Unidad 4 Teratogenesis

Unidad 4. Teratognesis qumica.

Es el estudio de las anormalidades estructurales o funcionales que se

producen durante el desarrollo embrionario

Aspectos histricos.

Histricamente en las diferentes culturas la aparicin de nios deformes

fue atribuida a la hibridacin entre humanos y dioses o humanos y demonios.

Entre los antiguos griegos y romanos, se consideraba a los nios deformes como

divinidades, de all que sus figuras mitolgicas se encuentren derivadas de

alteraciones morfolgicas. En Europa, durante los siglos XV y XVI, la presencia

de malformaciones estaba asociada con los demonios, hechiceros, u otras

criaturas malignas.

La teratologia es una ciencia moderna que ha cobrado mpetu en los

ltimos aos. Trata principalmente de los defectos persistentes (permamnentes

o semi permanentes) del desarrollo que se originan en la gestacin y que se

manifiestan despus del nacimiento,. Muchos de los primeros trabajos en este

campo, se concentraron en reportar solo cambios morfolgicos observables,

referidos como "taras", por lo que originalmente esta disciplina estuvo asociada

con la anatomia. Las investigaciones de las ltimas dos decadas, han sealado

el origen prenatal de otras alteraciones que no son de ndole morfolgicas, tales

como defectos mentales, incapacidad reproductiva, disfuncin metablica,

incoordinacin motora, neoplasias, disfuncin inmunolgica y otras alteraciones

provocadas por defectos en sistemas u rganos (corazn, rion, hgado etc.) que

puedan presentarse sin manifestar cambios morfolgicos detectables.

El trabajo experimental de los aos 40, con los trabajos de Warknay y

colaboradores, con embriones de pescados, anfibios y pollos, mostraron la

susceptibilidad de stos en condiciones adversas. Estos investigadores

demostraron que la influencia de factores ambientales, tales como la defiencia

en la dieta materna o las radiaciones, podran afectar el desarrollo intrauterino

de diversos organismos. Sin embargo, para los mamferos se crey que la madre

y en ltima instancia, la placenta, presentaban verdaderas barreras a la influencia

de los agentes ambientales, y la malformaciones que se lograban presentar

estaban genticamente determinadas.

http://embarazoynutricion.wordpress.com/etapas-del-embarazo/

Teratognesis qumica Toxicologia, Fac. Qumica, UNAM.

Prof. Francisco Hernndez Luis 4.2

En los aos 20, se report que las mujeres embarazadas expuestas a

radiaciones ionizantes, procrearon hijos con defectos en el sistema nervioso

central y alteraciones del esqueleto. En 1941, Gregg, seal la asociacin de la

rubeola materna con muertes, ceguera, sordera en los nios engendrados.

Algunos otros eventos posteriormente reportados se presentan en la siguiente

tabla.

Tabla 9.1. Reportes de efectos teratognicos por xenobioticos

Ao Xenobiotico Actividad farmacolgica

1948 Mustina Antineoplstico 1950 Aminopterina Antiabortivo 1959 Metilmercurio Enfermedad de minamata (Japn) 1960 Hormonas sexuales Antiabortivos y anticonceptivos

(Progesterona) 1961 Talidomida Hipntico

Por los acontecimientos citados, entre 1950 y 1960, se empez a

estudiar con mayor atencin el papel que jugaba la barrera placentaria en el

nacimiento de hijos deformes, de mujeres que haban consumido los diferentes

compuestos antes reportados. Con lo que se lleg a la conclusin de que los

factores ambientales podian afectar a los embriones humanos aunque la

integridad de la madre no fuese alterada.

9.2. Definicin de trminos importantes. Para iniciar el estudio de la teratognesis

es necesario dar definiciones de algunos trminos utilizados en el desarrollo e

investigacin de este tema.

Agente fetotxico. cualquier agente (xenobitico, frmaco, virus, rayos X) que

cause dao fetal de cualquier clase.

Teratgeno. un agente (qumico o fsico) que provoque desarrollo de

anormalidades de naturaleza estructural o funcional.

Zigoto. Es la clula que resulta de la fertilizacin de un oocito con un

espermatozoide.

