Un traitement combiné par interféron-alpha et ribavirinependant 3 mois pourrait-il suffire chez des malades

sélectionnés infectés par un virus de l’hépatite Cde génotype 2 ou 3 ?

Rodolphe ANTY, Geoffroy VANBIERVLIET, Sylvia BENZAKEN, Patrick RAMPAL, Albert TRAN

Hépato-gastroentérologie, Hôpital l’Archet 2, Nice.

RESUMELe traitement combiné par interferon pegylé et ribavirine pendant 24semaines est le schéma actuellement conseillé chez les maladesatteints d’hépatite chronique C, naïfs de tout traitement et ayant ungénotype 2 ou 3. Nous rapportons le cas de 2 malades de génotype3 et 2a qui ont présenté une réponse virologique prolongée aprèsarrêt d’un traitement combiné par interferon et ribavirine ayant durérespectivement 16 et 14 semaines. Ainsi chez des malades sélection-nés de génotype 2 ou 3 ayant des facteurs prédictifs de réponsevirologique prolongée, un traitement combiné plus court pourraitsuffire et améliorer le rapport efficacité/tolérance.

SUMMARYIs combined treatment with interferon alpha and ribavirinfor 3 months enough in selected patients with a genotype 2or 3 hepatitis C virus?Rodolphe ANTY, Geoffroy VANBIERVLIET, Sylvia BENZAKEN,Patrick RAMPAL, Albert TRAN

(Gastroenterol Clin Biol 2004;28:304-306)Peginterferon plus ribavirin for 24 weeks is the recommendedtreatment, for previously untreated patients infected by genotype 2 or3 hepatitis C virus. We report 2 patients with genotype 3 and 2a,with a sustained virological response, after bitherapy with interferonplus ribavirin with 16 and 14 weeks respectively. Thus in selectedpatients having genotype 2 or 3, and other predictive factors of asustained virological response, shorter bitherapy could be enoughand improve the effectiveness/tolerance ratio.

Le traitement de l’hépatite chronique C permet uneréponse virale prolongée proche de 80 % chez lesmalades ayant un génotype 2 ou 3. Il repose actuelle-

ment sur un traitement combiné par interféron alpha pegylé etribavirine, pendant 24 semaines [1]. Ce traitement induit denombreux effets secondaires touchant les différents systèmes, enparticulier hématologique et immunitaire (anémie, neutropénie,thrombopénie, syndrome pseudo-grippal, dysthyroïdie, glomé-rulopathie, pneumopathie interstitielle, neuropathie périphéri-que, épilepsie, psychose, dépression). Leur sévérité est variable,avec parfois une mise en jeu du pronostic vital [2]. Unediminution des posologies de l’interféron et/ou de la ribavirineest nécessaire dans 20 à 42 % des cas et un arrêt définitif estobservé dans 13 % à 21 % des cas [3, 4]. Une durée d’adminis-tration écourtée du traitement combiné permettrait de diminuer lasurvenue de certains effets secondaires, une amélioration de laqualité de vie et une amélioration du rapport coût/efficacité.Nous rapportons les cas de 2 malades traités pendant respecti-vement 16 et 14 semaines par un traitement combiné. Le suivi apermis de constater une réponse virologique prolongée 58 et 92semaines après la fin du traitement.

Observations

Observation 1

Une femme âgée de 33 ans, aux antécédents de toxicomanie parvoie intra-veineuse de 1984 à 1994 consultait en janvier 2001 pour laprise en charge d’une hépatite virale C dépistée en 1995. La maladen’avait pas d’autre antécédent et ne consommait pas d’alcool. L’examen

clinique était normal, avec un indice de masse corporelle de 22,5 kg/m2.La recherche de l’ARN du virus de l’hépatite C (VHC) (Amplicor Roche,seuil de détection 100 copies par mL (= 50 UI VHC/mL)) était positive,avec un génotype 3. La charge virale était à 1 800 000 UI par mL. Lestests hépatiques révélaient une cytolyse avec une activité de l’ASAT à80 UI/L (10-31), de l’ALAT à 253 UI/L (10-31), de la GGT à 21 UI/L(6-32), et des phosphatases alcalines à 61 UI/L (39-105). Le taux deprothrombine était à 82 %. La sérologie du virus de l’immunodéficienceacquise (VIH) était négative, celle de l’hépatite B témoignait d’uneinfection guérie avec AgHBs négatif, anticorps anti-HBs positif etanticorps anti-HBc positif. L’examen histologique hépatique montrait unscore METAVIR A3F2. Un traitement combiné par interferon pegyléalpha 2b (1 μg/kg/semaine) et ribavirine 800 mg/jour était débuté.Quatre semaines après le début du traitement, l’activité sérique desaminotransférases était normale, et l’ARN du VHC recherché à ladouzième semaine était négatif. A la 16e semaine, le traitement étaitarrêté en raison de l’apparition d’une hyperthyroïdie clinique confirméepar l’effondrement de la TSH (TSH = 0,007 mUI/L (0,2-4)), et un taux deT4l augmenté (T4l = 28 pmol/L (9,5-25)). Vingt-quatre et 58 semainesaprès la fin du traitement, la recherche de l’ARN du VHC était toujoursnégative et l’activité des aminotransférases restait normale.

