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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
INSTITUTO SUPERIOR DE POSTGRADO
EVALUACIÓN DEL USO DE IgA SÉRICA, IgE SÉRICA TOTAL Y EOSINÓFILOS EN SANGRE
TOTAL COMO MARCADORES DIAGNÓSTICOS DE RINITIS ALÉRGICA EN MENORES DE 15
AÑOS CON SINTOMATOLOGIA SOSPECHOSA DE RINITIS ALÉRGICA FRENTE AL USO DE
IgE ESPECÍFICA CONTRA DERMATOPHAGOIDES pteronyssinus, DERMATOPHAGOIDES
farinae, ABEDUL, ARTEMISA, PASTO Timothy, CENTENO, ALTERNARIA alternata, CASPA
DE GATO, CASPA DE PERRO, AZOGUES 2013
PROTOCOLO DE TESIS PRESENTADO PREVIO A LA OBTENCIÓN DEL TÍTULO DE
ESPECIALISTA EN PATOLOGÍA CLÍNICA – MEDICINA DE LABORATORIO
GONZÁLEZ SALDAÑA FREDDY PATRICIO
AUTOR
DR. EDMUNDO ESTEVEZ DR. KLEVER SÁENZ
DIRECTOR CIENTÍFICO ASESOR METODOLÓGICO
QUITO, MAYO, 2014
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
INSTITUTO SUPERIOR DE POSTGRADO
EVALUACIÓN DEL USO DE IgA SÉRICA, IgE SÉRICA TOTAL Y EOSINÓFILOS EN SANGRE
TOTAL COMO MARCADORES DIAGNÓSTICOS DE RINITIS ALÉRGICA EN MENORES DE 15
AÑOS CON SINTOMATOLOGIA SOSPECHOSA DE RINITIS ALÉRGICA FRENTE AL USO DE
IgE ESPECÍFICA CONTRA DERMATOPHAGOIDES pteronyssinus, DERMATOPHAGOIDES
farinae, ABEDUL, ARTEMISA, PASTO Timothy, CENTENO, ALTERNARIA alternata, CASPA
DE GATO, CASPA DE PERRO, AZOGUES 2013
GONZÁLEZ SALDAÑA FREDDY PATRICIO
AUTOR
Trabajo de tesis presentado como requisito parcial para optar el Título de Especialista
en Patología Clínica – Medicina de Laboratorio
QUITO, MAYO, 2014
ÍNDICE DE CONTENIDOS
LISTA DE GRÁFICOS ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 8 LISTA DE TABLAS ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- 7 RESUMEN ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 10 1. INTRODUCCIÓN ------------------------------------------------------------------------------------------------------ 14 2. MARCO TEÓRICO ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 16 2.1. FISIOPATOGENIA -------------------------------------------------------------------------------------------------- 16 2.2 RESPUESTA INMUNOLOGICA DE LA RINITIS ALÉRGICA -------------------------------------------------- 18 2.3 CLASIFICACION ------------------------------------------------------------------------------------------------------ 20 2.4 RELEVANCIA CLÍNICA ---------------------------------------------------------------------------------------------- 22 2.5 EPIDEMIOLOGIA DE ALERGENOS ------------------------------------------------------------------------------ 24 2.6 DIAGNÓSTICO CLÍNICO LABORATORIAL DE LA RINITIS ALÉRGICA ------------------------------------ 27 3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ------------------------------------------------------------------------------ 32 4. HIPÓTESIS -------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 35 5. OBJETIVOS ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 36 5.1. OBJETIVO GENERAL ----------------------------------------------------------------------------------------------- 36 5.2. OBJETIVOS ESPECIFICOS ----------------------------------------------------------------------------------------- 36 6. VARIABLES: MATRIZ Y OPERACIONALIZACIÓN -------------------------------------------------------------- 37 6.2 OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES ----------------------------------------------------------------- 37 7. SUJETOS, MATERIALES Y MÉTODO------------------------------------------------------------------------------ 40 7.1. DISEÑO --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 40 7.2. UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA ------------------------------------------------------------------------- 40 7.2.1.- CRITERIOS DE INCLUSIÓN ----------------------------------------------------------------------------------- 41 7.2.2.- CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ----------------------------------------------------------------------------------- 41 7.3. METODOLOGÍA ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 41 7.4. PLAN DE ANÁLISIS ------------------------------------------------------------------------------------------------- 44 7.5. NORMAS ETICAS --------------------------------------------------------------------------------------------------- 45 8. RECURSOS ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 46 8.1. RECURSOS HUMANOS ------------------------------------------------------------------------------------------- 46 8.3. RECURSOS FINANCIEROS ---------------------------------------------------------------------------------------- 47 9. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES -------------------------------------------------------------------------------- 48 10.1 RESULTADOS ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 50 11.1 DISCUSIÓN --------------------------------------------------------------------------------------------------------- 59 12.1 CONCLUSIONES --------------------------------------------------------------------------------------------------- 62 12.2 RECOMENDACIONES -------------------------------------------------------------------------------------------- 63 13.1 BIBLIOGRAFIA ----------------------------------------------------------------------------------------------------- 64 ANEXOS -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 71
LISTA DE TABLAS
OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES ---------------------------------------------------------------------- 37 RECURSOS MATERIALES ----------------------------------------------------------------------------------------------- 46 RECURSOS FINANCIEROS---------------------------------------------------------------------------------------------- 47 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ----------------------------------------------------------------------------------- 48 MEDIANAS* Y RANGOS DE EOSINÓFILOS TOTALES (/MM3), IGE SERICA (U/L) E IGA TOTAL
(MG/DL) POR SEVERIDAD CLÍNICA DE RINITIS. -------------------------------------------------------------- 51 GRADO DE CONCORDANCIA ENTRE HALLAZGOS NO NORMALES DE IGE E IGA SERICA DE FRENTE