Embrin. El producto de la concepcin desde la implantacin hasta la octava

semana despus del periodo menstrual.

Feto. El producto de concepcin desde la octava semana hasta el nacimiento.

Malformaciones congnitas. cualquier cambio estructural o funcional de origen

prenatal. Se dividen en:

Talidomida

(S)-Talidomida (teratgeno)

(R)-Talidomida (sedante)



- Menores: no tienen ninguna significacin funcional que comprometan la

existencia del individuo: un dedo extra.

- Mayores: dificultan la supervivencia: ciclopa (ojo nico)

Tipos de anormalidades ms frecuentes:

a) Anormalidades del esqueleto.-

Espina bfida, en la cual no hay un cierre completo de las vertebras (2.5 de cada

10000 nacidos vivos).

- La anencefalia, falta de la bveda craneana, el feto muere al nacer.

- Microcefalia, cabeza pequea y retraso mental

- Hidrocefalia, cabeza de gran volumenm por acumulacin de lquido

cefalorraquideo

- Polidactilia, presencia de dedos supernumerarios

- Luxacin congnita de cadera.

b) Atresias.- malformacin en la cual hay ausencia congnita o cierre de orificio

de algn tejido u rgano tubular (tubo digestivo, vas nasofarngeas)

c) Deformaciones faciales.- labio leporino y paladar hendido.

d) Defectos cardiacos y en el sistema genitourinario

Tabla 9.2. Trastornos de viabilidad por teratognesis

Evento Causados por malformacin

Muerte neonatal 15% Nacidos muertos 12% Abortos espontneos 1" mes 35%

9.3. Factores a considerar en el estudio de la teratognesis.

En el estudio de la teratognesis se han establecido seis

generalizaciones principales que hay que tomar en cuenta para su estudio, estos

son:

A. Factores genticos

B. Periodos crticos de susceptibilidad

C. Mecanismos de inciacin

D. Consecuencias del desarrollo anormal

E. Acceso hacia el embin y feto

F. La relacin dosis-respuesta y alteraciones fisiolgicas en la mujer embarazada.

A. Factores genticos.

La susceptibilidad a la teratognesis depende del genotipo del

organismo, incluyendo especie y razas.

La variacin en la respuesta puede ser debida en parte a la diferencias en la

distribucin, metabolismo materno o capacidad de un xenobitico para atravesar

la barrera placentaria. Esto llevar a un efecto de exposicin diferente del feto a

los agentes que lo pueda afectar.

Por ejemplo los ratones y los conejos son muy susceptibles a la induccin de

paladar hendido por cortisona, mientras que la ratas no lo son. La talidomida es

otro teratgeno que presenta especificidad de especie; los humanos, algunos

mamiferos superiores (macacos, marmosetas) y ciertas cepas de conejos

blancos son extremadamente susceptibles a sus efectos, mientras que otros

mamferos son resistentes.



B. Periodos crticos de susceptibilidad.

El complejo proceso de la embriognesis involucra procesos de

proliferacin celular, diferenciacin, migracin, y finalmente organognesis, cada

uno de los cuales debe ocurrir en una secuencia de tiempo determinada. Las

primeras dos semanas del desarrollo embrionario es un periodo de rpida

proliferacin celular. Despus de la fertilizacin, las clulas se dividen

aceleradamente, formando los blastocitos, con muy poca diferenciacin

morfolgica. Muy pocos efectos teratognicos especficos son conocidos

ocurren en este tiempo. El efecto que ms se ha presentado es la muerte del

embrin debido a el dao sustancial que sufren las clulas no diferenciadas.

En los seres humanos el periodo crtico se epresenta entre los dias 20 al 56 de

embarazo.

El tipo de respuesta teratognica esta determinada por el estado de

desarrollo del embrin en el momento de la exposicin, esto es, hay "periodos

crticos" para diferentes malformaciones de organos y sistemas. Adicionalmente,

en el periodo fetal, las alteraciones predominantes son las metablicas.