Observation 2

Une femme âgée de 46 ans, consultait en décembre 1999 pour laprise en charge d’une hépatite C, révélée lors de l’exploration d’uneasthénie avec cytolyse hépatique connue depuis plusieurs mois. Dans lesantécédents chirurgicaux, on notait une kystectomie ovarienne en 1987et 1996, et une rhinoplastie. La consommation d’alcool était inférieure à20 g/jour. La malade en péri-ménopause prenait une hormonothérapiesubstitutive par progestérone. L’examen était normal avec un indice demasse corporelle de 23,6 kg/m2. La recherche de l’ARN du VHC étaitpositive (Amplicor Roche, seuil de détection 100 copies par mL (=50 UI VHC/mL)), avec un génotype 2a. La charge virale était inférieure à0,2 millions d’équivalents génomes par mL. L’activité de l’ASAT était à90 UI/L (10-31), celle de l’ALAT à 268 UI/L (10-31). L’anticorpsanti-HBs était positif, l’anticorps anti-HBc, l’AgHBs et la sérologie du VIHétaient négatifs. L’examen anatomo-pathologique hépatique montrait unscore METAVIR A1F1. Compte tenu de l’allégation d’une asthénieinvalidante et de critères de bonne réponse au traitement associant sexeféminin, génotype non 1, charge virale faible et fibrose minime, untraitement combiné associant l’interféron alpha 2a (3 millions d’UI, 3 fois

Tirés à part : A. TRAN, Hépato-gastroentérologie, Hôpital l’Archet 2, BP3079, 06202 Nice, Cedex 3.E-mail : tran@unice.fr

© Masson, Paris, 2004. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:304-306

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par semaine) et la ribavirine à 800 mg/jour était débuté en septembre2000. Une anémie et une asthénie persistantes malgré la normalisationde l’activité des aminotransférases nécessitaient la baisse de la ribavirineà 600 mg/jour, 8 semaines après le début du traitement. Deux épisodesd’éruption cutanée érythémateuse prurigineuse de type urticaire compa-tibles avec une toxidermie allergique nécessitaient l’arrêt définitif dutraitement 14 semaines après le début du traitement. La recherche del’ARN du VHC demeurait négative 38 et 92 semaines après la fin dutraitement.

Discussion

Le traitement de l’hépatite C a bénéficié des progrès récentsqui permettent d’obtenir une réponse virologique prolongéedéfinie par l’absence d’ARN du VHC détectable 24 semainesaprès la fin du traitement, dans plus de 50 % des cas chez lesmalades atteints d’hépatite chronique virale C tous génotypesconfondus. Le traitement combiné par interféron et ribavirine aprouvé sa supériorité par rapport à l’interféron en monothérapie[3].

L’interféron pegylé associé à la ribavirine a encore amélioréle nombre de malades ayant une réponse virologique prolongée[5]. Chez les malades de génotype 2 ou 3, un traitement combinépermet d’obtenir une éradication virale prolongée dans près de80 % des cas. La durée optimale de traitement actuellementretenue par la conférence de consensus française est de 24semaines. Nous rapportons les cas de deux malades ayant uneréponse virale prolongée, après administration d’un traitementcombiné court. La première malade a reçu une associationd’interféron pegylé et de ribavirine pendant 16 semaines, laseconde, un traitement combiné avec interféron alpha 2a etribavirine pendant 14 semaines.

