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Ober Kobusin, ein neues Aconitum-Alkaloid*). XV. Mitteilung iiber Aconitum-Alkaloide ;

von Harusada Sugiitome und Fumio Shirnanouti. Mit 1 Figur im Text.

[Aus dem Chemischen Institut dcr Kaiserlichen Universitfit IloMraido, Sapporo.]

(Eingelaufen am 10. August 1940,)

Auf Grund langjahriger muhevoller Arbeiten haben R. N a j i m a und seine Xitarbeiter') fe'stgestellt, da13 die in Ostasien wachsenden Aconitumarten Aconitin C,,H,,O,,N, Mesaconitin C,,H,,O,,N, Hypaconitin C,,H,,O,,N und Jes- aeonitin C,,H,,O,,N, von denen einige immer miteinander gemischt auftreten, enthalten. SpLter haben R. Na j ima und S. Morio2) in Aconitum lucidusculum, Kaka i , ein nenes nicht giftiges, dem Atisin 3, nahestehendes Alkaloid, das Lucidusculin C,,H,,O,N, aufgefunden.

Alle diese Alkaloidc wurden aus dem Extrakt, der nach dern Eindampfen des Alkohols in Wasser aufgenommen wnrde, durch Fiillung mit Ammoniak oder Sodalosung iso- liert und die in der Mutterlauge gelosten Xebenalkaloide blieben ununteraucht.

Gelegentlich verarbeiteten wir Aconitum sachalinense, urn reines Jesaconitin ZII gewinnen. Die Extraktion mit Alkohol und die darauffolgende Anfarbeitung gab das er- wartete Jesaconitin.

*) Vorgetragen auf der 61. Jahresversammlung der japanischen chemischen Gesellsehaft zu Tokio m 5. April 1939.

l) R. Majima, H. Suginome u. S. Morio, B. 067, 1456 (1924); It. Majima u. S. Morio, B. 5 i , 1472 (1984); A. 476, 171 (1929); S. Morio, A. 4i6, 181 (1929); It. Majimlr u. S. Morio, A. 476, 194, PO3 (1929).

2, B. 65, 549 (1932). Wright, YcarBook of Pharmacy, 18i9, 442; H.A.U. J o w e t t ,

SOC. 69,1518(1896); J .P.C.Chandrasena, SOC. 1933,740; A . L a w s o n u. J. E. C. T o p p s , SOC. I!%', 1640; A. Goris , C. r. 2006, 1007 (1937).

Uber Kobusin, ein news Aconituna-Alkaloid. 221

I n der vom rohen Jesaconitin abfiltrierten Mutterlauge fanden wir noch ein neues, leicht krystallisierendes Alkaloid auf. Die Base war in Aceton besonders sehwer loslich, krystallisierte in rhombischen Prismen ails Alkohol nnd schmolz bei 268O. Wir nennen diese Base Kobusin*). E s war rechts drehend, starker als die bisherigen Aconitum- Alkaloide nnd zeigte [el',' = + 83,61 O (in Chloroform). Ver- brennongen der Base, -Mol.-Gew.-Bestimmungen und Ana- lysen yon Salzen fiihrten zu der Formel C:80H2702K. Also besitzt das Kobusin die kleinste Bruttoformel unter den bisher bekannten Aconitum-Alkaloiden. Das Kobusin war nicht verseifbar und beim Behandeln mit alkoholischem Kali wurde die Base unverandert wieder gewonnen; sie enthalt daher keine Acetyl-, Benzoyl- oder andere Acyl-Gruppe, was xie von den oben erwiihnten Aconitum- Alkaloiden voll- kommen unterscheidet. AnSerdem war weder eine Methoxyl- noch eine Methylimid-Gruppe vorhanden. Trotzdem ist das Kobusin eine tertiare Base, da es bei der Einwirkung von Xethyljodid ein Jodmethylat lieferte. Ferner konnte durcli salpetrige Sgure kein Nitrosamin erhalten werden. Ein- wirkung von Diazomethan auf das Kobusin gab kein Nethyl- derivat. Auch bei der Einwirknng von Carbonylreagentien wurde das Kobusin nnverandert zuriickerhalten. Durch Be- handlung mit Acetylchlorid konnte man aber ein UiacetyI- kobusin gewinnen. Darnach scheinen zwei alkoholische Hydroxylgruppen vorhanden zu sein. Bei der katalytischen Hydriernng wurden 2,08 Mol. Wasserstoff aufgenommen, wodurch die Anwesenheit zweier Doppelbindungea bewiesen wird, nnd zwar befindet sich eine von ihnen am Stickstoff, da das Tetrahydro-kobusin mit Acetylchlorid ein Tri-acetyl- derivat liefert. Die Bruttoformel des Kobusins C,,H,,O,N wird also auf folgende Weise aufgelost:

(OH),

2 7 C,,H,, { --N= .

*) Der Name ist von der in Sachalin gebrSuchlichen Bczeichnung dieser Aconitumpflanze ,,Kobusi", was kleinere Aeoniturn-Knollen be- deutet, abgeleitet.

222 Suginome und Shimanouti,

Die Aconitumpflanzen enthalten, wie z. B. Corydalis- Knollen eine sehr betrachtliche Zahl von Basen, die dur& genauere Untersuchungen mit groI3eren Mengen Pflanxen- material von verschiedener Herkunft , besonders aus den noch nicht nntersuchten wasserloslichen Anteilen noch ver- grodert werden wird. F u r die Untersuchungen zur Anf- kliirung der Konstitution der Aconitum-Alkaloide kann es wertvoll sein, solche einfachere, weniger Wasserstoft' und Hydroxylgrnppen enthaltende Basen, wie das Kobusin, in ihrem Auf bau kennenzulernen.

Von Kobusin lassen sich vie1 genauere Analysenresul- tate als von den hoheren Alkaloiden erwarten, da es die einfachste Formel besitzt. Auf Qrund der Zusammensetzung des Kiobnsins kommen wir zu dem SchluS, daS die r u n R. Maj ima nnd seinen Mitarbeitern angegebenen Brutto- formeln der Aconitum-Slkaloide richtig sind und daS die Grundbasen die Formeln C,,H,,N und C,,H,,S haben. I n den beiden Grundbasen sind 6 Ringel) enthalten; die Se- ziehungen werden a m der nachstehenden Tabelle ersichtlich.

Alkaloid -~

C34H47OIlN

C95H49OpN

&JLOllN

G38H4,OlOR'

Aconitin

Jesaconihn

Mesaconitin

Hypaconitin

Dihydro- lueidusculin 1)

Tetrahydro- kobusin

C24H9704N

~ , ,H,IOP

~~ ~

Alkamin _____ -

C25H4109N Aconin

C24H9909N

C24H390$

Mesaconin

Hypaconin

Dihydro- luciculin

C2!2H3503N

~

Aufgeloste Formel -__ Grundbase

Bemerkenswert sind die Angaben von A. Lawson untl F u r dieses Alkaloid habeii J. C. E. T o p p s 3, uber . Atisin. ~-

l) W. Frendenberg, B. 69, 1962 (1936). *) Wvatmitteilung von R. Majiina. 9) Soc. 1937 (1640).

fiber Kobusin, ein neues Aconitum-Alkaloid. 223

diese Forscher anstatt der von J o w e t t aufgestellten Forniel C22H3102N eine nm 2 H vermehrte, C,,H,,O,N VOrgeSChbdgen und diese wurde a d folgende U'eise aufgelost:

CmHdCHsOJ ("WJ Unter Beriicksichtignng einer Doppelbindung im Molekul,

die durch Bildung eines Dihydroderivats nachgewiesen wurde, zogen die englischen Forscher den Schluf3, dab das Atisin von eioer Grundbase C20H33?S abgeleitet werden konne. Dsmit enthielte Atisin ein pentacyclisches System und ware nicht verwandt mit Aconitin, da das Aconitin einen hexa- cyclischen Kern enthalt.

