UNITA’ OPERATIVA DI FISIOPATOLOGIA DELLA RIPRODUZIONE UMANAAZIENDA OSPEDALIERA S. ORSOLA-MALPIGHI

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI BOLOGNA

Le irregolarità MestrualiINQUADRAMENTO DELLE AMENORREE

Manifestazioni cliniche delle alterazioni mestruali

• Amenorrea: assenza di mestruazione spontanea in età fertile per un periodo superiore ai 6 mesi (primitiva/secondaria)

• Oligomenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempo superiori ai 36 giorni

• Polimenorrea Iper-polimenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempo inferiori ai 21 giorni eventualmente abbondanti

• Menorragia: perdita ematica mestruale decisamente più abbondante e/o duratura rispetto alla norma

• Metrorragia: comparsa di anomalo sanguinamento genitale non in rapporto alla mestruazione

• Menometrorragia: perdita ematica genitale che inizia con la mestruazione e prosegue nel periodo intermestruale

AMENORREA.Definizione

• PRIMARIA caratteri sessuali secondari

menarca

16 aa diagnosi 14 aa

• SECONDARIA

Assenza diMestruazioni per

+

-

-

-

3 mesi regolari

se cicli precedenti

6-9 mesi oligo

CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA

(FATTORE CAUSALE PRIMARIO AGENTE ALL’INTERNO DELL’ASSE RIPRODUTTIVO)

• Corticale

• Ipotalamica

• Ipofisaria

• Ovarica

• Uterina-Periferica

• Ormonale, extra Asse Riproduttivo

• Malattie, Disturbi di ordine generale e Iatrogene

PREVALENZA

3/4 %

DELLA

POPOLAZIONE

GENERALE

ESCLUDENDO:•GRAVIDANZA•ALLATTAMNETO•MENOPAUSA

4 CAUSE PRINCIPALI

PCOS

AMENORREE CORTICALI

IPERPROLATTINEMIE

POF

AMENORREA CORTICALE Legata ad inappropriati segnali provenienti da regioni cerebrali corticali/sopraipotalamiche e afferenti all’ipotalamo. Causata da una alterazione quantitativa e qualitativa della produzione di GnRH da parte dei Nuclei Ipotalamici. I segnali sono indotti da varie cause.

• Stress fisico

• Stress psichico

• Stress alimentare

• DCA

• Anoressia /Bulimia

Rappresentano le cause più frequenti della amenorrea (e di tutte le forme di irregolarità)

I livelli ormonali sono estremamente variabili

REGIONI CEREBRALISOPRAIPOTALAMICHE

IPOTALAMO

STRESS FISICO

STRESS PSICHICO

STRESS ALIMENTARE

ANORESSIA NERVOSA/BULIMIA

GnRh

AMENORREA CORTICALE

IPOFISI GONADOTROPINE OVAIO STEROIDI

+/-

IPOFISI OVAIO

VARIAZIONI DELL’AMPIEZZA E DELLA FREQUENZA DELLE PULSAZIONI DI LH

NELLE DIFFERENTI FASI DEL CICLO

Livelli di funzionalità ipotalamo-ipofisaria nelle Amenorre corticali

Amenorrea corticaleSevera Media

• Anomalie congenite dell’ipotalamo (deficit isolato di GnRH con o senza anosmia, deficit associati RH )

• Anomalie acquisite dell’ipotalamo (tumori, traumi)

• Metastasi di tumori della mammella e del polmone

• Malattie infiltrative degenerative (sarcoidosi, aneurismi, lesioni vascolari, emorragie…)

Amenorrea: (più raramente altre manifestazioni), con bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici

AMENORREA lPOTALAMICA

Derivata da lesioni dei Nuclei Ipotalamici e causata da una riduzione quantitativa e qualitativa dei RF Ipotalamici

Veglia Sonno Veglia

AMENORREA IPOTALAMICA

Veglia Sonno Veglia

AMENORREA IPOTALAMICA

• Adenomi ipofisari

• secernenti PRL

• secernenti altri ormoni

• Sindrome della sella vuota

• (Iatrogene)