El periodo de mayor susceptibilidad a teratgenos se presenta durante

la organognesis. La extensin del tiempo del desarrollo de los rganos varia

entre las diferentes especies. Sin embargo, en todas ellas el periodo est

comprendido entre la diferenciacin de la capa germinal y la formacin del gano

mayor.

Tabla 9.3. Tiempos de embarazo en diversas especies

Das despus de la concepcin

Especie Implatacin Periodo embrionarioa Periodo fetal

Humano 6 - 7 20 - 56 56 - 280 Conejo 7 - 8 8 -16 17 - 32 Rata 6 - 8 9 - 17 18 - 22 Ratn 4 - 6 7 - 16 17 - 20

a : Periodo de organognesis y de mayor riesgo teratognico

cortisona

su

sce

ptib

ilid

ad

meses de embarazo

321 4 9850

embrin feto

0

organognesis

histognesis

Maduracin funcional(disfuncin metablica)



C. Mecanismos de iniciacin.

Las diversas publicaciones en teratognesis experimental, muestran

que muchos tipos de compuestos frecuentemente causan malformaciones

similares si son administrados durante el mismo periodo crtico. Debido a que los

eventos iniciales del desarrollo anormal generalmente ocurre a nivel subcelular

o molecular, el dao no es detectado facilmente hasta que la clula muere, sufre

algn cambio morfolgico o se presenta algn cambio funcional. Esta

observacin ha permitido proponer que los agentes teratognicos son capaces

de iniciar desarrollos anormales a nivel molecular por los siguientes

mecanismos.

Esquema 9.1. Etapas sucesivas en el desarrollo de una malformacin, comenzando con los cambios iniciales en las clulas o tejidos (el mecanismo) y continuando hasta el defecto final. Tomado y adaptado de Wilson J.G., Fraser F.C.. Handbook of Teratology, New York, Plenum Press. 1977.

a) Microlesin gentica (mutaciones puntuales). Se ha estimado que

aproximadamente del 20 al 30% de los desarrollos anormales son debidos a

mutaciones en las clulas germinales de los padres, tales cambios son

hereditarios. Asimismo, cambios en la clulas somticas del embrin pueden

llegar a alterar la suficiente cantidad de clulas como para provocar defectos

estructurales o funcionales en el individuo.

b) Macrolesiones (anormalidades cromosmicas). El exceso, deficiencia, y

rearreglo de cromosomas, probalemente son las responsables del 3% de

desarrollos anormales en los seres humanos, este porcentaje bajo,

probablemente se debe a que un exceso o deficiencia de cromosomas

provocar la muerte del embrin; la excepcin se presenta cuando se

presentan excesos u deficiencias de cromosomas sexuales.

c) Interferencia mittica. Ciertos citotxicos, tales como la hidroxiurea, o las

radiaciones, detienen la sntesis de DNA, por lo tanto inhiben el proceso de

mitsis. Otros agentes qumicos, tales como la colchicina y la vincristina,

interfieren con la formacin del huso y previenen la separacin de los

cromosomas en la anafase. Las clulas tetraploides generadas ocacionan la

fetotoxicidad.

d) Interferencia con las funciones de los cidos nuclicos. Muchos antibioticos y

antineoplsicos son teratognicos porque interfieren con la replicacin, la

transcripcin o el traslado del RNA. Ejemplos de estas sustancia son la

arabinosin citosina, la cual inhibe la DNA polimerasa, y la 6-mercaptopurina,

la cual detiene la incorporacin de adenina y guanina al DNA.

e) Deficiencias nutricionales. La falta de vitaminas y minerales inhiben el

crecimiento o provocan efectos teratognicos. Los embriones muestran

efectos teratognicos antes que la madre presente los sntomas por

desnutricin. El cretinismo endmico, caracterizado por retardo mental y

fsico, parecidos al sndrome de Down, se presenta en reas donde el yodo

en el suelo est en baja concentracin.

f) Deficiencias o alteraciones en las fuentes energticas. El crecimeinto del

embrin requiere de altos niveles de energia por lo que aquellos factores que

interfieran con esta funcin provocarn efectos teratognicos. Estos factores

son aquellos que provocan un inadecuado suplemento de glucosa, aquellos

que interfieren con la gluclisis (iodoacetato, 6-aminonicotinamida), aquellos

que inhiben el ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs (deficiencia en riboflavina,