A CONTEO DE EOSINÓFILOS -------------------------------------------------------------------------------------- 53 GRADO DE CONCORDANCIA ENTRE HALLAZGOS NO NORMALES DE IGE E IGA SERICA ------------- 54 PREVALENCIA DE HALLAZGOS ANORMALES DE CONTAJE DE EOSINÓFILOS, IGE SERICA E IGA
TOTAL POR SEVERIDAD CLÍNICA DE RINITIS. ----------------------------------------------------------------- 54 PREVALENCIA DE ALERGENOS RESPIRATORIOS. MUESTRA GENERAL ------------------------------------ 55 GRADO RAST POR TIPO DE ALERGENO IDENTIFICADO ------------------------------------------------------- 56 EOSINÓFILOS ELEVADOS (>500/MM3) POR TIPO DE ALERGENO IDENTIFICADO. MUESTRA
GENERAL --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 57 IGE TOTAL ELEVADA (>140 MG/DL) POR TIPO DE ALERGENO IDENTIFICADO. MUESTRA GENERAL
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 57 IGA ALETRADA (<70 MG/DL) POR TIPO DE ALERGENO IDENTIFICADO. MUESTRA GENERAL ------ 58
LISTA DE GRAFICOS
MATRIZ DE VARIABLES ------------------------------------------------------------------------------------------------ 38 DISTRIBUCION DE EDAD. MUESTRA GENERAL ------------------------------------------------------------------ 51 LA DISTRIBUCIÓN DE SEVERIDAD PARA LA MUESTRA GENERAL Y POR GÉNERO --------------------- 51 CORRELACIONÓ DE LOS MARCADORES SÉRICOS ENTRE SÍ Y CON EL CONTAJE DE EOSINÓFILOS
TOTALES ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 52
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
INSTITUTO SUPERIOR DE POSTGRADO
EVALUACIÓN DEL USO DE IgA SÉRICA, IgE SÉRICA TOTAL Y EOSINÓFILOS EN SANGRE
TOTAL COMO MARCADORES DIAGNÓSTICOS DE RINITIS ALÉRGICA EN MENORES DE 15
AÑOS CON SINTOMATOLOGIA SOSPECHOSA DE RINITIS ALÉRGICA FRENTE AL USO DE IgE
ESPECÍFICA CONTRA DERMATOPHAGOIDES pteronyssinus, DERMATOPHAGOIDES
farinae, ABEDUL, ARTEMISA, PASTO Timothy, CENTENO, ALTERNARIA alternata, CASPA
DE GATO, CASPA DE PERRO, AZOGUES 2013
AUTOR: FREDDY PATRICIO GONZALEZ SALDAÑA
DIRECTOR CIENTÍFICO: DR. EDMUNDO ESTEVEZ
ASESOR METODOLÓGICO: DR. KLEVER SÁENZ
OCTUBRE, 2013
© Gonzalez P.
RESUMEN
PALABRAS CLAVE: Rinitis alérgica, IgE sérica total, IgA sérica, eosinófilos en sangre total,
IgE específica a alérgenos respiratorios
KEY WORDS: Allergic rinitis, total serum IgE, serum IgA, total blood eosinophil, allergen
specific IgE-antibodies
RESUMEN
La rinitis alérgica es un problema de salud pública a nivel mundial, se estima que afecta a
600 millones de personas alrededor del mundo, en especial a niños.
Las principales pruebas in vitro que se realizan para su diagnóstico son IgE sérica total y
Eosinófilos en sangre total, pero es indispensable la determinación de IgE específica a
alérgenos respiratorios, que contribuye a un diagnóstico precoz y en la determinación de
la terapéutica a utilizar. Recientemente se ha reportado que anticuerpos IgA están
involucrados en el desarrollo de rinitis alérgica, encontrándose una deficiencia de IgA
sérica en niños con rinitis alérgica y asma.
El presente es el primer ensayo clínico no controlado que se realiza en la provincia del
Cañar con la finalidad de evaluar el uso de IgA sérica, IgE sérica total y eosinófilos en
sangre total como marcadores para diagnóstico de Rinitis Alérgica en menores de 15 años
con sospecha clínica compilada mediante la encuesta SNOT-20 frente a IgE específica para
alérgenos respiratorios.
Para el análisis estadístico en el caso de las variables cuantitativas se utilizó t de diferencia
de medianas para muestras independientes y coeficiente de correlación de Spearman y
para las variables cualitativas, se utilizó Chi-cuadrado con corrección de Yates.
Solo los dos alérgenos de mayor prevalencia (D. Pteronyssinus,D. farinae) en el grupo de
estudio tienen asociación con niveles elevados de eosinofilos en sangre total e IgE total
(p<0.05), encontrándose este último marcador es el único asociado con la severidad de
rinitis alérgica establecida mediante la encuesta SNOT-20.
Palabras clave: Rinitis alérgica, IgE sérica total, IgA sérica, eosinófilos en sangre total, IgE
específica a alérgenos respiratorios
ASSESSMENT OF THE USE OF SERUM IgA, TOTAL SERUM IgE AND EOSINOPHILS IN THE
TOTAL BLOOD DIAGNOSTIC MARKERS RELATED TO RHINITIS OF CHILDREN UNDER 15
YEARS OLD WITH SUSPICIOUS ALERGIC RHINITIS SYMPTOMATOLOGY AGAINST THE USE
OF SPECIFIC IgE COMPARED TO DERMATOPHAGOIDES PTERONYSSINUS,
DERMATOPHAGOIDES FARINAE, BIRCH, ARTEMIS, TIMOTHY-GRASS, RYE, ALTERNARIA
ALTERNATE, CAT DANDER, DOG DANDER, AZOGUES-ECUADOR 2013
SUMMARY
Allergic rhinitis is a public health problem worldwide. It is estimated to affect 600 million
people around the world, especially children.
The primary in vitro tests carried out for diagnosis are Total Serum IgE and Eosinophil in
Total Blood, but it is essential to determine specific IgE to airborne allergens, which
contributes to early diagnosis and the determination of therapeutic use. Recently it has
been reported that IgA antibodies are involved in the development of allergic rhinitis,
being Serum IgA a deficiency in children with allergic rhinitis and asthma.
Hereby is an initial non-controlled clinical research trial which will be carried out in the
Province of Cañar, Ecuador, with the objective to assess the use of Serum IgA, Total Serum
IgE and Eosinophil in Total Blood as markers for diagnosis of Allergic Rhinitis in children
under 15 years old with medical suspicion compiled by SNOT-20 survey against IgE
airborne allergens.
For the statistical analysis in the case of quantitative variables t differential medium for
independent samples were used and Spearman correlation coefficient and for qualitative
variables, Chi-square with Yates correction was used.
Only the two most prevalent allergen (D. Pteronyssinus, D. Farinae) in the study group are
associated with elevated levels of Eosinophil Total Blood and total IgE (p <0.05).
Furthermore, being the only marker associated with the severity of allergic rhinitis
established by the SNOT-20 survey.