• Sindrome di Sheehan (necrosi emorragica post-partum)

•Apoplessia ipofisaria

• Ablazione chirurgica

• Radiazioni Ionizzanti

•Panipopitituarismo familiare

1) Alti livelli di prolattina e bassi livelli di gonadotropine e steroidi 2) Bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici

AMENORREA IPOFISARIADerivata da lesioni della Adenoipofisi e causata da produzione

ridotta di FSH -LH e aumentata di PRL

•* Disgenesie gonadiche (disgenesie pure, sindrome di Turner, mosaicismi, anomalie cromosomiche legate all’X o all’Y)

• * POF (Menopausa precoce)

• * Iatrogene

• * Sindrome dell’ovaio resistente e da autoimmunità ovarica e generale

• * Sindrome dell’ovaio policistico (Eziopatogenesi Multifattoriale)(Eziopatogenesi Multifattoriale)

•* Tumori funzionanti dell’ovaio• * LUF Sindrome (follicolo luteinizzato) (?)

• * Elevati livelli plasmatici di FSH e bassi livelli di steroidi ovarici • * Elevati livelli di LH e di androgeni• * Valori ormonali estremamente variabili

AMENORREA DI ORIGINE OVARICACausata dalla:- mancanza di ovociti e follicoli - dalla loro incapacità di

rispondere adeguatamente agli stimoli Gonadotropinici - da loro autonomia o inappropriatezza funzionale -

Esaurimento Ovarico PrecoceEsaurimento Ovarico Precoce

SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO

• Sinechie intrauterine (Flogosi , RCU, Radiazioni)

• Patologia malformativa (agenesia uterovaginale, dell’endometrio, setto imperforato, assenza della cavità uterina, sindrome di Rokitanski-Kuster-Hauser)

Quadri clinici variabili

Spesso, ma non sempre, il quadro endocrino è regolare con normali livelli di gonadotropine e di steroidi

AMENORREA DI ORIGINE UTERINA

Causata da un danno all’organo recettore periferico o dalla sua mancanza

Di origine corticosurrenalica• Iperplasia Surrenalica Congenita forma classica

forma tardiva deficit enzimatico di :

- 21/11 IDROSSILASI (CYP21)- 3 β oh deidrogenasi-17-idrossilasi; 18-idrossilasi-20-22 desmolasi; 17-20 desmolasi -17-reduttasi

• Sindrome di Cushing

• Tumori corticosurrenalici secernenti androgeni o estrogeni

•Insufficienza corticosurrenalica

AMENORREA DI ORIGINE ORMONALE EXTRA-GENITALE

Di origine tiroidea• Ipertiroidismo (malattia di Basedow, malattia di Plummer)

• Ipotiroidismo

• Scompenso cardiaco-Patologia cardiovascolare

• Emopatie (coagulopatie, leucemia, anemia aplastica, talassemia major)

• Epatopatie

• Malattie gastroenteriche

• Insufficienza renale cronica

• Fibrosi cistica

• Diabete

• Celiachia

• Alterazioni ponderali

•Iatrogene

AMENORREA DA PATOLOGIE E AZIONI SISTEMICHE

ITER DIAGNOSTICO Accurata anamnesi Esame obiettivo generale Esame obiettivo ginecologico

Map Test

Esami di laboratorio

Esami strumentali

•Dosaggi ormonali ginecologici - statici - dinamici (GnRh test-ACTH test)• OGTT• Funzionalita’ tiroidea• Cariotipo

• Eco TA/TV• Isteroscopia-laparoscopia• RM• Densitometria ossea

PREVALENZA DELLE CAUSE DI AMENORRE

3/4 %

DELLA

POPOLAZIONE

GENERALE

ESCLUDENDO:•GRAVIDANZA•ALLATTAMNETO•MENOPAUSA

4 CAUSE PRINCIPALI

PCOS

AMENORREE CORTICALI

IPERPROLATTINEMIE

POF

ANAMNESI

• PERSONALE

• Menarca e storia mestruale e segni clinici evolutivi associati

• Associazioni sintomatologiche• Perdita/aumento di peso• Abitudini alimentari• Attivita’ fisica• Stress psicosociale• Uso di droghe• Terapie farmacologiche• Malattie croniche sistemiche• Patologie del SNC• Pregressa chemio-radioterapia