Microlesin gentica

Macrolesin gentica

Interferencia mittica

Alteracin de la integridad

o funcionalidad del los

cidos nuclicos

Falta de precursores o

sustratos normales

Fuentes energticas alteradas

Balance osmolar alterado

Cambios en las caractersticas

de las membranas

Inhibicin enzimtica

Excesiva muerte celular

Fallas en las interacciones

celulares

Biosntesis reducidas

Migracin impedida de

clulas

Desorganizacin mecnica

de los tejidos

Presencia de pocas clulas o

productos celulares para efectuar

morfognesis localizadas o

maduraciones funcionales

Otros desbalances en el crecimiento

y la diferenciacin

Embrin

anormal

Cambio inicial Patognesis Alteraciones comunes Efecto



6-aminonicotinamida), aquellos que bloquean el transporte de electrones

(hipxia, cianuro, dinitrofenol).

g) Cambios en la osmolaridad. Acumulacin anormal de fluidos provocan

distorsin en los tejidos que ocacionan teratognesis. Por ejemplo, la hipoxia

en embriones de pollo provoca edema, hematomas, los cuales provocan

desarrollo anormal de los ojos, cerebro y alas. As mismo, sustancias como

las hormonas adrenales provocan este "sndrome de edema" con las

consecuencias menciondas.

h) Cambios ultraestructurales en la membrana celular. La permeabilidad

alteradad de la membrana provoca desbalance osmolares como los descritos

previamente. Se ha sugerido que el disolvente como el dimetilsulfxido

(DMSO) y un exceso de vitamina A actuan en esta forma.

i) Inhibicin enzimtica. Los compuestos qumicos que inhiben la actividad de

aquellas enzimas que participan en el metabolismo normal, provocan

alteraciones en el desarrollo de los fetos. Aquellos xenobioticos que detienen

los procesos de reparacin del DNA, o aquellos que inhiben el proceso de

polimerizacin de la tubulina, necesaria para la formacin del huso. Algunos

compuestos que actuan por este mecanismo son: el 5-fluorouracilo, inhibe la

timidilato sintetasa; la hidroxiurea, inhibe la ribonucleasa difosfato reductasa;

y la citosina arabinosa, inhibe la DNA polimerasa.

D. Consecuencias del desarrollo anormal.

Existen cuatro manifestaciones de desarrollo anormal: la muerte, la

malformacin, el crecimiento retardado, y el desorden funcional. Previa a la

diferenciacin, el embrin no es generalmente daado por muchos agentes; sin

embargo, una dosis suficientemente alta, provoca frecuentemente la muerte del

mismo. Los xenobiticos embriotxicos no son usualmente calificados como

teratgenos, pero si son administrados a dosis pequeas o en diferentes

periodos de tiempo, ellos pueden ser teratognicos. El periodo de la

organognesis es el ms sensibles a malformaciones especficas; siendo las

alteraciones estructurales, a nivel de rganos y tejidos, o las deficiencias

funcionales, los daos ms frecuentes a nivel fetal. Aunque los daos

estructurales son generalmente considerados como los criterios principales para

evaluar el riesgo teratognico por ser los ms obvios, hay que sealar tambin,

que los desordenes funcionales pueden llegar a provocar serias incapacidades o

provocar una alta mortalidad entre los fetos, al igual que las anormalidades

morfolgicas.

E. Acceso al embrin y al feto.

Solo unos cuantos agentes fsicos, tales como la radiacin o el

ultrasonido pasan directamente a travs del tejido de la madre. Para los

compuestos qumicos o sus metabolitos, las ruta de acceso es por medio del

cuerpo de la madre a travs del fluido que rodea al embrin y una vez que se ha

rebasado la barrera placentaria. Antes del desastre de la Talidomida, se pensaba

que la placenta protegia al feto de las sustancias qumicas administradas a la

madre. Ahora se sabe, que muchos frmacos u otros compuestos pueden

fcilmente pasar de la sangre materna al torrente sanguneo fetal. Generalmente

compuestos con pesos moleculares menores a 600 dalton y poco polares pasan

a travs de la placenta por difusin simple. El tiempo de vida media de un

compuesto determina si ste puede viajar de su sitio de metabolismo en el hgado

de la madre al tejido del embrin. Metabolitos muy reactivos sern inestables y

reaccionarn en el sitio de su formacin y no alcazarn al feto. Por otro lado,

existen tambien compuestos que pueden atravesar la placenta y ser bioactivados,

en la sangre o tejidos fetales, para ejercer sus efectos dainos.



