145

REACTIVOS NUCLEÓFILOS Y ELECTRÓFILOS

Un reactivo nucleófilo es un anión o una molécula con pares de electrones libres, que se une a un átomo de carbono con densidad electrónica baja (base de Lewis):

:Cl

::

_H O

::

_: : R O

::

_: N C :

_H2O

:: NH3:

Un reactivo electrófilo es un catión que se une a un par de electrones de un átomo de carbono con densidad electrónica alta (ácido de Lewis):

H3O:+ ++

NO2 Br RCH2+

Ejemplo de reacción nucleófila (el reactivo que provoca la reacción es un nucleófilo):

NCK + C6H5CH2_Br C6H5CH2

_CN + KBr

N C:_

CH2 BrC6H5

N C CH2

C6H5

+: Br: :_

Ejemplo de reacción electrófila (el reactivo que provoca la reacción es un electrófilo):

+ HO3NH2SO4

NO2H

HNO3 + H2SO4 NO2+

+ SO4H_

+ H2O

H

NO2+ NO2H

+SO4H

_ NO2

+ H2SO4

TIPOS DE REACCIONES ORGÁNICAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN REACCIONES DE ELIMINACIÓN REACCIONES DE ADICIÓN En las reacciones de sustitución y adición, el reactivo que interviene puede ser electrófilo o nuclófilo:

El reactivo es electrófilo: SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA REACCIONES DE SUSTITUCIÓN El reactivo es nucleófilo: SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA

El reactivo es electrófilo: ADICIÓN ELECTRÓFILA REACCIONES DE ADICIÓN El reactivo es nucleófilo: ADICIÓN NUCLEÓFILA

VI

146

Por otra parte, en las reacciones orgánicas intervienen átomos de carbono saturados o átomos de carbono no saturados. Existen seis tipos básicos de procesos:

Sustitución nucleófila en un átomo de carbono no saturado

Sustitución nucleófila en un átomo de carbono saturado

Sustitución electrófila en un átomo de carbono no saturado

Adición nucleófila a un átomo de carbono no saturado

Adición electrófila a un átomo de carbono no saturado

Reacciones de eliminación en un átomo de carbono saturado o no saturado

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN UN ÁTOMO DE CARBONO NO SATURADO

C

O

Z

RNu

_C

O

Z

R

Nu + _

Los grupos salientes Z más comunes son: Cl−, R-CO-O−, HO−, RO−, NH2

−, RNH−. Es decir, son reacciones en las que están implicados los siguientes compuestos: cloruros de ácido, anhidridos de ácido, ácidos, ésteres y amidas.

eliminación C

O

CH3 Cl_

+

Cloruro de acetiloÁcido acético

C ClCH3

O

HO_

:adición C Cl

CH3

O:

HO

:_

HO

: :

eliminaciónC

O

CH3 Cl_

+

Cloruro de acetilo

C ClCH3

O:adición C Cl

CH3

O:

H3N

:_

H3N

: :H3N: + +

acetamida

+H NH2 C

O

CH3B: H2N C

O

CH3 + B H+

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN UN ÁTOMO DE CARBONO SATURADO

Nu_

CH2____Z

R

Nu___CH2__R + Z:

_

NC RO HO Br C6H5O R-CO2 R-OH H2O: R3N:_ _ _ _ _ _

Los reactivos nucleófilos más empleados son:

::

:

VI

147

Los sustratos (RCH2 ⎯ Z) más comunes en estas reacciones son los derivados halogenados (Z= Cl, Br, I) La reacción entre un haluro de alquilo y amoníaco o anión cianuro son dos ejemplos:

H3N: CH2

CH3

Cl H3N CH2

CH3

Cl+_+

Cloruro de etilo

_ +NH2 CH2H

CH3CH3 CH2 NH2 + H2O

EtilaminaHO

CH2 CH CH2 I + NC_

CH2 CH CH2 CN + I_

Yoduro de alilo

3-Yodo-1-propeno3-Butenonitrilo

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA EN UN ÁTOMO DE CARBONO NO SATURADO El benceno y la mayoría los hidrocarburos bencenoides reaccionan con electrófilos (E+) dando lugar a hidrocarburos aromáticos en los que el reactivo electrófilo sustituye a un átomo de hidrógeno:

+ E+

E

+

H

H+

Los reactivos (E) implicados normalmente en las reacciones de sustitución electrófila son los siguientes:

+++E = R R C

O

NO2 SO3 X +

RCOClAlCl3

COR

+ HCl

CO

R_ Cl : AlCl3 CO

R_ Cl AlCl3_+

CO

R_ AlCl4_

+

+ +CO_RH

H Cl3Al Cl_

CO_R

+ HCl + AlCl3R CO

VI

148

REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEÓFILA A GRUPOS CARBONILO

Los sustratos más comunes en este tipo de reacciones son los aldehidos y las cetonas:

δ+

δ−

δ+

δ−

μ = 2,73 D μ = 2,84 D

C

O

Me HC

O

Me Me

Los nucleófilos que se utilizan son, entre otros, los siguientes:

H R_OH R_NH2 NC R_C CNu_ _ _ _:

:

:

:= Esquema general de la reacción:

Nu

R

R

C O_ Nu C_

R'

R

O HB Nu C

R'

R

OH

Los aldehidos y las cetonas reaccionan, por ejemplo, con anión cianuro (NaCN o KCN), dando lugar a un ión alcóxido que en medio ácido se transforma en una cianhidrina:

R

RO_ C__R

O_ H___OH2

+

C__R

OH

+ H2O

R Rión alcóxido cianhidrina

N C N C N C

CH2CHO + CN_

CH2__CH__CN

O_

H3O+CH2

__CH__CN

OH

Fenilacetaldehido 2-Hidroxi-3-fenilpropanonitrilo

(67 %)

REACCIONES DE ADICIÓN ELECTRÓFILA A UN ÁTOMO DE CARBONO NO SATURADO En este tipo de reacciones, el enlace π de una olefina se transforma en dos enlaces σ:

+

_R CH CH R

ER C

HHC R

E

+Nu

R CH

CH

R

E Nu

VI

149

R CH CH2

H Brδ+ δ−

lenta R CH CH3+

+ Br_

[carbocatión secundario]

R CH CH3+

+ Br_ rápida

R CH CH3

Br

2-Bromopropano

REACCIONES DE ELIMINACIÓN EN UN ÁTOMO DE CARBONO SATURADO O NO SATURADO Las reacciones de eliminación son, esencialmente, lo contrario de las reacciones de adición electrófila: formación de un enlace π a partir de dos enlaces σ. El desencadenante de la reacción es una base (nucleófilo):

H CHR

CH

Br

RHO_

CHR

CH R + H2O Br+_

H CHCH3

CH

Br

CH3HO_

CHCH3

CH CH3 + H2O Br+_

H C

CH3

C

Br

CH3HO_

CCH3

C CH3 + H2O Br+_

EJERCICIOS ADICIONALES 6.1 Los aniones alcóxido, empleados en la síntesis de éteres, se obtienen a partir del alcohol correspondiente por reacción con un metal (Na o K) o una base. Explica si las siguientes reacciones son adecuadas para la obtención de los alcóxidos que se indican, calculando en cada caso la variación de energía libre estandar y la constante de equilibrio (utiliza la tabla de pKa que aparece en los apéndices)

1. CH3CH2OH + NaOH CH3CH2O Na+ + H2O

2. 2CH3OH + 2Na 2CH3O Na+ + H2

3. Me3C-OH + NH3(liq.) Me3CO NH4+

4. Me2CH-OH + Na+H Me2CHO Na+ + H2

_

_

_

__

6.2 Los carbaniones son intermedios de reacción muy útiles en la síntesis de compuestos orgánicos. Explica si las siguientes reacciones son adecuadas para la obtención de los carbaniones que se indican, calculando en cada caso la constante de equilibrio.

VI

150

H CO

CH2 CO

H + HO_

H CO

CH CO

H

:

_+ H2O1.

CH4 + CH3CH2O_

CH3 + CH3CH2OH:_

2.

CH3 CN + CH3O_

CH2 CN + CH3OH:_

3.

CH3 +NO2 NH2:

:

_

CH2 +NO2 NH3::_

4.

CH3 C CH2 CO2C2H5 + HCO3

_CH3 C CH CO2C2H5 + H2CO3

:

_5.

O O

6.3 Considera el siguiente equilibrio conformacional:

H

H

CH3(a)

CH3(e) mol/cal1700G0298 −=Δ

Apartado 1: Calcula la constante de equilibrio a 250 C y una atmósfera de presión. Apartado 2: Averigua los porcentajes molares de las dos conformaciones, una vez que el sistema alcanza el

equilibrio. Apartado 3: Explica brevemente (sin realizar ningún cálculo) qué sucederá si, una vez alcanzado el equilibrio a

250C y una atmósfera de presión, la temperatura se eleva hasta 1500C manteniendo la presión constante

VI

7. REACCIONES DE OLEFINAS Y ALQUINOS

ESTABILIDADES DE LOS ALQUENOS

REACCIONES DE HIDROGENACIÓN

CH3CH2 CH CH2H2

[Pt]CH3CH2CH2CH3 ΔH0 = -30.3 kcal/mol

Butano

C CH

Me Me

H

H2

[Pt]CH3CH2CH2CH3

Butano

ΔH0 = -28.6 kcal/mol

(Z)-2-Buteno

C CH

Me H

Me

H2

[Pt]CH3CH2CH2CH3

Butano

ΔH0 = -27.6 kcal/mol

(E)-2-Buteno El alqueno con el doble enlace al final de la cadena (1-buteno, alqueno terminal) es menos estable que cual-quiera de los dos alquenos con el doble enlace en el interior de la cadena (2-buteno) El alqueno (E) con los grupos más voluminosos del doble enlace alejados entre sí, es más estable que el al-queno (Z) en el que dichos grupos están próximos.

CH3CH CH CH2H2

[Pt]CH3CHCH2CH3 ΔH0 = -30.3 kcal/mol

2-Metilbutano

CH3 CH3

3-Metil-1-buteno

alqueno terminal conun sustituyente (i-Pr) en el doble enlace

CH3CH2 C CH2H2

[Pt]CH3CH2CHCH3 ΔH0 = -28.5 kcal/mol

2-Metilbutano2-Metil-1-buteno

alqueno terminal condos sustituyentes (Me,Et) en el doble enlace

CH3 CH3

H2

[Pt]CH3CH2CHCH3 ΔH0 = -26.9 kcal/mol

2-Metilbutano2-Metil-2-buteno

alqueno con tres sustituyentes (Me) en el doble enlace

CH3CH3CH C CH3

CH3

VII

152

Los alquenos con el doble enlace en el interior de la cadena son más estables que los alquenos terminales. La estabilidad de un alqueno aumenta con el número de grupos alquilo que están unidos a los átomos de carbono del doble enlace. Los alquenos con los sustituyentes más voluminosos en posición trans, son más estables que los correspondientes diastereoisómeros cis.

En los alquenos, los términos cis y trans se utilizan para describir la posición relativa de dos grupos cualquiera unidos a átomos distintos del doble enlace. La terminología (Z) / (E) hace referencia a la configuración absoluta del alqueno.

REACCIONES DE ADICIÓN ELECTRÓFILA

REACCIONES CON HALUROS DE HIDRÓGENO (HCl, HBr, HI) Las adiciones electrófilas a enlaces múltiples implican la conversión de un enlace π en dos enlaces σ. El átomo de hidrógeno es el electrófilo más común en estas reacciones. En general, este tipo de reacciones es energéti-camente favorable, es decir, son exotérmicas. Las olefinas sustituidas simétricamente sólo pueden dar lugar a un producto de reacción:

CH3 CH CH CH3HX CH3 CH

HCHX

CH3

C6H5 CH CH C6H5HX C6H5 CH

HCHX

C6H5 En general:

R1 C C R1 HXR2 R2

R1 C C R1R2 R2

XH Sin embargo, cuando el doble enlace del alqueno no tiene los mismos sustituyentes, existe la posibilidad de que se formen dos productos diferentes:

CH3 CH CH2

(CH3CH2CH2Cl ; 1-Cloropropano)

(CH3_CH_CH3 ; 2-Cloropropano)

Cl

HCl

CH3 CH CH2

Cl H

CH3 CH CH2

H Cl

La adición electrófila de haluros de hidrógeno al doble enlace de una olefina transcurre a través de carbocatio-nes (Tema 6): Primer paso: reacción del alqueno con el protón procedente de H-X:

CH3 CH CH2

H Brδ+ δ−

lenta CH3 CH CH3+

+ Br_

[carbocatión secundario]

CH3 CH CH2

H Brδ+ δ−

lenta CH3 CH2 CH2+

+ Br_

[carbocatión primario]

VII

153

Segundo paso: reacción del catión carbonio con el anión bromuro (nucleófilo):

CH3 CH CH3+

+ Br_

[carbocatión secundario]

rápidaCH3 CH CH3

Br

2-Bromopropano

CH3 CH2 CH2+

+ Br_

[carbocatión primario]

rápidaCH3 CH2 CH2Br

1-Bromopropano

EJERCICIO 7.1La reacción del propeno con HBr da lugar únicamente a bromuro de isopropilo.

1. ¿Cuál de los dos equilibrios estará más desplazado hacia la derecha? :

2. Calcula las constantes de equilibrio correspondientes a las dos reacciones.

3. Calcula los porcentajes de 1-bromopropano y 2-bromopropano una vez alcanzado el equilibrio.

4. ¿Por qué no se obtiene nada de 1-bromopropano?

Datos: ΔG(1-propeno)= +14,99 kcal/mol; ΔG(1-bromopropano)= 5,37 kcal/mol

ΔG(2-bromopropano)= 6,51 kcal/mol; ΔG(1-bromopropano)= 12,73 kcal/mol

(g) + HBr (g) CH3 CH

CH3 (g)Br

CH3 CH CH2 (g) + HBr (g) (g)CH3 CH2 CH2Br

CH3 CH CH2

_

_ _

En la reacción entre propeno y HBr, el 2-bromopropano se forma más rápidamente que el 1-bromopropano (ver la respuesta del Ejercicio 1) ¿Por qué?

CH3 CH CH2

lenta CH3 CH CH3+

+ Br_

[carbocatión secundario]

lentaCH3 CH2 CH2

++ Br

_

[carbocatión primario]

HBr

rápidaCH3 CH CH3

Br

2-Bromopropano

rápidaCH3 CH2 CH2Br

1-Bromopropano La velocidad total de reacción es proporcional a la energía libre de activación del paso más lento que, en este caso, corresponde a la formación de los dos carbocationes (ecuación de Eyring, Tema 6) El carbocatión iso-propilo (secundario) es más estable que el catión propilo (primario) y la energía de activación necesaria para su formación (ΔG1

≠) es bastante menor que la correspondiente al primario (ΔG2≠) Por consiguiente, el carbocatión

secundario se forma más rápidamente que el primario y esto se refleja en el resultado final: no se obtiene nada de 1-bromopropano, que proviene del carbocatión primario. La reacción está sometida a control cinético.

VII

154

ΔG1

ΔG2

ΔG

CH3 CHBr

CH3

CH3 CH CH2

HBr

CH3CH2CH2

Br

CH3CHCH3

Br

CH3CH2CH2Br

curso

+

+

+ _

+

+ _

-7.63 kcal/mol

-8.77 kcal/mol

≅ 16 kcal/mol

≅ 1 kcal/mol

REGIOSELECTIVIDAD EN LA ADICIÓN DE ÁCIDOS PRÓTICOS A OLEFINAS. REGLA DE MARKOVNIKOV En este caso, el término regioselectividad hace referencia al hecho de que el reactivo electrófilo (H+) se une preferentemente al átomo de carbono del doble enlace que tiene más hidrógenos. O dicho de otro modo: el reactivo electrófilo se une al doble enlace dando lugar con preferencia al carbocatión más estable.

R1 C

R2

CH2

12

R1 C

R2

CH3+

[terciario]

R1 C

R2

CH3

Br

R1 CH

R2

CH2+

[primario]

Br_

(producto mayoritario)

Br_

R1 CH

R2

CH2Br

HBr

1

2(producto minoritario)

VII

155

R1 C

R2

CH

12

R1 C

R2

CH2+

[terciario]

R1 C

R2

CH2

Br

R1 CH

R2

CH+

Br_

(producto mayoritario)

Br_

R1 CH

R2

CH

HBr

1

2(producto minoritario)

R3

R3

R3

R3

BrR3

[secundario] Las olefinas que no tienen átomos de hidrógeno unidos a los carbonos del doble enlace, dan lugar siempre a dos carbocationes terciarios:

R1 C

R2

C

12

R1 C

R2

CH+

[terciario]

R1 C

R2

CH

X

R1 CH

R2

C+

X_

(1)

X_

R1 CH

R2

C

HX

1

2(2)

R4

R4

R4

R4

R3

R4

R3

R3 R3

[terciario]

R3

Br

En una situación así, resulta muy difícil (si no imposible) predecir cuál de los dos productos obtenidos (1) o (2) será el mayoritario. Lo habitual es que se obtenga una mezcla que contiene aproximadamente el 50 % de (1) y el 50 % de (2)

REACCIONES DE TRANSPOSICIÓN EN CARBOCATIONES Hay ocasiones en las que una reacción de adición electrófila da lugar a productos inesperados, en los que la estructura de la molécula inicial cambia de forma sustancial (Tema 6) Por ejemplo:

CH3 CHCH3

CH CH2HCl

250CCH3 C

CH3CH2 CH3

Cl+ CH3 CH

CH3CHCl

CH3

2-Cloro-2-metilbutano 2-Cloro-3-metilbutano

50 % 50 % En principio, no debería obtenerse 2-cloro-2-metilbutano:

_

[primario]

12

CH3 CHCH3

CH CH2HCl

250C

+

[secundario]

CH3 CHCH3

CH CH3

CH3 CHCH3

CH2 CH2+

1

2

Cl

_Cl

CH3 CHCH3

CH CH3

Cl

CH3 CHCH3

CH2 CH2Cl

2-Cloro-3-metilbutano

1- Cloro-3-metilbutano

(no se obtiene)

VII

156

¿De dónde procede el 2-cloro-2-metilbutano?

CH3 CHCH3

CH CH2

H Cl+

[secundario]

CH3 CHCH3

CH CH3

En el carbocatión secundario tiene lugar una transposición de anión hidruro (H:−):

+CH3 CCH3

CH CH3

H

transposición

+CH3 C

CH3

CHH

CH3

[secundario]

_Cl

[terciario; más estable]

CH3 CCH3

CH2 CH3

Cl

2-Cloro-2-metilbutano En estas reacciones de transposición pueden estar implicados, además del anión hidruro, grupos alquilo. El ejemplo siguiente es un “anión” metilo el que se desplaza:

CH3 CCH3

CH3

CH CH2HCl

-780CCH3 C

CH3

ClCHCH3

CH3 + CH3 CCH3

CH3

CHCl

CH3

3,3-Dimetil-1-buteno 2-Cloro-2,3-dimetilbutano 2-Cloro-3,3-dimetilbutano

61 % 37 %

EJERCICIO 7.2Escribe un mecanismo de la reacción anterior que permita explicar la formación de los dos haluros de alquilo.

ESTEREOQUÍMICA DE LAS REACCIONES QUE TRANSCURREN A TRAVÉS DE CARBOCATIONES Ya se ha dicho que los carbocationes tienen geometría plana (Tema 6) Este hecho da lugar a la aparición de mezclas racémicas en muchas reacciones de adición electrófila.

C6H5 CH CH2HBr C6H5 CH

BrCH3

* mezcla de dosestereoisómeros

C6H5 CH CH2

H BrCH CH3+

**

*

*

carbocatiónestabilizado

C6H5 CH3

H+

VII

157

C6H5CH3

H

C6H5

Br

CH3H

C6H5

Br

CH3

H

+

1

2

Br_

1

2

Br

C6H5 CH3

H(S)

H

C6H5 CH3

Br(R)

C6H5 CH CH2HBr

EJERCICIO 7.3 Escribe el mecanismo de la reacción que tiene lugar entre (Z)-3,4-dimetil-3-hexeno y HCl. Utiliza representa-ciones tridimensionales y comprueba que se obtiene una mezcla equimolecular de los cuatro estereoisómeros posibles del 3-cloro-3,4-dimetilhexano.

REACCIÓN CON AGUA EN MEDIO ÁCIDO FUERTE

CH3 CCH3

CCH3

CH3H2SO4

H2OCH3 CH

CH3

CCH3

CH3

OH

2,3-Dimetil-2-butanol2,3-Dimetil-2-buteno

H2O: H O S OHO

OH3O + O SO3H:

_+

CH3 CCH3

CCH3

CH3

H2O H+

CH3 CCH3

CCH3

CH3++ H2O:

H

CH3 CCH3

CCH3

CH3+:

HOH2

CH3 CCH3

CCH3

CH3H OH2:

+

:+CH3 CH

CH3CCH3

CH3OH

H :

CH3 CHCH3

CCH3

CH3OH

2,3-Dimetil-2-butanol

+ H3O+

OH2 El carbocatión que se forma, además de reaccionar con una molécula de agua, puede hacerlo con el anión hidrogenosulfato presente en el medio:

CH3 CCH3

CCH3

CH3+

:H

O

CH3 CCH3

CCH3

CH3

H OSO3H

_ SO3H

hidrogenosulfato de alquilo

éster de un alcohol y ácido sulfúrico

VII

158

Estos hidrogenosulfatos de alquilo reaccionan con agua dando lugar al mismo alcohol:

CH3 CHCH3

CCH3

CH3OH

2,3-Dimetil-2-butanol

CH3 CCH3

CCH3

OH CH3

hidrogenosulfato de alquilo

S OHO

O+ H OH + HO S OH

O

O

EJERCICIO 7.4Averigua que olefinas se deben utilizar para obtener los siguientes alcoholes: alcohol terc-butílico, 1-feniletanol,1-metilciclobutanol y 2-metil-2-butanol.

La reacción de olefinas cíclicas, con haluros de hidrógeno o con agua en medio ácido fuerte, transcurre tam-bién a través de carbocationes:

MeHCl

MeCl

Me

HBr

EtH EtH

Me

Br

MeH2O

Me

OH

HMe

H2SO4

HMe

EJERCICIO 7.5Escribe el mecanismo de las tres reacciones anteriores utilizando representaciones tridimensionales y averigua la configuración absoluta de los estereoisómeros que se obtienen.

REACCIONES DE LOS CARBOCATIONES CON ALQUENOS. POLIMERIZACIÓN CATIÓNICA DE OLEFINAS Los carbocationes son reactivos electrófilos, capaces de reaccionar con las olefinas:

CH3 CCH3

CH2 + H B+

CH3 CCH3

CH3++ :B

VII

159

CH3 CCH3

CH2 CCH3

CH3CH3

CH3 CCH3

CH2 C CH3

CH3

CH3+

catión dímero El proceso puede continuar indefinidamente, mientras existan moléculas de alqueno en el medio de reacción:

CH3 CCH3

CH2 C CH2

CH3

CH3+

catión trímero

CH3 CCH3

CH2CH3

CCH3

CH2 C CH3

CH3

CH3

catión dímero

CCH3

CH3CH3

CH3

CCH3

CH2 C CH2

CH3

CH3

+

catión trímero

CCH3

CH3CH3

CH3 CCH3

CH2 CH3 CCH3

CH2 C CH2

CH3

CH3+

catión tetrámero

CCH3

CH2CH3

CCH3

CH3CH3

La reacción se detiene cuando la base (:B) sustrae un protón del átomo contiguo al carbono con carga:

CH3 CCH3

CH C CH2

CH3

CH3+

CCH3

CH2CH3

CCH3

CH3CH3

HB:

CH3 CCH3

CH C CH2

CH3

CH3

CCH3

CH2CH3

CCH3

CH3CH3

+ H B+

Si se permite que la reacción avance, se obtiene un polímero (“plástico”) es decir, un compuesto de peso mole-cular elevado en el que se repite la estructura carbonada de la olefina de partida:

C

CH3

CH2 H B

polimerizaciónC

CH3

CH CCH3 CH3

CH3

CH3

CH2

n

polímero del metilpropeno

EJERCICIO 7.6Escribe la reacción de polimerización del etileno cuando se emplea un catalizador ácido, p.ej. H2SO4.

REACCIÓN DE LOS ALQUENOS CON HALÓGENOS Las olefinas reaccionan con cloro o bromo dando lugar a derivados dihalogenados:

CH3 CH CH CH3Cl2 CH3 CH

ClCHCl

CH3

2-Buteno 2,3-Diclorobutano

VII

160

CH2 CH2 + Br2NaCl / H2O

disolución saturada

BrCH2CH2Br + BrCH2CH2Cl

1,2-Dibromoetano 1-Bromo-2-cloroetano54 % 46 %

CH2 CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + BrCH2CH2OH

1,2-Dibromoetano 2-Bromoetanol37 % 54 %

H2O

00C

Cuando se hace reaccionar el (E)-2-buteno con bromo se obtiene únicamente la forma meso del 1,2-dibromobutano:

H Me

Me H

(E)-2-Buteno

Br2

Br

BrH

Me

Me

H Br Br

H HMe Me

(2R,3S)

2 3

Si la reacción se lleva a cabo con el (Z)-2-buteno se obtiene una mezcla equimolecular de dos enantiómeros (racémico):

Me Me

H H

(Z)-2-Buteno

Br2

Br

BrMe

Me

H

H+

Br

Br Me

Me

H

H

(2S,3S) (2R,3R)

2 3 2 3

EJERCICIO 7.7Comprueba que si las dos reacciones anteriores transcurrieran a través de carbocationes, se obtendrían los mismos productos partiendo del estereoisómero (Z) o del (E)

Para poder explicar la estereoquímica de estas reacciones se planteó la siguiente hipótesis: la reacción con la olefina debe dar lugar a un catión en el que el halógeno está unido simultáneamente a los dos átomos de carbono del doble enlace (catión halogenonio):

R CH CH R'

X

X

:

::

:

1 2

3

R C C R'

X

H H

: :+

X ::_

(catión halogenonio) El catión halogenonio reacciona posteriormente con el anión del halógeno (nucleófilo) por el lado menos impe-dido estéricamente (adición anti):

R R'HH

X: :+

X::_

R

R'X

XH

H

(1)

VII

161

R R'HH

X: :+

X::_

R'

R X

X H

H

(2) Se obtiene una mezcla de dos enantiómeros: (1) y (2) Veamos si la hipótesis del catión halogenonio, permite dar cuenta de los resultados que se obtienen en la reac-ción del bromo con los dos estereoisómeros del 2-buteno: (Z)-2-buteno:

2 3

_

Me Me

HH Br2

Me Me

HHBr+

Me

Me Br

Br H

H

Me

MeBr

BrH

H

(1) (2S,3S)

Br

(2) (2R,3R)

HBr Me

H

Me Br

2

3

HBrMe

H

MeBr

2

3

32

1

2

1 2

Se obtiene una mezcla equimolecular (racémico) de la pareja de enantiómeros del 2,3-dibromobutano. (E)-2-buteno:

_

Me H

MeH Br2

Me H

MeHBr+

H

Me Br

Br Me

H

Me

HBr

BrH

Me

(1) (2S,3R)

Br

(2) (2R,3S)

HBr Me

Me

H Br

2

3

HBrMe

Me

HBr

2

3

2 3

2 3

1 2

1

2

Ahora se obtiene únicamente la forma meso: (1) = (2)

Si la reacción de una molécula da lugar a un solo estereoisómero, se dice que la reacción es estereoespecífica.Cuando el sustrato conduce a una mezcla de estereoisómeros en la que predomina uno de ellos, la reacciónrecibe el nombre de estereoselectiva.