Des cas sporadiques de réponse virologique prolongée aprèsun traitement anti-viral de courte durée ont été rapportés pard’autres auteurs. Deux malades de génotype 2a et 2b ont eu uneréponse virologique prolongée après seulement 3 semaines detraitement par interféron standard [6]. De même, 2 malades degénotype 1a et 1b ont présenté une réponse virologiqueprolongée après 3 mois de traitement par interféron alpha, avecun recul respectif de 4 ans 9 mois et 18 mois [7, 8]. La réponsevirologique prolongée pourrait être favorisée par certains fac-teurs. Chez des malades atteints d’hépatite chronique C traitéspar interféron alpha et ribavirine, Poynard et al. [9] ont identifié5 facteurs indépendants associés avec une réponse virologiqueprolongée : un génotype 2 ou 3, une charge virale inférieure à3,5 millions copies/mL, une absence de fibrose ou une fibroseportale sans septa, un sexe féminin, un âge inférieur à 40 ans. Defaçon similaire, après traitement par interféron pégylé alpha 2bet ribavirine, Manns et al. [4] ont identifié 4 facteurs indépen-dants de réponse virologique prolongée : un génotype autre que1, une charge virale inférieure à 2 millions de copies/mL, uneabsence de cirrhose, et l’âge des malades. Si l’absence d’aumoins 3 de ces facteurs a été suggérée pour proposer untraitement prolongé au-delà des 24 semaines, il n’y a pas, àl’opposé, dans la littérature d’arguments suffisants pour définirdes groupes de malades pouvant justifier de traitements pluscourts [9]. Nos 2 malades présentent outre le génotype 2 ou 3d’autres facteurs prédictifs favorables de réponse virologiquesoutenue (sexe féminin, absence de cirrhose), le jeune âge (casno 1), et une charge virale faible (cas no 2). Ces élémentspourraient témoigner d’un profil particulier de l’infection viralechronique par le VHC et de la réponse immunitaire que l’hôte luioppose. Ces éléments seraient associés à une meilleure probabi-lité d’éradiquer sous traitement le VHC. En effet, la persistancevirale implique des mécanismes viraux liés à la cinétique de laréplication virale et à la variabilité génétique du VHC, mais aussides mécanismes immunitaires humoraux et cellulaires de l’hôte.

Neumann et al. [10] ont proposé un modèle mathématique decinétique de réponse virale à un traitement par interféron alpha.Chez les malades répondeurs, la cinétique virale suit une courbebiphasique, avec une première phase de déclin rapide en 48heures semblant lié aux doses d’interféron utilisées et unedeuxième phase de déclin plus lente variable selon les malades etnon liée à la dose d’interféron. La première phase pourrait êtreliée à la clairance des virions libres alors que la deuxième seraitliée à l’élimination des cellules infectées par le VHC. Cettedernière semble inversement liée à la charge virale initiale. Lesdécroissances de la deuxième période les plus fortes semblentcorrélées à une absence de réplication virale après 3 mois detraitement. Récemment la même équipe a montré que le génotype2 était associé à une meilleure réponse virale (meilleure clairancedes virions libres et meilleur taux d’élimination des cellulesinfectées par le VHC) qu’un génotype 1, après 14 jours detraitement par interféron alpha 10 MU/jour [11]. Quatre élé-ments, un génotype 2 et 3, un âge inférieur à 40 ans, une chargevirale inférieure à 2 millions de copies, et des lésions hépatiquesmodérées, ont permis à Stein et al. [12] de définir dessous-groupes de malades chez qui le rapport coût, efficacité dutraitement combiné est le meilleur. Une réponse virale prolongéepermet en effet d’obtenir le plus souvent une absence d’évolutionde l’hépatite chronique vers des états pathologiques tels quecirrhose compensée et décompensée, plus coûteux. Un traitementcombiné de 3 ou 4 mois chez les malades présentant ces facteursde réponse virologique prolongée améliorerait encore le rapportcoût-efficacité. Nos 2 malades ont dû arrêter le traitement suite àl’apparition d’effets indésirables, ce qui est fréquent au cours decette pathologie. Les traitements combinés nécessitent régulière-ment des baisses de posologies, voire des arrêts. Bien que leseffets secondaires cliniques et biologiques puissent survenirprécocement, il est aussi admis que la durée du traitementdiminue la tolérance. Un traitement de 3 ou 4 mois pourraitaméliorer la qualité de vie des malades.

En conclusion, une étude prospective pourrait être réaliséeafin d’évaluer la pertinence d’un traitement combiné de 3 moischez des malades de génotype 2 ou 3 ayant au moins trois autresfacteurs favorables de réponse virologique prolongée : chargevirale basse, absence de cirrhose et de fibrose en septa, jeuneâge.

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Traitement combiné par interféron-alpha et ribavirine et virus de l’hépatite C de génotype 2 ou 3

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