(pelvica e/o cerebrale)

• FAMILIARE

• Alterazioni genetiche• Menarca e storia mestruale

(madre/sorelle)• Storia puberale• Diabete • Obesità• Valutazione caratteristiche e

somatiche fenotipiche

VALUTAZIONE CLINICA

• VALUTAZIONE ACCRESCIMENTO

• MISURE ANTROPOMORFICHE

• BMI (obesita’, obesita’ centrale)

• STADIAZIONE DI TANNER

• EOG (imene imperforato, setto vaginale trasversale, alterazione

della distribuzione dei peli pubici, virilizzazione, ipertrofia

clitoridea…)

• GALATTORREA

• ANOSMIA

• ESAME OBIETTIVO TIROIDEO (segni di iper/ipotiroidismo)

. SVILUPPO MAMMARIO

/ NO

. PELI PUBICI-ASCELLARI

NRL /

AMENORREAPRIMARIA

PUBERTA’ ?

PUBERTA’RITARDATA

OARRESTATA

H INCOMPATIBILE

CON IL GRADO DI

PUBERTA’ ?

•DISGENESIE GONADICHE (Turneriane)

•DEFICIT DI FSH/LH E GH

•LESIONI IPOTALAMICHE O IPOFISARIE

SI

NO

APPROFONDIMENTO ENDOCRINO

MATURAZIONE PUBERALE DISCORDANTE

• RITARDO PUBERALE

COSTITUZIONALE

•DEFICIT ISOLATO DI

FSH/LH

•DISGENESIE GONADICHE

(pure, mosaicismi)

SVILUPPO MAMMARIO E

GEN EST

NRL

. PELI PUBICI-ASCELLARI

NO

•PSEUDO-ERMAFRODITISMO

MASCHILE (XY)

(deficit 5α reduttasi)

•PSEUDOERMAFRODITISMO

FEMMINILIE (XX)

(sindrome surrenogenitale)

•PSEUDO-ERMAFRODITISMO MASCHILE

(XY)

(androgeno resistenza)

NO

Se >14AA

SI

AMENORREAPRIMARIA

PUBERTA’ ?

PZ > 16 AA ?SI

•ANORMALITA’ DEL TRATTO

GENITALE•OGNI CAUSA

DIAMENORREASECONDARIA

PUO’ ESSERE

NORMALE

RIVALUTAZIONE

DOPO 6 MESI

NO

AMENORREASECONDARIA

APPROFONDIMENTO ENDOCRINO

NO

SI

MENARCA REGOLARE

SI

NO

AMENORREASECONDARIA

ESCLUDERE GRAVIDANZA

PERDITA DI PESO RECENTE?

STRESS?

CONSUMO ENERGETICO?

SI

•AMENORREA DA

PERDITA DI PESO

•AMENORREA DA STRESS

GALATTORREA?

NO

APPROFONDIMENTO ENDOCRINO

SEGNI DI IPERANDROGENISMO?

NESSUNO DI

QUESTI?

•SINDROME DI

ASHERMAN•PATOLOGIESISTEMICHE

. FARMACOLOGICHE. CAUSE MISTE

NO NOSEGNI DI

DEFICIT DI ESTROGENI?