La reacción del (E)-2-buteno con bromo es estereoespecífica, ya que se obtiene un solo estereoisómero: la forma meso.

VII

162

EJERCICIO 7.8Para averiguar qué estereoisómeros se forman al reaccionar cualquier olefina con cloro o bromo, sólo es preciso trabajar con uno de los dos cationes halogenonio posibles: (1) o (2)

R H

R'H X2

R H

R'HX+

R H

R'H

X+

o

(1)

(2)

Comprueba que esto es cierto utilizando el catión bromonio (2) del (E)-2-buteno.

REACCIÓN DE LOS ALQUENOS CON ÁCIDOS HIPOHALOSOS (HOCl Y HOBr)

Los ácidos hipohalosos se obtienen haciendo reaccionar sus sales sódicas con un ácido fuerte disuelto en agua:

NaOCl + H3O+ HOCl + Na+ + H2O

hipoclorito sódico

ácidohipocloroso

δ+ δ−

En los ácidos hipohalosos el enlace que une el oxígeno y el halógeno está polarizado: HO X La baja densidad electrónica sobre el átomo de halógeno hace que se comporte como un electrófilo potencial. El resultado de la interacción entre el par de electrones del doble enlace y el halógeno electrófilo, conduce también a un catión halogenonio, igual que en la reacción de halógenos con una olefina:

C C

OH

X ::

:

1 2

3

(catión halogenonio)

R R

HH

(Z)

C C

X::

R R

HH

+

+ HO_

(nucleófilo)

Ahora, el catión halogenonio reacciona en anti con el anión hidroxilo. Si la olefina tiene los mismos sustituyen-tes en los dos carbonos del doble enlace, el catión halogenonio que se forma es simétrico. En una situación como ésta, la reacción posterior con el nucleófilo tiene la misma probabilidad de ocurrir por cualquiera de los dos carbonos.

_

R R

HHX+

R

R OH

X H

H

R

RHO

XH

H

(1)

HO

(2)

1

2

1 2

(Z)

(halogenohidrina)

(halogenohidrina)

En este caso se obtiene un racémico de las halogenohidrinas (1) y (2)

VII

163

R R

HH X-OHR R

HHX+

R R

HH

X+

(Z)

1 2

1 2

HO_

....

HO_

....

EJERCICIO 7.9Dibuja los estereoisómeros que se obtienen en las siguientes reacciones:

R H

RH X-OHR H

RHX+

R H

RH

X+

(E)

1 2

1 2

HO_

....

HO_

....

(dos estereoisómeros)

(dos estereoisómeros)

(dos estereoisómeros)

(dos estereoisómeros)

Cuando los sustituyentes son distintos, en particular si uno de los carbonos del doble enlace tiene unidos dos átomos de hidrógeno, el catión halogenonio deja de ser simétrico:

R H

HR X-OHR H

HRX+

1 2 Ahora, la reacción por 1 o 2 con el nucleófilo (HO−) no tiene lugar con la misma facilidad. Veamos dos ejemplos concretos:

CH3CH2 CCH3

CH2Cl-OHH2O CH3CH2 C

CH3CH2Cl

OH

2-Metil-1-buteno 1-Cloro-2-metil-2-butanol

C6H5 CH CH2Cl2, H2ONa2CO3

C6H5 CHOH

CH2Cl

Feniletileno (Estireno)

2-Cloro-1-feniletanol

72 % El átomo de halógeno se une al carbono con más hidrógenos (el menos sustituido) y el grupo HO− al carbono más sustituido. ¿Por qué la reacción tiene una regioselectividad de tipo Markovnikov, cuando no existe ningún carbocatión como intermedio?

VII

164

Supongamos que el catión halogenonio no simétrico reacciona con el nucleófilo por el átomo de carbono al que están unidos los dos hidrógenos:

R H

HRX+

1

HO_

R H

HRX

OH

δ+

δ−

carbocatión incipiente

H

R OH

X H

R

(minoritario)

La aproximación del HO− al átomo de carbono debilita el enlace C-X, que comienza a romperse. Este hecho da lugar a la aparición de un carbocatión primario incipiente, que no llega a formarse porque el nucleófilo (HO−) se une a él. Si por el contrario, la reacción transcurre por el otro átomo de carbono, el carbocatión incipiente será terciario y más estable:

R H

HRX+

2

HO_

R H

HRX

OH

δ+

δ−

carbocatión incipiente

H

R X

HOH

R

(mayoritario)

Una consideración importante: el hecho de que los grupos alquilo unidos a un carbono con carga positiva estabilicen el carbocatión, significa que son cesores de electrones. Cualquier carbocatión es inestable debidoa la carga positiva; si un grupo cede electrones al carbono con carga, disminuye su inestabilidad, ya que hace aumentar la densidad electrónica sobre él.

La reacción entre ácidos hipohalosos y olefinas no simétricas, como la que se muestra a continuación, da lugar a una mezcla de estereoisómeros de dos compuestos diferentes:

R CH CH R'XOH R CH

OHCHX

R' + R CHX

CHOH

R'

(Z) o (E) Para obtener los estereoisómeros de los dos compuestos es necesario trabajar con los dos cationes halogeno-nio posibles:

R R'

HHX+

R R'

HH

X+

yEstereoisómero (Z):

1 2

3 4

R H

R'HX+

R H

R'H

X+

yEstereoisómero (E):

1 2

3 4

VII

165

EJERCICIO 7.10Utiliza representaciones tridimensionales para escribir la reacción entre ácido hipobromoso y 1-etil-2-metil- ciclohexeno. Nombra todos los compuestos que se obtienen y averigua la configuración absoluta de los este- reoisómeros

REACCIONES DE LOS ALQUENOS CON ELECTRÓFILOS OXIGENADOS

OXIDACIÓN DE ALQUENOS CON PEROXIÁCIDOS

R CO

OH R CO

O OH

ácido carboxílico ácido peroxicarboxílico Ácidos peroxicarboxílicos empleados habitualmente:

H CO

O OH CH3 CO

O OH C6H5 CO

O OH

CO O OH

Ác. peroxifórmico Ác. peroxiacético Ác. peroxibenzoico Ác. m-cloroperoxibenzoicoÁc. m-cloroperbenzoico

Cl

La reacción de las olefinas con peroxiácidos da lugar a derivados de oxirano:

R R

HH

C OR

O

OH

R R

HH

C OR

HO

O

Siguen un par de ejemplos:

H C6H5

HC6H5

H C6H5

HC6H5

O1

2 3CH3CO3H

CH2Cl, 30-350C

1,2-Difeniletileno (2S,3S)-2,3-Difeniloxirano

H H

O

HCO3H

Ciclohexeno Epoxiciclohexeno

VII

166

El anillo de oxirano se abre fácilmente en medio ácido:

H C6H5

HC6H5

O ::

H2O H+

H C6H5

HC6H5

O:H

+

H C6H5

HC6H5

O :H

+

OH2: H2O

OH

C6H5

H

H

C6H5

+

OH

OH

C6H5

H

H

C6H5

+HH2O : HO

OH

C6H5

H

H

C6H5

1 2+ H3O+

(1S,2R)-1,2-Difenil-1,2-etanodiol

(forma meso)

: :

El proceso completo da lugar a una adición neta anti de los dos grupos OH al doble enlace de la olefina. Es decir, permite obtener 1,2-dioles a partir de olefinas:

R R

HHR R

HHO

HO

OH

R

R

H

H

(Z)

R R

HHO

RCO3H H3O+

H+

1 2 OH

HO

R

R

H

H

H2O

1

2

La reacción de la olefina con el peroxiácido transcurre con una estereoselectividad superior al 99 % (si lo hicie-se con un 100 % sería estereoespecífica) ya que la geometría de los grupos R y H unidos a C1 y C2 en el 1,2-diol es la misma que la del oxirano de partida.

Comprueba que cuando en la reacción anterior se parte del estereoisómero (E) se obtiene la forma meso.

Igual que sucede con los cationes halogenonio la apertura de los oxiranos no simétricos, catalizada por ácidos, tiene lugar con regioselectividad Markovnikov. En este sentido, la reacción es parecida a una SN1 (ver Tema 9), en la que el carbocatión intermedio más estable reacciona con el nucleófilo antes de que tenga lugar su rota-ción interna:

VII

167

Et Me

HMeEt Me

HMeO

1)RCO3H

2)H3O+

3-Metil-2-penteno

H

+

Et Me

HMeO

H2O

H+ OH

H2O

Et

Me

Me

HEt Me

HMeO

H

+

H2O:

: +

OH

HO

Et

Me

Me

H

23

(1) (2S,3S)

3-Metil-2,3-pentanodiol

H2O::H2O

OH

H2O

Et

Me

Me

H+

(1') (2R,3R)

3-Metil-2,3-pentanodiol

Et Me

HMe

OH

+ Et Me

HMe

OH

+

OH

HO

Et

Me

Me

H

En esta reacción se obtendrá una mezcla mayoritaria de (1) y (1’), ya que la reacción transcurre preferentemen-te a través del carbocatión incipiente más estable (en este caso el carbocatión terciario).

Emplea representaciones tridimensionales para escribir la reacción entre propilidenciclohexano y un peroxi-ácido, seguida de acidificación. Indica cuáles serán los productos mayoritarios y averigua la configuraciónabsoluta de los estereoisómeros.

EJERCICIO 7.11

OXIDACIÓN DE ALQUENOS CON TETRAÓXIDO DE OSMIO El tetraóxido de osmio (OsO ) reacciona con las olefinas, dando lugar a ésteres del ácido osmico: 4

R R'

HHR R'

HH OOsO4

Et2O, piridina

O

OsOO

(adición syn) La descomposición en medio básico del éster da lugar a un glicol en el que los dos grupos OH están en posi-ción syn (al contrario de lo que sucede en la reacción con peroxiácidos, que sitúa los dos grupos OH en posi-ción anti)

VII

VII

168

Para averiguar el número total de estereoisómeros que se obtienen en la reacción hay que trabajar con los dos ésteres posibles: (1) y (2):

eriguar el número total de estereoisómeros que se obtienen en la reacción hay que trabajar con los dos ésteres posibles: (1) y (2):

R R'

HH OKOH

O

OsOO

H2OR'R

OHHO

HH(1) (1')

R R'HH

O

KOH

O

OsOO

H2O

R'R

OHHO

HH

(2)

(2')

EJERCICIO 7.12Utiliza representaciones tridimensionales para escribir la rea sNombra todos los compuestos que se obtienen y averigua la configuración abso

En la reacción del OsO4 con cada estereoisómero de la olefina se obtiene una pareja de enantiómeros. En el ejemplo los enantiómeros son (1’) y (2’).

cción entre O O4 y 1-etil-2-metilciclohexeno. luta de sus estereoisómeros.

EJERCICIO 7.13Averigua la estereoquímica de los productos que se obtienen en las siguientes reacciones:

CH3 CH

CH CH2CH3

(Z)

1)RCO3H

2)H3O+CH3 CH CH CH2CH3

CH3 CH CH CH2CH3

(E) OCH3 CH

1)OsO4

2)KOH, H2

CH CH2CH3

HO

HO HO

HO

OLEFINAS CON DOBLES ENLACES CONJUGADOS

CH2 CH CH CH2 CH3 CH CH CH CH CH3

1,3-Butadieno 2,4-Hexadieno 1,3-Ciclohexadieno

CH2 CH

REACCIÓN CON HALUROS DE HIDRÓGENO Y HALÓGENOS A TRAVÉS DE CARBOCATIONES

CH CH2

1,3-Butadieno

1 2 4

HCl

AcOH, 00CCH3 CH CH CH2

ClCH3 CH CH CH2Cl+

3-Cloro-1-buteno 1-Cloro-2-buteno

(adición 1,2 ; 80 %) (adición 1,4 ; 20 %)

169

VII

RCO3H

RCO3H

OsO4

OsO4

12

1

1 1

1

22

22

[1]

[2]

[4]

[3]

(Z)(E)

anti syn

antisyn

HO

OH

R'

HR

H

OH

HO

R

HR'

H

HO

RH

OH

R'H

HO

RH

OH

R'H

R R'

HH

R H

R'H

R R'

HH

O

1

2

R R'

HH

2

1

R H

R'H

21

R H

R'H

O

enantiómeros: [1] y [2] Cuando R = R´ forma meso: [3] = [4]

Enantiómeros: [1] y [2] ; [3] y [4]

HIDROXILACIÓN DE OLEFINAS CON PEROXIÁCIDOS Y TATRAÓXIDO DE OSMIO

170

Primer paso: reacción del electrófilo (H+) con el par de electrones del doble enlace.

CH2 CH CH CH2

1,3-Butadieno

1 2 CH3 CH CH CH2

CH2 CH2 CH CH2

+CH3 CH CH CH2

+

(carbocatión estabilizado por deslocalización de la carga)

+(carbocatión no estabilizado)

HCl

1

2 La reacción transcurre a través del carbocatión estabilizado. El carbocatión primario no estabilizado carece de importancia, ya que se forma en cantidades tan pequeñas que no es preciso tenerlo en cuenta.

−Segundo paso: reacción del nucleófilo (Cl ) con el carbocatión estabilizado:

CH3 CH CH CH2

ClCH3 CH CH CH2Cl

3-Cloro-1-buteno 1-Cloro-2-buteno

(adición 1,2 ; 80 %) (adición 1,4 ; 20 %)

CH3 CH CH CH2+

CH3 CH CH CH2+

Cl_

Cl_

Cuando la reacción se realiza a baja temperatura el producto mayoritario es la olefina menos sustituida (olefina terminal) esto es, la menos estable:

CH2 CH CH CH2

1,3-Butadieno

HBrEt2O, -800C

CH3 CH CH CH2

BrCH3 CH CH CH2Br+

(80 %) (20 %)

CH2 C CH CH2

2-Metil-1,3-Butadieno

HCl -150C

CH3 C CH CH2

CH3CH3 C CH CH2Cl+

(73 %) (27 %)

CH3

Cl

CH3

(Isopreno) Estos resultados experimentales indican que, en el carbocatión estabilizado, la carga positiva no está distribui-da simétricamente entre los dos carbonos, es decir, cada carbono no tiene la misma carga (+1/2) Si el átomo de carbono con mayor carga está unido al metilo (cesor de electrones) el carbocatión es más estable que cuando la carga máxima está en el carbono terminal.

CH3 CH CH CH2+

CH3 CH CH CH2+

mayor carga; catiónestabilizado por CH3

mayor carga; catión no estabilizado

La energía de activación es menor en el primer caso que en el segundo:

VII

171

CH3 CH CH CH2+

+ X_

CH3 CH CH CH2

X

δ+

δ−

ΔG (1,2)

CH3 CH CH CH2+

+ X_

CH3 CH CH CH2

X δ−

δ+ΔG (1,4)

ΔG (1,2) ΔG (1,4)<

Es importante fijarse que el producto obtenido a través del estado de transición de menor energía no tiene por qué ser el más estable. De hecho no lo es, ya que se trata de la olefina menos sustituida en el doble enlace. Cuando la reacción se realiza a temperaturas bajas, el producto mayoritario es el que proviene del estado de transición de menor energía y el proceso está sometido a control cinético. Se obtiene la olefina que se forma más rápidamente, a través del estado de transición de menor energía, es decir, la olefina menos estable (olefina terminal: CH3-CHX-CH=CH2) En esta situación, el sistema no ha tenido tiempo de alcanzar el equilibrio, y por este motivo se dice que la reacción está controlada cinéticamente. Sin embargo, cuando la reacción se hace a temperatura elevada está sometida a control termodinámico, es decir, se alcanza el equilibrio. Los porcentajes de los productos de reacción se invierten: la olefina mayoritaria es la más estable (adición 1,4) y la minoritaria la menos estable (adición 1,2):

CH2 CH CH CH2

1,3-Butadieno

1 2 4

HCl1000 C

CH3 CH CH CH2

ClCH3 CH CH CH2Cl +

(adición 1,4)

75 %

(adición 1,2)

25 % Ahora, la mezcla de isómeros refleja sus estabilidades termodinámicas relativas. Al aumentar la temperatura, aumenta el número de moléculas capaces de alcanzar el estado de transición de mayor energía y, si se pro-longa el tiempo de reacción, el sistema alcanza el equilibrio (control termodinámico)

CH2 CH

H

CH CH2

δ+δ+

CH3 CH CH CH2

ΔG

CH3 CH CH CH2X

ΔG (1,4)

CH3 CH CH CH2

X δ−

δ+

CH3 CH CH CH2

X

δ+

δ−

+CH3 CH CH CH2

CH3 CH CH CH2+

XCH2 CH CH CH2+HX

ΔG (1,2)

ΔG(1,2)

ΔG(1,4)

curso

(menos estable)

(más estable)

VII

172

EJERCICIO 7.15En la reacción del 1-fenil-4-metoxi-1,3-ciclopentadieno con HBr pueden formarse cuatro carbocationes diferen-tes. Elige el menos inestable de los cuatro para averiguar los estereoisómeros que se obtienen, cuando el proceso está sometido a control termodinámico o a control cinético.

REACCIONES DE LOS ALQUINOS

ACIDEZ DE LOS ALQUINOS TERMINALES Los alquinos con un triple enlace terminal tienen valores de pKa ≈ 26 (Apéndice II):

R C C Hácido

R C C:_

+ H + pKa 26

base Son compuestos poco ácidos que sólo se desprotonan en presencia de bases muy fuertes, por ejemplo el anión amiduro (NH2

−) cuyo ácido conjugado (NH3) tiene un pKa ≈ 36. El anión amiduro se obtiene por reacción entre NH3 líquido (¡no NH3 disuelto en agua!) y sodio metálico; se trata de una reacción de oxidación-reducción:

2NH3 (liq.) + 2Na -330 C 2Na+ :NH2_

+ H2

Amiduro sódico

R C C H + :NH2_

R C C:_

+ :NH3 (liq.)

pKa 26 pKa 36Keq. 1010

anión acetiluro El equilibrio está desplazado a la derecha de forma prácticamente total. Los aniones acetiluro son nucleófilos muy efectivos, que dan lugar a reacciones de sustitución nucleófila cuan-do se utilizan haluros de alquilo como sustratos (Tema 6):

H C C H

Acetileno

_Na+:NH2

-330 CH C C:

_

H C C:_

CH2 XR

H C C CH2 R + X_

alquino con triple enlace terminal

Si se parte de acetileno, esta reacción permite obtener alquinos terminales con mayor número de carbonos:

H C C H + CH3 Br

_Na+:NH2

-330 CCH3 C CH

Propino

H C C H + CH3CH2 C CH

1-Butino

CH3CH2 Cl

_Na+:NH2

-330 C

VII

173

H C C H +

1-Pentino

CH3CH2CH2 Br CH3CH2CH2 C CH

_Na+:NH2

-330 C

Cuando se utiliza cualquier alquino terminal que no sea el acetileno, el triple enlace queda situado en el interior de la cadena:

CH3CH2 C CH CH3CH2 C C:_

_Na+:NH2

-330 C

CH3CH2 C C:_

CH2 BrCH3

CH3CH2 C C CH2CH3 + Br_

3-Hexino

REACCIONES DE ADICIÓN ELECTRÓFILA

ADICIÓN DE HALUROS DE HIDRÓGENO

CH3CH2 C CH HBr

150 CCH3CH2 C CH2

Br+ CH3CH2 C CH3

Br

Br

2-Bromobuteno 2,2-Dibromobutano La reacción transcurre a través de carbocationes con regioselectividad Markovnikov:

CH3CH2 C CH

H Br

CH3CH2 C CH2+

Br_

CH3CH2 C CH2

Br

2-Bromopenteno

CH3CH2 C CH2

Br

H Br

CH3CH2 C CH3

Br

+

Br_

CH3CH2 C CH3

Br

Br

2,2-Dibromopentano La interpretación de estos resultados no es evidente. Observa qué sucede cuando la reacción se hace con acetileno:

H C C HHCl, ZnCl2

1000 CCH2 CHCl

Cloruro de vinilo

HCl, HgCl2250 C

CH3 CH ClCl

1,1-Dicloroetano Reacción 1:

HC CH

H Cl

+

Cl_

CH2 CH CH2 CHClCloruro de vinilo

VII

174

Reacción 2:

CH2 CH Cl

1 2

HCl

CH3 CH Cl+

+ Cl_

CH2 CH2Cl+

+ Cl_

CH3 CHCl

Cl

Cl CH2 CH2 Cl

(1)

(2)

1,1-Dicloroetano

1,2-Dicloroetano

1

2

En el carbocatión (1) el cloro está unido al átomo de carbono con carga. El átomo de cloro es más electronega-tivo que el de carbono y cabría esperar que su efecto electroatrayente disminuyera la carga del carbono, des-estabilizando aún más el carbocatión. Sin embargo, esto no sucede, puesto que el carbocatión (2) que no tiene el cloro unido al carbono con carga, es menos estable que (1) La estabilización de (1) puede explicarse admitiendo que existe una interacción entre el OA pz lleno del cloro y el OA pz vacío del carbono:

ClH

CH3 +

(1)

HCH3

+

pz vacio pz lleno

(1)

HCH3 +

enlace π de dos electrones aportados por el cloro

Si esta interpretación se realiza utilizando enlaces de valencia, es necesario dibujar dos estructuras del carbo-catión (1):

ClH

CH3 +

(1)

: ClH

CH3:

+

(1) La deslocalización de la carga entre los átomos de carbono y cloro estabiliza el carbocatión (1)

EJERCICIO 7.16Considera las siguientes reacciones sucesivas:

Haz un esquema en el que aparezcan todos los carbocationes posibles y justifica la formación de los productos, empleando un razonamiento semejante al utilizado en el caso del acetileno.

R C C H HCl R C CH2

ClHBr

R C CH3

Cl

Br

ADICIÓN DE AGUA CON CATÁLISIS ÁCIDA El acetileno reacciona con agua, en presencia de un ácido fuerte y sales mercúricas (Hg2+) dando lugar a ace-taldehído:

HC CHH2O, H2SO4

HgSO4CH3 C

OH

Acetaldehido

VII

175

La reacción transcurre del modo siguiente (ver equilibrio ceto-enólico, Tema 9, p. 229):

HC CHH OH2

+ H2C CH+

OH2:

H2C CHHO H OH2:

+

CH2 CHOH

+ H3O+

enol del acetaldehido

CH2 CH

OH

CH3 CO

H Acetaldehido

(equilibrio ceto-enólico)

El resto de los alquinos se transforman en cetonas; los que están sustituidos en los dos carbonos del triple enlace son bastante reactivos y no se necesita utilizar catalizadores de mercurio para que tenga lugar la reac-ción:

CH3CH2CH2CH2 C CHH2O, H2SO4

HgSO4CH3CH2CH2CH2 C CH3

O

1-Hexino 2-Hexanona80 %

C C CH2CH3H2O, H2SO4

00 C, 10 min.CO

CH2CH3 + CO

CH3

3-Pentanona 2-Pentanona50 % 50 %

2-Pentino

CH3 CH2CH3 CH3CH2CH2

REDUCCIÓN DE ALQUINOS CON SODIO EN AMONÍACO LÍQUIDO Los alquinos se reducen a olefinas cuando reaccionan con sodio o litio metálicos en amoníaco líquido. La reac-ción es estereoselectiva, ya que conduce mayoritariamente al estereoisómero (E) del alqueno:

R C C R'Na, NH3(liq.)

-330 C

HR

H R'(E)

En la reacción están implicados radicales libres, debido a la ruptura homolítica del triple enlace: 1. Reacción de oxidación-reducción:

R C C R'

Na

R C C R'

_

anión radical

+ Na+

2. Reacción del anión radical con amoníaco:

R C C R'_

H NH2

R C CR'

H+ :NH2

_(anión amiduro)

radical

VII

176

3. Reacción de oxidación-reducción:

Na

R C C

R'

Hradical

R C C

R'

H

_

carbanión

+ Na+

4. La reacción del carbanión con amoníaco da lugar a la olefina (E):

R

C C

R'

H

_

carbanión

HH2N

R

C C

R'

H

H

(E)

+_

:NH2

:

:

:

Por ejemplo:

CH3CH2 C C CH2CH2CH2CH3Na, NH3 (liq.)

-330 CH

CH3CH2

CH2CH2CH2CH3

H

3-Octino

(E)-3-Octeno

SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS A PARTIR DE OLEFINAS Y ALQUINOS Los alquenos y los alquinos se utilizan como sustancias de partida para la obtención de otros compuestos or-gánicos. A continuación aparece una síntesis de la 2-butanona empleando acetileno como único producto orgánico. Retrosíntesis de la 2-butanona:

CH3CH2 CO

CH3 CH3CH2 COH

CH2 CH3CH2 C CH

CH3CH2 X

+H C C:

_

CH2 CH2

HC CH

Síntesis de la 2-butanona:

HC CHH2

[Pt]CH2 CH2

HBrCH3CH2Br

HC CH HC C:_

HC C:_

CH2

CH3

Br HC C CH2CH3

HC C CH2CH3H2O

H3O+CH3CH2 C

OHCH2

CH3CH2 CO

CH3

2-Butanona

_:

Na+:NH2

-330 C

VII

177

EJERCICIO 7.17Utiliza acetileno como único producto orgánico para obtener 3,4-hexanodiol y (E)-3-hexeno

R CH2CH2 R

R CH2CH RX

R CH2CH ROH

R CH__CH RX X

R CH__CH RX OH

R CH__CH ROH

OH

R CH__CH ROH OH

RCO3H

H2

[Pt]

HX

H2O

H3O+

X2

XOH

OsO4

R CH CH R

ESQUEMA GENERAL DE LAS REACCIONES DE OLEFINAS

HX

H2O

H3O+

R C CH

1)Na+NH2_

2)R'-XR C C R'

R CX

CH2HX R C

XCH3

X

R COH

CH2 R CO

CH3

R CH CH2 R CH2 CH3H2

[Pt]

H2

[Pt]

ESQUEMA GENERAL DE LAS REACCIONES DE ALQUINOS

VII

178

EJERCICIOS ADICIONALES

7.1 La reacción de un compuesto A(C4H8) con ácido hipocloroso, da lugar a una mezcla de (2S,3R) y (2R,3S)-3-cloro-2-butanol. Averigua la estructura de A y escribe el mecanismo a través del que discurre el proceso. 7.2 En el esquema siguiente se muestran los productos a los que da lugar una olefina A, cuando reacciona con ácido peroxifórmico o tetraóxido de osmio:

A

1)HCO3H

2)H2O

1)OsO4

2)H2O

[(2R,3R) + (2S,3S)] 2,3-pentanodiol

[(2R,3S) + (2S,3R)] 2,3-pentanodiol (racémico)

Averigua la estereoquímica de A, e indica qué productos se obtendrán cuando dicha olefina reacciona con ácido hipocloroso a través de iones onio. 7.3 Escribe las reacciones del 1,2-dimetilciclohexeno con tetraóxido de osmio, ácido peroxibenzoico y ácido clorhídrico (vía carbocationes). Averigua la configuración absoluta de todos los productos que se obtienen y nombra cada uno de ellos. 7.4 El (E)-1-fenil-2-penteno reacciona con HBr dando lugar a una mezcla de dos racémicos. Uno de ellos corresponde al 1-bromo-1-fenilpentano y el otro al 3-bromo-1-fenil pentano. Apartado 1: Averigua si la reacción transcurre a través de carbocationes o de iones onio y haz un esquema con todas las reacciones. Apartado 2: Escribe las reacciones del (E)-1-fenil-2-penteno con ácido peroxibenzoico y con tetraóxido de osmio, indicando en cada caso la configuración absoluta de los productos que se obtienen. 7.5 La reacción del (4S)-4-fenil-2-penteno con HBr da lugar a los siguientes resultados:

(4S)-4-fenil-2-penteno

2-bromo-4-fenilpentano (mezcla de dos estereoisómeros)

1-bromo-1-fenil-2-metilbutano (mezcla de cuatro estereoisómeros)

HBr

Averigua si la reacción transcurre a través de carbocationes o de iones onio y haz un esquema con todas las reacciones. 7.6 La reacción de una olefina A(C6H9OCl) con ácido hipocloroso, da lugar a la siguiente mezcla de cuatro este-reoisómeros:

[(1S,2R) + (1S,2S)] 3,3-dicloro-1,2-ciclohexanodiol + [(1R,2S,3S) + (1S,2R,3S)] 1,2-dicloro-1,3-ciclohexanodiol Averigua la estereoquímica de la olefina A y escribe el mecanismo de todas las reacciones.