Vor kurzem fanden IT. F r e u d e n b e r g nnd F,. F. R o - g e r s I) aus Aconitum napellus zwei neue Nebenalkaloide Nappelin C2,H3,03K und Neolin C,,H,, 0,N. Das letztere schien mit einem von Schulze,) durch Hydrolyse von Neo- pellin erhaltenen Produkt identisch zu sein, dem von diesem die Formel C,,H,,O,X zugeteilt worden war. Die amerika- nischen Forscher machen aber keine Angaben uber die Funktionen des Sauerstoffs und Stickstoffs.

Ad ' Grund des oben erwahnten Zusammenhanges der Grundbasen der Aconitum-Alkaloide scheint die Nachpriifung der Analysenresultate von Atisin und Neolin niitig zu sein. Die Bruttoformel des Atisins ist wahrscheinlich C,,H,,O,S und die des Neolins C,,H,,O,N oder C2,H3,06X. Dement- sprechend ist die Bruttoformel des Keopellins C,,H,,O,X oder C,,H,,O,N.

H e m Prof. Dr. R. M a j i m a mijchten wir fiir sein forderndes Interesse unsern herzlichsten Dank ' aussprechen. Herr Prof. Dr. Z. H a r a d a hat die krystsllographischen Untersuchungen freundlicher- weise ausgefiibrt. Der gr6Bte Teil der Kosten fiir diese Untersuchungen wurde durch Gelder aus der Hattori-Hoko-Kwai-Stiftung gedeckt. Das Pflanzenmaterial wurde durch die giitige Unterstiitzung der Central Experiment Station, Konuma, Sachalin gesammelt. Fiir diese Beihilfen mochten wir ebenfalls auch an dieser Stelle danken.

l) Am. SOC. 69, 2572 (1937). 9) Ar. 1924, 553.

224 Suginome und Shimanout i ,

Versuche. I s o l i e r n n g von Kubosin

a u s Aconitum sachal inense, Fr. Schmidt. Ilas Ausgangsmaterial wurde in der Kihe von Toyohara,

Sachalin gesammelt. Die Extraktion wnrde auf die in der ersten Mitteilung l) beschriebenen Weise ausgefiihrt.

Aus 36,l kg an der Some getrockneter Knollen wurden 158,5 g (0,44 Proc.) rohes Jesaconitin gewonnen. Die braune Xutterlauge versetzte man rnit Ammoniumsulfat nnd schiit- telte sie wiederholt rnit Chloroform aus; die Chloroform- liisung wnrde mit dem gleichen Volumen "/,-Salzsanre be- handelt, wobei die in Hydrochloride iibergefiihrten Alkaloide in 2 Schichten verteilt wurden. Beim Abdampfen der ge- trockneten Chloroformlosung wurden 58 g Hydrochloride von bisher nicht untersuchten Basen erhalten.

L)er wLBrigen Saurelosung setzte man konz. Ammoniak zii und nach der Sattigung rnit Ammoniumsulfat extrahierte man die Alkaloide erneut rnit Chloroform. Dann wurde die Chloroformlosung getrocknet, eingedampft und der Riickstand, 95 g, mit 95 ccm Aceton behandelt, wobei das Kobnsin in beinahe farblosen Prismen vom Schmelzp. 262 O (nach Sintern bei B O O ) erhalten wnrde.

Die Ausbeute betrng 19 g oder 0,05 Proc. der ge- trockneten Knollen.

Zuweilen war das Kobusin hartnlckig braun verflrbt und die Entfiirbung wm schwierig. In diescnFalen konnte man auf folgende Weise zum Ziel der Reinigung kommen.

15 g des mit Chloroform isolierten rohen Kobusins wurden in 50 ccm 2 n-Essigsiiure gelost und die von unloslichen Verunreinigungen abfiltrierte Lasung wurde rnit etwa 400 ccm Wasser verdiinnt, danu mit konz. Ammoniak basisch gemacht. Die freie Base wurde konti- nuierlich mit Ather extrshiert. Kobusin in farblosen groEen Prismen aus.

Nach einigen Tagen

R e i n i g u n g des Kobusins. 19 g der oben erhaltenen Krystalle wurden aus

$15-proc. Alkohol umkrystallisiert. Ausbeute 9,9 g,

krystallierte das

12,7 ccm heiSem Sehmelzp. 268 O,

I) B. 67, 1456 (1924).