Keywords: Allergic Rhinitis, Total Serum IgE, Serum IgA, Eosinophil Total Blood, IgE
Specific to Respiratory Allergens
I. INTRODUCCIÓN
La palabra "rinitis" se deriva del vocablo latino "rinos" que hace referencia a "la nariz" y el
vocablo "itis" para inflamación. La rinitis alérgica es una respuesta inflamatoria mediada
por IgE de las membranas nasales inducida por la exposición al alérgeno. El mecanismo
exacto de sensibilización es complejo, y tampoco es fácil determinar si los síntomas de
rinitis son causados por un mecanismo alérgico.
Si bien el componente atópico hereditario familiar tiene gran importancia en el desarrollo
de la rinitis alérgica, su etiología es multifactorial, y varios estudios han demostrado que la
prevalencia de la rinitis alérgica está consistentemente relacionada con los niveles de
contaminantes ambientales que inducen la irritación de la mucosa naso-sinusal
contribuyendo a la patogénesis de la rinitis alérgica.
La rinitis alérgica es un problema de salud pública a nivel mundial y está ganando
importancia debido al rápido incremento de su prevalencia. Al momento es la enfermedad
respiratoria crónica más frecuente y se estima que afecta a 600 millones de personas
alrededor del mundo. Sin embargo, se considera que la Rinitis Alérgica es frecuentemente
infra-diagnosticada y no recibe un tratamiento óptimo en especial en América Latina.
(Baena, C y cols. 2009)
Se debe considerar que la Rinitis alérgica raramente se la encuentra aislada, por lo que
necesita ser considerada en el contexto de la enfermedad alérgica sistémica asociada con
numerosas comorbilidades incluyendo el asma, infecciones del oído medio crónicas,
sinusitis, hipertrofia linfoide con apnea obstructiva del sueño y trastornos del sueño, que
causan efectos en el comportamiento, aislamiento social y absentismo escolar. Por esta
razón se debe ponderar la necesidad de realizar un diagnóstico oportuno de la
enfermedad, y un manejo del paciente con enfoque coordinado de un equipo
multidisciplinario.
El diagnóstico adecuado de rinitis alérgica favorece la aplicación de un tratamiento
oportuno y específico para cada paciente, el cual permite un control de los síntomas (lo
que mejora la calidad de vida del paciente) y previene las complicaciones. Si bien el
diagnóstico clínico es muy importante ante una sospecha diagnóstica de rinitis alérgica, las
pruebas laboratoriales pueden clarificar y completar el cuadro para el médico, por lo que
desempeñan un papel importante en las estrategias de tratamiento utilizadas para
combatir esta enfermedad. La evaluación de la capacidad diagnóstica de las diferentes
determinaciones permite conocer sus ventajas y limitaciones para ser usada dentro de un
algoritmo lógico que garantice el diagnóstico mediante determinación de IgE sérica total,
IgA sérica y eosinófilos en sangre total, y su correlación con IgE específica a alérgenos
respiratorios.
La prevalencia de rinitis alérgica se ha incrementado en todo el mundo, en especial en
zonas urbanas y con altos niveles de contaminación. La misma tendencia mundial se
aplicaría en el Ecuador considerando los resultados de un estudio realizado en una
población de niños en edad escolar que viven en una zona rural de los trópicos, donde la
prevalencia de las enfermedades alérgicas es baja, y el autor concluye que las infecciones
por geo-helmintos son altamente protectoras contra la respuesta alérgica reactiva de las
pruebas cutáneas ya que al igual que algunas endotoxinas bacterianas suprimen las
respuestas inmunes a antígenos no relacionados incluyendo los alérgenos respiratorios.
(Cooper, J y cols. 2003) Esta última consideración resalta la importancia de la realización
de determinaciones laboratoriales in vivo para el diagnóstico de rinitis alérgica, por lo que
es de gran relevancia la evaluación de test diagnósticos que se realiza en el presente
trabajo de investigación.
II. MARCO TEÓRICO
La rinitis es el síndrome producido por la inflamación de la mucosa nasal, que se
caracteriza clínicamente por síntomas de obstrucción nasal, rinorrea (anterior y/o
posterior), estornudos, prurito y congestión de las áreas adyacentes (es frecuente la
afectación ocular y de senos paranasales). Suele acompañarse de prurito nasal y
estornudos, anosmia y diversos grados de alteración en el estado general, con o sin fiebre.
Según que su duración sea mayor o menor de 14 días, las rinitis serán agudas o crónicas.
De acuerdo a su patogenia se las puede clasificar como inflamatorias, no inflamatorias y
estructurales. (Wallace, D y cols. 2008)
La etiología de la rinitis es muy diversa: alérgica, infecciosa, fármacos, hormonal,
ocupacional y otros factores. La rinitis más común es la de etiología alérgica, afectando un
10-30% de los adultos a nivel mundial. La Organización Mundial de Alergia define la Rinitis
Alérgica (WAO) como la presencia de signos y síntomas propios de rinitis secundarios a
una inflamación de la mucosa nasal mediada por IgE. (Cepeda, A. 2010)
2.1. FISIOPATOGENIA
La rinitis alérgica es causada por una sensibilización a alérgenos aéreos en un paciente que
tiene una predisposición genética. La persona está en contacto con estos alérgenos a lo
largo de su vida, requiriéndose una exposición durante un tiempo determinado a
cantidades suficientes de alérgenos para que un individuo pueda sensibilizarse y producir
una respuesta de hipersensibilidad tipo I que ocasiona cambios en la mucosa nasal,
bronquial, o ambas. La cantidad y tiempo de exposición a alérgenos varía entre cada
individuo, así como los diversos los factores que intervienen favoreciendo el
establecimiento de la enfermedad, siendo los principales el hacinamiento, lactancia y
alimentación, consumo de antibióticos, vacunación y características del ambiente:
estaciones climáticas y la contaminación ambiental. (Martínez, N y cols. 2010)
El consenso científico actual es que los estándares más altos de la higiene puede privar a
la respuesta inmune en desarrollo de las señales inmunológicas importantes durante el
período comprendido entre nacimiento a seis años, las señales que son importantes para
dirigir la dirección de toda la vida de la respuesta del sistema inmune. (Pawancar, R y cols.