VII

179

7.7 El estereoisómero ópticamente activo de una olefina A(C H12 13Cl) reacciona con HOCl, dando lugar a cuatro productos distintos. Uno de ellos es el (1S,2S,3R) 1,3-Dicloro-1-fenil-2-hidroxiciclohexano. Apartado 1: Averigua la estructura de la olefina A y escribe únicamente la reacción que conduce al producto indicado. Apartado 2: La olefina A se somete a una reacción de eliminación en medio básico, obteniéndose un compues-to B(C H12 12) El tratamiento de B con HCl origina una mezcla de dos racémicos, uno de cuyos componentes es el compuesto de partida A. Escribe el mecanismo de la reacción entre B y HCl utilizando representaciones tridimensionales. 7.8 La reacción del 1,3-Ciclohexadieno con HCl, a través del carbocatión más estable, da lugar a un racémico. Utiliza representaciones tridimensionales para averiguar la estereoquímica de los productos resultantes y expli-ca por qué se obtienen los mismos productos cuando la reacción está sometida a control termodinámico o a control cinético. 7.9 Averigua la estructura de la olefina A:

A1)OsO4

2)H3O+[(1R,3S) + (1R,3R)]-3-hidroximetil-1,3-ciclohexanodiol

1. Escribe el mecanismo de la reacción empleando representaciones tridimensionales y asigna la configuración

a los estereoisómeros que se obtienen. 2. ¿Se llegaría al mismo resultado si la olefina A se trata con ácido peroxibenzoico, seguida de hidrólisis en

medio ácido? 7.10 Averigua la estructura de la olefina A, teniendo en cuenta que la reacción transcurre a través del carboca-tión incipiente más estable:

A [(1R,3R) + (1R,3S)]-3-clorometil-1,3-ciclohexanodiolClOH

7.11 Se hace reaccionar 3-metilenciclohexeno con HCl, dejando que la reacción alcance el equilibrio. Escribe el mecanismo de la reacción utilizando representaciones tridimensionales y averigua la estereoquímica de las olefinas monocloradas que se obtienen. 7.12 Averigua la estereoquímica del compuesto A(C5H10) y escribe el mecanismo de todas las reacciones que aparecen en el esquema.

3-cloro-2-pentanol (racémico) + 2-cloro-3-pentanol (racémico)

2,3-pentanodiol (racémico)

[(2R,3S) + (2S,3R)] 2,3-pentanodiol

HOCl

1)HCO3H

2)H3O+ / H2O

1)OsO4

2)H2O

A

7.13 El 1,4-difenil-1,3-butadieno reacciona con HBr a través del carbocatión más estable, dando lugar a una mezcla de dos racémicos. Uno de ellos corresponde al (E)-3-bromo-1,4-difenil-1-buteno y el otro al (E)-1-bromo-1,4-difenil-2-buteno.

VII

180

Apartado 1: Averigua si la configuración del 1,4-difenil-1,3-butadieno de partida es (1E,3E) o (1E,3Z) y escribe el mecanismo a través del que transcurren todas las reacciones. Apartado 2: El racémico del (E)-1-bromo-1,4-difenil-2-buteno se hace reaccionar con HCl acuoso, obteniéndose una mezcla de 1-bromo-1,4-difenil-4-hidroxibutano y 1-bromo-1,4-difenil-4-clorobutano. Explica mediante qué tipo de mecanismo tiene lugar la reacción, indicando la configuración absoluta de todos los estereoisómeros que se obtienen. 7.14 Las reacciones que aparecen a continuación transcurren a través de carbocationes y están sometidas a control termodinámico (equilibrio) Indica en cada caso la estereoquímica absoluta de los productos que se obtienen y ordénalos de acuerdo con su abundancia relativa (los estereoisómeros del mismo compuesto están colocados entre corchetes)

Reacción 1: 3-Fenilpropeno + Cl2

Reacción 2: 1-Fenilpropeno + HBr

Reacción 3: 1,3-Ciclopentadieno + Br2 [A + B + C + D] + [E + F + G]

[A + B ] + [ C + D]

[A + B ]

7.15 Apartado 1: Utiliza el esquema que aparece a continuación para identificar los estereoisómeros A y B del 2-buteno:

1)C6H5CO3H

2)H3O+

1)OsO4

2)H3O+

A(¿Z o E?)

B(¿Z o E?)

[(2R,3R) + (2S,3S)] 2,3-butanodiol

Escribe el mecanismo de todas las reacciones Apartado 2: Escribe el mecanismo de la reacción del estereoisómero A con HCl acuoso y asigna la configura-ción absoluta a los compuestos que se obtienen. 7.16 Averigua la configuración absoluta de los estereoisómeros que se forman en los siguientes procesos y escribe el mecanismo de todas las reacciones:

Reacción 1:(E)-2-hexeno1)OsO4

2)H3O+(1) + (2)

Reacción 2: (3) + (4)feniletileno HBr

Reacción 3: 1,2-dimetilciclohexeno HCl (5) + (6) + (7) + (8)

Reacción 4: 1-metilciclopenteno1) HCO3H

2) H3O+(9) + (10)

7.17 Uno de los estereoisómeros del 1-metil-3-hidroxiciclohexeno (A) se somete a una reacción de hidroxilación con ácido peroxibenzoico, obteniéndose una mezcla de (1R,2R,3S) y (1S,2S,3S)-1-metil-1,2,3-ciclohexanotriol.

VII

181

Apartado 1: Averigua la configuración absoluta del estereoisómero de partida (A) y escribe el mecanismo de la reacción utilizando representaciones tridimensionales. Apartado 2: Escribe la reacción del enantiómero de (A) con bromuro de hidrógeno acuoso utilizando de nuevo representaciones tridimensionales y asigna la configuración absoluta de todas las moléculas. 7.18 Averigua la configuración absoluta de los estereoisómeros que se forman en los siguientes procesos y escribe el mecanismo de todas las reacciones

Reacción 1:

Reacción 2:

Reacción 3:

Reacción 4:

(E) 2-hepteno1) OsO4

2) H3O+(1) + (2)

1,2-dietilciclohexenoHCl

(3) + (4)1-fenilpropenoHBr

1-etilciclopenteno1) HCO3H

2) H3O+(9) + (10)

(5) + (6) + (7) + (8)

7.19 Uno de los estereoisómeros del 3-fenil-1-buteno se hace reaccionar, primero con ácido m-cloroperoxibenzoico, y el compuesto que resulta se trata con HCl acuoso. El producto final es una mezcla de estereoisómeros del (3R)-3-fenil-1,2-butanodiol. Apartado 1: Averigua la configuración absoluta del 3-fenil-1-buteno de partida y escribe el mecanismo de las reacciones empleando representaciones tridimensionales. Apartado 2: La reacción del estereoisómero del Apartado 1 (3-fenil-1-buteno) con HBr, da lugar a una mezcla de estereoisómeros de dos compuestos distintos: el 2-bromo-3-fenilbutano y el 1-bromo-1-fenil-2-metilpropano. Escribe el mecanismo de las reacciones empleando representaciones tridimensionales y averigua la configura-ción absoluta de los estereoisómeros que se obtienen. 7.20 Uno de los estereoisómeros del 4-fenil-2-penteno se hace reaccionar con tetraóxido de osmio, y el com-puesto que resulta se trata con KOH acuoso. El producto final es una mezcla de los estereoisómeros (2S,3R,4S) y (2R,3S,4S) del 4-fenil-2,3-pentanodiol. Apartado 1: Averigua la configuración absoluta del 4-fenil-2-penteno de partida. Apartado 2: La reacción del estereoisómero del 4-fenil-2-penteno con bromo da lugar a una mezcla de diaste-reoisómeros del 2,3-dibromo-4-fenilpentano. Escribe el mecanismo de las reacciones empleando representa-ciones tridimensionales y averigua la configuración absoluta de los productos que se obtienen.

VII

8. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN GRUPOS CARBONILO

INTRODUCCIÓN Las reacciones de sustitución nucleófila en moléculas con grupos carbonilo (C=O) transcurren de acuerdo con el siguiente esquema general:

_ _R C

OZ +

ONu R C + ZNu

Los grupos salientes Z más comunes son: Cl−, R–CO–O−, HO−, RO−, NH2

−, RNH−. Es decir, son reacciones en las que están implicados los siguientes compuestos: cloruros de ácido, anhidridos de ácido, ácidos, ésteres y amidas. Estas reacciones transcurren en dos pasos: en el primero, el nucleófilo (Nu) se adiciona al grupo carbonilo, y en el segundo se elimina el grupo saliente Z:

Nu_

CO

RZ

:

CO

RZ

:

Nu

:_

CO

R

:

Nu

:

+ Z:_adición eliminación

Por ejemplo:

Cloruro de acetilo

adición eliminaciónCO

CH3

Cl

:

CO

CH3

Cl

:

H3N

:_

CO

CH3

:

H3N

:

H3N: +Cl

_+

+ :B CO

CH3

:

H2N

:

+ HB

Acetamida

Cloruro de acetilo

adición eliminaciónCO

CH3

Cl

:

CO

CH3

Cl

:

HO

:_

CO

CH3

:

HO

:

HO Cl_

+

Ácido acético

_

CORRELACIONES ESTRUCTURA – REACTIVIDAD En el proceso adición-eliminación, la constante de equilibrio global está determinada por las constantes de equilibrio correspondientes a las reacciones individuales de adición y de eliminación. El valor de dichas constantes depende de las características estructurales del grupo carbonilo, del tipo de nucleófilo (Nu) y de la naturaleza del grupo saliente Z. Con respecto al grupo carbonilo, su interacción electrónica con el grupo saliente Z, es el factor determinante del valor de la constante de equilibrio en el paso de la adición. Un grupo Z que sea atractor de electrones, a través de un efecto inductivo -I, hace disminuir la densidad electrónica en el átomo de carbono, aumentando su reactividad. Debido a que todos los grupos Z tienen pares de electrones sin compartir, existe un efecto mesómero +M, opuesto al efecto inductivo -I, que provoca la deslocalización de dichos electrones, estabilizando la molécula, es decir, disminuyendo su reactividad.

VIII

183

Disminución de la densidad electrónica sobre el carbono del C=O:

efecto inductivo −I la reactividad aumentaR C

OZ

::δ

_

δ+

Deslocalización de los pares de electrones de Z:

efecto mesómero +M la reactividad disminuyeR C

O

Z

::

:: R C

O

Z

::

:

: _

+

Cuanto más electronegativo es el átomo del grupo Z que está unido al carbonilo, menor será la densidad electrónica sobre el carbono del C=O, y mayor su reactividad frente a los nucleófilos:

átomo máselectronegativo

átomo menoselectronegativo

R C

O

Cl : R C

O

O R C

O

NH:C

O

R R'(cloruro de ácido) (éster)(anhidrido de ácido) (amida)> > R C

O

O R' >

Por otra parte, la deslocalización de los pares de electrones presentes en Z, estabiliza la molécula, disminuyendo la reactividad del C=O. El efecto +M será tanto mayor cuanto menor sea la electronegatividad de Z:

R C

O

Cl

::

R C

O

Cl

::_

+::

R C

O

O

::

C

O

R R C

O

O

::

C

O

R

_

+R C

O

O

::

C

O

R

_

+::

R C

O

O

::

R C

O

O

::_

+R' R'

R C

O::

R C

O::_

NH R' N R'+

La combinación de los efectos -I y +M varia de un grupo a otro, como puede apreciarse en la tabla siguiente:

combinación de efectos reactividad del C=O

-I > +M

-I > +M

-I +M

-I < +M

muy grande

semejante a

muy grande

pequeña

sustrato

R C

O

Cl

R C

O

O C

O

R

R C

O

O R'

R C

O

NH2

R C

O

R'~_

VIII

184

Orden de reactividad en la etapa de adición

+ Nu_

R C

O

Cl

R C

O

Cl

_

+ Nu_

R C

O

O

R C

O

O

_

CO R'

CO R'Nu Nu

+ Nu_

R C

O

OR'

R C

O

OR'

_

Nu

+ Nu_

R C

O

NHR'

R C

O

NHR'

_

Nu Con respecto al grupo saliente Z, su facilidad de eliminación está directamente relacionada con la basicidad: cuanto menor sea su basicidad más fácilmente es eliminado:

grupo saliente (Z)

NH2

_

_

pKa

5

R CO

Z

R CO

Cl Cl_

-7

R CO

O CO

R R CO

O

R CO

O R' R'O_

15-19

R CO

NH2 36 Orden de reactividad en la etapa de eliminación:

>R C

O

Nu

Cl

_

R C

O

Nu

O

_

R C

O

Nu

OR'

_

R C

O

Nu

NHR'

_

> >

CO R'

R CO

Nu R CO

Nu R CO

Nu R CO

Nu

Cl_

R'CO_O_

R'O_

R'NH2_ _ _ _

Combinando las constantes de equilibrio de las etapas de adición y eliminación, es evidente que la constante del equilibrio global disminuye en el mismo orden:

>

[cloruro de ácido] [anhidrido de ácido]

[disminución de la reactividad]

[éster]

R C

O

Cl R C

O

O CO

R R C

O

OR'> R C

O

NHR'

[amida]

>

VIII

185

Este orden de reactividad implica que cada uno de los cuatro compuestos se transforma fácilmente en cualquiera de los que están situados a su derecha, pero no al revés. Por ejemplo, a partir de un cloruro de ácido se pueden obtener un anhidrido, un éster o una amida; sin embargo, no es posible sintetizar directamente un anhidrido partiendo de un éster o una amida. Los nucleófilos implicados en este tipo de reacciones son los siguientes: Nucleófilos de halógenos: Cl (generado a partir de SOCl2, PCl3 Y PCl5)

_

Nucleófilos de oxígeno: H2O: (agua)

HO (anion hidroxilo):_

R__OH (alcoholes)

R__O (aniones alcóxido):_

(ácidos carboxílicos)R CO

OH

R CO

O (aniones carboxilato)_:

Nucleófilos de nitrógeno: H3N: (amoniaco)

R__NH2 (aminas primarias) Nucleófilos de ésteres y cetonas: R__CH__CO2Et (aniones enolato de ésteres)

_

R__CH__CO__R (aniones enolato de cetonas)_

Nucleófilos de hidrocarburos (aniones alquilo y arilo): RCH2 (aniones de radicales alquilo; generados a partir de RCH2Li)

_

:_

(aniones de radicales arilo; generados a partir de C6H5Li)

Anión hidruro: H (generado a partir de LiAlH(OCMe3)3 y LiAlH(OEt)3):

_

VIII

186

Las reacciones de sustitución nucleófila en compuestos carbonílicos, tienen lugar entre los nucleófilos mencionados y cada uno de los siguientes sustratos: cloruros de ácido, anhidridos de ácido, ésteres y amidas. La adición del nucleófilo (Nu) es el primer paso y la eliminación del grupo saliente (Z) el segundo:

Nu_

CO

RZ

:

CO

RZ

:

Nu

:_

CO

RZ

:

Nu

:

+ Z:_adición eliminación

Conviene aclarar que los grupos liberados Z no siempre tienen carga negativa; el mecanismo general de adición-eliminación transcurre con frecuencia en presencia de ácidos, y este hecho da lugar a la liberación de moléculas neutras, que son mejores grupos salientes. Si la reacción se hace en medio básico lo más frecuente es que el grupo Z tenga carga negativa, pero el anión amiduro (NH2

−) es una excepción. Se trata de una base muy fuerte (pKa 36) y el mecanismo de la reacción transcurre de tal modo que el grupo realmente liberado es amoníaco o una amina primaria. En la tabla siguiente aparecen las reacciones más comunes de cloruros de ácido, anhidridos de ácido, esteres y amidas, con los nucleófilos que se utilizan habitualmente en este tipo de procesos.

Cl_

H2O

producto obtenidonucleófilo grupo liberado (Z)

:

:

R CO

R CO

Cl

Z

R CO

OH

:

R' OH R CO

OR'

R' O:

:: :

_R C

OOR'

Cl_

Cl_

N NR' C

OOH

_R' C

OO R C

OO C

OR'

R CO

O CO

R'

Cl_

R CO

NH2

R CO

NHR'

H3N:

:

R NH2

Cl_

R' CH CO2R''

:_R C

OCH CO2R''

R'

Cl_

Cl_

H_

R CO

H Cl_

VIII

187

producto obtenidonucleófilo grupo liberado (Z)R CO

Z

H2O (H3O+)

:

:

HO_ _

R CO

O CO

R R CO

OH R CO

OH

R CO

O_

R CO

O

:: (H3O+)

_

R' OH R CO

OR' R CO

OH

::R' O: R C

OOR'

_R C

OO

H3N: R CO

NH2

_R C

OO

:

R NH2 R CO

NHR'_

R CO

O

R CO

OR'' R CO

OHH2O (H3O+)

:

: R'' OH

HO_

R CO

O_

R'' OH

R CO

OR''

R CO

NHR'

:

R' NH2

H3N:

R'' O_

R CO

NH2R'' O

_

(H3O+)R' OH:

: R CO

OR'R'' OH

:_

R' CH CO2R'' R CO

CH CO2R''

R'R'' O

_

H2OR C

OOHLi R' (Ar) R C

OR' (Ar)

H2O (H3O+)

:

:

HO_

R CO

NHR' R CO

OH

:

R' NH2

R CO

O_

:

R' NH2

H_

R CO

H

:

R' NH2

VIII

188

APLICACIONES DE LA SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN SÍNTESIS

FORMACIÓN DE ENLACES C–X

SÍNTESIS DE CLORUROS DE ÁCIDO Los reactivos que se utilizan habitualmente son: cloruro de tionilo (SOCl2), tricloruro de fósforo (PCl3) y pentacloruro de fósforo (PCl5):

+ SOCl2 SO2 + HClR CO

OH R CO

Cl +

+R CO

OH3 R CO

Cl +PCl3 PO3H33

POCl3 + HCl+R CO

OH PCl5 R CO

Cl + Esquema de la reacción con cloruro de tionilo:

+ Cl_+

R CO

OH

: S Cl

Cl

OR C

OOH

SO

Cl

Cl_

adición del nucleófilo:+

RC

O

O S

O

Cl

H

RC

O

O S

O

ClCl

H

eliminación : + SO2 + (Cl_

+ H+) [HCl]RC

O

O S

O

ClCl

H

R CO

Cl

EJERCICIO 8.1Cuando se utiliza PCl3 para sintetizar un cloruro de ácido, se obtiene ácido fosforoso (PO3H3) como subproducto de la reacción. Su estructura no es (1) como podría pensarse, sino (2):

(1) (2)

PHO

OH

OH PHO OHH

O

Escribe el mecanismo completo de la reacción que tiene lugar entre un ácido carboxílico y el tricloruro de fósforo utilizando como ayuda la reacción con SOCl2. Idea un mecanismo que explique la transformación de (1) (éste es el compuesto que se obtiene inicialmente) en ácido fosforoso (2)

El empleo de cada uno de los tres reactivos, en la preparación de cloruros de ácido, depende de los puntos de ebullición de las sustancias que están presentes en el medio. Se elige aquél que permita separar más fácilmente el cloruro de ácido de la mezcla de reacción:

VIII

189

CH3CH2CO2H + PCl3

(p.e. = 1800C)

CH3CH2COCl

(p.e. = 800C)

+ H3PO3

(p.e. = 2000C)

3 3

CO2H COCl+ PCl5

(p.s. = 1620 C)

+ POCl3 + HCl

(p.e. = 3040 C) (p.e. = 1070 C)

(p.e. = 770 C)

CO2H+ SOCl2

COCl

(p.e. = 1840 C)

+ SO2 + HCl

FORMACIÓN DE ENLACES C–O

SÍNTESIS DE ÉSTERES La reacción entre un ácido carboxílico y un alcohol, catalizada por ácidos fuertes, se conoce como esterificación de Fischer:

+ R'OHH3O+ [R-CO2R'][H2O]

[R-CO2H][R'OH]Keq =R C

O OOH + H2OR C OR'

Para desplazar el equilibrio hacia la formación del éster se pueden hacer dos cosas: utilizar exceso de alcohol (los alcoholes etílico y metílico son más baratos que los ácidos) o eliminar de forma aceotrópica el agua que se origina en la reacción. Esquema del proceso:

H___OH2

:

: [adición]1: 2:R C

OOH

::R C

OOH

: H OH2

R C

O

OH

:

O R'H

H

R C

O

OH

:

O R'H

H

3: 4:

+

R C

O

OH

:

O R'

H

H

OH2:

R C

O

OH

:

O R'

H

OH2H

R C

O

HO

:

O R'

H

OH2H:

R C

O

HO

:

O R'

H

H OH2:

[eliminación]5: 6:

[éster]

R C

O

HO

:

O R'

H

H

R C

O

HO

O R'

H

H

R C

O

O R'

H OH2:

R C

O

O R'

OH2:: H

:+ + ::

+ :

:+

:

:

:

:

:

:

::

: :

::

::: ::

: :

+

+

+

+ +

+

+

+

: :

El orden de reactividad de los alcoholes que se observa en las reacciones de estirificación, se debe básicamente al impedimento estéreo en el segundo paso del mecanismo:

VIII

190

R CH2OH (primario) > R CHOH

R

(secundario) > R C

R

(terciario)

ROH

El impedimento estéreo en el carbono α, es el factor que determina la reactividad de los ácidos carboxílicos:

α

αα

CH3 CO2H > CH2 CO2HR > CH CO2HR

R

> C CO2HR

R

R

El método más utilizado en el laboratorio para sintetizar ésteres , es la acilación de alcoholes con cloruros o anhidridos de ácido: Con cloruros de ácido:

R CO

Cl +O

NaOH, H2OR' OH R C O R' + Cl

_+ H2O

10 %HO

_+

Esquema de la reacción con un cloruro de ácido:

+

_

[adición]R' OH C

O

Cl

R

R' O C

O

Cl

R

H

+

_

R' O C

O

Cl

R

H

R' O C

OH

Cl

R

HO_

[eliminación] _H O

C O

Cl

R R' C OR R'

O

+ Cl + H2O

Con anhidridos de ácido:

H3O+ (trazas)+R C

OO C

OR + R C

OOH

OR' OH R C O R'

Esquema de la reacción con un anhidrido de ácido

H2O HCO

RO C

OR

+ ::CO

R

O CO

R:H

+ H2O

+

VIII

191

[adición]C

O

R

O CO

R

:H+

R' OH C

OH

R

O C

O

R

:

R' O

H

+

H2O:

:: +H OH2

C

OH

R

O C

O

R

:

R' O

: H+

+ H2O

H2O:[eliminación]

:

+

ácido delanhidrido

éster

+ H3O+C

O

R

O C

O

R

:

R' O

: H+

H

R' O CO

R O C

O

R

H

Cuando la esterificación se realiza con un anhidrido de ácido, se suele utilizar piridina como catalizador; la piridina reac-ciona con el anhidrido dando lugar a una sal de acilamonio muy reactiva. Escribe el mecanismo completo de la siguiente reacción:

OH

N+

_

N

H+

+ CH3 CO O CO CH3

O CO

CH3

CH3 CO

O +

EJERCICIO 8.2

Si se trabaja con cantidades muy pequeñas de un ácido, su éster metílico se sintetiza habitualmente empleando Diazometano (CH2N2); esta reacción no es una sustitución nucleófila en el grupo carbonilo:

R CO

OH +Et2O

R CO

CH2N O CH3 + N22 Esquema de la reacción:

_:

+ _

[diazometano]

H2C N N :+

H2C N N

_+

CH3

R CO

O H_

:+

H2C N N R CO

O :+N NCH3

++ N N:: (N2)

[éster metílico]

_R C

OO + CH3

+R C

OO CH3

VIII

192

HIDRÓLISIS DE ÉSTERES Los ésteres pueden hidrolizarse en medio ácido o básico:

O

R CO

O R' R C R' OH+OH+ H OH

OOR C R C OO R' + HO− −

R' OH+ En medio ácido el equilibrio está parcialmente desplazado hacia la derecha, pero en medio básico la hidrólisis del éster es prácticamente total:

H3O+(50-700C)CH3CH2OHCH3CH2CH2 C

OOEt CH3CH2CH2 C

OOH +

(100 %)

NaOH (20%)+ CH3CH2OH

_CH3 C

OOEt CH3 C

OO Na+

triglicérido (éster de la glicerina con los ácidos Esteárico, Oleico y Linoleico)

NaOH / H2OQ

CH2 O CO

(CH2)16_CH3

CH O CO

(CH2)7_CH CH (CH2)7

_CH3

CH2 O CO

(CH2)7_CH CH CH2 CH CH (CH2)4

_CH3

OCO

CH3_(CH2)16

CHCH3_(CH2)4

[sal sódica del ácido Esteárico]

[sal sódica del ácido Oleico (Z)]

[sal sódica del ácido Linoleico (Z,Z)]

JABÓN

+

CH2 OH

CH OH

CH2 OH

_

CH CH CH (CH2)7 CO

O_

CHCH3_(CH2)7 CH (CH2)7 C

OO

_

Na+

Na+

Na+

ceras: ésteres derivados de ácidos grasos de 24 a 28 átomos de carbono y alcoholes primarios de 16 a 36 átomos de carbono.

aceites: ésteres de glicerina y ácidos carboxílicos (la mayoría insaturados) con 12 o más átomos de carbono.

grasas: ésteres de glicerina y ácidos carboxílicos (la mayoría saturados) con 12 o más átomos de carbono.