Uber Kobusin, ein neues Amniturn-Alkaloid. 225

Sintern bei 264O. Das Kobusin wurde weiter durch ner fuhrung ins Hydrobromid gereinigt.

13,4 g Kobusin wurden in 55 ccm 0,77 n-Bromwssseratoffsiiure gc- lost. Erst nach dem Einengen i. V. uber konz. Schwefelstiure schieden sich Kryetalle aus. Daa getrocknete Hydrobromid wurde aus 68 ccm 95-proc. Alkohol umkrystallisiert. 11,37 g farblose, viereckige Tafeln vom Schmelzp. 285O @era.) wurden gewonnen. Das so erhaltene, reine Hydrobromid wurde in Wasser gelost, mit gesgttigter Sodalosung die Rase freigemaeht , das auageschiedene Kobusin wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 10,27 g.

Aua der Mutterlauge wurde eine weitere Menge Kobusin durcb Extraktion mit Ather erhalten. Aua 74 ccm 95-proc. Alkohols um- krystallisiert, wobei sich daa reine Kobusin in farblosen Prismen aus- schied. Schmelzp. 268 O. Ausbeute 6,41 g. [a]:** = + 83,61 O (in 5,O-proc. Chlorof omlosung).

Das Kobusin ist in Methanol, Athanol, Chloroform und Eisessig ziemlich loslich. In Waaser ist es such loslich, aber in Ather, Essig- iither, Aceton und Benzol schwcr loslich. Es ist ungiftig, was es von den Aconitinen unteracheidet.

In konz. Schwefelsiiure lost sich das Kobusin mit citronengelber Farbc.

5,145, 5,072 mg Subst.: 14,4GO, 14,275 mg GO,, 4,020, 3,900 mg TI,O. - 3,084, 3,176 mg Subst.: 0,116 (18O, 757 mm), 0,121 (18,!5O, 757 mm) ccm h’.

C,,H,,O,N (313,43) Ber. C 76,64 I* 8,69 w 4,47 Gef. ,, 76,68, 76,80 ,, 8J6, 8,61 ,, 439, 4,41.

Die iKo1.-Gew.-Bestimmung l) wurde wie irn Fall von Hypaconitin durcL Titration ausgefuhrt.

11,40 13,95 0,0122 316,O 16,56 0,0109 15,25 0,0109

i 14,38 1 I 0,1098 0,1493 0,1361 I 13,07 0,04518

C,,H,,O,N Mo1.-Gem. Rcr. 313,4.

Hydrobromid. Man neutralisiert reines Kobuain mit verd. Brom- wasserstoffsiiure und dampft i. V. uber konz. Schwefelshre ein. Bei der Krystallisierung aua Alkohol erhiilt man reincs Hydrobromid in farblosen viereckigen Tafeln vom Schmelzp. 285O (Zers.). Das aus ab- solutem Alkohol umkrystallisierte Prtiparat ist wasserfrci, aber das aus 95-proc. Alkohol enthtilt 1 Mol. Krystallwasser.

[a];** = + 40,6S0 (in 5-proc. wti6riger Losung).

l) G.Maj ima u. S. Mor io , A. 476, 177 (1929).

226 Suginome und Shimanozcti,

4,633, 4,186mg Subst.: 10,333, 9,335mg CO,, 2,950, 2,680mg H,O. - - 3,414, 5,672 mg Subst.: 0,101 (21°, 752 mm), 0,178 (16,5O, 754 mm) ccm N. - 10,334, 10,285 mg Subst.: 4,955, 4,960 mg AgBr.

Ber. C GO,90 H 7,16 N 3,55 Rr 20,27 Gef. ,, 60,87, 60,98 ,, 7J3, 7,19 ,, 3,40, 3,60 ,, 20,40, 20,52.

Das Hydrobrgmid aus 95-proc. Alkohol wurde bei 120-130° i. V. getrocknet.

4,836, 4,373, 2,618 m g Subst.: 0,203, 0,186, 0,106 mg Verlust. Ber. H,O 4,58 Gef. H,O 4,20, 4,25, 421 .