2008)
Las variables lactancia y consumo de antibióticos tienen que ver con el mantenimiento de
la flora bacteriana normal (lactobacillus y estreptococos), misma que se ha asociado como
un mecanismo protector que previene el aparecimiento de enfermedades alérgicas. Los
antibióticos empleados durante los primeros años de vida del niño alteran la flora normal
favoreciendo la colonización intestinal con bacterias patógenas, y una alimentación del
lactante, distinta a la leche materna ocasiona la colonización del intestino con bacterias
como Escherichiacoli, estafilococos y clostridium, bacterias que ocasionarían una
desviación de las respuestas inmunes normales favoreciendo las manifestaciones atópicas.
En etapas posteriores se ha reportado que el consumo de cítricos y sustancias
antioxidantes en la dieta tiene una asociación inversamente proporcional con el desarrollo
de rinitis alérgica. Se ha reportado también una asociación de ciertas vacunas
(principalmente la vacuna triple contra difteria, tétanos y tosferina) con incrementos de
IgE sérica total y mayor riesgo de rinitis alérgica y asma. (Heinrich, y cols. 2001)
Se observa que la prevalencia de rinitis alérgica es mayor en países industrializados, en
particular en áreas urbanas. Pese a que no existe un consenso a nivel mundial estudios
han demostrado que contaminantes ambientales exacerban los efectos de alérgenos
entre las personas con susceptibilidad existente, por ejemplo un estudio realizado en
Estados Unidos demostró que el ozono (O3) sería el responsable de rinitis alérgica en
niños que viven en áreas urbanas (Parker, J y cols. 2009) y otra investigación realizada en
España encontró una fuerte asociación entre la exposición de escolares a dióxido de
azufre (SO2) y monóxido de carbono (CO) con un incremento de síntomas de rinitis
alérgica. (Arnedo, A y cols. 2009)
2.2 RESPUESTA INMUNOLOGICA DE LA RINITIS ALÉRGICA
La respuesta inmune a los antígenos predominantes en los seres humanos sin
predisposición a la atopia incluye la producción anticuerpos IgG contra antígenos
específicos y la proliferación de los linfocitos de tipo Th1 (aquellas células T que secretan
interferón gamma). En contraste, en los seres humanos que están predispuestos a la
atopia, el reconocimiento inmune en la producción de una "respuesta alérgica" es
caracterizado por la proliferación de linfocitos de tipo Th2. Los linfocitos Th2 producen
citoquinas que favorecen la secreción delanticuerpo específico IgE y el reclutamiento de
eosinófilos, responsables de las respuestas tisulares inflamatorias.
El reconocimiento inmunológico de las proteínas antigénicas "no propias" por el sistema
inmune es fundamental para el desarrollo de atopia. En la inmuno-génesis de la rinitis
alérgica es vital el rol de los anticuerpos IgE, y están involucradas un gran número de
células, sin embargo solo tres de ellas parecen tener un rol protagónico en este proceso:
los granulocitos eosinofílicos, los mastocitos y los linfocitos cooperadores tipo II (Th2).
El primer paso para el desarrollo de la alergia es la producción de anticuerpos IgE anti
proteínas o glicoproteínas extrañas por parte de los Linfocitos B ayudantes (CD4), lo cual
se llama sensibilización, y es el primer paso de la respuesta inmunológica denominada
Hipersensibilidad tipo 1. Los alérgenos son captados por células presentadoras en el
pulmón (monocitos, macrófagos alveolares o células dendríticas), las cuales internalizan la
proteína extraña y la procesan en péptidos que presentan el antígeno del alérgeno a
Linfocitos T, por vía directa o mediante proteínas tipo II el antígeno leucocitario humano
(HLA). El Linfocito T Naive se une al antígeno mediante su receptor específico, que por lo
general es CD28 y se activa.
Las células T activadas se someten a múltiples replicaciones, para lo cual requieren
producir interleucina 2 (IL-2) y su receptor de superficie CD25. Inicialmente se produce
una clona multipotencial de células T (Th0), y luego se producen linfocitos Th-1, que
secretan no solo IL-2 sino también interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa.
Finalmente se producen los linfocitos ayudantes Th-2 que producen varias interleucinas:
IL-5, IL-13, IL-4 e IL-9, estas dos últimas contribuyen con la formación del moco.
También juegan un papel importante los basófilos nasales, que contribuyen a la liberación
de mediadores químicos como la histamina en los tejidos. A su vez, los mastocitos liberan
histamina, heparina, triptasa, cimasa y otras quimioquinas. El ácido araquidónico es
generado a partir de prostaglandinas y leucotrienos, y colabora también con el estímulo
de vasos nasales lo cual genera edema y producción de moco, y la dilatación de
anastomosis arterio-venosas que causa congestión nasal. Estas reacciones ocurren en los
5 – 60 primeros minutos, y se conoce como respuesta temprana.
La IL-5 es un potente estímulo para la eosinofilopoyesis y prolonga el tiempo de vida de
los eosinófilos, favorece su respuesta ante factores activadores, e incrementa la expresión
de VCAM-1, una molécula de adhesión de las células endoteliales que se une
selectivamente a los eosinófilos. Sin embargo, IL-5 por sí solo no es suficiente para el
reclutamiento de eosinófilos en los tejidos, intervienen otras quimioquinas como RANTES,
MCP-1, MCP-4, y eotaxina. Así se inicia el llamado periodo de respuesta tardía, que se
genera entre 2 – 11 horas luego de la exposición primaria al alérgeno. (Stone, K y cols.
2010)
La liberación por los eosinófilos de potentes proteínas citotóxicas como la proteína
catiónica eosinofílica (ECP) y leucotrienos que mejoran la supervivencia celular y la
liberación del contenido de los gránulos de eosinófilos en la vía aérea, lo que condiciona el
desarrollo de síntomas crónicos de alergia. La mejora sintomatológica de rinitis alérgica se
asocia en una disminución de eosinófilos e IL-5 en la mucosa nasal y el incremento en la
producción de interferón gamma. (Jacobsen, L y cols. 2012)
En las personas que no presentan tendencia alérgica existe la adecuada labor de los
linfocitos T reguladores: que producen interleucina 10 (IL-10) que induce a una tolerancia
hacia alérgenos y suprime a los linfocitos Th2. Sin embargo, en pacientes atópicos, los
linfocitos T reguladores se activan de manera dosis dependiente por el continuo contacto
con alérgenos y producen anticuerpo IgG específico contra estos alérgenos sin que exista
la producción de IgE lo que es llamado “Respuesta Th2 modificada”, misma que es
mediada por anticuerpos IgG4 que bloquean la cascada inflamatoria que hubiera sido
generada por IgE. (Jacobsen, L y cols. 2012)
En la respuesta inmune de los procesos alérgicos se ha vinculado otras proteínas como el
factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β), una citoquina inhibitoria cuya
activación mediante IgA regula la respuesta de los linfocitos T para normalizar las
reacciones alérgicas, generando una tolerancia inmune a alérgenos.(Miranda, D y cols.