VIII

193

Observa que el mecanismo de la reacción de hidrólisis es exactamente el mismo que el de la esterificación, pero escrito al revés. Esto es cierto para cualquier reacción en equilibrio. Esquema de la hidrólisis en medio ácido:

R CO

O R'H3O+

R CO

OH + R' OH Primer paso:

[éster]

R C

O

O R'

H___OH2::

R C

O

O R'

OH2: H

Segundo paso:

R C

O

O R'

: H

O__HH

[adición]R C

O

O R'

: H

O HH

Tercer paso:

:

R C

O

O R'

: H

O HH

R C

O

O R'

: H

OH :OH2

Cuarto paso:

OH2H

R C

O

O R'

: H

OH : OH2

R C

O

O R'

: H

OH : H

Quinto paso:

[alcohol]R C

O

O R'

: H

OH : H

[eliminación]R C

O

O R'

H

OH : H

:

Sexto paso:

OH2:

[ácido]

R C

O

OH

: H :

R C

O

OH

: H OH2

VIII

194

Mecanismo de la reacción en medio básico:

R__C__OR' R__C__O Na+ + R'OHNaOHH2O

_O O

HO_

_

C

O

R

OR'[adición]

C

O

R

OR'HO

[eliminación]R'O+

_

_

C

O

R

OR'HO C

O

RHO

+ [anión del ácido]C

O

ROR'O_

H R' OH[alcohol]

R C

O

O_

H3O ++ (ácido fuerte: HCl)R CO

O_

R CO

OH

[ácido]

+ H2O

SÍNTESIS DE ANHIDRIDOS DE ÁCIDO El anhidrido acético es el más empleado de todos los anhidridos de ácido. Su síntesis industrial se realiza por deshidratación directa del ácido acético; la reacción se lleva a cabo haciendo pasar una corriente gaseosa de ácido acético por un tubo de cuarzo calentado a 8000 C que contiene porcelana pulverizada como catalizador:

8000CCH3 C

OOH H O C

OCH3

OO C

OCH3CH3 C H+ H O

Los anhidridos cíclicos que tienen un anillo de cinco o seis eslabones, se forman muy fácilmente por simple calefacción del ácido dicarboxilico correspondiente

Q+ H2O

Ácido maleico Ánhidrido maleico(89%)

C

C

H

H

O

O

OH

OHO

O

O

QCO2H

CO2H

O

O

O

+ H2O

Ácido ftálico Anhidrido ftálico

VIII

195

Los anhidridos se sintetizan también a partir de cloruros de ácido, por reacción con la sal sódica del ácido o con el mismo ácido libre:

_Na+

C+

C+ NaCl

Cloruro de benzoilo

Benzoato sódico Anhidrido benzoico

O O

O OClC O C

O

Esquema de la reacción con la sal sódica del ácido:

+ Cl_

R C

O

O_

CR

O

Cl[adición]

R C

O

O CR

O

Cl

_

[eliminación]R C

O

O C RO

Cuando se utilizan un cloruro de ácido y el ácido libre para obtener un anhidrido, la reacción se lleva a cabo empleando piridina como catalizador. La Piridina reacciona con el cloruro de ácido dando lugar a un catión acilamonio muy reactivo. Escribe el mecanismo completo de la siguiente reacción:

COCl

+

CO2H

N+ Cl

_

N +

C

O

O C

O

H

EJERCICIO 8.3

FORMACIÓN DE ENLACES C–N

SÍNTESIS DE AMIDAS Las amidas se pueden sintetizar a partir de cloruros de ácido, anhidridos o ésteres:

OR C Cl

ONH3

R'__NH2

R C NH2O O

R C O C RO

R C NH R'O

R C OR' Mecanismo de la reacción con cloruros de ácido:

+ Cl + NH4

_ +H3N: C

R

O

Cl

:[adición]

H2N C

H

R

Cl

O

+

: :_

H2N C

R

Cl

O: H :NH3[eliminación]

H2N C R

O: :

VIII

196

Mecanismo de la reacción con anhidridos de ácido:

C

O

R'

O C

O

R'

:

R2NH

:[adición]

C

O

R'

O C

O

R'

:

R2N

H

+

:_

C

O

R'

O C

O

R'R2N

:H

C

O

R'

O C

O

R'R2N

:HR2NH

:[eliminación]

C

O

R' OC

O

R'R2N

::

+_

+ R2N

H

H+

Escribe el mecanismo completo de la siguiente reacción:EJERCICIO 8.4

NH2:

+

HN

+ MeOHCH3CH2 CO

O Me

CO

CH2CH3

A continuación aparecen algunos ejemplos concretos de síntesis de amidas:

NH3 / H2O

(83 %)

CH3 CHCH3

COCl CH3 CHCH3

CONH2

+ NH3 +

Dietilacetamida (91 %)

bis-Dietilacetamida (9 %)

CH3CH2 CHCH2CH3

COClC6H6 CH3CH2 CH

CH2CH3CONH2 CH3CH2 CH

CH2CH3CO NH CO CH

CH2CH3CH2CH3

Cloroacetamida (84 %)

Cl CH2 CO2EtNH3 / H2O

Cl CH2 CONH2

COCl + 2Me2NHC6H6

CO

N,N-Dimetilciclohexano- carboxamida (89 %)

NMe2

Cloroformiato de etilo

CONH2

CO2Et

CO2H

CO2Et

Biciclo[2,2,2]octano-1,4-dicarboxilato de metilo

+ Cl CO

OEt -HCl

CO

CO2Et

O CO2Et

NH3 / H2O

VIII

197

HIDRÓLISIS DE AMIDAS Las amidas se hidrolizan en medio ácido o básico, transformándose en ácidos carboxílicos:

H3O+R CO

NH2 + R CO

OH + NH4+

_ _

R CO

NH2 + HO R CO

O + NH3 Mecanismo de la hidrólisis en medio ácido:

: H2O

[base]1 [ácido]2 [ácido]1 [base]2

R C O

NH2

H__OH2+

R C OH

NH2+

+

:+

H2O:

R

C

HO

NH2

+

[adición]:

R

C

HO

NH2H2O

[base]1 [ácido]2 [base]2[ácido]1

H2O: H O

H

C+

NH2

R

OH

H3O :+

+ HO C

OH

NH2

R

[base]1 [ácido]2 [ácido]1 [base]2

HO C

OH

NH2

R

H___OH2+

HO C

OH

NH3

R

++ H2O:

:[eliminación]

HO C

OH

NH3

R

+OHC

O

R

H+

:NH3+

:OH2 + H3O+

[ácido]

OH

C OR H+ OH

C OR

H___OH2+

H3N: NH4+ + H2O:

VIII

198

Escribe el mecanismo completo de la hidrólisis de una amida en medio básico:EJERCICIO 8.5

_ + NH3

_R C

ONH2 + HO R C

OO

Las lactonas y las lactamas son ésteres y amidas cíclicas que pueden obtenerse a partir de hidroxiácidos y aminoácidos:

CO2Hα

β

δγ

OH

-H2OO

O

-Valerolactona δÁc. 5-hidroxipentanoico (ác. Valérico)

α

β

δ

ε

γ

-H2O

NH2CO2H N O

H

-CaprolactamaεÁc. 6-aminohexanoico (ác. Caproico)

Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones de hidrólisis:EJERCICIO 8.6

O

O

H2OHO_CH2CH2CH2

_CO2H

ác. γ-hidroxibutírico γ-butirolactona

H3O+

anión del ácido δ-aminopentanoico

H2N_CH2CH2CH2CH2_CO2

δvalerolactama

NO

H

_

H2OHO

_

FORMACIÓN DE ENLACES C–H

REDUCCIÓN DE CLORUROS DE ÁCIDO Y AMIDAS Los cloruros de ácido y las amidas se pueden reducir a aldehidos utilizando hidruro de litio y triterbutoxialuminio o de litio y trietoxialuminio:

C__Cl

O

+

Li

Al( OCMe3)3-780C

(MeOCH2CH2)2OC__H

O

+ LiCl + Al(OCMe3)3

(73 %)

H_

+

Hidruro de litio ytriterbutoxialuminio

Los hidruros metálicos actúan como dadores de anión hidruro (H−):

CLi

Al(

H

OCMe3)3Cl

O

C__H Li +Al( OCMe3)3

Cl

O[adición]_

+: ::_

++

VIII

199

[eliminación]C + LiCl + Al(OCMe3)3

OH

Hidruro de litio y trietoxialuminio

Butanal (85 %)

N,N-Dimetilbutiramida

CH3CH2CH2 CO

NMe2 + LiAlH(OCH2CH3)3 CH3CH2CH2 CO

H

FORMACIÓN DE ENLACES C–C

SÍNTESIS DE CETONAS A PARTIR DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS El litio reacciona con los derivados halogenados de alquilo o de arilo, dando lugar a compuestos organolíticos:

R__X: + Li [R__X:] + Li+_

[R__X:]_

R + :X:_

R + Li R__Li (organolítico)

CH3CH2CH2CH2_Br + 2Li

Tetrahidrofurano00C

CH3CH2CH2CH2_Li + LiBr

1-Butil-litio

Cl + 2Li Tetrahidrofurano

00CLi + LiCl

Fenil-litio Los compuestos organolíticos reaccionan con los ácidos carboxílicos dando lugar a cetonas:

CH3_(CH2)4_CO2H

Ác. hexanoico

1)CH3Li (2 eq.)

2)H3O+ CH3_(CH2)4_CO_CH3

2-Heptanona

(83 %)

Mecanismo de la reacción:

δ+

δ−CH3

LiR C

O

O

H

R C

O

O Li + CH4

δ+

δ−

2H3O+

+ H2O + 2LiC

O

R

O

H3C

Li

Li

[adición]CH3 C

O

O

R

Li

Li

CH3 C

O

O

R

H

H

+

VIII

200

:OH2[eliminación]

+ H3O+ + H2Ocetona

CH3 C

O

O

R

H

H H OH2+

:

CH3 C

O

O

R

H

H H+

CH3 C

O

R

EJERCICIO 8.7Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones:

O

O

O

+ H2OH3O+ C__OH

C__OH

O

OAnhidrido ftálico

O

O

O

+ MeOHC__OMe

C__OH

O

O

H3O+

O

O

O

+ 2MeNH2

H3O+ C__NHMe

C__O

O

O

_ + MeNH3+

CONDENSACIÓN DE CLAISEN La condensación de Claisen es una reacción entre dos ésteres con hidrógenos en α, catalizada por bases, que conduce a β-cetoésteres:

β

-cetoésterβ

α

+ +R CH2 CO

OEtRCH

CO2EtO

H R CH2 C CH

RCO2Et EtOH

Los hidrógenos en α de los ésteres son ácidos y pueden ser extraídos por una base, originando aniones enolato:

α

+ H_B

[anión enolato]

+R CH2 C

O

OEt + :B R CH C

O

OEt_ :: *

*R CH C

O

OEt

::_

(1) (2)

De las dos formas resonantes dibujadas para representar el anión enolato, (2) es la que más se aproxima a la estructura electrónica de la molécula, ya que la carga está situada sobre el oxígeno, un átomo más electronegativo que el carbono.

VIII

201

Sin embargo, con el fin de simplificar los dibujos, utilizaremos normalmente la estructura (1) para escribir los mecanismos de reacción. Mecanismo simplificado:

[ácido]1 [base]2

R CH2 C

O

OEt + :B

[ácido]2[base]1

R CH C

O

OEt + H_B_ ::

+

+ EtO_

-cetoésterβ

R CH

CO2Et

_C

CH2R

O

OEt[adición]

R CH

CO2Et

C

CH2R

O

OEt

_

[eliminación]R CH

CO2Et

C CH2R

O

Él mecanismo completo de la reacción es el siguiente: Formación del anión enolato:

Keq = 10-6CH3_CO2Et + EtO CH2

_CO2Et + EtOH_ _

[ácido]1 [ácido]2[base]1[base]2

pKa 23 pKa 17 Adición del enolato (nucleófilo) al grupo carbonilo de otra molécula de éster, eliminación de un anión alcóxido y formación del β-cetoéster:

Keq = 1+ EtO__

C

CH3

O

OEt[adición]

CH2EtO2C C

CH3

O

OEt

_

[eliminación]CH2EtO2C C CH3

O

EtO2C CH2

Formación del enolato del β-cetoéster por reacción con la base. Este último paso es crucial, porque de todos los equilibrios es el único que está desplazado hacia la derecha:

[base]2

Keq = 106

pKa 11

_

[ácido]1 [base]1

pKa 17

+ EtO_

CH2EtO2C C CH3

O

CHEtO2C C CH3

O

+ EtOH

[ácido]2

Para recuperar el éster se añade un ácido fuerte a la mezcla de reacción:

+_CHEtO2C C CH3

O

+ H3O CH2EtO2C C CH3

O

+ H2O

[base]1 [ácido]2 [ácido]1 [base]2pKa -1,7 pKa 11

Keq = 5 x 1012

La formación del enolato del β-cetoéster determina el rendimiento global de la secuencia de reacciones. Si el éster empleado en la reacción tiene únicamente un átomo de hidrógeno en el carbonio α, no se puede formar el enolato final y la condensación de Claisen sólo tiene lugar si se utilizan bases muy fuertes:

VIII

202

[un sólo Hα]

x no hay reacciónCH3 CH

CH3

CO2Et

Para aumentar el rendimiento de la reacción se puede eliminar el alcohol según se va formando, ya que el equilibrio se desplaza entonces a la derecha.

CH3_CO2Et

1)EtO-Na+ ; EtOH

2)AcOH ; H2OCH3

_CO_CH2_CO2Et + EtOH

(75 %)

CH3_CO2CH2CHMe2

1)i-BuO-Na+ ; i-BuOH2)AcOH ; H2O

CH3_CO_CH2

_CO2CHMe2 + Me2CHCH2OH

Acetato de isobutilo (71 %)

CH3_(CH2)4_CO2Et

1)EtO-Na+ ; EtOH

2)AcOH ; H2O(80 %)

3-Oxooctanoato de etilo

CH3 (CH2)4 CO CHCO2Et

(CH2)3 CH3 + EtOH

Existe una forma alternativa de mejorar el rendimiento de la condensación de Claisen. Consiste en utilizar bases muy fuertes, de modo que el primer paso de la reacción (la formación del enolato del éster) sea prácticamente irreversible.

+Na NH2 NCHMe2

CHMe2

_

Li_ _

Hidruro sódico Amiduro sódico Diisopropilamiduro de litio (LDA)

Na H+ +

El amiduro sódico se obtiene por reacción entre sodio metálico y amoniaco líquido (no amoniaco disuelto en agua):

2 NH3(liq.) + Na 2 Na NH2 + H2

-330C + _

El diisopropilamiduro de litio se sintetiza a partir de n-butil-litio (ver p. 22):

LiCH3CH2CH2CH2_Li + H N

CHMe2

CHMe2

+N

CHMe2

CHMe2

_

+ CH3CH2CH2CH3

(LDA) Empleando cualquiera de estas bases la constante de equilibrio del primer paso es mucho mayor que uno:

CH3_CO2Et + Na H

Hidruro sódicopKa 23

CH2_CO2Et + H2

_

pKa 35

Keq = 1012+ _

VIII

203

CH3

_CO2Et + Na+ NH2

Amiduro sódicopKa 23

CH2-CO2Et + NH3

_

pKa 35

Keq = 1012_

CH3_CO2Et +

pKa 23

CH2_CO2Et +

_

pKa 36

Keq = 1013+Li NCHMe2

CHMe2

_

NCHMe2

CHMe2

H

Diisopropilamiduro de litio (LDA)

El diisopropilamiduro de litio (LDA) tiene la ventaja añadida de ser muy poco nucleófilo; debido a su gran volumen no reacciona con el átomo de carbono del C=O, más impedido estéricamente que los hidrógenos del Cα. Además, permite realizar la condensación de Claisen con ésteres que tienen un sólo átomo de hidrógeno en el carbono α:

[un sólo Hα]

LDA sí hay reacciónCH3 CHCH3

CO2Et

Las reacciones de condensación entre dos ésteres diferentes que tengan hidrógenos en α (condensaciones mixtas) dan lugar a mezclas de los cuatro β-cetoésteres posibles:

R_CH2_CO2Et + R'_CH2

_CO2Et

:B_

R CH2 CO

CHR

CO2Et + R' CH2 CO

CHR'

CO2Et + R CH2 CO

CHR'

CO2Et + R' CH2 CO

CHR

CO2Et

CH2 CO

OEt + :B R CH CO

OEt + H_B_ ::

+

_ R CHCO2Et

CO

CH2 + EtO_

-cetoésterβ

R CHCO2Et

CO

CH2R

OEt

Escribe el mecanismo simplificado de las reacciones que tienen lugar cuando se mezclan antidades equimole-culares de acetato de etilo y fenilacetato de etilo con etóxido sódico en etanol.

Mecanismo simplificado:

EJERCICIO 8.8

R

R

Las condensaciones mixtas son útiles en síntesis cuando uno de los ésteres carece de hidrógenos en α:

Formiato Carbonato Oxalato Benzoato

H CO

OR RO CO

OR RO CO

CO

OR CO

OR

VIII

204

Para minimizar la autocondensación del éster que sí tiene hidrógenos en α, se mezclan primero la base y el éster que no tiene hidrógenos en α y a continuación se añade lentamente el otro éster. Estos son algunos ejemplos de condensaciones mixtas con un éster sin hidrógenos en α:

Oxalato de dietilo Propanoato de etilo 3-Metil-2-oxobutanodioato de dietilo

(70 %)

α

EtO CO

CO

OEt + CH3CH2CO2Et1)EtONa ; EtOH

2)AcOH ; H2OEtO2C C

OCHCH3

CO2Et + EtOH

3-Fenil-2-metil-3-oxopropanoato de etilo

(56 %)

α

C6H5 CO

OMe +

Benzoato de metilo Propanoato de etilo

CH3CH2CO2Et1)NaH ; C6H6

2)AcOH ; H2OC6H5 C

OCHCH3

CO2Et + MeOH

H_CO2Et + C6H5_CH2

_CO2Et1)EtONa ; EtOH

2)H3O+

Formiatode etilo

Fenilacetato de etilo 2-Fenil-2-formilacetato de etilo

(90 %)

α

C6H5 CHCO2Et

CHO

En las condensaciones mixtas se puede utilizar LDA para preparar el enolato del éster (reacción totalmente desplazada a la derecha Keq >> 1) y a continuación añadir un cloruro de ácido:

3-Oxopentanoato de etilo(60 %)

CH3_CO2Et

2) CH3CH2COClCH3CH2 C

OCH2

1) LDACO2Et

CH3_CO2Et

LDATetrahidrofurano

; -780C

_

Keq = 1013H2C C

O

OEt

Li +

EtO C

O

CH2

_

CEt

O

Cl[adición]

EtO C

O

CH2 C

O

Et

Cl

_[eliminación]

CH3CH2 CO

CH2 CO2Et

EJERCICIO 8.9Escribe el mecanismo simplificado de las reacciones que aparecen a continuación, empleando la estructura resonante del enolato que tiene la carga en el átomo de oxígeno.

1. C6H5_CH2

_CO2Et + H_CO2Et1)EtO

_

2)H3O+A2.

Na+ NH2_

NH3 (liq.)EtO C

OOEtCH3 CH

CH3

CO2Et

3.LDA

BCH3COClC6H5 CH

CH3

CO2Et

VIII

205

ESTRATEGIA PARA LA SÍNTESIS DE β-CETOÉSTERES

esta parte de la molécula proviene del ataque nucleófilo al grupo C=Oen el éster RCH2CO2Et o en el cloruro de ácido RCH2COCl

esta parte de la molécula proviene del enolato del éster R'CH2CO2Et

RCH2 CO CH CO2EtR'

EJERCICIO RESUELTO¿A partir de qué compuestos se puede sintetizar el 4-Fenil-2-metil-3-oxobutanoato de etilo?

RESPUESTA

resto acilo en el fenilacetato de etiloo en el cloruro del ácido fenilacético

enolato del propanoato de etilo

C6H5CH2CO CHCH3

CO2Et

Alternativa 1: propanoato de etilo + fenilacetato de etilo

CH3CH2_CO2Et

NaHCH3CH_CO2Et

_

CH3 CH

CO2Et

_C

O

OEt

CH2C6H5

CH2 C

O

CH CO2Et

CH3

Alternativa 2: propanoato de etilo + cloruro del ácido fenilacético

C6H5

LDACH3 CH C

O

OEt

_Li+

CH3CH2_CO2Et

O C

CHCH3

_OEt

C

O

CH2C6H5

Cl CH3 CHCO2Et

CO CH2 + Cl_

C6H5

Los β-cetoésteres, como cualquier éster, se hidrolizan en medio ácido dando lugar a β-cetoácidos:

C6H5_CO_CH2

_CO2Et C6H5_CO_CH2

_CO2HH3O+

β

β−cetoácido

VIII

206

Los β-cetoácidos se descarboxilan (pierden CO2) fácilmente por calefacción:

CCH2

C

OH

O

C6H5

β-cetoácido

QC

C6H5

OH

CH2

+ O=C=O (CO2)

forma enólica de una cetona

O

Las cetonas están en equilibrio con sus correspondientes formas enólicas (ver detalles en Tema 9, p. 229):

enol

C6H5 C

O

CH2

H

C6H5 C

O

CH3

cetona Estas dos reacciones (hidrólisis del β-cetoéster y descarboxilación del β-cetoácido) permiten sintetizar cetonas a partir de β-cetoésteres:

C6H5_CH2

_CO2Et1)LDA

2)CH3CO2Etβ-cetoéster

H3O+

β-cetoácido

Q

-CO2C6H5

_CH2_CO_CH3

Bencil metil cetonaC6H5 CH

CO2EtCO CH3 C6H5 CH

CO2HCO CH3

REACCIÓN DE CLAISEN Los átomos de hidrógeno unidos al carbono α de las cetonas son algo más ácidos (pKa 19) que los de un éster (pKa 23) Este hecho permite realizar condensaciones mixtas empleando como nucleófilo el enolato de una cetona; el resultado de la reacción son 1,3-dicetonas:

1)NaH ; Et2O2)H3O+

CH3_CO_CH3 CH3

_CO_

2,4-Pentanodiona

(85 %)

CH2_CO_CH3CH3

_CO2Et +

CH3 CO CH3 + NaH CH3 C

O

CH2

_CH3 C

O

CH2

_

Na+ + 1/2 H2

CH3 C

O

CH2

_C

O

CH3

OEt[adición]

CH3 C

O

CH2 C

CH3

OEt

O_

[eliminación]CH3 CO CH2 CO CH3 + EtO

_

OH

α

+ H__CO2Et1)EtONa ; EtOH

2)H3O+

CHO

2-Formilciclohexanona

(59 %)

O

VIII

207

O

H1)NaH ; Et2O

2)H3O+

OCO2Et

(2-Oxocicloheptano)- carboxilato de etilo

(91-94 %)

Carbonatode dietilo

α

EtO CO

OEt+

Los γ- o δ-cetoésteres dan lugar a reacciones de Claisen intramoleculares en las que el enolato de la cetona reacciona con el grupo carbonilo del éster, originando 1,3-dicetonas cíclicas con cinco o seis eslabones:

CH3CH2_CO_CH2CH2

_CO2Et

α

γ

1)NaOMe ; MeOH

2)H3O+

Me

2-Metil-1,3-ciclopentanodiona

(70-71 %)

OO

O

Me

O O

MeOEt

OO

Me

OEtO

MeOEt

O

α

MeO_

_

_

+ EtO_[eliminación][adición]

O

α

δ

CH3CH2_CO_CH2CH2CH2

_CO2Et1)NaH ; Et2O

2)H3O+ O OMe

2-Metil-1,3-ciclohexanodiona

ENOLATOS TERMODINÁMICOS Y ENOLATOS CINÉTICOS Las cetonas que tienen dos tipos diferentes de hidrógenos en alfa pueden dar lugar a dos clases distintas de aniones enolato, dependiendo de cuál sea el hidrógeno extraído por la base. (ver detalles en Tema 9, p. 232) Cuando la base elimina el hidrógeno unido al carbono más sustituido, se obtiene el enolato más estable, ya que su doble enlace es también el más sustituido. Por el contrario, si la base extrae el hidrógeno del carbono menos sustituido se forma el enolato con el doble enlace también menos sustituido, es decir, el menos estable. Al enolato más estable se le llama enolato termodinámico y al menos estable enolato cinético.

enolato con el doble enlace menos sustituido / menos estable

enolato cinético

enolato con el doble enlace más sustituido / más estable

enolato termodinámico+ B_

α1α2

α2

α1

CH3 CO

CHCH3

CH3

CH3 CO

CCH3

CH3_ CH3 CO

CCH3

CH3

_

+ HB

CH2 CO

CHCH3

CH3

_CH2 C

OCHCH3

CH3

_

+ HB

VIII

208

El enolato termodinámico es el mayoritario cuando se deja que la reacción alcance el equilibrio (temperatura alta y bases moderadamente fuertes) El enolato cinético se forma más rápidamente que el termodinámico (menor impedimento estéreo), y es el mayoritario si los productos se aíslan antes que la reacción alcance el equilibrio, la temperatura es baja y la base muy fuerte e impedida estéricamente (LDA). El siguiente ejemplo es una reacción sometida a control cinético (se forma el enolato menos sustituido a partir del Hα del grupo metilo de la cetona, no del Hα del grupo isopropilo):

3-Metil-2-butanona

CH3 CO

CHCH3

CH3 + CH3 CHCH3

CO2Et

Isobutirato de etilo

LDA

2,6-Dimetil-3,5-heptanodiona

(70 %)

CH3 CHCH3

CO CH2 CO CHCH3

CH3

REACCIÓN DE DIECKMANN La reacción de Dieckmann es una condensación de Claisen intramolecular que tiene lugar cuando un diéster reacciona consigo mismo, originando β-cetoésteres cíclicos con anillos de cinco a siete eslabones.

O

CO2Et

2-Oxociclopentanocarboxilato de etilo

(86 %)

EtO CO

(CH2)4 CO

OEt

Hexanodioato de dietilo

1)KH ; Et2O

2)H3O+

Mecanismo de la reacción:

CO2Et

OEtO

CO2Et

_

α

OKH

CO2Et

OEt

O

_[adición] OEt

O

CO2EtOEt

_ + EtOHOEt

_

[eliminación]

CO2Et

O

H

O

CO2Et

_

O

CO2Et

_

00 C

CH3CO2H (10 %)O

CO2Et

H

enol

O

CO2Et

Puede suceder que el diéster sometido a la reacción de Dieckmann tenga dos tipos diferentes de Hα:

α α

EtO2C CHCH3

CH2CH2CH2 CH2 CO2Et

VIII

En un caso así, con independencia del tipo de base utilizada, siempre se forma el enolato correspondiente al carbono menos sustituido:

209

C__OEtMe

EtO_

Me O

CO2Et

2-Etoxicarbonil-6-metil-ciclohexanona

CO2Et_C

HC CO2Et

OOEt

MeO

EtO_

_

O

CO2Et

2-Etoxicarbonil-2-metil-

Me

XCHC CO2Et

Me

OOEt C

C CO2Et

Me

OOEt

EJERCICIO 8.10Escribe el meca e las e Dieckmann:

Reacción 1:

ciclohexanona (no se forma)

Este resultado puede deberse a las interacciones estéricas entre los sustituyentes situados en enlaces axiales en el estado de transición del anión enolato.