C,,H,O,N. HBr (394,353

HydrochZorid. Daa Salz wurde, wie bei der Herstellung des Hydrobromids beschrieben, erhaltcn und gereinigt. Die KryeMle aue etwa 10 Teilen 95-proc. Alkohol enthieltcn 11/* Krystallwasser Llnd zer- setzten sich bei 3 0 0 O .

[ax'' == + 41,4O (in 5-proc. wgflriger Losung). 5,036, 4,859 mg Subst.: 12,625, 12,185 mg CO,, 3,610, 3,540 mg

H,O. -- 2,834 mg Subst.: 0,091 ccm N (20°, 757 mm). - 10,308, 3,894 mg Subst.: 4,270, 1,569 mg AgC1.

CzoH,,O,N. HCI (349,89) Rer. C 68,65 H 8,07 N 4,Ol C1 10,13 Gef. ,, 68,39, 68,42 ,, 8,02, 8,15 ,, 3,73 ,, 10,24, 9 3 7 .

Das aus 95-proc. Alkohol umkrystallisierte IJydrochlorid wurde i. V. bei 120-130° getrocknet.

5,200, 14,181 mg Subst.: 0,358, 0,873 mg Verlust.

Perchloral. Rer. 11/, H,O 7,18 Gef. H,O 7,21, 7,81.

Zu einer wii6rigen TAjsung des Hydrobromids wurde eine solche von Xatriumperchlorat hinzugetropft, wobei das Perchlorat in Tafeln anskrystallisiert; es wurde ails 95-proc. Alkohol umkrystalli- siert. Es war wmserfrei und schmolz bei 220° (Zers.)

2,437 mg Subat.: 0,796 mg AgCI. C,oH,,O,N.lIC1O, (413,89) Her. C1 8,57 Gef. C1 8,08.

Chloroplntinat. Man 16st das Kobusin in verd. Salzslurc und fugt tropfenweise eine Losung von Platinchlorid zu, wobei sicb daa Salz in orangegelben Kryatallen abscheidet. Aus der Mutterlaugc scheiden eich beim Gtehen rotbraune, nadelformige Krystalle ab, die bei 262" sich schwfizen.

3,133 mg Subst.: 0,595 mg I't. t C * ~ ~ r z , ~ ~ ~ ) ~ . ~ ~ z ~ C l ~ (1036,83) Ber. Pt 18,84 Gef. Pt 18,82.

Das orangegelbe Salz wurde aus Alkohol umkrystallisicrt. So wurden faat farb!osc Prismen erhalten, die sich, wie das rote Prtiparat, bei 262O echwviirzen.

Uber Kobusin, ein neues Aconitum-Alkaloid. 227

Pikrat. Beim Zusammenbringen von Kobusin und Pikrinshre in Alkohol krgstallisiert das Pikrat in gelben Nadeln aus. Umkrystallieiert aus Alkohol. Feine gelbe Nadeln vom Schmelzp. 277O.

2,908 mg Subst.: 0,257 ccm N (E0, 762,7 mm). C20~,0gN.C8H307N8 (542,54) Ber. N 10,33 Gef. X 10,34.

Diacetylkobusin. Daa Kobnein wurde wie die anderen Aconitum-Alkaloide mit

Acetylchlorid behandelt und das Heaktionsprodukt aus wurigem Aceton umkrystallisiert, Schmelzp. 139-140O. Die Substanz ist leicht liislich in Methanol, Athanol, Aceton, Essigester, Chloroform und Bcnzol, aber schwer 1Sslich in Ather.

4,700, 5,213 mg Subst.: 12,405, 13,770 mg CO,, 3,340, 3,670 mg H,O. - 3,334, 3,928 mg Subst.: 0,102 (22,5O, 757 mm), 0,120 (22", 767 mm) ccm N.

C,,H,,(OCOCH,),N (397,50) Ber. C 72,51 H 7,87 N 333 Gef. ,, 72,02, 72,08 ,, 7,95, 7 3 8 ,, 3,52, 3,51.