2011) Luego de la administración de inmunoterapia específica contra alérgenos se ha
observado incremento de IgA sérica que inducen la secreción de IL-10 por células
dendríticas, interleucina que juega un papel clave en el desarrollo de la tolerancia a
antígenos inhalados. (Pilette, C y cols. 2007)
2.3 CLASIFICACION
Años atrás se consideraba la clasificación de la rinitis alérgica en:
- Rinitis Estacionales, producidas fundamentalmente por la inhalación de pólenes,
adjudicando a este grupo 75% de las rinitis alérgicas. Los principales síntomas con
los que se presenta son estornudos, prurito nasal y rinorrea, mismos que
coincidían con las estaciones del año en las que se produce la polinización de las
plantas (en especial en primavera), y son más intensos si la exposición al aire libre
ha sido prolongada y con ejercicio, especialmente si es a las horas de mayor
polinización (entre las 5 y 10 h, y entre las 19 y 22 horas) y se incrementa los días
soleados y de viento, mejorando los días húmedos y lluviosos. (Bousquet, J y cols.
2008) (Walker, S, y cols. 2005)
- Rinitis Perennes, cuyo síntoma principal es la obstrucción nasal, lo cual facilita la
aparición de sinusitis, disminución del olfato o gusto, síntomas que no tienen
estacionalidad. En general este tipo de rinitis son debidas a sensibilización a ácaros
que parasitan el polvo doméstico, dependiendo su proliferación del grado de
humedad y temperatura ambiente, escamas dérmicas de perros, gatos, hamsters y
otros animales. Las esporas de hongos (especialmente Alternariay Cladosporium)
son con menos frecuencia causantes de sensibilización, y suelen ser las
responsables de la producción de asma. Se debe diferenciar las rinitis
ocupacionales tipo perenne, producidas en individuos sensibilizados con alérgenos
profesionales, como harinas, enzimas, maderas, látex e incluso
medicamentos.(Bousquet, J y cols. 2008) (Walker, S, y cols. 2005)
Sin embargo, según recomendaciones de la Guia ARIA (AllergicRhinitis and
itsImpactonAsthma) dependiente de la Organización Mundial de la Salud (OMS),
considerando que la mayoría de pacientes están sensibilizados a varios alérgenos, y que
en varios países no existen las estaciones claramente definidas, se debe clasificar a la
Rinitis alérgica de acuerdo a su frecuencia como intermitente (si los síntomas duran
menos de cuatro días por semana, por menos de cuatro semanas consecutivas) o
persistente (en caso que los síntomas persistan por más de cuatro días por semana, por
más de cuatro semanas consecutivas) y de acuerdo a la presentación de los síntomas en
rinitis alérgica leve, moderada o severa. De esta clasificación dependería seguir el
tratamiento según directrices de la OMS (Bousquet, J y cols. 2008)
Estudios realizados en Europa muestran un predominio del porcentaje de personas
afectadas por rinitis alérgica de tipo persistente (64% - 54%) frente a la del tipo
intermitente (36- 46%) (Pereira, C y cols. 2006), en Latinoamérica en cambio un reciente
estudio revela la situación contraria: el 62% de personas afectadas por rinitis alérgica
presenta de forma variable intermitente, y el 38% de pacientes presentan rinitis alérgica
de tipo persistente. (Szilasi, M y cols. 2012) La casuística de rinitis alérgica según su
gravedad también varía en los distintos estudios, sin embargo, todas las investigaciones
anteriormente citadas concluyen que la prevalencia de la rinitis alérgica moderada a grave
es más alta entre las mujeres que entre los hombres.
2.4 RELEVANCIA CLÍNICA
La rinitis alérgica es una enfermedad multifactorial y su sintomatología es resultado de
una compleja interacción entre factores genéticos y medio ambientales. Pese a que no
existe uniformidad de criterios sobre la etiología alérgica debida a una sensibilización in
útero del feto hacia los diferentes alérgenos, y su asociación de este fenómeno al estado
inmunológico de los progenitores, se relaciona la influencia de la madre a respuestas
alérgicas que ocurren dentro de los primeros cuatro años de vida del paciente, mientras
que si están ocurren entre los 10 a 13 años se supondría que ambos padres tienen igual
influencia sobre la rinitis alérgica del paciente. Además se ha asociado un efecto protector
ante el riesgo de atopia en las personas que tienen hermanos mayores, quizá debido de
una programación uterina o mecanismos endócrinos que se generan en la mujer en cada
embarazo. La mejor evidencia de este último enunciado se la obtuvo en un estudio
británico que demostró que la prevalencia de rinitis alérgica disminuyó gradualmente
según el número de hijos: del 10% en el primogénito de cada familia a 2,5% a partir del
quinto hijo, es decir, en quien tenía cuatro o más hermanos mayores. De igual manera se
encontró una disminución de valores de IgE total en sangre de cordón umbilical del
producto de embarazos sucesivos. (Martínez, N y cols. 2010) (Westgaard, T y cols. 2005)
La rinitis alérgica en el 80% de los casos se desarrolla antes de los 20 años de edad,
afectando más al género masculino que al femenino en la infancia, relación que se iguala
en adultos. Estudios realizados por la WAO han reportado una prevalencia mundial de la
rinitis alérgica del 12%entre los niños de 6-7 años y del 22%entre los niños de13-14 años.