Reacción 3:

N

Reacción 2:

nismo simplificado d

MeO2C

MeO2C

siguientes reacciones d

EtO_

+ CO2

(68 %)

MeMe

O

H

H CO2Et

CH2_CO2Et

Me

Me

(60 %)

CH2CH2 CO2

MeOH

Me

CH CH2CH2

CH

CO2Me

CO2Et

(CH2)4__CO2Et

1)EtO_

2)H3O+ N

MeO

O

(

2C

O

O

CO2Me

27 %)

EtOHA

H3O+

MeONa

VIII

VIII

210

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN UN CARBONO NO SATURADO

RCH2_CO_Cl

LiAlH(t-BuO)3R'OH

H_OHSOCl2

RCH2_COOH

H_OHRCH2COCl

RCH2_CO_O_COCH2R

H_OH/H+

R'NH2

R'NH2

RCH2_CO_OR'

R'OH

HO /H2O

R'OH

MeCOCH2_CO_CH2R

1):B

2)MeCOMe

RCH2_CO_NHR'

RCH2_CHO

1)LiAlH(OEt)32)H+/ H2O

RCH2_CO_R'

R'Li

RCH2 COCO2R'

CHR :B

_

VIII

211

EJERCICIOS ADICIONALES

8.1 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:

Me OH

OCH2N2 A(C3H6O2)

C2H5NH2 B(C4H9ON)HLiAl(OEt)3 C(C2H4O)

Me

Secuencia 2:

OH

O

PCl3 AMe CO2H C6H5 NH2B(C6H10O3)

H3O+

H2O

D(C3H6O2) + E(C7H9N)C(C10H13ON)

H5

Secuencia 3:

C6 Cl

OH

H3O+

2OA

C6H5LiB

O

Secuencia 4:

ONH3

H2OA(C5H11O2N)

H3O+

H2OB(C5H10O3)

H3O+

H2OC(

C6H5

C5H8O2)

Secuencia 5:

O C6H5

O OC6H5 OH

A(C14H12O2)MeNH2 B(C8H9ON)

H3O+

H2OC(C7H6O2)

Me LiD(C11H14O)

VIII

212 8.2 Completa las reacciones siguientes, escribiendo la fórmula de los compuestos que intervienen y, en los casos no indicados, diciendo los reactivos necesarios para efectuar cada transformación.

CH3 CH COCH3

CO2Et 1)

2)CH3 CH2 CO2Et

1)LDA

2)ICH3

+H3O

NH3 CH3 CH CONH2

CH3

+H3O

CH3Li

1)

2)CH3 CH CO

CH3

CH2 CO CH3

1)

Q

1)HO_

+2)H3O

CH3CH2CO2H

CH3 CH2 CO O CO CH2 CH3CH3NH2

CH3 CH2 CHO

CH3 CH CHOCH3

HO (dil.)_

+2)H3O

213

8.3 Escribe un mecanismo razonable para las siguientes reacciones:

CO2Et

+ Cl CO

OEt

Cloroformiato de etilo

H2O

CO2Et

OOO OH OEt

ONH3

H2O

CO2Et

O NH2

8.4 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:

C6H5 Me

O

H CO2Et

1)HNa

2)A(C9H8O2)

Secuencia 2:

C6H5 Me

O1)HNa

2)OEt

OEtO

A(C11H12O3)

Secuencia 3:

C6H5 Me

O

A(C12H12O4)1)HNa

2)EtO2C_CO2Et Secuencia 4:

C6H5 Me

O1)HNa

2)C6H5CO2EtA(C15H12O2)

8.5 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:

CH3CO2EtMe

COCl2)

1)LDAA(C8H14O3)

H3O+

QB(C5H10O)

Secuencia 2:

CH3CH2CH2CO2EtCH3COCl

1)LDA

2)A(C8H14O3)

H3O+

QB(C5H10O)

Secuencia 3:

CH3CO2Et1)LDA

2)Me COClA(C9H16O3)

H3O+

QB(C6H12O)

VIII

214

Secuencia 4:

CH3CH2CH2CO2EtCH3CH2COCl

1)LDA

2)A(C9H16O3)

H3O+

Q B(C6H12O)

8.6 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:

Me Me

O1)HNa

2)CH3CO2EtA(C5H8O2)

Secuencia 2:

1)HNa

2)Me Me

O

CH3CH2CO2EtA(C6H10O2)

Secuencia 3:

C6H5 Me

O

C6H5CO2Et

1)HNa

2)A(C15H12O2)

Secuencia 4:

C6H5

OMe

1)HNa

2)C6H5CO2EtA(C16H14O2)

Secuencia 5:

C6H5 Me

O1)HNa

2)C6H5CH2CO2EtA(C16H14O2)

Secuencia 6:

C6H5

OMe

1)HNa

2)C6H5CH2CO2EtA(C17H16O2)

8.7 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:

A(C8H8O) + B(C9H10O2)EtO

_

C6H5 C6H5

O O

Secuencia 2:

2 A(C10H12O2)EtO

_

C6H5 CO2EtO

C6H5

VIII

215

Secuencia 3:

C6H5 CO2Et+EtO

_

A(C5H10O3) C6H5

CO2Et

CO2Et Secuencia 4:

MeO

+ A(C3H6O2)EtO

_ MeO

CHO

VIII

9. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN UN CARBONO SATURADO

GENERALIDADES Los métodos más usados en el estudio de los mecanismos de este tipo de reacciones son los cinéticos (medida de las velocidades de reacción) y los estereoquímicos. Los estudios cinéticos muestran el tiempo que tarda la reacción en transcurrir y los estereoquímicos la relación que existe entre las configuraciones de las sustancias reaccionantes y los productos. La combinación de ambos tipos de información puede dar una idea detallada de cómo el reactivo y el sustrato interaccionan durante la reacción:

__CH2

____Z

R

Nu___CH2__R + Z:Nu

Los reactivos nucleófilos (Nu) son especies que tienen un par de electrones no compartido (bases de Lewis):

NC , RO , HO , Br , C6H5O , R-CO2 , R_OH , H2O: , R3N:_ _ _ _ _ _

Los sustratos (R-Z) más comunes en las reacciones de sustitución nucleófila son los derivados halogenados (R-X; X=Cl, Br, I)

R_X + Nu: R_Nu+ + X_

R_X + Nu R_Nu + X__

Por ejemplo:

+ ICH2 CH CH2I + CN_

CH2 CH CH2 CN_

CH3CH2Cl + :NH3 CH3CH2NH3 + Cl

+CH3CH2NH2

+ Cl + H2OHO__ _

MECANISMO DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA En general, estas reacciones transcurren mediante dos tipos de mecanismos distintos. 1. El proceso transcurre en un solo paso, de una manera concertada, de forma que la ruptura del enlace R-Z es simultánea a la formación del enlace R-Nu; la cinética de estas reacciones es de primer orden respecto del sustrato y del nucleófilo, es decir, de segundo orden total. Durante la reacción, dos moléculas experimentan cambio de valencia, por consiguiente, se trata de una reacción bimolecular y se representa por SN2. La reacción pasa por un estado de transición intermedio en el que ambos grupos, entrante y saliente, están unidos al mismo átomo de carbono:

v = k2 [CH3Br][HO ]HO + CH3_Br

_ SN2[HO...CH3...Br]

δ− δ−

HO_CH3 + Br_ _

IX

217

2. El proceso transcurre en dos pasos: en el primero se produce la ionización de R-Z y se libera el catión carbonio R+

que, en la segunda fase, se une al nucleófilo:

v = k1 [R_X]R_Z lenta [R....Z]δ+ δ−

R+ + Z_

R+ + Nu_ rápida [R....Nu]

δ+ δ−

R_Nu La velocidad y la naturaleza de los productos quedan determinadas en fases diferentes: la fase determinante de la velocidad es la primera, que es relativamente lenta, pues supone la ionización de un compuesto covalente; su estado de transición será el punto de máximo contenido energético en el progresivo debilitamiento del enlace entre R y Z, y por ello, se considera el estado de transición del proceso total. La segunda fase fija la naturaleza de los productos y es rápida, ya que supone la neutralización de un carbocatión. Como en la fase limitante de la velocidad sólo una molécula experimenta cambio de valencia, la reacción se llama unimolecular y se representa por SN1. Por ejemplo:

v = k1[t-BuBr]CH3 C

CH3

CH3

Br + HO_ SN1

CH3 C

CH3

CH3

OH + Br_

ESTEREOQUÍMICA DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN Las reacciones de sustitución nucleófila bimoleculares SN2 tienen lugar con una inversión completa de la geometría del sustrato:

Cl

Me

EtH

HO

Me

EtH

+ Cl

Me

Et Cl

H

Me

HO Et

H

2 2HO

_ _

(2R) (2S)

2 2

Si la reacción se lleva a cabo en un compuesto con dos átomos de carbono asimétricos, el proceso de inversión conduce a un diastereoisómero del sustrato:

1

(1R,3S) (1S,3S)NC

Br_ _Me

(cis)

13

2

4 5

_

Me

(trans)

3

Br

H

C3(CCH)(CHH)C4

H

CN

C3(CCH)(CHH)C4

Br

HH H

H

CN

La inversión de la configuración en las reacciones de sustitución nucleófila se denomina frecuentemente Inversión de Walden, debido a su descubridor.

IX

218

El que una reacción SN2 transcurra con inversión de la configuración, no significa necesariamente que cuando tiene lugar una inversión de la configuración el proceso transcurra mediante un mecanismo SN2. Esto lleva a suponer que el estado de transición de una reacción SN2 tiene la forma de bipirámide trigonal, con los grupos entrante (Nu) y saliente (Z) ocupando los extremos del eje principal de la bipirámide:

Z

R1

R3

R2

+ Z..... .....Nu ZC

R3

Nu_ _

R2

R1

Nu

R1

R3

R2

El hecho de que la inversión de la configuración acompañe necesariamente a las reacciones SN2, es debido a que este tipo de reacciones son concertadas. Las reacciones de sustitución nucleófila monomoleculares SN1 transcurren en dos etapas:

C6H5 CH

Cl

CH3 C6H5 CH CH3+

+ Cl_

C6H5 CH CH3+

+ H2O C6H5 CH CH3

OH2+

H2OC6H5 CH CH3

OH+ H3O+

Si el producto de partida es ópticamente activo, el producto final es un racémico:

+

Cl

MeC6H5H

MeC6H5

H

1

2

Me

C6H5

H

1

2

OH

C6H5 Me

H

(1S)

HO

Cl_ H_OH

Me

C6H5H

HO OH

C6H5 Me

H

(1R)(1R)

Cuando el sustrato tiene varios átomos de carbono asimétricos, el producto formado será una mezcla de diastereoisómeros.

El tratamiento del (2R)2-Yodooctano con anión yoduro radioactivo produce [(2R) + (2S)] 2-Yodooctano radio-activo. La velocidad de racemización es el doble que la de incorporación de iodo radioactivo. Explica mediante qué tipo de mecanismo transcurre la reacción.

EJERCICIO 9.1

IX

219

REACCIONES DE TRANSPOSICIÓN CARBOCATIONES

En las reacciones SN1 pueden tener lugar transposiciones de Wagner-Meerwein en el catión carbonio intermedio:

CH3 CCH3

CH3

CH2 Brlenta

CH3 CCH3

CH3

CH2+

+ Br_

rápida

2-Metil-2-butanol

CH3 C

Me

MeCH2 CH3 C

MeCH2

Me

+

+ H_OH CH3 COH

MeCH2 Me

El carbocatión formado inicialmente es primario, menos estable que uno terciario; la emigración (transposición) de un grupo metilo permite que se origine el carbocatión más estable. Este carbocatión reacciona posteriormente con agua para dar un alcohol con un esqueleto carbonado isómero del que poseía el sustrato inicial. Puesto que un carbocatión saturado es tanto más estable cuanto mayor número de grupos alquilo están unidos a él, el orden de reactividad será: terciarios > secundarios > primarios.

R_Z R+ + Z (en H-CO2H a 1000 C)

CH3CH2 + Br v = 1,00

v = 26,1

+

v = 108

_

_

CH3CHCH3

CH3CHCH3

++ Br

_Br

CH3CH2 Br

CH3C

CH3

CH3

Br CH3C

CH3

CH3

+ + Br_

Velocidades relativas de reacciones SN1

IMPEDIMENTO ESTÉREO DE LOS SUSTITUYENTES EN EL ESTADO DE TRANSICIÓN En las reacciones SN1 el carbocatión intermedio plano contiene un carbono unido a tres radicales, mientras que el sustrato posee un carbono tetraédrico. En el estado de transición entre ambos, los sustituyentes unidos a dicho carbono están menos comprimidos unos contra otros; por consiguiente, el paso del sustrato al estado de transición está energéticamente favorecido, y lo estará tanto más cuanto más voluminosos sean los sustituyentes del carbocatión. Como el hidrógeno es muy poco voluminoso, el proceso será tanto más fácil cuanto mayor sea el volumen de los sustituyentes unidos al carbono que da origen al carbocatión. Es decir: terciario > secundario > primario.

IX

220

estado de transición favorecido energéticamente(grupos menos comprimidos)

(SN1)δ+ δ−

Z

RH

R

C Z

RH

R

RH

R

+ + Z_

Por el contrario, en las reacciones SN2, el carbono en el que tiene lugar la sustitución está unido a cinco átomos, mientras que el sustrato lo está a cuatro. En el estado de transición la aglomeración crece y la velocidad de reacción debe disminuir cuando aumenta el tamaño de los sustituyentes unidos al carbono en el que ocurre la sustitución:

Z

R

RR

+ Z..... .....Nu ZC

R

Nu_ _

R

R

Nu

R

RR

estado de transición desfavorecido energéticamente (grupos más comprimidos)

(SN2)δ− δ−

R_Br + IK R_I + BrK (en acetona a 250C)

CH3_Br CH3CH2

_Br

12.500.000 85.000 650 50

CH3CH2_Br

85.000

CH3CH2CH2_Br

70.000 3.000 1

Velocidades relativas de reacciones SN2

CH3 CHCH3

Br CH3 CCH3

BrCH3

CH3 CHCH3

CH2 Br CH3 CCH3

CH2 BrCH3

APLICACIONES DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN SÍNTESIS

FORMACIÓN DE ENLACES C-O

SÍNTESIS DE ALCOHOLES, ÉTERES Y ÉSTERES Las reacciones de solvolisis (el nucleófilo es el disolvente) transcurren a través de un mecanismo SN1:

(1)

2-Propanol

CH3 CHCH3

Br + H_OH QSN1

CH3 CHCH3

OH + HBr

IX

221

(CH3)3C_O_CH2CH3 + (2)

N+H

Cl_

terc-Butil etil éter

CH3CH2_OH + (CH3)3C_Cl N

SN1

(3)

Acetato de butilo

CH3 CO

OH CH3(CH2)3_Br+Q

SN1CH3 C

OO +(CH2)3 CH3 HBr

Si se emplea agua como disolvente (1) el producto obtenido es un alcohol; si el disolvente es un alcohol (etanol en el ejemplo) (2) se llega a un éter y cuando se trata de un ácido (acético en el ejemplo) (3) el producto final es un éster. En la etanolisis del cloruro de t-butilo se añade al medio de reacción piridina (una amina, básica) con el fin de eliminar el HCl que se desprende y desplazar el equilibrio en el sentido de la formación del éter. Otro método consiste en utilizar oxianiones como reactivos nucleófilos; este procedimiento se utiliza con preferencia al anterior y transcurre mediante un mecanismo SN2:

2-Propanol

Na+HO + + NaBr_

CH3 CHCH3

BrH2O

C2H5OHCH3 CH

CH3

OH

(CH3)3CO K+ + CH3CH2_Br

C6H6 (CH3)3C_O_CH2CH3 + BrK

terc-Butil etil éter

_

Na+ +C2H5OH

+ BrNa_

Butanoato de butilo

CH3CH2CH2 CO

O CH3(CH2)3_Br CH3CH2CH2 CO

O (CH2)3 CH3

La reacción de un estereoisómero ópticamente activo del 1,3-Dibromociclohexano con NaOH transcurre a través de un mecanismo SN2 y da lugar a (1S,3S) 1,3-Ciclohexanodiol. Dibuja una representación tridimensional del 1,3-Dibromociclohexano de partida.

EJERCICIO 9.2

La reacción SN2 se puede utilizar para provocar la inversión de la configuración en un determinado centro asimétrico:

HCONMe2

CH3

BrH

H

SN2CH3CO2

_CH3

HO

HOCH3C

H2OHO

_CH3

HHO

H

+ CH3CO2_

La ventaja fundamental de las reacciones SN2 frente a las SN1 (cuando ambas se emplean con fines sintéticos) es que en los procesos SN1 tienen lugar con cierta frecuencia transposiciones moleculares que dan lugar a mezclas de productos:

IX

222

1-Cloro-3-metil-2-buteno

CH3 CCH3

CH CH2Cl + H OHSN1

acetonaCH3 C

CH3CH CH2OH

3-Metil-2-buten-1-ol

+ CH3 CCH3

CH CH2OH

2-Metil-3-buten-2-ol En este caso se trata de una transposición alílica: el catión alilo formado inicialmente puede reaccionar con el nucleófilo (H2O) en dos posiciones distintas, obteniéndose dos productos de sustitución:

CH3 CCH3

CH CH2ClSN1

CH3 CCH3

CH CH2 CH3 CCH3

CH CH2+

+

La reacción del 3Fenil-1-cloro-2-buteno en acetona acuosa origina una mezcla de 3-Fenil-2-buten-1-ol y 2-Fenil-3-buten-2-ol ópticamente activo. Escribe el mecanismo de las reacciones que tienen lugar.

EJERCICIO 9.3

La competición entre las reacciones de sustitución y eliminación es un factor a tener en cuenta a la hora de idear la síntesis concreta de un compuesto. Por ejemplo, en la síntesis de éteres de Williamson, el empleo de halogenuros terciarios, junto con nucleófilos fuertes, suele dar lugar casi exclusivamente a reacciones de eliminación:

Br + CH3CH2OH

(100 %)

CH3CH2O H__CH2___C____Br

CH3

CH3Bromuro de terc-butilo

CH2 CCH3

CH3 +__

Si se recurre a una reacción de solvolisis (el alcohol como nucleófilo) entonces el haluro de etilo es muy poco reactivo y el proceso es demasiado lento para tener aplicación en síntesis:

CH3CH2Cl + (CH3)3C_OH (CH3)3C_O_CH2CH3 + HCl (muy lenta)X La única solución sería emplear un alcóxido terciario y un halogenuro primario:

CH3CH2Cl + (CH3)3C_O K+ (CH3)3C_O_CH2CH3 + KCl_

Los aniones alcóxido empleados en la síntesis de éteres se obtienen a partir del alcohol correspondiente, por reacción con un metal (Na o K) o una base muy fuerte. Explica si las siguientes reacciones son adecuadas para la síntesis de los alcóxidos que se indican.

EJERCICIO 9.4

1. CH3CH2OH + NaOH CH3CH2O Na+ + H2O

2. 2CH3OH + 2Na 2CH3O Na+ + H2

3. Me3C-OH + NH3(liq.) Me3CO NH4+

4. Me2CH-OH + Na+H Me2CHO Na+ + H2

_

_

__

IX

223

La síntesis de Williamson también permite obtener éteres cíclicos a partir de halogenohidrinas:

Oxido de etileno(Oxirano)

HOClH2C CH2 HO CH2 CH2 Cl

K2CO3H2C CH2

O

+ Cl_

SN2

HO_CH2_CH2

_CH2_CH2

_ClO

+ H2O + NaCl

Tetrahidrofurano(95 %)

H2ONaOH,SN2

Se trata de una reacción de sustitución nucleófila intramolecular:

HO_CH2_CH2

_ClK2CO3 _

O_CH2_CH2

_Cl

_CH2 CH2

O

Cl

H2C CH2

O

+ Cl_SN2

HO_CH2_CH2

_CH2_CH2

_ClNaOHH2O

O_CH2_CH2

_CH2_CH2

_Cl_

O+ Cl

OCH2

___Cl_

_SN2

Normalmente los éteres no son suficientemente reactivos como sustratos para hidrolizarse con facilidad. Sin embargo, el óxido de etileno y sus derivados son muy reactivos debido a la tensión del anillo. Estos compuestos se hidrolizan en presencia de cualquier ácido o base. También reaccionan con nucleófilos, en ausencia de ácidos:

H R

HH

O

reacción con nucleófilos con catálisis ácida

reacción con nucleófilos sin catálisis ácida

La reacción con nucleófilos sin catálisis ácida tiene lugar en el átomo de carbono menos sustituido del oxirano. Por el contrario, la reacción con catálisis ácida ocurre en el átomo de carbono más sustituido del oxirano. Reacción catalizada por ácidos:

H2C CH2

O

H2SO4

H2OHOCH2

__CH2OH

O: : H___OH2 O:H

+ + H2O+

IX

224

EtilenglicolO:H

+H2C_____CH2OH

+

OH2

H2C_____CH2OH

O___HH__

+OH2:

HO_CH2___CH2

_OH + H3O+

La apertura de los oxiranos no simétricos, catalizada por ácidos, tiene lugar con regioselectividad Markovnikov. En este sentido, la reacción es parecida a una S 1, en la que el carbocatión incipiente más estable reacciona con el nucleófilo antes de que tenga lugar su rotación interna:

N

Et Me

HMeO

H2O

H+ OH

H2O

Et

Me

Me

HEt Me

HMeO

H

+

H2O:

: +

OH

HO

Et

Me

Me

H

23

(1) (2S,3S)

3-Metil-2,3-pentanodiol

H2O::H2O

OH

H2O

Et

Me

Me

H+

(1') (2R,3R)

3-Metil-2,3-pentanodiol

Et Me

HMe

OH

+ Et Me

HMe

OH

+

OH

HO

Et

Me

Me

H

En esta reacción se obtendrá una mezcla mayoritaria de (1) y (1’), ya que la reacción transcurre preferentemente a través del carbocatión incipiente más estable (en este caso el carbocatión terciario).

Escribe el mecanismo de la siguiente reacción (el Metanol es el nucleófilo):EJERCICIO 9.5

2,2,3-Trimetiloxirano

Me CMe

CH MeR_C_O_OH

O

Me CMe

CH Me

OH2SO4, H2O

Me CMe

CH Me

3-Metil-3-metoxi-2-butanol

OH

OMe

CH3OH

El anillo de los oxiranos también se abre fácilmente con reactivos nucleófilos en ausencia de ácidos; la reacción SN2 tiene lugar sobre el carbono menos sustituido del anillo oxiranico (menor impedimento estéreo)

O

Me H

HH

MeO_

:: O

OMe

H

MeH

H::

_MeO___H HO

OMe

H

MeH

H

+ MeO_

IX

225

Escribe el mecanismo de la siguiente reacción:

Me

Me Me

2,2,3-Trimetiloxirano

CH3O Na+_

Me COH

CH MeOMe

Me

2-Metil-3-metoxi-2-butanol

C CH

OMeOH

EJERCICIO 9.6

FORMACIÓN DE ENLACES C-X

SÍNTESIS DE HALUROS DE ALQUILO A PARTIR DE ALCOHOLES Los alcoholes reaccionan con haluros de hidrógeno dando lugar a haluros de alquilo:

R_CH2__CH2OH

HBrSN2

alcohol primarioR_CH2

__CH2Br + H2O

HBrSN1 / SN2

alcohol secundario

+ H2OR CH2 CHMe

OH R CH2 CHMe

Br

HBrSN1

alcohol terciario

+ H2OR CH2 CMe

OH R CH2 CMe

BrMe Me

Mecanismo de la reacción SN2:

R__CH2OH H____Br R__CH2OH2 + Br_

Keq = 107

pKa -9 pKa -2

+

+

Br_ R__CH2Br + H2OCH2

OH2

R

Si la reacción es SN1 pueden tener lugar transposiciones de Wagner-Meerwein:

+

3-Pentanol 2-Bromopentano

CH3CH2 CHOH

CH2CH3HBrSN1

CH3CH2 CHBr

CH2CH3

3-Bromopentano

CH3CH2 CH2 CHCH3

Br

Mecanismo de la reacción SN1:

+CH3CH2 CH

EtO

H

: H____Br CH3CH2 CHEt

OH2 +_

Br

IX

226

+

CH3CH2 CH CH2CH3

OH2

H2O_CH3CH2 CH CHCH3

+H

transposición

_Br

_Br

CH3CH2 CH CH2CH3

Br

CH3CH2 CH2 CH CH3+

CH3CH2 CH2 CH CH3

Br

SÍNTESIS DE HALUROS DE ALQUILO A PARTIR DE TOSILATOS Otra forma de convertir un alcohol en un haluro de alquilo es a través del tosilato del alcohol (éster del ácido p-toluensulfónico)

+ HCl

(tosilato) Cloruro del ácido p-toluensulfónico

Me SO

OCl + R CH

OHR' Me S

O

OO CH

R'R

Me S_

p-toluensulfonilo

(tosilo Ts)

O

O

El tosilato se transforma en el haluro de alquilo por reacción con el anión del halógeno:

Br_

Na+MeSO

OOCH

R

R'

BrNa R CHR'

Br + Me SO

OO

_Br

_Na+MeS

O

OOCH

R

R'

BrNa R CHR'

Br + Me SO

OO

_

La reacción se escribe normalmente de forma abreviada:

Na+BrR CHOH

R' + TsCl HCl_R CH

OTsR'

_R CH

BrR' + TsO

_+ Na+

Los haluros de alquilo pueden obtenerse por tratamiento del alcohol con SOCl2, PCl3 o PCl5. La reacción se parece mucho a la síntesis de cloruros de ácido. Utiliza como ayuda aquella síntesis para escribir el mecanismo de la reacción entre el 2-Butanol y Cloruro de tionilo (en este caso, la Piridina es simplemente una base)

EJERCICIO 9.7

IX

227

FORMACIÓN DE ENLACES C–N

SÍNTESIS DE AMINAS El amoníaco y las aminas reaccionan con los haluros a través de un mecanismo SN2:

Cl_CH2_CO2H + 2NH3 H2N_CH2

_CO2H + Cl NH4+

_

La reacción de alquilación del amoniaco y las aminas da lugar a mezclas de productos, dependiendo de la proporción relativa entre el derivado halogenado y el sustrato.

Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en la siguiente secuencia de reacciones:EJERCICIO 9.8

HOIMe AQ

_D(C4H8) + H2O + NMe3CH3 CH

CH3

CH2IMe B IMe CNH2

La síntesis de Gabriel es un proceso especial que, en la preparación de aminas primarias, evita la aparición de productos más alquilados (aminas secundarias, terciarias y sales de amonio):

O

O

O

Anhidrido ftálico

+ NH3calor

N_H

O

O

Ftalimida

KOH

Ftalimida potásica

N K+

O

O

_

El reactivo nucleófilo es el anión ftalimido:

N

O

O

_CH2C2H5

Br N

O

O

CH2CH2CH3KOHcalor

CH3CH2CH2_NH2 +

CO2

CO2

K_

_

+

K+

N_CH2CH2CH3

O

O

KOHcalor

CO2

CO2

CH3CH2CH2_NH2 +

_

_

+K

+K

EJERCICIO 9.9Utiliza el Ejercicio 5 del Tema 1 para escribir el mecanismo de la hidrólisis en medio básico de la imida N-sus-tituida que aparece en el último pasop de la síntesis de Gabriel:

IX

228

FORMACIÓN DE ENLACES C–C

SÍNTESIS DE NITRILOS

Un tipo de reacción muy útil es la que tiene lugar entre un halogenuro y un carbanión; los carbaniones alquilo sencillos no son satisfactorios, pero pueden emplearse muchas clases de carbaniones relativamente estables; el anión cianuro es un ejemplo:

CH3CH2CH2CH2_Br + Na+ NC CH3CH2CH2CH2

_CN + Na+Br_ _

Esta reacción (SN2) brinda un método fácil, para añadir un átomo de carbono más a una cadena carbonada:

C6H5_CH2

_Cl + Na+NC EtOH C6H5_CH2

_CN + Na+ClSN2

_ _

SN2Cl_CH2CH2CH2CH2

_Cl + 2Na+ NCacetona

NC_CH2CH2CH2_CN + 2Na+Cl

_ _

La hidrólisis de nitrilos conduce a ácidos carboxílicos; su reducción con hidruro de litio y aluminio (H4AlLi) da lugar a aminas:

C6H5_CH2

_CN

H4AlLi

C6H5_CH2

_CO2H

C6H5_CH2

_CH2_NH2

H3O+

La reacción del (R)(1-Bromoetil) metil éter con cianuro sódico conduce a (1-Cianoetil) metil éter ópticamente activo. Su configuración absoluta es la misma que la del producto de partida. Explica esta anomalía aparente.