NO

•IPERPROLATTINEMIA

•PCOS•SURRENALICHE

•IPERPROLATTINEMIA

•POF•DEFICIT

(funzionale/organico) DELLA

REGOLAZIONE DELLE

GONADOTROPINE

AMENORREE

la definizione dello stato funzionale dell’asse ipotalamo – ipofisi – ovaio

è il presupposto fondamentale per una

corretta scelta comportamentale e terapeutica

• IPERGONADOTROPE

• NORMOGONADOTROPE

• IPOGONADOTROPE

AMENORREE

LHFSH

E2

PRL =

IPO GONADOTROPEFallimento ipotalamo-ipofisario

LH =FSH =

E2 =

PRL =

LH

FSH =

LH/FSH >2

T/A

NORMO-IPERGONADOTROPE LHIperadrogenismi LH dipendente

NORMO-IPOGOGONADOTROPEDisfunzione ipotalamo-ipofisisaria

LHFSH

E2

PRL =

LH =FSH =

E2

PRL

LH FSH

E2

17 OHP /DHEAS

IPERGONADOTROPE FSH-LHFallimento ovarico

IPERGONADOTROPE PRL Iperprolatinemie

NORMO-IPOGOGONADOTROPEIperandrogenismi surrenalici

AMENORREE

ITER DIAGNOSTICO Accurata anamnesi Esame obiettivo generale Esame obiettivo ginecologico

Map Test

Esami di laboratorio

Esami strumentali

•Dosaggi ormonali ginecologici - statici - dinamici (GnRh test-ACTH test)• OGTT• Funzionalita’ tiroidea• Cariotipo

• Eco TA/TV• Isteroscopia diagnostica• RM• Densitometria ossea

MAP test: somministrazione di Medrossiprogesterone Acetato o di DidrogesteroneDidrogesterone (10mg/die per 5gg)

La presenza o meno, della mestruazione alla sua

sospensione, permette una valutazione indiretta sui

livelli circolanti di estrogeni, sul grado di

impregnazione estrogenica endometriale e quindi

sulla capacità funzionale dell’unità ipotalamo-

ipofisi

TESTS DIAGNOSTICI

GnRH test

Valutazione di LH e FSH in condizioni basali e dopo la somministrazione (15, 30, 45, 60 minuti) di 100 mcg di GnRH endovena

ACTH test

Valutazione del 17 OH Progesterone in condizioni basali e dopo somministrazione (60 minuti ) di 0,25 mg ACTH e.v.

Dosaggi seriati di PRL (o valutazione del bioritmo)

Valutazione della PRL ogni 15 minuti in condizioni anti stress

GnRH TEST

Significato ed utilità del GnRH test

Indaga la riserva ipofisaria di gonadotropine e la capacità funzionale dell’ipotalamo

• curve deficitarie deficit ipotalamo-ipofisario grave (deficit isolato di GnRH, sindrome di Kallman, lesioni ipotalamiche, anoressia severa, ecc)

• curve deficitarie con FSH>LH (regressione di tipo prepuberale) deficit ipotalamo-ipofisario grave (anoressia severa e di lunga durata, gravi e duraturi eventi stressanti, situazioni multifattoriali)

ACTH TEST

Significato ed utilità dell’ ACTH test

• Esaspera il blocco enzimatico tipico del deficit della 21 idrossilasi ed identifica le forme a manifestazione tardiva della sindrome surrenogenitale

• Agevola l’orientamento diagnostico differenziale tra iperandrogenismo ovarico e surrenalico

• I livelli di 17OHP in risposta al test sono selettivi per la ricerca genica e orientativi per la terapia

FSHFSH FALLIMENTO IPOTALAMOIPOFISARIO

IPOGONADISMOIPOGONADOTROPO

LH

LH

FSH

FSH

LH

FSH

LH

AMENORREA SECONDARIA

RIDUZIONE FUNZIONALE

MAP TEST

DIAGNOSI DI FUNZIONALITA’ DELL’ASSE IPOTALAMICO

+

AMENORREE - DA CAUSE PERIFERICHE- IPERGONADOTROPE- IPOGONADOTROPE

-

AMENORREE - NORMOGONADOTROPE - IPERANDROGENICHE LH

GnRH test

+ -

-RIVALUTARE

-EV. TEPAPIE OVULATORIE

-IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

- IRRESPONSIVO -

-TP SOSTITUTIVA

FSH FSH