Se ha encontrado también que niños que viven en granjas y zonas rurales tienen menor
prevalencia de rinitis alérgica que otros niños que habitan en zonas urbanas. (Meltzer, E y
cols. 2013) (Cepeda, A y cols. 2010)
A pesar de su elevada prevalencia la rinitis alérgica, es considerada frecuentemente como
un problema banal, por no poner en riesgo la vida del paciente, sin considerar que se trata
de enfermedades que, especialmente en sus formas crónicas, interfieren de manera
notable con la calidad de vida. Múltiples trabajos que utilizando cuestionarios validados
han establecido que la rinitis entorpece la actividad diaria, dificulta la concentración y por
tanto disminuye el rendimiento escolar y laboral, ocasiona conflictos en las relaciones
sociales y causa problemas en el sueño. Esta problemática constituye una causa frecuente
de absentismo laboral y escolar, lo que hace que el paciente reclame rápido alivio de sus
síntomas; tratamiento que, si se instaura de forma temprana evitará las posibles
complicaciones que pueden aparecer en el curso de la enfermedad. (Mullol, J y cols. 2009)
Se deben considerar además las complicaciones ocasionadas por la rinitis alérgica y su
sintomatología, así por ejemplo anormalidades ortodóncicas generadas por la respiración
bucal, otitis media, sinusitis y asma. Muchos pacientes con rinitis alérgica presentan un
aumento de la sensibilidad bronquial no específica durante la exposición estacional o
perenne al alérgeno, sin embargo, es la hipersensibilidad generada durante la rinitis
estacional la asociada más frecuentemente con el desarrollo del asma. En cuanto a esta
última complicación se debe considerar que la sintomatología del asma es más severa en
pacientes que concomitantemente presentan rinitis alérgica, mismos que suelen requerir
un incremento en su medicación, situación crítica en adultos en quienes la presencia de
ambas patologías dificulta su manejo terapéutico e incrementa el número de
exacerbaciones asmáticas que deben ser atendidas como emergencia. (Meltzer, E y cols.
2013) (Walker, S y cols. 2005) (Jacobsen, L y cols.2012)
Por todas estas consideraciones, se debe valorar a la rinitis alérgica como un problema
global de salud pública, que no solo demanda costes derivados por el absentismo laboral,
sino por el consumo de recursos sanitarios reiterativos en casa episodio agudo hasta
lograr un diagnóstico definitivo, y la gran cantidad de recursos económicos empleados en
la adquisición de productos farmacéuticos cuya eficacia va de la mano con un alto costo.
Es así que, un estudio realizado en Estados Unidos estimó que entre el año 2000 al 2005
se invirtieron entre 6.1 y 11.2 millones de dólares por costos médicos relacionados con la
Rinitis Alérgica. (Cox, L. 2011)
2.5 EPIDEMIOLOGIA DE ALERGENOS
Los alérgenos aéreos que disparan la rinitis varían en los diferentes países según su
realidad geográfica. (Pawancar, R y cols. 2008) Para la identificación de los principales
alérgenos responsables de rinitis alérgica se ha propuesto la nomenclatura de alérgenos
menores y mayores, considerándose con este nombre a los alérgenos que se encuentran
en el 50% de una población específica testada con IgE específica. Estudios realizados en
Holanda, Brasil, México y otros países, incluido Bolivia que se encuentra en altitudes
superiores a la de la sierra ecuatoriana (3600 metros sobre el nivel del mar) coinciden en
identificar a los ácaros del polvo doméstico como los principales alérgenos inhalatorios,
responsables de más del 45% de rinitis alérgicas. (Martínez, N y cols. 2010) (Narvaez, I.
2012)
Se ha identificado más de diez especies de ácaros en el polvo doméstico, siendo tres
especies las más prevalentes alrededor del mundo y las consideradas en pruebas de IgE
específica como alérgenos mayores son: Dermatophagoidespteronyssinus o ácaro
europeo (59 - 67.8%), Dermatophagoidesfarinae o ácaro americano (56 - 66,5%) y
Blomiatropicalis (40 -57.1%) y mientras que otros ácaros como los alérgenos de
cucarachas serían llamados alérgenos menores (34,4%).(Baqueiro, T y cols. 2006) Cabe
recalcar la asociación de sensibilidad a ácaros con el desarrollo del asma: más del 80% de
pacientes asmáticos presentan pruebas positivas para IgE alérgeno específica a ácaros
domésticos según estudios realizados en Estados Unidos y China, y la presencia de IgE
específica contra Blomiatropicalis y Dermatophagoidespteronyssinus de forma
concomitante se asocia con incremento de riesgo de la persona de presentar
asma.(Baatenburg, A y cols. 2011) (Miranda, O y cols. 2011) (Moncada, A y cols. 2012)
(Iancovici, M y cols. 2007) (Martínez, N y cols. 2010)
Un estudio realizado en 361 pacientes con rinitis respiratoria y asma en Quito identificó
que el 85,1% de ellos tenían alergia concomitante a D. pteronyssinus y D. fariane, el 10,4%
de pacientes mostró sensibilidad solo a D. pteronyssinus y el 4,3% a D. fariane.
(Valdivieso, R y cols. 2011)
Para facilitar el citar estos ácaros, se ha considerado una nomenclatura específica
designada de acuerdo al nombre taxonómico que incluye las primeras tres letras del
género seguida de la primera letra de la especie y un número arábigo, por ejemplo, el
Dermatophagoidespteronyssinus se lo citaría como Der p 1. Es frecuente que las personas
con pruebas IgE específica positiva a Dermatophagoidesmanifiesten sensibilización
cutánea a ambas especies, mientras que Blomiatropicalis por no compartir epítopes
proteicos similares con la especie anteriormente citada, no tiene reactividad cruzada con
la misma. (Baatenburg, A y cols. 2011) (Miranda, O y cols 2011) (Moncada, A y cols. 2012)
(Iancovici, M y cols 2007) (Martínez, N y cols. 2010)
Continuando con los alérgenos domésticos, algunos estudios asocian alrededor del 10%
de casos de rinitis alérgica a hongos y mohos como alérgenos responsables, dentro de los
cuales los géneros Aspergillus y Fusarium serían los responsables de más del 40% de los
casos, y otros como Alternaria, CladosporumPenicilium, Epicoccum, Fusarium,
Rhizopphus, Dreselera, Pestolotriopsis y Curvalis están asociados a alergias en menores
proporciones. Es importante citar que la prevalencia de la alergia debida a hongos es del
49% en los pacientes que viven en hogares sin aire acondicionado y un 10% en los
pacientes que viven en casas con aire acondicionado. (Hamilos, D y cols. 2010)
Se ha reportado 18,4% a 23% de rinitis alérgica son ocasionadas por el polen. Estudios
realizados en Israel y Estados Unidos han identificado al polen del césped como el
principal responsable de la alergia (40-54% de las alergias al polen específicamente son del
polen del césped), seguido por la alergia al polen de diversos árboles (abdeul, cedro,
gramíneas, pino son los más citados por la literatura )y en último lugar alergia al polen de
otras hierbas, pero esto depende del tipo de especies botánicas que se encuentran en
cada región a nivel mundial y depende de la factibilidad que tiene el polen a ser aero-
transportado, así como a las características específicas del ambiente aéreo de cada lugar.