EJERCICIO 9.10

SÍNTESIS DE ALQUINOS Los átomos de hidrógeno unidos a carbonos con triple enlace son lo suficientemente ácidos (pKa 25) para reaccionar con bases fuertes. El anión amiduro (pKa 35) es capaz de extraer este tipo de hidrógenos originando carbaniones:

+ NH3R C C H :NH2

_

Na

NH3 (liq.)R C C:

_

Estos carbaniones pueden reaccionar con derivados halogenados, dando lugar a alquinos:

R C C:_

CH2R'

X R C C CH2 R' + X_

IX

229

SÍNTESIS DE ALCOHOLES PRIMARIOS A PARTIR DE OXIRANOS Y COMPUESTOS ORGANOMAGNÉSICOS

El magnesio reacciona con los haluros de alquilo, dando lugar a compuestos organometálicos de magnesio (magnesianos, reactivos de Grignard)

RCH2__I + Mg RCH2

__Mg__IEt2O

magnesianoreactivo de Grignard

Se trata de una reacción de oxidación-reducción en la que el magnesio cede un par de electrones al carbono unido al halógeno:

RCH2 I + Mg: RCH2 + Mg2+ + Iδ+ δ− _

(carbanión)

_

El resultado es un carbanión que puede actuar como nucleófilo en una gran variedad de reacciones. Una de ellas es la reacción con oxiranos, que conduce a alcoholes primarios con dos átomos de carbono más que el haluro de partida:

RCH2__X + Mg RCH2

__Mg__X RCH2__CH2CH2OHOEt2O

dos átomos de carbono más que RCH2X

Mecanismo de la reacción:

+ H2OH3O+

RCH2 CH2 CH2OH + Mg2+ + X_Et2O

RCH2

Mg OX O

RCH2

XMg

Diseña una síntesis de la Pentilamina, empleando Etileno como único producto orgánico.EJERCICIO 9.11

ANIONES ENOLATO COMO INTERMEDIOS DE REACCIÓN La tautomería se refiere a una interconversión entre dos estructuras que se diferencian en la posición de un átomo o grupo (isómeros constitucionales) Los compuestos con grupos carbonilo están en equilibrio con sus formas enólicas correspondientes (tautomería ceto-enólica):

(99,999 %)

CH3 CO

CH3H2O

CH2 COH

CH3

(forma enólica)

(0,001 %)

H2OCH3 C

OCH2 C

OCH3

(83 %)

CH3 C CH CO

CH3

OH

(17 %)

IX

230

O

H

O O

HH2O

(50 %) (50 %)

OH

O OH

Me Me

H2O O O

Me Me

(5 %) (95 %)

H

La formación del enol está catalizada por bases:

Keq = 5,0 x 106H CH

CO

CO

Me

Me

HO_

pKa 9,0

H2O +

pKa 15,7

Me CO

CH CO

Me_

El anión enolato está estabilizado por deslocalización de la carga negativa:

enolato

Me C

O

CH C

O

Me_ :::

Me C

O

CH C

O

Me

::::_

Me C

O

CH C

O

Me

:::_

:

HO___H

enolenolato

Me C

O

CH C

O

Me

::::_

Me C

OH

CH C

O

Me

::

+ HO_

Reacción global:

cetona

Me CO

CH2 + HO_

enolatoMe C

O

CH C

O

Me

:::

:

:_

+ H2O

enol

Me C

OH

CH C

O

Me

::

+ HO_

CO

Me

Cuando la (2S)2-Metilciclohexanona se trata con cantidades catalíticas de NaOH se transforma en una mezcla de (2S) y (2R)2-Metilciclohexanona. Cómo puedes explicar la formación del estereoisómero R.

EJERCICIO 9.12

IX

231

Al aumentar la fuerza de la base en relación con el pKa del compuesto carbonílico, la concentración en el equilibrio del anión enolato también aumenta:

O

H

H

+ CH3O_

OH

+ MeOH

pKa 16pKa 15,5

Keq = 0,3_

O

H

H

+ HO_

OH

+ H2O

pKa 16pKa 15,7

Keq = 0,5_

O

H

H

+ EtO_

OH

+ EtOH

pKa 16pKa 17

Keq = 10_

O

H

H

+ Me3CO_

OH

+ Me3COH

pKa 16pKa 19

Keq = 103_

O

H

H

+ Na+ H_

OH

+ H2

pKa 16pKa 35

Keq = 1019_

O

H

H

+ Na+ NH2_

OH

+ NH3

pKa 16pKa 36

Keq = 1020_

O

H

H

+

OH

pKa 16 pKa 36

Keq = 1020_

[Me2C_N_CMe2] Li

_+

(LDA)

Me2C NH

CMe2+

IX

232

ALQUILACIÓN DE CETONAS

Los compuestos carbonílicos que no son simétricos, como es el caso de la 2-metilciclohexanona, pueden dar lugar a dos aniones enolato diferentes, dependiendo del átomo de hidrógeno extraído por la base:

OH

H

H

Me

1 2

:B :B

OHMe _

OHMe _

OMe

_O

Me

_

HH

(1) (2) La reacción de cada uno de los aniones enolato (nucleófilo) con un átomo de carbono electrófilo origina dos productos distintos:

(1)

OH

Me

_

CH2 BrR

SN2H

Me

CH2

O_

R + Br

_CH2R

Br

(2)

OMe

H

_

SN2Me

H

CH2

O

R Br+

Los aniones enolato son nucleófilos ambidentes que pueden reaccionar con un carbono electrófilo (de baja densidad electrónica) de dos formas distintas:

O

H

H

O

CH3O_

CH3OH

O

O

_

O

O

_

[nucleófilo ambidente]

IX

233

Reacción con el átomo de carbono (C-alquilación):

O

O

_

(CH2)2CH3

CH2

O

O

CH2CH2CH2CH3

(15 %)

δ+

SN2Br

Reacción con el átomo de oxígeno (O-alquilación):

O

O

_(CH2)2CH3

CH2 O

O

CH2CH2CH2CH3

(37 %)δ+

SN2Br

En general, los electrófilos de carbono reaccionan con preferencia a través del átomo de carbono del enolato y los electrófilos de silicio lo hacen exclusivamente por el átomo de oxígeno. Este hecho permitió estudiar las condiciones experimentales más adecuadas para controlar la regioselectividad de las reacciones de alquilación en moléculas no simétricas con grupos carbonilo:

OMe Et3N, Q

Dimetilformamida

OMe

SiMe3 OMe

SiMe3

+

(22 %) (78 %)

Me3SiCl

OMe

_O

Me

_

+

OMe (MeCH)2N Li+

00C

O Li+

Me

_O Li+

Me

_

+Me3SiCl

Et3N

O_SiMe3Me

O_SiMe3Me

+

(99 %) (1 %)

_

CONTROL TERMODINÁMICO Y CONTROL CINÉTICO DE LA REACCIÓN Cuando la reacción se hace a una temperatura elevada, la 2-metilciclohexanona se transforma más rápidamente en el enolato con el doble enlace menos sustituido (menor energía de activación) El enolato más sustituido se forma más lentamente porque la energía de activación es más alta. Sin embargo, conforme pasa el tiempo, la cantidad de enolato más sustituido va aumentando mientras que el enolato menos sustituido comienza a transformarse cada vez más rápido en la cetona, ya que la energía de activación ΔG (inversa) es menor que ΔG‡ (termodinámico) Si se deja que la reacción alcance el equilibrio, la concentración del enolato más sustituido será mayor que la del enolato menos sustituido. Por el contrario, si la reacción se lleva a cabo a temperatura baja, el número de moléculas de cetona con energía suficiente para pasar la barrera que conduce al enolato más sustituido [ΔG‡ (termodinámico)] es muy pequeño, comparado con el de moléculas capaces de traspasar la barrera que da lugar al enolato menos sustituido. Ahora, el tiempo requerido para que el sistema alcance el equilibrio es comparativamente mucho mayor que a temperatura elevada. En consecuencia, el enolato mayoritario será el menos sustituido.

IX

234

O

Me

_+ HB

enolato menos sustituido

O

Me

_+ HB

enolato más sustituido

O

Me

+ :B_

diferencia de energíaentre los dos enolatos

ΔG (cinético)

ΔG (termod.)

enolato termodinámicoenolato cinético

ΔG(inversa)

Control termodinámico: la reacción alcanza el equilibrio y el producto mayoritario es el que se obtiene a partir del enolato más estable, es decir, el que tiene el doble enlace más sustituido (1):

O

H

MeEt3N:

Et3NH+

OMe

_ CH2____X

R

OMe

CH2__R + X

_

OMe

(1)

_

SN2

Condiciones experimentales: temperatura elevada y base no muy fuerte (p.e. trietilamina)

IX

235

Control cinético: los productos se aíslan antes que la reacción alcance el equilibrio. El producto mayoritario es el que se forma más rápidamente y proviene del anión enolato menos estable, esto es, el que tiene el doble enlace menos sustituido (2):

O

H

HO

H_ CH2

____X

R

OH

CH2__R + X

_

OH

(2)

_

Me (Me2CH)2N Li+ Me

Me

MeSN2_

Condiciones experimentales: temperatura baja y base muy fuerte e impedida estéricamente (diisopropilamiduro de litio: LDA)

Escribe el mecanismo de las reacciones que aparecen a continuación:EJERCICIO 9.13

Reacción 1:

Reacción 2:

Reacción 3:

CH2

O

00CA + B

ICH3

250C

CH2 MeO

(76 %)

+

(6 %)

OMe

CH2_C6H5

(Me2CH)2N Li+_ C6H5

C__Me

CH2CH2CH2Br

Me3CO K+_

Q

CO_Me

(90 %)

O

C_Me

CH2CH2CH2Br-600C

CQ

O

(80 %)

(Me2CH)2N Li+_

O

ALQUILACIÓN DE ÉSTERES En la condensación de Claisen (Tema 8, p. 200) se dijo que el diisopropilamiduro de litio (LDA) permite obtener el enolato de un éster de forma cuantitativa, es decir, la reacción entre el éster y la base está totalmente desplazada hacia la formación del enolato:

IX

236

pKa 22

CH3CH2 CH2 CO

OMe + (MeCH)2N Li+_

CH3CH2 CH CO

OMe_

CH3CH2 CH CO

OMe

_Li+ + (MeCH)2NH

pKa 36

Keq = 1014

Utilizando derivados halogenados y LDA se pueden realizar reacciones de sustitución nucleófila con rendimientos muy elevados:

+ I_

2-Etilbutanoato de metilo

(92 %): :_

SN2CH3CH2 CH C

O

OMeCH2

CH3I

CH3CH2 CHCH2CH3

CO2Me

1)LDA, THF

2)CH3I

2,3-Dimetilbutanoato de etilo

(95 %)

CH3 CHCH3

CHCH3

CO2EtCH3 CHCH3

CH2 CO2Et

CH21)LDA, THF

2)CH3ICH

2-Fenilpropanoato de metilo

CO2MeCH3

CO2Me

Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones:EJERCICIO 9.14

Reacción 1:

Reacción 2:

O

O1)LDA, THF

-780CA

H2C=CH-CH2Br

-780CB

O

O

1)LDA, THF

-780CC

HC C_CH2Br

-780CD

ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS CON HIDRÓGENOS METILÉNICOS ÁCIDOS La presencia de ciertas funciones insaturadas como sustituyentes en un átomo de carbono saturado, tales como NO2, -CO- o -CN, provocan que los hidrógenos unidos a dicho átomo sean relativamente ácidos. En la tabla siguiente aparecen algunos ejemplos.

IX

237

COMPUESTOS CON HIDRÓGENOS ÁCIDOS Y OTROS REACTIVOS COMUNES

4,8

9

9

10

11

11

13

19

23

25

25

5,8

9

17NC-CH2−CO2Et

CH3CO2H

H2C(CO2Me)2

CH3CH2OH

CH3−CO−CH3

H2C(CN)2

CH3−CO2Et

CH3−CN

CH3−CONH2

CH3−NO2

Compuesto pKa pKaCompuesto

CH3CO−CH2−CO2Et

H2C(CO2Et)2O2N-CH2−CO2Et

CH3−CO−CH2−CO-CH3

Todos los compuestos con metilenos activos forman aniones enolato en medio básico:

Malonato de dietilo

pKa 13 pKa 10

_ +Keq = 103EtO C

OCH2 C

OOEt + Et3N: EtO C

OCH C

OOEt + Et3NH

Acetilacetato de etilo

pKa 11.0

CH3 CO

CH2 CO

OEt + HO_

CH3 CO

CH CO

OEt_

+ H2O

pKa 15,7

Keq = 5,0 x 104

Cianoacetato de etilo

pKa 9 pKa 15,5

N C CH2 CO

OEt + MeO_

N C CH CO

OEt + MeOH_

Keq = 3 x 106

Keq = 1,6 x 1011

Nitroacetato de etilo

pKa 5,8 pKa 17

O NO

CH2 CO

OEt + EtO_

O2N CH CO

OEt + EtOH:_

+

_

ALQUILACIÓN DE β-CETOÉSTERES (SÍNTESIS ACETILACÉTICA) Los sustratos más utilizados son los siguientes: 1. Derivados halogenados alifáticos (síntesis de metil alquil cetonas y ácidos monocarboxílicos) 2. α-Halocetonas (síntesis de 1,4-dicetonas) 3. α-Haloésteres (síntesis de cetoácidos y ácidos dicarboxílicos)

IX

238

1. SÍNTESIS DE METIL ALQUIL CETONAS Y ÁCIDOS MONOCARBOXÍLICOS

R−CO_C H R−CO_CH_CO2Et EtOH__

CO2Et

OEt

H

+

β−cetoéster

R−CO CH

CO2Et

_CH2

R'

SN2R−CO CH

CO2Et

CH2R'X

El β-cetoéster formado puede someterse a dos tipos de hidrólisis.

β-cetoéster

(CETONA)

R CO CH

CO2Et

CH2R'

R CO CH2 CH2R'base diluida o ácido diluido

base concentradaR CO2H R'−CH2CH2−CO2H+ (ÁCIDO)

1

2

1 HIDRÓLISIS CETÓNICA

HIDRÓLISIS ÁCIDA2 La hidrólisis cetónica da lugar a cetonas y se realiza con bases o ácidos fuertes diluidos en agua. La hidrólisis ácida origina ácidos carboxílicos y se lleva acabo empleando disoluciones acuosas concentradas de una base fuerte. HIDRÓLISIS CETÓNICA a) Con disoluciones diluidas de una base:

β-cetoéster

OH_

_

EtO__

β-cetoácido

R CO CHCH2R'

C

O

OEt

[adición]OHR CO CH

CH2R'C

O

OEt

[eliminación]OHR CO CH

CH2R'

CO

Como el medio de reacción es básico, el β-cetoácido se transforma en un anión carboxilato que pierde fácilmente CO2, transformándose en una cetona:

OH_ H2O_

H___OH_

enolato de la cetonaβ-cetoácido

OCH3 CO CH

CH2R

C

O

H OCH3 C CH

CH2R

C

O_

OCO2

_CH3 C CH

CH2R

O

enol de la cetona cetona

HO_ _CH3 C CH

CH2R

OH

CH3 CO

CH2CH2R

IX

239

b) Con disoluciones diluidas de un ácido fuerte:

β-cetoácido

_H3O+

EtOHR CO CH

CH2R'CO

OEt R CO CH

CH2R'

CO2H

HO

CR

CH2R'

O

O

CO2_

enol de la cetona

cetona

R C

OH

CH

CH2R'

R CO

CH2 CH2R'

HIDRÓLISIS ÁCIDA La reacción del β-cetoéster con la disolución concentrada de una base es una retrocondensación de Claisen, es decir, el proceso contrario a la condensación de Claisen (Tema 8, p. 200)) La hidrólisis ácida da lugar a ácidos carboxílicos:

β-cetoésterHO_

[adición]

_

[eliminación]

:_

R C

O

CH

CO2Et

CH2R'

OH

R C

O

CH

CO2Et

CH2R'

R CO

OH

CH

CO2Et

CH2R' El medio de reacción es básico:

R CO

OHHOH2O

_

__

(ac. fuerte: HCl)

H3O+

R CO

O R CO

OH

: _CH

CO2Et

CH2R'HO___H HO_

R'CH2CH2 C OEt

O+ R'CH2CH2 C O

O_

+ EtOH

_

(ac. fuerte: HCl)

H3O+

CO

O R'CH2CH2 CO

OHR'CH2CH2

12 HO dil. o H3O+

HO (conc.)

2

(cetona)

(ácido monocarboxílico)

Ruptura de un β−cetoéster (hidrólisis cetónica y ácida)

CH3CO

1CH3CO_

R

CH CO2EtR

_

_Ácetilacetato de etilo alquilado (R)

CH2

CH2

R

CO2H

IX

240

Ácetilacetato de etilo

CH3COCH2CO2Et1)EtO /EtOH

2)C4H9Br/EtOH

(69-72%)

1)NaOH

2)H3O+

(52-61%)

_

CHCO2Et

COCH3 CH2 COCH3C4H9C4H9

Estas reacciones de alquilación pueden aplicarse con éxito a la síntesis de compuestos cíclicos; en general, las velocidades relativas de cierre de anillos de diferente tamaño sigue el orden:

ciclos de 3, 5 y 6 eslabones > ciclos de 7 > ciclos de 4 = ciclos mayores de 7 = compuestos no cíclicos

CH3CO-CH-CO2Et

R

Producto principal Producto secundario

CH3COCO2Et

CH3COCO2Et

CH3CO

CO2Et

CH3CO

CO2Et

BrCH2_(CH2)_CH2Br

BrCH2_CH2Br

n = 0

R_X

n = 1

BrCH2_(CH2)2

_CH2Br

n = 2

BrCH2_(CH2)3

_CH2Br

n = 3

BrCH2_(CH2)4

_CH2Br

n = 4

BrCH2_(CH2)n

_CH2Br

CH3COCH2CO2Et

CO2EtCH3CO

EtO_

CH3CO CHCO2Et

(CH2)n+2 CHCO2Et

COCH3

CH3CO CHCO2Et

(CH2)2

CH3CO CHCO2Et

(CH3)3

CH3CO CHCO2Et

(CH2)4

CH3CO CHCO2Et

(CH2)5

CH3CO CHCO2Et

(CH2)6 CHCO2Et

COCH3

CHCO2Et

COCH3

CHCO2Et

COCH3

CHCO2Et

COCH3

CHCO2Et

COCH3

_ EtO /EtOH

1000CCH3COCH

CO2EtCH2CH2CH2CH2Br

Br _ CH2 CH2

CH2

CH2Br

HCCH3CO

CO2Et

EtO_

H2C

CCH3CO

EtO2C

_

Br

CH3CO

CO2Et

IX

241

Sintetiza la Ciclopentil fenil cetona empleando Benzoilacetato de etilo y el derivado halogenado que creas conveniente.

EJERCICIO 9.15

2. SÍNTESIS DE 1,4–DICETONAS A PARTIR DE α–BROMOCETONAS Las α-bromocetonas se obtienen por reacción de la cetona con bromo en medio básico:

_

cetona

R CH2 CO

R' + Br2HO

R CH CO

R'Br

α−bromocetona

enolcetona

CO

R':B

R CH C

OH

R'

:

:

+ Br_

+

enolR

HCC

OH

R' Br____Br

:

R

CHC

OH

R' Br

B:_

+ H_B

::+

:

R

CHC

O

R' Br

H

Br

CHC

O

R' R

R−CH2

_

1)HO (dil)

2)H3O+

1)EtO2)R'-X

SN2CH3CO CH

CO2EtCH2

CORBr CH3CO CH

CO2EtCH2 COR

_

_

CH3CO CHCO2H

CH2 COR

CO2Et

CCH3CO

R'

COR

QCH3CO CH

CO2H

CH2 CORCO2

_CH3CO CH2 CH2 COR

CO2Et

CCH3CO

R'

CORHO (dil.)

Q

_ CO2H

CCH3CO

R'

CORCO2

_CHCH3CO

R'

COR

Los β-cetoésteres pueden utilizarse también como precursores de aniones enolato en reacciones de sustitución nucleófila de moléculas con grupos carbonilo. El ejercicio 16 es un ejemplo de ello.

IX

242

1. Idea una síntesis de la 4-Metil-3,5-heptanodiona partiendo de Ácido propiónico como producto base.2. Diseña una síntesis de la Dibencil cetona empleando Fenilacetato de etilo como único producto orgánico. 3. Realiza la síntesis de la Etil fenil cetona utilizando Acetato de etilo y Benzoato de etilo como sustancias de partida.

EJERCICIO 9.16

3. SÍNTESIS DE CETOÁCIDOS Y ÁCIDOS DICARBOXÍLICOS A PARTIR DE α–BROMOÉSTERES La bromación en Cα de los ácidos carboxílicos (reacción de Hell-Volhard-Zelinsky) se realiza empleando tricloruro de fósforo como catalizador:

Br2R CH2 CO2H

PCl3R CH CO2H

Br

Los α-bromoésteres se obtienen por esterificación del correspondiente α-bromoácido:

EtOHH3O+R CH

BrCO2H R CH

BrCO2Et

_

1)HO-(conc.)

2)H3O+1)HO-(dil.)

2)H3O+ HO2C_CH2_CH2

_CO2H

CH3COCH2_CH2

_CO2H

1)EtO /EtOH

2)R_X

1)HO (conc.)

2)H3O+1)HO (dil.)

2)H3O+ HO2C_CH_CH2_CO2H

R

SN2CH3CO CH

CO2EtCH2

CO2Et

Br CH3CO CHCO2Et

CH2 CO2Et

_

CH3CO CCO2Et

CH2 CO2EtR

_

_

CH3COCH CH CO2HR

Averigua la estructura del β -cetoéster F y escribe el mecanismo simplificado de las reacciones que aparecen en los esquemas.

EJERCICIO 9.17

1)HO (dil.)

2)H3O+E(C7H10O2)

1)HO (conc.)

2)H3O+G(C8H12O5) Ácido 5-ceto-3-metilhexanoico

_

_

F(C10H14O4)

Q

Ác. 3-metilpentanodioico A(C10H18O4) ; Ác. propanodioicoSOCl2C2H5OH

H3O+B(C3H2O2Cl2)

1)HO (dil.)

2)H3O+E(C7H10O2)

1)EtOA(C10H18O4)

2)B(C3H2O2Cl2)

_ _QC(C13H18O6) D

IX

243

ALQUILACIÓN DE DIÉSTERES MALÓNICOS (SÍNTESIS MALÓNICA)

Los sustratos más empleados son los siguientes: 1. Derivados halogenados alifáticos (síntesis de ácidos monocarboxílicos) 2. Derivados dihalogenados alifáticos y α-haloésteres (síntesis de ácidos dicarboxílicos) 1. SÍNTESIS DE ÁCIDOS MONOCARBOXÍLICOS La síntesis malónica abre un camino, teóricamente inagotable, para la obtención de ácidos alifáticos. No obstante, presenta una limitación: no es posible obtener ácidos trisustituidos en el átomo de carbono α.

(80-90%)

CH2

CO2Et

CO2EtEtOHEtO

_

CHCO2Et

CO2Et

_ n-C4H9Br

EtOHCHCO2Et

CO2EtC4H9

KOH/H2OCHCO2 K+

CO2 K+C4H9

_

_

(80-90%)

CH2

CO2Et

CO2EtEtOHEtO

_

CHCO2Et

CO2Et

_ n-C4H9Br

EtOHCHCO2Et

CO2EtC4H9

KOH/H2OCHCO2 K+

CO2 K+C4H9

_

_

H2O

H2SO4CHCO2H

CO2HC4H9

CO2_

C4H9 CH2 CO2H

1)EtO /EtOH

(83-84%)2)C2H5CHBr

Me

_

CHMe

CHCO2Et

CO2EtC2H5KOHH2O

CHMe

CHCO2 K+

CO2 K+C2H5

__

H2C(CO2Et)2

H2SO4/H2O

(62-65%)CO2

_ CHMe

CH2 CO2HC2H5

Se pueden utilizar con éxito tanto los haluros primarios como los secundarios, y también haluros de alilo y bencilo primarios y secundarios. Sin embargo, los haluros de alquilo terciarios que tienen al menos un Hα son de poco valor, ya que se produce mayoritariamente una reacción de eliminación E2:

IX

244

EtOH(CH3)3C_Br + H2C(CO2Et)2 (CH3)3C_CH(CO2Et)2 +

(6%)

EtO_

CH3 CCH3

CH2

_

EtOH + H2C(CO2Et)2 +

(60%)

Br CH(CO2Et)2

EtO

Si la reacción de alquilación se realiza con un derivado dihalogenado, se llega a compuestos cíclicos; en tal caso, valen las mismas generalizaciones hechas en el caso de la síntesis acetilacética.