Jodmethylat. 0,59 g Kobnsin wurden in 10 ccm Methanol mit 1,5 g

Methyljodid 3 Stnnden gekocht; dam wurde die Losung i. V. fast zur Trockne gebracht. h'ach Zugabe von Wasser wurde das Jodmethylat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ans Alkohol nmkrystallisiert, wobei schone farblose Tafeln vom Schmelzp. 287 O (Zers.) erhalten wurden.

4,881 mg Subst.: 0,138 ccm N (17O, 757 mm). - 2,912 mg Subst.: 1,696 mg AgI.

C,,H,,O,N.CH,I (45538) Ber. N 3,08 CH, 3,30 Gef. ,, 3,22 ,, 3,73.

Hydrierung des Kobusins, Triacetyl-tetrahydrokobusin. 0,505 g Kobnsin wnrden, in 10 ccm Eisessig gelost, mit

0,05 g Platinoxyd hydriert. Die Wasserstoffanfnahme betrug 75,4 ccm oder 2,08 Mol. und blieb nach 24 Stunden voll- standig stehen. Die Losung wurde nach dem Abfltrieren des Katalysators i. V. veraampft nnd der Ruckstand mit Acetylchlorid behandelt. Die Acetylverbindnng wnrde wie Diacetylkobnsin anfgearbeitet. Aas Chloroform-Ather kry- stallisiert das Triacetyl-tetrahydrokobusin in Prismen vom

228

Schmelzp. 183-184O (Zers.). Die bei 95-105O i. 1'. ge- trocknete Substanx wurde analysiert.

Suginoine und Shimanouti , Uber Kobusin usw.

2,955 mg Subst.: 0,078 ccm N (16", 761,4 mm). C,,H,,(OCOCIT,),N (443,57) Ber. N 3,16 Gef. ?i 3, lO.

Das Triacetyl-tetrahydrokobusin ist leicht loslich i n Alkohol, Chloroform nnd Aceton, aber schwer loslich i n Ather und Petrolather.

E i n w i r k u n g v o n s a l p e t r i g e r S i iure a u f R o b u s i n . Zu einer Losung von Kobusin-hydrochlorid l%Bt inan unter Kiih-

lung eine kalte Losung von Xatriumnitrit zntropfeu. Nach I-stiindigem Stehcn saugt man das Reaktionsprodukt ab und wiischt init kaltcni Wasser BUS und trocknct. Die farblosen, nadelformigen Kqstalle sintern bei 230" und zersetzeu sich bci 242,.

3,479, 3,315 mg Subst.: 0,222, 0,212 (224 753 mm) cem S. - 3,179, 3,315 mg Subst.: 0,1763, 0,67 mg Vcrlust. C,,H,,O,N .HNO, .H20 (378,46) Ikr . E 7,40 H,O 4,76

Gef. ,, 7,72, 7,64 (( 6,06, $04. Die Verbindung (das Nitrit) ist lijslich in Waaser und gab beirn

Zusatz von konz. Ammonialc reines Kobusin ohiie weiteres hei 2M" sehmelzend.

suchungen des Kobusins. Znm SchlnO folgen die krystallographisc?mz Unter-

System: Rhombisch, bisphenoidisch. Habitus: I'rismatisch mit der Neigung zu Tafeln und

init ungleichen Endfliichen, die sich hemi- - I niorphisch entwickelten.

Achsenverhaltnis: a : 0 : c = 1,0736 : 1 : 0.981 I . ! ' Reobachtete Formen:

... . . . c. (001); m (110); p (111); d (041). , p i - Winkel (beobachtet): c d (001) (031) = 63O 02' 62') 59'

c p (001) (111) = ,630 17' 530 17' m m (110) (ilo) = . 85O 57' 85O 57' m p (110) (iii) =. 36, 50' 36, 43'

die letzte Form ist weniger entwickelt.

Kine Arbeit iiber den Abbau des Kobusins ist im Gange.

Berichfignng. Zu der Xitteilung XII, A. 533.

S. 180, Zeile 4 v. u. lies: - 3,66O statt - 36,6O. -. ___ - -