(Baatenburg, A y cols. 2011) (Miranda, O y cols 2011) (Moncada, A y cols. 2012) (Iancovici,
M y cols 2007) (Martínez, N y cols. 2010)
Al respecto, estudios realizados en el Japón han encontrado asociaciones interesantes,
como por ejemplo que la prevalencia de la rinitis alérgica ocasionada por el polen de
cedro es mayor en áreas que presentan un gran tráfico vehicular con predominio de
camiones y vehículos pesados. Esto se debería a que la irritación de la mucosa nasal por
hidrocarburos aromáticos policíclicos, productos de la combustión de combustibles fósiles
pueden actuar como adyuvantes en el sistema inmune induciendo la producción de
citoquinas (IL-4, IL-5 e IL-13 principalmente) y sesgando su respuesta hacia la producción
de IgE, activando los linfocitos T ayudantes (Th2) e incrementa la producción de NO2.
(Bousquet, J y cols. 2008) (Moncada,A y cols. 2012) (Hamilos, D y cols. 2010)
Finalmente, que casi el 6% de rinitis alérgicas son debidas a caspa de animales, siendo más
frecuentes las ocasionadas por caspa de gato (3%) y caspa de perro (2%). La caspa de gato
es transportada como una partícula de un diámetro menor a 2,5um que puede quedar
suspendida en el ambiente por largo tiempo o se transportada en ropa y otros fómites a
otras áreas a las que el animal no tiene acceso. Respecto a la sensibilización a la caspa del
perro estuvo fuertemente asociada con el riesgo de asma (P <0,0001). (Baatenburg, A y
cols. 2011)
2.6 DIAGNÓSTICO CLÍNICO LABORATORIAL DE LA RINITIS ALÉRGICA
La experiencia del clínico es básica para el diagnóstico de esta enfermedad, basada en los
hallazgos físicos encontrados en el paciente y los datos clínicos que este o sus familiares le
puedan proporcionar. Existen también instrumentos para el apoyo diagnóstico, muy útiles
para el registro de la intensidad percibida de síntomas y su impacto en calidad de vida, y
pueden ser empleados tanto en investigación, como en la práctica clínica cotidiana. Estos
instrumentos han sido desarrollados a manera de cuestionarios validados como RhinoQOL
y RSOM-31, mismos que por ser extensos y de compleja interpretación no han sido tan
difundidos como el Sino-Nasal Outcome Test (SNOT.20), cuestionario de 20 indicadores
muy representativos y sensibles, desarrollado por Piccirillo en varios idiomas, cuya
utilización ha sido recomendada por varios comités de expertos por su pertinencia,
relevancia y facilidad de llenado. (Breinbauer, H y cols. 2011)
Pese a que la historia clínica es fundamental en la sospecha de Rinitis Alérgica, puede no
ser suficiente para determinar correctamente el alérgeno específico que causa los
síntomas y proveer recomendaciones terapéuticas adecuadas, por lo que es preciso
contar con el apoyo diagnóstico del laboratorio clínico. (Cox, L. 2011) Si bien en
laboratorio clínico no existe un acuerdo internacional sobre la prueba de oro para
confirmar la alergia respiratoria, la determinación de IgE total en sangre periférica es un
test de laboratorio empleado rutinariamente con fines diagnósticos. (Wang, J y cols. 2008)
Si a este hallazgo se asocia una eosinofilia se logra un indicador más fuerte de alergia, útil
para monitorear su curso clínico y terapéutico. (Satwani H, 2009)
Es así que a nivel laboratorial, la investigación básica a nivel primario de atención del
paciente con sospecha clínica de rinitis alérgica incluye la determinación de biometría
hemática, en la que cobra interés crítico la evaluación del contaje total de eosinófilos, la
determinación de IgE total y la identificación de eosinófilos nasales. Existen pruebas in
vivo e in vitro ofertadas por el laboratorio dirigidas principalmente hacia la investigación
de IgE libre o unida a células, siendo las pruebas cutáneas tendientes a demostrar una
reacción alérgica mediada por IgE una herramienta muy importante para el diagnóstico de
alergia. (Siles, R y cols. 2011) (Chowdary, V y cols. 2003)
Se debe tener mucha precaución en la evaluación de IgE total, tomando en cuenta los
rangos normales por grupo etáreo en niños, considerando que alcanza sus valores de
población adulta a partir de los 14 años. Además se debe considerar que si bien niveles
elevados de IgE total son muy sugestivos de alergia, existen resultados contradictorios de
investigaciones sobre el valor predictivo real de los niveles de IgE sérica total. Se debe
considerar además que el patrón de desarrollo de IgE total difiere entre niños y niñas: los
niños muestran un aumento más rápido entre el nacimiento y 2 años de edad. En niñas en
cambio se ha observado una mayor variación en niveles de IgE específica de alérgeno.
(Cole, C y cols. 2002)
Por su parte, el aumento de contaje de eosinófilos en sangre total se asocia a
hiperreactividad bronquial, y en la práctica clínica, el recuento de eosinófilos en sangre
periférica se utiliza para asociar una etiología alérgica a una enfermedad. El hallazgo
conjunto de IgE sérica total mayor a 140 IU/ml y contaje de eosinófilos mayor a 80
cells/ml tiene mayor fuerza de asociación de etiología alérgica del cuadro de clasificación
clínica de Rinitis Alérgica, y sus valores tienen utilidad para el diagnóstico clínico y
terapeútico. (Siles, R y cols. 2011) (Demirjian, M y cols. 2012) (Chowdary, V y cols. 2003)
En cambio, la determinación de IgE específica contra determinados alérgenos sugiere la
sensibilización del paciente, pero no necesariamente se asocia a manifestaciones clínicas.
La identificación de alérgenos específicos IgE tiene su mayor utilidad para la elección de
un tratamiento individualizado de los pacientes.(Chowdary, V y cols. 2003) El uso de esta
prueba tiene tres efectos principales: (1) reducción de errores de clasificación de los
pacientes,(2) reducción del número de casos inciertos, y (3) el asesoramiento clínico en
sentido preventivo para evitar el contacto con estos alérgenos, evitando en parte los
síntomas y reduciendo el empleo de fármacos. (Cox, L.2011) (Duran, E y cols. 2004)
Mediante pruebas de IgE específica el clínico puede identificar si el paciente atópico está
sensibilizado a un solo alérgeno (mono-sensibilización) o presenta una sensibilización a
más de un alérgeno, siendo esta última la situación más frecuente, encontrándose que un
69% de pacientes sensibilizados a ácaros también lo están al polen y a la caspa de gato.