1)EtO /EtOH

2)Br(CH2)3BrCO2Et

CO2Et

+

(55-56%) (10%)

2H2C(CO2Et)2

_

CHEtO2C

CO2Et

(CH2)3 CH

CO2Et

CO2Et

EtOH2H2C(CO2Et)2 + BrCH2

_CH2Br

CO2Et

CO2Et

EtO_

Síntesis de un ácido espiroheptanocarboxílico:

EtOH H2C(CO2Et)2+

H4AlLi HBr H2C(CO2Et)2CH2

CH2Br

CH2Br

EtO_ CO2Et

CO2Et

CH2OH

CH2OH

CH2Br

CH2Br EtO_

1)HO /H2O

2)H3O+Q

CO2H

_

CO2_

CO2Et

CO2Et

CO2H

CO2H 2. SÍNTESIS DE ÁCIDOS DICARBOXÍLICOS Reacción del anión enolato con derivados halogenados que tengan los átomos de halógeno suficientemente alejados:

IX

245

CH

CO2Et

CO2Et

_CH2

Br

(CH2)n CH2

Br

CH

CO2Et

CO2Et

_CH

CO2Et

CO2Et

CH2 (CH2)n CH2 CH

CO2Et

CO2Et

H3O+CH

CO2H

CO2H

CH2 (CH2)n CH2 CH

CO2H

CO2H

QCO2

_ CH2 CH2 (CH2)n CH2 CH2HO2C C 2HO

Dependiendo del valor de n se pueden obtener ácidos dicarboxílicos cíclicos, como sucede en la síntesis acetilacética:

CH2

CO2Et

CO2Et

21)EtO

2)BrCH2CH2Br

_

CH

CO2Et

CO2Et

CH2 CH2 CH

CO2Et

CO2Et

1)EtO

2)BrCH2CH2Br

_ CO2EtCO2Et

CO2EtEtO2C

CO2EtCO2Et

CO2EtEtO2C

1)HO

2)H3O+

CO2H

CO2H

_ CO2HCO2H

CO2HHO2C

QCO2

_

Los α-haloésteres también pueden dar lugar a ácidos dicarboxílicos:

CO2Et

CH

CO2Et

_CH2

Br

CO2Et

CO2Et

CH

CO2Et

CH2 CO2EtH3O+

CO2H

CH

CO2H

CH2 CO2HQ

CO2_ CH2CH2 CO2HHO2C

El anión enolato del malonato de dietilo se utiliza también para sintetizar metil cetonas mediante reacciones de sustitución nucleófila en moléculas con grupos carbonilo:

CO2Et

CH

CO2Et

_C O

Cl

R

CO2Et

CH

CO2Et

C R

OH3O+

CO2H

CH

CO2H

C R

OQ

CO2_ R CO CH3

IX

246

Efectividad de algunos nucleófilos habituales (reacciones SN2)

reactividad nucleófilo reactividad relativa nucleófilos muy activos I¯ HS¯ RS¯ >105

nucleófilos activos Br¯ HO¯ RO¯ NC¯ 104

nucleófilos aceptables :NH3 Cl¯ F ¯ RCO2¯ 103

nucleófilos débiles H2O ROH 1 nucleófilos mediocres RCO2H 10-2

(*) reactividades relativas respecto al metanol

Efecto del grupo saliente

Grupos salientes en orden creciente de facilidad para ser eliminados (reacciones SN2)

Clase de compuesto Grupo saliente R-OR' Dialquiéteres R'O− Alcóxido*

R-OH Alcoholes HO− Hidróxido

R-O-Ar Alquilariléteres ArO− Fenóxido R-OCOR' Ésteres R'CO-O− Anión carboxilato R-F Fluoruros de alquilo F− Fluoruro (v.r.= 0,001)**

R-Cl Cloruros de alquilo Cl− Cloruro (v.r.= 0,02)

Éteres O-protonados R'OH Alcohol Alcoholes protonados H2O Agua (v.r.= 1)

R

R-Br Bromuros de alquilo Br− Bromuro (v.r.= 1) R-I Ioduros de alquilo I− Ioduro (v.r.= 3)

_OH(R')+

R-OH2+

*Los grupos fuertemente básicos (RO-, HO-, H2N-, F-) no pueden ser desplazados en condiciones ordinarias de reacción. Esta es la razón por la que se usan catalizadores ácidos en reacciones de sustitución de alcoholes, éteres y aminas.**(v.r.) = velocidad relativa de eliminación

IX

247

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN UN ÁTOMO DE CARBONO SATURADO

ENLACEFORMADO R_Z + Nu: R__Nu + Z:

R_Z Nu: R_Nu Z:

__

_ _

R_X

HO ; H2O

R'O ; R'OH

R'CO2

R__OH

R__OR'

R__O_COR'

[RCH=CH2 + H2SO4]

(tosilato)

H2O R_CH2__OH

R'_CO_O R_CH2__O-COR'

O O O

H2O ; H3O+

O; H3O+

HOCH2CH2__OH

ArO Na+

Cl_CH2CH2_OH

[Z_CH2CH2_Nu] O

Cl_CH2CH2CH2CH2_OH

[Z_CH2CH2CH2CH2_Nu] O

C__O

*

sulfato de dimetilo

+

N2

N2

(diazometano)

X

_

_ _

_

R CH

Me

O SO

OOH HO

_R CH

MeOH O S

O

OOH

_

R CH2 O SO

OMe _ O S

O

OMe

_

MeO SO

OOMe

_ArO__Me MeO S

O

OO Na+_

Cl

Cl

_

_

Me N N

R CO

OH R CO

O__Me

R CO

CH CO

R_

R CO

CH CO

R

_

R CO

CH CO

RMe

*éster del ácido p-toluensulfónico

IX

248

ENLACEFORMADO R_Z + Nu: R__Nu + Z:

R_Z Nu: R_Nu Z:

__

_ _

NH3

R'NH2

R2'NH

R3'N

R__NH2

R__NH_R'

R__NR2'

R__NR3'+

R_X

X = (Cl, Br, I)

X_

C−−N

O

HO_CH2CH2__NH2

HO_CH2CH2__NHR

OO

HO2C_CH2CH2__NHR

HO2C_CH2CH2__NH2

NH3

RNH2

NH3

RNH2

R_OH

(X = Cl , Br , I )

R__X

R_OH SOCl2, PCl3, PCl5 R__Cl

R_OMe R__I

X HO

MeO

__ _ _

_

_HI

R_X LiAlH4 (H ) R__H

OLiAlH4 (H )

R_OTs(tosilato)

LiAlH4 (H ) R__H TsO

X_

_

_

_

_

R CH CH

H OHR

R R

C−−H

R_X LiAlH4 (H ) R__H

OLiAlH4 (H )

R_OTs(tosilato)

LiAlH4 (H ) R__H TsO

X_

_

_

_

_

R CH CH

H OHR

R R

C−−X

IX

249

ENLACEFORMADO R_Z + Nu: R__Nu + Z:

R_Z Nu: R_Nu Z:

__

_ _

R_X

R__CN

C__C

HC(CO2Et)2

R'CO_CH_COR'

CH3CO_CH_CO2Et

_

_

_

O

(X = Cl, Br, I)

X_Mg_R (R )

NC_

X_

R' C C Na+_R' C C R

R CH(CO2Et)2

R' CO CH

R

COR'

CH3 CO CH

R

CO2Et

_R__CH2CH2OH

EJERCICIOS ADICIONALES 9.1 Considera la siguiente secuencia de reacciones:

2-Bromo-3-metil-3-pentanolNaOH, H2O

SN2A(C6H12O)

MeOH, H3O+B(C7H16O2)

Utiliza representaciones tridimensionales para escribir la secuencia de reacciones con cada uno de los estereoisómeros del 2-Bromo-3-metil-3-pentanol. Asigna la configuración absoluta a todos los compuestos que intervienen. 9.2 Averigua la configuración absoluta de los compuestos A y B.

(2S,3R)-3-Cloro-2-butanolNaOH, H2O

SN2A(C4H8O)

H2SO4

H2OB (C4H10O2)

9.3 Averigua la configuración absoluta de los compuestos A y B.

(2S,3R)-3-Cloro-2-butanolNaOH, H2O

SN2A(C4H8O)

HBr (48 %)

00CB(C4H9OBr)

9.4 Averigua la configuración absoluta de los compuestos A y B:

A(C4H9OBr) B(C4H8O) (2R,3S)-3-Amino-2-butanolHO_

SN2

NH3, H2O

SN2

IX

250

9.5 Dos compuestos isómeros A(C6H11OBr) y B(C6H11OBr) reaccionan con NaOH acuoso, a través de un mecanismo SN2, dando lugar a la misma sustancia ópticamente inactiva C(C6H10O). La reacción SN2 de C con metóxido sódico en metanol, conduce a una mezcla de (1R,2R) y (1S,2S)-2-Metoxiciclohexanol. Averigua la configuración absoluta de los compuestos A, B y C. 9.6 Utiliza representaciones tridimensionales para averiguar la configuración absoluta de todos los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones:

(1R,2R)-2-Bromo-1-metilciclohexanolNaOH, H2O

A(C7H12O)MeO Na+, MeOH

_

SN2SN2B(C8H16O2)

C(C8H16O2)

MeOHH3O+

9.7 Empleando Éster acetilacético o Malonato de dietilo, y cualquier otro compuesto orgánico o inorgánico que precises, diseña una síntesis de las siguientes sustancias:

CO2H

Me

MeCO2H

O O

(1) (2) (3) (4)

CO2H

CO2Et

CO2Et

EtO2C CO2Et

(5) (6) (7) (8)

CO2H

CO2H

9.8 Averigua la configuración absoluta del compuesto A:

SN2C(C13H15O2N)[(2S,3R) + (2R,3R)]

Ácido (3R)-3-Fenilbutanoico

A(C8H9Br) + B(C5H7O2N) EtO_

H3O+

D(C11H12O4) Q

E(C3H4O4) G(C9H14O4) Ácido ciclopropanocarboxílicoEtO + BrCH2CH2Br

_EtOHH3O+

H3O+F

Q

H3O+B

9.9 Apartado 1: Teniendo en cuenta las reacciones que aparecen a continuación, averigua la estructura de los β-

cetoésteres A, B, C, D, y E.

A(C8H14O3)

2)H3O+ CH3CO2H + CH3CH2CH2CO2H1)HO-(conc.)

C6H5COCH2COCH3 + CO22)H3O+

1)HO-(dil.)B(C13H14O4)

IX

251

1)HO-(conc.)2)H3O+ CH3CH2CO2H + HO2C-CH2CH2-CO2HC(C11H18O5)

1)HO-(dil.)2)H3O+ CH3COCH2CH2COCH3 + CO2D(C9H14O4)

E(C5H8O3) 1)HO-(dil.)

2)H3O+ CH3CHO + CO2

Apartado 2: Una vez conocida la estructura de los cinco β-cetoésteres, realiza su síntesis utilizando reacciones de sustitución nucleófila. Puedes emplear cualquier producto inorgánico, pero únicamente los siguientes productos orgánicos: Etanol Cloroacetona Formiato de etilo Cloruro de benzoilo Acetato de etilo Bromoacetato de etilo Acetilacetato de etilo Propionilacetato de etilo 9.10 Averigua la estructura del β-cetoéster E y escribe el mecanismo de las reacciones que aparecen en los esquemas.

E(C9H12O4)

1)HO (dil.)

2)H3O+

1)HO (conc.)

2)H3O+[F(C7H10O5) + G(C7H10O5)]

-2CO2

Ac. 4-ceto-3-metilpentanoico +Ac. 4-ceto-2-metilpentanoico

_

_

D(C6H8O2)

Q

1)EtO

2)BrCH2CO2Et2)MeCOCl

1)EtO_ _

MeCH2CO2EtNaOHH2O

H3O+

QA B C(C9H12O4) D(C6H8O2)

9.11 Apartado1: Empleando como sustancias de partida Heptanodioato de dietilo y Formiato de etilo, diseña

una síntesis de la 2-Formilciclohexanona, Apartado2: Utiliza Acetilacetato de etilo y Acetona como reactivos para sintetizar 3-Metil-2,5-hexadiona. Apartado3: Emplea Malonato de dietilo y Etilenglicol como reactivos para sintetizar ácido 1,4-Cicloexano-

dicarboxílico. NOTA: Además de las sustancias de partida indicadas en cada apartado, puedes utilizar cualquier reactivo

orgánico o inorgánico que necesites. 9.12 Indica cómo llevarías a cabo las siguientes reacciones estereoespecíficas:

OH Me

HH(2S)-1,2-Propanodiol

OH Me

HH(2R)-1,2-Propanodiol

9.13 Averigua la configuración absoluta del compuesto A:

A(C4H8O) NaCNEtOH, H2O

[(2R,3R) + (2S,3S)] 3-Ciano-2-butanol

IX

252

9.14 Averigua la configuración absoluta de los compuestos A, B y C:

A(C3H6O)1)C6H5MgBr

2)H3O+B(C9H12O) HBr

SN2C(C9H11Br)

Me C CH , NH2Na

SN2(4R)-5-Fenil-4-metil-2-pentino

9.15 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:

A(C13H16O4) + C6H5 BrEtO

_

B(C20H22O4)H3O+

C6H5

CO2H

CO2H

C6H5 Q

C(C15H14O2) EtOHH3O+

D(C17H18O2)

Secuencia 2:

Me CHOO

+ A(C3H5Br)HO

_ MeO

CH2

Secuencia 3:

A(C7H12O4) + B(C7H7Br)EtO

_

C6H5CO2Et

CO2Et

1)EtO_

2)C6H5COClC

9.16 Idea un mecanismo razonable que justifique la siguiente transformación:

Me

Me

OH

H3O+

Me OH

Me

9.17 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:

C6H5 Me

O

Br2

HO_ A

Me O

O_

Na+B(C10H10O3)

Secuencia 2:

Me2NH + A Me2NOH 1)EtO

_

2) ?

C6H5CH2ClC6H5 N

OOH

Me Me

+Cl

_B(C6H15NO2)

Secuencia 3:

MeMe

O

Br2

HBrA Me

MeO

OCO2Et

Me

EtO_

? +

IX

253

Secuencia 4:

O

MeCO2Et

O1)EtO

_

2)A(C6H8O3)(lactona)

H3O+

QB(C5H10O2) ?

MeBr

O

Secuencia 5:

CO2Et

(CH2)4

CO2Et

EtO_

A(C8H12O3)1)EtO

_

2)

O

C6H5

HClH2O

O

C6H5

ClB(C16H20O4)

Secuencia 6:

1)EtO_

2)H2C(CO2Et)2 A(C10H14O4)

H3O+

Q

H3O+, H2O

Hg2+Me CO2H

O

B(C5H6O2)BrCH2 C CH

9.18 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en la siguiente secuencia de reacciones.

MeCO2Et

OEtO

_

Me IA

OC6H5

EtO_

[B(C16H21O4)](anión) C(C14H16O3) HBrH3O+, Q

[D(C14H17O3Br)] E(C13H17OBr)HO

_Me

C6H5

MeO

IX

10. REACCIONES DE ELIMINACIÓN

GENERALIDADES En un sustrato saturado, el esquema general de cualquier reacción de eliminación es el siguiente:

π

:B_

H C C Z C C BH Z_

+ +

[:B- es una base (nucleófilo) que puede no llevar carga] Si la reacción ocurre en un sustrato insaturado:

π

:B_

H C C Z BH Z_

+ +C C

Los sustratos más comunes en las reacciones de eliminación son los haluros de alquilo y los alcoholes:

CH3 CH CH

H

Br

CH3

B_

CH3 CH CH CH3 + HB + Br_

H2O:

CH3 C OHCH3

CH3

H3O+H CH2 C

CH3OH2

CH3

+CH2 C CH3

CH3+ H3O+ H2O+

MECANISMO DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN De forma semejante a las reacciones SN, las reacciones de eliminación transcurren normalmente a través de dos tipos diferentes de mecanismos.

REACCIONES DE ELIMINACIÓN E1 El proceso transcurre en dos pasos: en el primero se produce la ionización del sustrato y se libera un catión carbonio que, en la segunda fase, reacciona con la base originando el producto no saturado. La reacción responde a una cinética de primer orden:

v = k1[R-Z]H C C Z lenta H C C Zδ+ δ−

H C C+

+ Z_

+ HBrápidaB

_H C C + C C

X

255

Resulta evidente que la etapa lenta es la misma que en las reacciones SN1; todas las consideraciones con respecto a la influencia de Z, R y el disolvente sobre el mecanismo SN1 son aplicables al mecanismo E1. En cambio, la naturaleza de la base influye sobre el producto obtenido. Por ejemplo, el bromuro de t-butilo reacciona en etanol originando el 81% de t-butil etil éter (SN1) y el 19% de isobutileno (E1):

CH3 C BrCH3

CH3 lentaCH3 C

CH3

CH3+ + Br

_

(81%)

t-Butil etil éter

SN1: C2H5 OH C CH3

CH3

CH3

+rápida

C2H5 O C CH3

CH3

CH3

H

+C2H5 O C CH3

CH3

CH3

H+_

E1: (19%)C2H5 OH CCH2

CH3

CH3

H +rápida

C2H5 OH2+

+ CH2 C CH3

CH3

Isobutileno La formación del carbocatión, por ionización del bromuro de t-butilo, es la etapa determinante de la velocidad en ambas reacciones. El etanol puede actuar como nucleófilo o como base; en el primer caso reacciona con el carbono cargado positivamente, dando lugar al producto de sustitución, y en el segundo lo hace con el hidrógeno en β, originando el alqueno. Puesto que las reacciones E1 y SN1 tienen lugar a partir del mismo catión carbonio, el tipo de estructura carbonada influye de igual forma en ambos tipos de procesos. El grupo saliente (Z) no suele jugar ningún papel en las cantidades relativas de productos E1 o SN1, ya que todos ellos se forman después de que Z se ha desprendido del sustrato. La temperatura es el factor que suele determinar la proporción relativa de productos de eliminación o sustitución. En general, una temperatura elevada favorece la reacción de eliminación. Los halogenuros terciarios reaccionan más fácilmente que los secundarios a través de reacciones E1, ya que dan lugar a olefinas más sustituidas y, por consiguiente, más estables (control termodinámico) Sin embargo, un disolvente polar y nucleófilo, y la ausencia de bases fuertes, favorecen la formación de productos de sustitución en vez de los de eliminación. La ruta E1 está favorecida por los reactivos fuertemente básicos y débilmente nucleófilos, y también por los sustituyentes atractores de electrones que aumentan la acidez del hidrógeno en β.

REACCIONES DE ELIMINACIÓN E2 El proceso transcurre en un solo paso de una manera concertada, es decir, la ruptura de los dos enlaces σ y la formación del enlace π son simultáneas. La reacción pasa por un estado de transición del tipo:

δ+δ− δ−

+ Z_

H C C ZB:_

B H C C Z HB + C C

v = k2[R-Z][:B- ]La cinética de la reacción es de segundo orden:

X

256

Lo mismo que la reacción E1 es competitiva con la SN1, las reacciones de sustitución SN2 pueden competir con las de eliminación E2. En este sentido, es importante la naturaleza primaria, secundaria o terciaria del carbono al que está unido Z. La formación de un alqueno mediante un mecanismo E2 va acompañada de una disminución de la aglomeración alrededor del átomo de carbono que contiene el grupo saliente Z, mientras que en el estado de transición que conduce a la sustitución SN2, la aglomeración en torno a este átomo aumenta.

........

δ−

Z

H

R

R'

R

R'Nu

R R'R'R

Z

H.....Nu

δ−

[la aglomeración disminuye]

E2:R R'

R'R + H_Nu + Z_

_

δ−

Z

H

R

R'

R

R'Nu

R'R'

Z

Nu

δ−

[la aglomeración aumenta]

SN2:H

RR

H

RR

Nu

R'R'

+ ZSN2

_

_

E2

La reacción E2 está favorecida si existe considerable impedimento estéreo en el carbono y si la base(nucleófilo) es grande y fuertemente básica. Inversamente, la reacción SN2 está favorecida si el impedimento estéreo es mínimo en el carbono y el nucleófilo (base) es pequeño y muy polarizable. Finalmente, lareacción E2 prevalece sobre la SN2 en disolventes que no sean muy polares (p.e. un alcohol)

α

α

Se comprende fácilmente que los dos factores actúan en el mismo sentido, para favorecer considerablemente la eliminación en los derivados terciarios y para entorpecerla en los primarios. En resumen, la competencia entre los caminos SN2 y E2 está gobernada por: 1 La magnitud del impedimento estereo en el carbono al que está unido el grupo saliente Z. 2 La basicidad, el tamaño y la polarizabilidad del nucleófilo. 3 La temperatura a la que se realiza la reacción. Por ejemplo, el bromuro de etilo (carbono en posición α no impedido estéricamente) reacciona con el metiltiolato sódico (nucleófilo pequeño y muy polarizable), dando lugar a sulfuro de etilo y metilo (SN2):

CH3CH2Br + CH3_S_Na CH3CH2

_S_CH3 + NaBrSN2

Sin embargo, el bromuro de t-butilo (carbono en α muy impedido) reacciona con el t-butóxido potásico (base nucleófila grande y poco polarizable) para dar como producto más abundante el isobuteno (E2):

(CH3)3C_Br + (CH3)3CO K+ E2 (CH3)3C_OH_

CH3 CCH3

CH2 + + KBr

X

257

REGIOSELECTIVIDAD EN LAS REACCIONES E1 Y E2

REACCIONES E1 Si la base puede reaccionar con dos hidrógenos en β que no son equivalentes, se obtiene una mezcla de olefinas. El alqueno más sustituido (producto Saytzev) suele predominar sobre el menos sustituido (producto Hofmann):

[Saytzev] (32%) [Hofmann](8%)

CH3CH2 CCH3

CH3

Br E1:B CH3 CH C CH3

CH3+ CH3 CH2 C

CH3CH2

[Saytzev] (32%)

[Hofmann] (8%)

=

:BB: 1 2+

CH3CH2 CCH3

BrCH3

E1:B CH3CH2 C

CH3

CH3

+ CH3 CH

H

C CH2

CH3

H

1

2

E1

CH3 CH CCH3

CH3

CH3 CH2 CCH3

CH2

[Saytzev] (81%) [Hofmann] (19%)E1

CH3CH2 CHBr

CH3EtO

_

CH3 CH CH CH3 + CH3 CH2 CH CH2

REACCIONES E2 La extensión en la que se cumple la regioselectividad Saytzev, en las reacciones E2, depende de la estructura de la cadena carbonada, de la naturaleza del grupo saliente y de la base que desencadena la eliminación. A medida que crece el impedimento estéreo del hidrógeno en β y el tamaño de la base, el producto Saytzev va siendo menos abundante:

[Saytzev] (81%) [Hofmann] (19%)

CH3CH2 CHBr

CH3E2

EtO

Me3CO

_

_

CH3 CH CH CH3 + CH3 CH2 CH CH2

[Saytzev] (47%) [Hofmann] (53%)

CH3 CH CH CH3 + CH3 CH2 CH CH2

+

[Saytzev] (14%) [Hofmann] (86%)

Me3CE2

EtO

Me3CO

_

_

Me3C CH

CH2 C CH3

Br

CH3

C CH3

CH3Me3C CH2 C CH2

CH3

+

[Saytzev] (2%) [Hofmann] (98%)

Me3C CH C CH3

CH3Me3C CH2 C CH2

CH3

X

258

ESTEREOQUÍMICA DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN

REACCIONES DE ELIMINACIÓN MONOMOLECULARES (E1)

Con independencia del tipo de molécula de partida, ninguna reacción E1 es estereoespecífica. El giro libre del enlace en el carbocatión intermedio da lugar a dos conformaciones distintas: una de ellas origina el estereoisómero Z de la olefina, y la otra el estereoisómero E. No obstante, la interacción entre los grupos de carbonos contiguos hace que uno de los estereoisómeros predomine sobre el otro. El mayoritario será aquél que surja del carbocatión con menor impedimento estéreo:

H H

H

Me

Me I

E1H

HMe

MeH+

:

MeHH

Me(Z)

H

HMe

HMe+

:

HMeH

Me(E)

H Me

H

H Me

H Me

H

Me H=

=

(minoritario)

(mayoritario)

B

B

Los ejemplos que siguen son todos reales, pero es probable que los tipos de moléculas que aparecen en ellos se transformen en olefinas a través de mecanismos E1 o E2, dependiendo de las siguientes variables: la naturaleza del grupo saliente (Z), la base concreta que desencadena la reacción, el impedimento estéreo en el hidrógeno β, el disolvente y la temperatura a la que tiene lugar el proceso. Por los mismos motivos, además de la reacción de eliminación (E1 o E2), pueden producirse reacciones de sustitución nucleófila competitivas (SN1 o SN2)

EJEMPLO 1

E1R

RCH2

HH

RRCH2

H+

(E)(Z)H

RCH2 CHZ

CH2R

H H

H

CH2R

R Z

E1CH2RHH

R(Z)

(E)

H R

H

H CH2R

=

=

HH

H CH2RR

+:

HCH2R

H HR

+:

H R

H

RCH2 H HCH2RH

R

B

B

Se obtiene una mezcla de los estereoisómeros (Z) y (E) de la olefina. El impedimento estéreo en el carbocatión que da lugar al isómero (Z) (interacción entre los grupos R / RCH2 y H / H) es mayor que el existente en el otro carbocatión (interacción entre los grupos R / H y RCH2 / H) Cabe esperar que el producto mayoritario sea el estereoisómero (E)

X

259

EJEMPLO 2

E1H

RR

Z

ZR

H+

(E)(Z)

R

R CHZ

CHZ

R

Prioridades de los grupos: Z > C(R, R’) > H

R Z

H

H R

=

=H R

ZR

(Z)

H

Z RZ

HR

(R,R)

E1

H

RZR

H +:

H

RZH

R +:

R Z

H

R HR R

ZH

(E)

B

B

Z R

H

R H

=

=R Z

RH

(Z)

H

Z ZR

RH

(S,S)

E1

H

ZRH

R +:

H

ZRR

H +:

Z R

H

H RH Z

RR

(E)

B

B

Z R

H

H R

=

=H Z

RR

(E)

H

Z ZR

HR

(R,S)

E1

H

ZRR

H +:

H

ZRH

R +:

Z R

H

R HR Z

RH

(Z)

B

B

Si el radical R es de mayor tamaño que el grupo saliente Z, el estereoisómero (Z) será el mayoritario cuando la pareja de enantiómeros (R,R) / (S,S) o la forma meso (R,S) se someten a una reacción de eliminación E1.

X

260

EJEMPLO 3

E1R'

HRCH2

HH

R'RCH2

H+

(E)(Z)

R

HR'CH2

HH

RR'CH2

H+

(E)(Z)

+RCH2 CHZ

CH2R'

Z R'

H

H CH2R

=

=R' CH2R

HH

(Z)

H

ZR'H

CH2RH

E1

H

R'H H

CH2R+:

H

R'H CH2R

H+:

H R'

H

RCH2 HR' H

CH2RH

(E)

(R) o (S)

B

B

Z R

H

H CH2R'

=

=R CH2R'

HH

(Z)

H

ZRH

CH2R'H

E1

H

RH H

CH2R'+:

H

RH CH2R'

H+:

H R

H

R'CH2 HR H

CH2R'H

(E)

(R) o (S)

B

B

El estereoisómero (E) será el mayoritario en ambos casos, con independencia de los tamaños relativos de los grupos R, R', RCH2 y R'CH2 .

EJEMPLO 4

E1H

R'R

ZR'

ZR

H+

(E)(Z)

Z

R'R

H

(Z)

+

R'

HR

Z

(E)

+R CHZ

CHZ

R'

Prioridades de los grupos: Z > C(R, R’) > H Si los radicales R y R' son de mayor tamaño que el grupo saliente Z, el estereoisómero (Z) será el mayoritario en los dos casos.

X

261

R' Z

H

H R

=

=H R'

ZR

(Z)

H1

Z R'Z

H2R

E1

H

R'ZR

H +:

H

R'ZH

R +:

R' Z

H

R HR R'

ZH

(E)

(R,R) (S,S)(R,S) (S,R)

R Z

H

H R'

=

=Z R'

HR

(Z)

H2

ZZR

R'H1

E1

H

ZR H

R'+:

H

ZR R'

H+:

R Z

H

R' HZ H

R'R

(E)

B

B

B

B

La deshidratación del 4-Metil-3-hexanol en medio ácido transcurre a través de un proceso E1. Escribe el mecanismo de la reacción que aparece seguidamente para cada uno de los cuatro estereoisómeros del alcohol.

EJERCICIO 10.1

E1CH3CH2 CHMe

CHOH

CH2CH3 CH3CH2 CMe

CH CH2CH3H3O+

REACCIONES DE ELIMINACIÓN BIMOLECULARES (E2) En las reacciones E2 asume enorme importancia la disposición relativa que adoptan los grupos eliminados. Normalmente, las reacciones E2 transcurren con mayor facilidad cuando dichos grupos están en relación antiperiplanar; por este motivo, el proceso se denomina anti-eliminación. Si son posibles dos o más conformaciones antiperiplanares, la más favorecida será la de menor contenido energético (interacción mínima entre grupos de carbonos contiguos):

1H

I2H

Me

Me

H

Me H2

H1

I

H Me E22H Me

HMe

[antiperiplanar](menos impedida)

(E)

[mayoritario]

2H

IMe

Me

1H

H

1H Me

H2

I

H Me E2

Me MeH1H

(Z)

[mayoritario] [antiperiplanar] (más impedida)

B:

B:

X

262

En los ejemplos que siguen se utilizan los mismos tipos de moléculas que en las reacciones E1 (ver p.6-9) Así se pueden apreciar mejor las diferencias y semejanzas entre ambas clases de procesos (E1 y E2).