Tejido

de reservaSitio de accin

Absorcin

Excresin

biotransformacin

Metabolitos

Frmaco

unido a

proteinas

Plasma

Frmaco

libre

Tejido

de reservaSitio de accin

biotransformacin

Metabolitos

Frmaco

unido a

proteinas

Frmaco

libre

Plasma

Fluido amnitico

PLACENTA FETOMADRE

Esquema 9.2. Importancia de la placenta en el paso de agentes teratgenos hacia el feto.

Despus que los xenobiticos atraviesan la placenta, se encuentran

disponibles para el metabolismo heptico fetal. Los sistemas enzimticos de

biotransformacin en el el feto se detectan en las primeras 5 a 6 semanas de

gestacin, y sus actividades se incrementan entre la semana 12 a 14, aunque

dicha actividad es menor en relacin a la de los adultos.

F. La relacin dosis respuesta y alteraciones fisiolgicas en la mujer embarazada.

a) Relacin de la dosis teratognica y DL50 para la madre. Uno de ls aspectos

importante que hay que sealar es que la dosis de un agente teratgeno para

producir su efecto, es mucho menor a aquella dosis que le pueda producir a la

madre alguna molestia que la pueda poner en alerta y evitar su exposicin o

consumo. Esto se ilustra con la sustancia 5-Fluorodesoxiuruidina. En algunos

casos se logra percatar del dao cuando el embrin ha muerto porque rebas su

dosis letal embrionaria.

5-Fluorodesoxiuridina Dosis teratognica: 50 mg/Kg

Dosis Letal embrionaria 200 mg/Kg

DL50 para la madre 1000 mg/Kg

b) Alteraciones fisiolgicas en la mujer embarazada. Al estudiar el

comportamiento de los diversos compuestos sometidos a un proceso de

investigacin, es necesario tener presente que durtante el embarazo se

presentan algunas alteraciones fisiolgicas en relacin a las mujeres que no se

encuentran en ese estado. Dichas alteraciones pueden llegar a modificar los

parmetros toxocinticos observados y generalizados para un determinado

agente xenobiotico. Las alteraciones referidas se manifiestan como:

- Disminucin del vaciamiento gstrico

- Incremento del peristaltismo intestinal

- Incremento en el volumen plasmtico

- Disminucin del hematocrito

- Incremento del agua corporal

- Incremento de la grasa corporal

- Disminucin de albumina plasmtica

- Disminucin de la unin a proteinas

- Deficiencia de cido flico

- Incremento del flujo plasmtico renal



- Incremento de filtracin glomerular

Estos cambios fisiolgicos va a influir en los parmetros toxocinticos

de algunos xenobiticos como son incrementos en el t de los frmacos o

cambios en los volumenes de distribucin, como se ilustra a continuacin

Tabla 9.4. t1/2 de varios frmacos durante el embarazo

Semanas de gestacin

Frmaco 10 20 30 40 Ampicilina 36 45 57 68 Cafena 2 8 16 32 Furosemida 1 9 20 29 Meperidina (analgsico, sedante)

32 27 21 16

Tomado y adaptado de Matthew J. Ellenhorn, D.G. Barreloux. Medical Toxicology. Edit Elsevier. USA. 188

9.4. Agentes teratgenos para el ser humano.

A. Sustancias que causan teratognesis en el ser humano.

Cientos de agentes qumicos han sido reportados que inducen

malformaciones en pruebas de animales de laboratorio y en el ser humano; estos

incluyen: antimetabolitos, frmacos, productos qumicos, y contaminantes

ambientales. adems las radiaciones ionizantes y ciertos factores genticos,

mutaciones cromosmicas, y desordenes hormonales son conocidos como

causas de malformaciones estructurales, crecimiento retardado, defectos

funcionales y abortos espontneos.