EJEMPLO 1

R

RCH2

HH

RRCH2

H+

(E)(Z)H

RCH2 CHZ

CH2R E2

E2CH3CH2 CH

BrCH2CH3

[(Z) + (E)]

CH3CH CH CH2CH3

1H

BrMe

Et

2H

H

2H Me

H1

Br

H Et E2

Me EtH2H

(Z)

[minoritario]

2H

Br1H

Et

Me

H

Me H1

H2

Br

H Et E21H Et

HMe

(E)

[mayoritario]

B:

B:

EJEMPLO 2

E2H

RR

ZR

ZR

H

(E)(Z)(R,R) o (S,S)

E2

(R,S)

R CHZ

CHZ

R R CHZ

CHZ

R

CH3 CHBr

CHBr

CH3E2

CH3 CH C CH3

Br

La reacción es estereoespecífica:

H

BrBr

Me

Me

H

Me Br

H

Br

H Me E2

Br MeHMe

(Z)

H

Br Me

H

Br

Me

Me Br

H

Br

H Me E2

H MeBrMe

2

3

(2R,3R)

(2R,3R) (Z)

2

3

B:

B:

X

263

H

BrMe

H

Br

Me

Br Me

H

Br

Me H E2

Me HMeBr

(Z)

H

Br Br

Me

Me

H

Br Me

H

Br

Me H E2

Me BrMeH

23

(2S,3S)

(2S,3S) (Z)

23

B:

B:

H

BrBr

H

Me

Me

Me Br

H

Br

Me H E2

Br HMeMe

(E)

H

Br Br

H

Me

Me

Br Me

H

Br

H Me E2

H BrMeMe

2

3

(2R,3S)

(2R,3S) (E)

2

3

B:

B:

EJEMPLO 3

R'

HRCH2

HH

R'RCH2

H+

(E)(Z)

R

HR'CH2

HH

RR'CH2

H+

(E)(Z)

+(R) o (S)

E2RCH2 CH

ZCH2R'

E2

[1] [2]

CH3CH2CH2 CHCl

CH2CH3 CH3CH2 CH CH CH2CH3 + CH3CH2CH2 CH CH CH3

3-Hexeno 2-Hexeno

3-Hexeno [1]:

1H

Cl H2

H

Et

Et

2H Et

H1

Cl

H Et E2

H H2EtEt

(Z)[minoritario]

2H

Cl Et

H

H1

Et

Et H1

H2

Cl

H Et E2

H EtH1Et

(E)[mayoritario]

32

32

B:

B:

(3R)

1H

Cl H2

H

Et

Et

2H Et

H1

Cl

H Et E2

H H2EtEt

2H

Cl Et

H

H1

Et

Et H1

H2

H Et

H EtH1Et

B:

B:

(3R)

X

264

1H

Cl H2

Et

Et

H

2H Et

H1

Cl

Et H E2

Et H2EtH

2H

Cl Et

Et

H1

H

Et H1

H2

Cl

Et Et E2

Et EtH1H

3

(3S) (E)

[mayoritario]

(Z)

[minoritario]

2

3

2

B:

B:

2-Hexeno [2]:

1H

Cl H2

Pr

Me

H

2H Me

H1

Cl

Pr H E2

Pr H2MeH

2H

Cl Me

Pr

H1

H

Me H1

H2

Cl

Pr H E2

Pr MeH1H

3

(E)

[mayoritario]

(Z)

[minoritario]

2

2

3

B:

B:

(3R)

1H

Cl H2

H

Me

Pr

2H Me

H1

Cl

H Pr E2

H H2

MePr

2H

Cl Me

H

H1

Pr

Me H1

H2

Cl

H Pr E2

H MeH1Pr

3

(3S) (Z)

(E)

[minoritario]

[mayoritario]

2

32

B:

B:

X

265

EJEMPLO 4

R'

HR

ZR'

ZR

H+

(Z)(Z)

H

R'R

ZZ

R'R

H+

(E)(E)

(R,R) o (S,S)

E2

(R,S) o (S,R)

E2R CHZ

CHZ

R' R CHZ

CHZ

R'

CH3 CH CHBr Br

CH2CH3E2

CH3 C CHBr

CH2CH3 + CH3 CH CBr

CH2CH3 + CH3 CHBr

CH CH CH3

[1] [2] [3] 2-Bromo-2-penteno [1] y 3-Bromo-2-penteno [2]:

Br

1H H2

Me

Et

Br

2H Et

Br

1H

Me Br E2

Me H2EtBr

2H

Br Et

1H

Br

Me

Et Br

H2

Br

1H Me E21H Et

BrMe

2

(Z)

(Z)

(2R,3R)[1]

3

23

[2]

B:

B:

Br

1H Et

Br

H2

Me

Et H2

Br

1H

Br Me E2

Br EtH2Me

2H

Br Br

Me

Et

1H

Br Et

H2

Br

Me H1E2

Me BrEt1H

2

(Z)

(Z)

(2S,3S)[1]

3

2

3 [2]

B:

B:

Br

1H Et

Me

H2

Br

Et H2

Br

1H

Me Br E2

Me EtH2Br

2H

Br Br

1H

Et

Me

Br Et

H2

Br

1H Me E21H Br

EtMe

2

(E)

(E)

(2R,3S)[1]

3

23

[2]

B:

B:

X

266

Br

1H H2

Br

Et

Me

2H Et

Br

1H

Br Me E2

Br H2EtMe

2H

Br Et

Me

Br

1H

Et Br

H2

Br

Me H1E2

Me EtBr1H

2

(E)

(E)

(2S,3R)[1]

3

23

[2]

B:

B:

Escribe el mecanismo de formación de los estereoisómeros del compuesto [3] (Ejemplo 4) utilizando los cuatro estereoisómeros del 2,3-Dibromopentano.

E2

[3]

CH3 CH

Br

CH

Br

CH2CH3 CH3 CHBr

CH CH CH3

EJERCICIO 10.2

TIPOS DE ESTEREOISÓMEROS OBTENIDOS EN LAS REACCIONES E1 Y E2

EJEMPLO 1

E1R

HRCH2

HH

RRCH2

H+

(E)(Z)

E2

R

HRCH2

HH

RRCH2

H+

(E)(Z)

[estereoselectiva]

RCH2 CH CH2RZ

EJEMPLO 2

E1

E2

H

RR

ZR

ZR

H+

(E)(Z)

(R,R) o (S,S)* *

R

ZR

H

(Z)

[estereoespecífica]

R CHZ

CHZ

R

X

267

E1

E2

H

RR

ZR

ZR

H+

(E)(Z)

(R,S)

(meso)

* *H

RR

Z

(E)

[estereoespecífica]

R CHZ

CHZ

R

EJEMPLO 3

E1

E2

R'

HRCH2

HH

R'RCH2

H+

(E)(Z)

R

HR'CH2

HH

RR'CH2

H+

(E)(Z)

+

(R) o (S)*

R'

HRCH2

HH

R'RCH2

H+

(E)(Z)

R

HR'CH2

HH

RR'CH2

H+

(E)(Z)

+

RCH2 CHZ

CH2R'

EJEMPLO 4

E1

E2

H

R'R

ZR'

ZR

H+

(E)(Z)

Z

R'R

H

(Z)

+

R'

HR

Z

(E)

+

R'

H2R

ZR'

ZR

H1

+

(Z)(Z)

* *(R,R) o (S,S)

R CH1 CH2 R'Z Z

E1

E2

H

R'R

ZR'

Z

H+

(E)(Z)

Z

R'

H

(Z)

+

R'

HR

Z

(E)

+

H2

R'R

ZZ

R'R

H1

+

(E)(E)

* *(R,S) o (S,R)

R CH1Z

CH2Z

R'

R R

X

268

ESTEREOQUÍMICA Y REGIOSELECTIVIDAD EN LAS REACCIONES E1 Y E2

REACCIONES E1 Si la base puede extraer dos hidrógenos en β que no son equivalentes, se pierde preferentemente el que da lugar al alqueno más sustituido:

CH3CH2 CHBr

CH3E1 CH3 CH CH CH2

1 2+

1

2

EtO_

CH3 CH CH CH3

(Z) + (E)

CH3CH2 CH CH2

(Saytzev)

(Hofmann)

H H

Productos Saytzev:

H

HMe

HMe Me

H

HMe

H

MeH

HMe

H

Me

H

HH Me

HMeMeH

MeMeHH

+

+

(E)

(Z)

(may.)

(min.)

B:

B:

Producto Hofmann:

H

HEt

HH H

H

HEt H

HHEtH+

B:

REACCIONES E2 La extensión en la que se cumple la regioselectividad Saytzev en las reacciones E2, depende de la estructura de la cadena carbonada, de la naturaleza del grupo saliente y de la base que desencadena la eliminación. A medida que crecen el impedimento estéreo del hidrógeno en β y el tamaño de la base, el producto Saytzev va siendo menos abundante:

+

[Saytzev] (81%) [Hofmann] (19%)

CH3CH2 CHBr

CH3E2

EtO

Me3CO

_

_

CH3 CH CH CH3 CH3 CH2 CH CH2

+

[Saytzev] (47%) [Hofmann] (53%)

CH3 CH CH CH3 CH3 CH2 CH CH2

X

269

Productos Saytzev:

H1

2HMe Me

H1

2HHMe

Me2H

(E)Br

HMe

H

H2

Me1H

H1

H2

MeH1H

MeMe

Br

HMe

HMe

Br

Br

(may.)

(min.)(Z)

MeB:

B:

Producto Hofmann:

H

HH H

H

H EtH

HHB:

Br

EtH EtH

Br

H

HH

Br

H

H

H

HH

H

1

2Saytzev

Hofmann

[Saytzev] (14%) [Hofmann] (86%)

Me3C CH2 CBr

CH3CH3

E2

EtO

Me3CO

_

_

Me3C CH C CH3

CH3+ Me3C CH2 C CH2

CH3

[Saytzev] (2%) [Hofmann] (98%)

Me3C CH C CH3

CH3+ Me3C CH2 C CH2

CH3

Producto Hofmann:

H

HH H

H

HCH2CMe3H

HHB:

Br

CH2CMe3Me

CH2CMe3Me

Br (Hofmann)

X

270

Productos Saytzev:

H1

2HMe3C CMe3

H1

2H MeMe3C

Me2H

B:

Br

MeMe

MeMe

H2

Me3C1H

H1

H2

Me3C Me1H

MeMe3C

B:

Br

MeMe

MeMe

Br

Br

(Saytzev)

(Saytzev)

H

HH

Br

H

H

Me

HH

H

1

2Saytzev

Hofmann

APLICACIONES DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN EN SÍNTESIS

REACCIONES E1 Los cationes carbonio que se forman en las reacciones de solvolisis dan lugar con frecuencia a mezclas de productos E1 y SN1. La proporción relativa de unos y otros está determinada en parte por la basicidad del disolvente y también por la presencia de otros nucleófilos en la disolución.

(27 %) (7 %)

CH3CH2 CBr

CH3

CH3

EtOH250 CH3CH2 C CH3

CH3

+ C2H5OH

SN1

E1

CH3CH2 CCH3

CH3

O CH2CH3 (66 %)

CH3 CH CCH3

CH3 + CH3CH2 CCH3

CH2

Por ejemplo, la solvolisis en piridina (básica) conduce en general a reacciones en las que predomina la eliminación E1, mientras que la solvolisis en presencia de tiosulfato (S2O3

2-) da lugar normalmente a reacciones SN1. Cuando aumenta la sustitución en el carbono β o se eleva la temperatura se incrementa la proporción del producto de eliminación. Las reacciones E1 tienden a originar productos en los que predomina la olefina más sustituida (producto Saytzev). Ya que el grupo saliente no interviene en el paso final que da lugar a los productos, sus porcentajes relativos son independientes de los sustratos de partida:

X

271

(36 %) (64 %)

CH3 CCH3

BrCH3

C2H5OH / H2O (80:20)

650H2C C

CH3CH3 + CH3 C

CH3

CH3

OH + CH3 CCH3

CH3

O CH2CH3

(catión sulfonio) (36 %) (64 %)

C2H5OH / H2O (80:20)

650H2C C

CH3CH3 + CH3 C

CH3

CH3

OH + CH3 CCH3

CH3

O CH2CH3CH3 CCH3

SCH3

CH3CH3

+

La deshidratación de alcoholes, catalizada por ácidos, sólo tiene aplicación en síntesis cuando no hay transposiciones de Wagner-Meerwein que den lugar a productos indeseables:

CH3 CH2OHH2SO4

1800CH3 CH2 OH2

+ H2O_CH3 CH2

+ SO4H_

CH2 CH2

H3PO4 (85 %)

OH

E1I2 (trazas) +

90-1000

(85 %) (15 %)

CH3 COH

CH3

CH2CH3 CH3 C CH2CH3CH3

CH3 CCH3

CH2CH3 + CH2 CCH3

CH2CH3

E1

H2SO4

(80 %)

C

OH

CH3

C

CH3

+C

CH2

REACCIONES E2 Las reacciones E2 se favorecen cuando la temperatura y la basicidad del reactivo nucleófilo son altas y el impedimento estéreo en el carbono β del sustrato es elevado. Si existen sustituyentes electronegativos unidos a dicho carbono, aumenta la acidez del hidrógeno susceptible de eliminación y la reacción E2 transcurre con mayor facilidad. Las bases (nucleófilos) empleados en las reacciones de eliminación son, entre otras, las siguientes:

H2O ; R3N ; CH3CO2 ; HO ; RO ; H2N ; CO3

2_ _ _ _ _

Los grupos eliminados son los mismos que en las reacciones SN2:

Cl ; Br ; I ; RSO3 ; RCO2 ; R3N: ; R2S ; HO ; RO_ _ _ _ _ _ _

La reactividad de los nucleófilos en las reacciones E2 es paralela a la basicidad de dichos nucleófilos en las reacciones de trasferencia protónica. En consecuencia, nucleófilos tales como RS¯ , que deben la mayor parte de su reactividad a una polarizabilidad elevada, tienden a producir reacciones de sustitución en lugar de eliminación. Las bases muy fuertes, como el anión amiduro H2N¯ provocan predominantemente reacciones de eliminación en sustratos primarios.

X

272

Algunas de estas tendencias aparecen en los ejemplos siguientes:

(90 %) (10 %)

CH3CH2Br + EtO_ EtOH

550CH3CH2 O CH2CH3 + CH2 CH2

EtOH

550

(21 %) (79 %)

CH3 CHCH3

Br +_

EtO CH3 CHCH3

O CH2CH3 + CH2 CH CH3

550CH3 CH

CH3Br + EtOH CH3 CH

CH3O CH2CH3 + CH2 CH CH3

(97 %) (3 %)

EtOH

550

(100 %)

CH3 CCH3

BrCH3

+_

EtO CH2 CCH3

CH3

Las reacciones de eliminación en haluros de alquilo tiene escaso valor en síntesis, ya que dichos sustratos se obtienen normalmente a partir de alcoholes, y éstos son fácilmente deshidratables a olefinas:

HBr

H3O+

R CH2 CHOH

R

R CH2 CHBr

R

R CH CH R

Sin embargo, hay situaciones en las que la deshidrohalogenación es útil:

EtOHCl2

NaOH+CH2 CH2 ClCH2 CH2Cl CH2 CHCl

Br2 NCH3CH2CH2 CO2HPBr3

CH3CH2 CHBr

CO2H CH3CH CH CO2H

La mayor parte de las reacciones E2 son estereoespecíficas:

Br

H

C6H5

C6H5H

Me

C6H5 C6H5

HMe

(Z)

12

(1R,2R)

HO_

EtOHKOH

Br

H

C6H5

HC6H5

Me

C6H5 HC6H5Me12

(1S,2R)(E)HO

_

EtOHKOH

X

273

Las reacciones de eliminación son muy rápidas en los ésteres β-sustituidos, ácidos, cetonas, aldehidos y nitrocompuestos. Los grupos electronegativos unidos al mismo carbono que el hidrógeno eliminado aumentan la acidez de dicho hidrógeno, facilitando la reacción.

NaOH _N

N-H

H2O

C6H5 CO

CH

H

CH2

HO_

NH2O

C6H5 CO

CH CH2 +

EtONa / H2O _Na+ CH(CO2Et)2C6H5 CH CH

CH(CO2Et)2

H

CO2Et_

EtO

C6H5 CH CH CO2Et +

La reacción de dihaluros vecinales con Zn da lugar a olefinas:

Br

Br

Me

MeH

H

Me MeHH

(Z)

2

(2S,3S)

3 + ZnBr2Me2CO

Zn

Br

Br

Me

HMe

H

Me H

MeH2

(2S,3R)

(E)

3 + ZnBr2

Zn

Me2CO

Apartado 1: ¿Qué estereoisómeros de A y B son coherentes con las reacciones del esquema?EJERCICIO 10.3

A(C5H10I2) (Z) 2-Penteno

Zn

SN2

Br_

B(C5H10Br2)

Apartado 2: ¿Cuáles son los estereoisómeros del 3-Metil-2-pentanol que conducen a los compuestos siguientes?

[A(C6H13Br) + B(C6H13Br)] 3-Metil-2-pentanolSN1 SN2

(2R,3S)

(2S,3S)

2-Amino-3-metilpentano+HBr NH3

Apartado 3: ¿Qué estereoisómeros del 2,3-Dibromobutano darán lugar a reacciones de eliminación estereo- específicas?

E2

X

274

COMPETITIVIDAD ENTRE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN Y DE ELIMINACIÓN

DERIVADOS ALQUÍLICOS PRIMARIOS SIN IMPEDIMENTO ESTÉREO Nucleófilo básico con impedimento estéreo: normalmente E2:

Me3CO_

H CHR

CH2 O SO

OMe R CH CH2 + Me3C OH + O S

O

OMe

_

+

Me3CO_

H CHR

CH2 NMe3 R CH CH2 + Me3COH + NMe3

Nucleófilo sin impedimento estéreo: normalmente SN2, con independencia de Nu, Z y disolvente. Estas tres variables influyen en la velocidad de reacción pero no en el tipo de mecanismo.

IK + RCH2ClMe2CO

RCH2I + ClK

OH + RCH2Br RCH2OH + Br_ _

H2S + RCH2NMe3 H2S_CH2R + NMe3++

Br + RCH2-OH2 RCH2Br + H2O+_

Me3N + RCH2I RCH2NMe3 + I+ _

Reactividad: MeCl >> MeCH2Cl > MeCH2CH2Cl ≅ Me(CH2)nCH2Cl [modelo]: RCl RIIK

Me2CO;

DERIVADOS ALQUÍLICOS PRIMARIOS CON IMPEDIMENTO ESTÉREO Dos sustituyentes β (tipo neopentilo): Normalmente SN1 + E1 (transposiciones de Wagner-Meerwein)

SN1

E1

transp. de W-MCH3 C

CH3

CH3

CH2BrH2O

CH3 CCH3

CH3

CH2+

CH3 CCH3

CH2 CH3+

CH3 COH

CH3

CH2CH3

CH3 CCH3

CH CH3

Un sustituyente β o dos γ: Normalmente SN2 (mayoritario) + E2 (minoritario)

_EtO+ CH3 CH

CH3CH2 O CH2CH3 + CH3 C

CH3CH2CH3 CH

CH3CH2Br

X

X

275

Normalmente S

CH3 CCH3

CH3

CH2CH2Br +_

EtO CH3 CCH3

CH3

CH2CH2 O CH2CH3 + CH3 CCH3

CH

CH3

CH2

Reactividad: R CH2CH2CH2 Z > R CHR'

CH2 Z R CR'

R''CH2CH2 Z >>> R C

R'

R''CH2 Z

DERIVADOS ALQUÍLICOS PRIMARIOS QUE ORIGINAN CARBOCATIONES ESTABILIZADOS

N1 muy rápida:

+SN1 NuCH2 CH CH2Cl CH2 CH CH2

+H2CHCH2C

_

CH2 CH CH2 Nu

+

+SN1 Nu...CH2 CH2*

*

*

*

Qmax

C6H5 CH2Cl

_

C6H5 CH2 Nu

DERIVADOS ALQUÍLICOS SECUNDARIOS

Nu poco y disolvente muy polar: SN1

Nu muy r y disolvente poco polar: SN2

reactivo

eactivoNormalmente:

_

_

276

SUSTITUCIÓN – ELIMINACIÓN [ I ]

se forma un alqueno por E2

¿es Nu- una base fuerte impedida? (p.e. t-BuO-)

dos sustituyentes β (R' y R'') (tipo neopentilo)

R-C-CH2-Z

R'

R''

un sustituyente β (R')

R-C-CH2-Z

R'

H

R-C-CH2CH2-Z

R'

dos sustituyentes γ (R' y R'')

carbocationesestabilizados del tipo:

SI

SN2 lenta

NO

(SN1 + E1)

transposiciones de Wagner-Meerwein endisolventes muy polares

SN2 (mayoritario)

E2 (minoritario)

SN1 muy rápida

(lo mismo para secundarios)

PRIMARIOcon impedimento estéreo

PRIMARIOsin impedimento estéreo R-C-Z

H

H

¿qué tipo de sustituciónpresenta el C unido a Z?

¿es Z un buen grupo saliente?

SI

NONO HAY REACCIÓN

R''

R-CH-CH=CH2+

+R-CH-C6H5

X

X

277

¿es Nu- una base fuerte? (p.e. RO-)

SI

SN2moderadamente rápida

¿qué tipo de sustituciónpresenta el C unido a Z?

¿es Z un buen grupo saliente?

SI

NONO HAY REACCIÓN

SECUNDARIOR Z

R HTERCIARIO

R Z

R Rse forma un alqueno por E1 o E2

¿el disolvente es polar? ¿es Nu- una base fuerte? (p.e. RO-)

¿es Nu- un buen nucleófilo, débil o moderadamente básico? (p.e. : I-, Br-, RS-)

SN1 rápida

reacción muy lenta(no útil en síntesis)

SI

NO

¿el disolvente es polar?SI

se forma un alqueno por E2

NO

SI

¿el disolvente es polar?

SN1 lenta

SI

SI

NO

NO NO

NO

SUSTITUCIÓN – ELIMINACIÓN [ II ]

278

EJERCICIOS ADICIONALES

10.1 Cuando el estereoisómero ópticamente inactivo del 2,3-Dibromobutano se somete a una reacción de eliminación E2, con metóxido sódico en metanol, se obtienen varios compuestos de fórmula molecular C4H7Br. Haz un esquema de las reacciones que tienen lugar y nombra de forma inequívoca todos los compuestos que se obtienen. 10.2 La reacción del 3-Fenil-2-yodo-butanoato de etilo con nitrato de plata en etanol, da lugar a una mezcla de cuatro estereoisómeros de fórmula molecular C12H O14 2. Sabiendo que la cinética de la reacción es de primer orden, averigua la estructura de dichos compuestos y explica cuáles de ellos serán mayoritarios. Teniendo en cuenta que la sustancia de partida tiene dos átomos de carbono asimétricos, indica si su configuración absoluta influye en la estereoquímica de los productos que se obtienen. 10.3 Averigua la configuración absoluta del compuesto A(C10H Cl): 13

A + IK

(2S,3S) + (2R,3S)-3-Fenil-2-yodobutano

2-Fenil-2-yodobutano (racémico)

A + EtONa (Z) 2-Fenil-2-buteno + (3R) 3-Fenil-1-buteno

H2O

EtOH

Una vez conocida la estructura de A, escribe todas las reacciones que conducen a los compuestos indicados en los esquemas. 10.4 Averigua la configuración absoluta de las moléculas que constituyen el racémico A(C9H10ClBr):

A (racémico)E2

(Z) B(C9H9Br) 1-Fenilpropino

(Z) C(C9H9Cl) 1-Fenilpropino

_EtO

HO

HO

_

_

H2O

H2O

MeCOCH2CO2Et + EtO_

Econc.HO

_C6H5CH2 CH CH2CO2H

MeB

H2

[Pd]D(C9H11Br)

MeCOCH2CO2Et + EtOconc.

_HO

_CH3CH2 CH CH2CO2H

C6H5

CH2

[Pd]F(C9H11Cl) H

X

279

10.5 Averigua la estereoquímica de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:

B(C4H9OBr) (racémico)SN2

C(C4H8IBr) (racémico)E2

(Z) 2-Bromo-2-buteno + (Z) 2-Yodo-2-butenoA EtO_

HOBr IH

Secuencia 2:

D(C6H10O3) + E(C4H9Br)SN2

HO (conc.)

HO (dil.)

Ácido (3S) 3-Metilpentanoico

(4S) 4-Metil-2-hexanona

EtO_

_

_

F(C10H18O3)

10.6 Averigua la estereoquímica de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones (los estereoisómeros de cada compuesto están colocados entre corchetes) Secuencia 1:

(Z) 1-Bromo-3-fenil-2-butenoNaOH, H2O(20%) [A + B] + [C] (%A = %B = %C)

250C Secuencia 2:

(3R,4R) 3-Cloro-4-metilhexanoEtO , EtOH

_[A + B] + [C] (%A = %B %C)~_

650C Secuencia 3:

2,2-Dimetil-1-yodopentano [A + B] + [C] (%A > B >> %C) + [D + E] (%D = %E)H2O

500C 10.7 Averigua la estereoquímica de los compuestos que aparecen en el esquema y explica cuál será la abundancia relativa de los compuestos B, D y F.

A(C4H8BrI)

E2B [(Z) + (E)]

D [(Z) + (E)] + F(C4H7I)

H2

[Pd]1-Bromobutano

(2R)-1,2-ButanodiolOH-(dil.)

SN2 10.8 Apartado 1: Realiza la síntesis de los compuestos H y G:

1-Yodo-2-metilbutano H2C(CO2Et)2 + EtO 1)HO-

2)H3O+, QG

_

H

X

280

Apartado 2: Una vez conocidas las estructuras de H y G, averigua las de D, E y F:

MeCOCH2CO2Et + EtO

E(C5H11Cl)

1)HO- (conc.)

2)H3O+, QG

MeCOCH2CO2Et + EtO

_

_

D(C5H11I)

F

Apartado 3: ¿Qué estructura tienen los compuestos B y C?

(E) C(C5H9Cl)

(Z) B(C5H9I)

E(C5H11Cl)

D(C5H11I)H2

[Pt]

H2

[Pt] Apartado 4: Finalmente, averigua la configuración absoluta de los enantiómeros que constituyen el racémico A.

(Z) B(C5H9I)

(E) C(C5H9Cl)

A(C5H10ICl) EtONaEtOH

(único producto de reacción)

(único producto de reacción) 10.9 El tratamiento del (1S,2S)1-Fenil-1,2-propanodiol con HBr acuoso da lugar a un único producto de reacción (1) (C H Br9 10 2) Si (1) se somete a una reacción de eliminación bimolecular se obtienen dos compuestos ópticamente inactivos [(2) y (3)] y otro que presenta actividad óptica (4) Con estas tres sustancias se llevan a cabo las siguientes trasformaciones:

(1) (C9H10Br2) E2

(2)

(3)

(4)

[(5) + (6)]

[(9) + (10)]

E1

SN2

[(7) + (8)]

[(11) + (12)]

SN1[(13) + (14)] + [(15) + (16)]

H2

HO_

HO_

H2[Pd]

[Pd]NH3

Apartado 1: Ordena los compuestos (2), (3) y (4) de acuerdo con su abundancia relativa. Apartado 2: Escribe el mecanismo de todas las reacciones utilizando representaciones tridimensionales, y asigna la configuración absoluta a cada uno de los estereoisómeros que aparecen.

X