Tabla 9.5. Sustancias con alto potencial teratgenico en seres humanos

Xenobiotico Malformacin

Talidomida (sedante e hipntico) Focomelia Andrgenos masculinizacin Antagonistas de folato (metrotexato)

Efectos mltiples

Dietilestilbestrol (anticonceptivo) adenosis vaginal Metilmercurio lesin en SNC Yoduros inorgnicos bocio congnito Etanol Sndrome de alcoholismo fetal

Fenitoina (anticonvulsivo) labio leporino, paladares hendidos, microcefalia, hipoplasia de dedos

Agentes alquilantes (sulfato de diemetilo)

Mltiple

Compuestos de tiourea (antitiroideas: carbimazol)

Bocio congnito

Warfarina (anticoagulante) defectos en la nariz Tetraciclinas Manchas en los dientes Bifenilos policlorados Mltiples (bebes con cola) Acido 13-cis-retinoico Hidroencfalo Acido valproico (antiepilptico) defectos en el tubo neural Penicilamina (agente quelante) piel arrugada Aminoglucsidos (antibitico) Dao al octavo nervio craneal

A pesar de la lista mencionada, la mayoria de los efectos teratognicos

en humanos, no han sido del todo elucidados.

Uno de los compuestos que esta siendio estudiado para tratar de

elucidar los mecanismo de accin con los cuales provocan cambios teratognicos

es la cocaina quien se ha reportado que provoca daos en el desarrollo del ser

humano como se muestra a contiunuacin:



Esquema 9.3 . Efectos adversos de la cocaina consumida por la madre, sobre el feto Las flechas punteadas indican eventos que requieren de confirmacin por aportes de

mayores evidencias experimentales. Tomado y adaptado de Joseph J. Volpe, M.D. The New England Journal of Medicine.

1992; 237:399-406.

Tabla 9.6.Frmacos que producen efectos adversos perinatales.

Frmaco Efectos

Quinina Trombocitopenia

Diureticos tiazidas Trombocitopenia, muerte perinatal

Heroina, morfina Depresin respiratoria, muerte del neonato

Mepivacaina (anestsico local) Bradicardia fetal, depresin neonatal

Cloranfenicol Sndrome gris, muerte neonatal

Nitrofurantoina Hiperbilirubinemia

Sulfonamidas Hiperbilirubinemia

Anlogos de vitamina K Hiperbilirubinemia

Reserpina Bloqueo nasal

Tabla 9.7. Sustancias a considerar durante el embarazo.

Hacia el embarazo Primeros meses de embarazo

Ultimos meses de embarazo

Evitar Evitar Evitar

Etanol Co-trimoxazol Aspirina (grandes dosis)

Hormonas esteroidales

Metronidazol Co-trimoxazol (especialmente con defieciencias en G6PD.

Yoduro Antidepresivos tricclicos Dextropropoxifeno

Estreptomicina Acido retinico Sulfonamidas

Tetraciclina

Warfanina

Usar con cuidado Usar con cuidado

Anticonvulsivante Antitiroideos (derivados de tiouracilos)

Aspirina Benzodiazepinas

Barbitricos Hipoglucemiantes orales

Gentamicina, kanamicina

Antidepresivos tricclicos

Cocaina

Catecolaminas

(perifricas)

vasoconstriccin contractilidad

uterina

flujo sanguneo

en la placenta

ruptura de

placenta

parto

prematuro

nutrientes presin parcial

del oxgeno

crecimiento

fetal

MADRE

FETO

Cocaina

catecolaminas

(perifricas)

monoaminas

alteradas

(centrales)

vasoconstriccin

intracraneal

presin

sanguinea

hemorragia

intracraneal

flujo sanguineo

cerebral

dao isqumico

cerebral focal

efectos destructivos

o teratognicos

dao excitxico

neuronal

daos en el

desarrollo

neuronal

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