(De Bot, C y cols. 2013)
La interpretación clínica de polisensibilizaciónes es un reto. No está claro si las poli-
sensibilizaciónes son el resultado de sensibilización cruzada con alérgenos similares, de co-
sensibilización a alérgenos que se encuentran en el mismo entorno, o simplemente es una
expresión del potencial atópico del paciente. (Baatenburg, A y cols. 2010)
Estudios realizados en niños escolares de Corea del Sur han encontrado que la prevalencia
de poli-sensibilizados aumentó del 8% al 22%, y los niños mono-sensibilizados han
disminuido del 18% al 11% con la edad, pero el estado atópico no cambia conforme la
edad aumenta del 27% al 33%. (Wong, V y cols. 2012)
El hallazgo del tipo de sensibilización se lo relaciona con la severidad de los síntomas y
niveles de IgE, mismos que son significativamente mayores en pacientes poli-
sensibilizados. Así mismo, estudios han evidenciado que la reducción de la sintomatología
después de la administración de inmunoterapia es mucho menor en pacientes poli-
sensibilizados, en quienes los valores de IgE no difieren antes y después de la
inmunoterapia. Así también, se asocia algunos tipos de sensibilización a alérgenos a
sintomatología específica, como el predominio de síntomas oculares en niños con
sensibilización al polen. (Kim, K y cols. 2006) (De Bot, C y cols. 2013)
A su vez, es importante también saber el grado de sensibilización hacia un alérgeno
mediante la determinación cuantitativa o semi-cuantitativa de los niveles de IgE para un
alérgeno en particular. En este último método se clasifica IgE específica ante un alérgeno
entre clases o categorías entre I a VI. En general, la clase I y clase II se correlacionan con
un bajo nivel de sensibilización al alérgeno testado, lo que a menudo se asocia a una
mínima probabilidad de una reacción clínica. En el otro extremo, las clases III y IV reflejan
un mayor grado de sensibilización y se correlacionan generalmente con reacciones
mediadas por IgE que causa la sintomatología clínica de la alergia. (Siles, R y cols. 2011)
En comparación con el considerado patrón de oro para diagnóstico por laboratorio de las
alergias: las pruebas cutáneas, la sensibilidad de los inmuno-ensayos específicos de IgE es
de aproximadamente 70% a 75%, con la ventaja que la determinación de IgE frente
alérgenos específicos es elegida antes que las pruebas cutáneas en las situaciones en las
que exista sospecha de una reacción sistémica del paciente hacia una tradicional prueba
cutánea, exista contraindicación de la misma por presencia de eczema extenso o
dermografismo. Además la determinación de IgE específica no se ve afectada por
fármacos tales como antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos, terapias corticoideas
prolongadas o beta bloqueadores. Los primeros tres suprimen la respuesta de la
histamina, por lo que interfieren con las pruebas cutáneas, mientras que los beta
bloqueadores amplifican la respuesta de anafilaxia y aumentan la incidencia de anafilaxia
per se, por lo que una contraindicación de la Academia Americana de Alergia Asma e
Inmunología (American Academy of AllergyAsthma&Immunology: AAAAI) es la realización
de pruebas cutáneas para identificación de alergias a pacientes bajo tratamiento con beta
bloqueadores, sin embargo, algunos estudios más recientes han puesto en duda esta
afirmación y sugieren que sí se podrían realizar pruebas cutáneas a estos pacientes si se
toman precauciones. (Siles, R y cols. 2011) (Fung, I y cols. 2010)
Recientemente se ha reportado que anticuerpos IgA están involucrados en el desarrollo
de rinitis alérgica, encontrándose una deficiencia de IgA sérica en niños con rinitis alérgica
y asma. Si bien la determinación de IgA sérica no es citada como un test diagnóstico de
rinitis alérgica por las guías de diagnóstico y tratamiento de rinitis alérgica a nivel
universal, esta prueba es cada vez más requerida por los clínicos junto con IgE sérica total
e IgE específica para alérgenos respiratorios en niños en quienes se sospecha de este
diagnóstico, pero no se ha encontrado a nivel local evidencia de sus resultados. (Miranda,
D y cols. 2011)
III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La rinitis alérgica es un problema de salud pública a nivel mundial que se estima afecta a
75 millones, dato que algunos autores consideran como un sub-registro pues en muchas
ocasiones esta patología es infra-tratada e infra-diagnosticada. (Bousquet, J y cols. 2008)
Un reciente estudio en Italia predice que para el año 2020 uno de cada dos menores de 14
años van a ser afectados por rinitis alérgica. (Baena, E y cols. 2007)
La Rinitis Alérgica es la enfermedad alérgica más frecuente, y una de las principales
enfermedades crónicas en niños, cuya incidencia ha aumentado los últimos años,
considerándose que actualmente el 40% de niños a nivel mundial presentan esta
enfermedad, la cual genera costos directos e indirectos muy elevados en salud pública,
que solo en Estados Unidos se estima han aumentado de 6 billones de dólares en el año
2005 a 15,6 billones en el 2010. (Emin, O y cols. 2012)
En la década de los 90 la rinitis alérgica era una enfermedad de franco dominio en países
industrializados de occidente, sin embargo, esta tendencia ha cambiado radicalmente los
últimos años, es así que por ejemplo en países asiáticos la prevalencia de esta enfermedad
que era del 5% en 1992 incrementó al 45% en el 2006, lo cual se relaciona con cambios de
la población hacia estilos de vida occidentalizados modernos y a la contaminación
ambiental. (Pawancar , R y cols 2008) El análisis epidemiológico de la distribución espacial
y temporal de los factores de riesgo y calidad de vida de las poblaciones afectadas puede
ofrecer una información sobre el mecanismo de la enfermedad y relacionarla de manera
consistente con algunos factores de riesgo. (Wjst, M y cols. 2005)
La incidencia de la rinitis alérgica ha estado aumentando durante las últimas décadas, de
acuerdo con la creciente incidencia de atopia en todo el mundo. La rinitis alérgica afecta
con frecuencia a niños, adolescentes y adultos jóvenes, pero su prevalencia disminuye a
partir de los 20 años. (Desalu, O y cols. 2009) La prevalencia de esta enfermedad en niños
es de hasta el 40%, aunque con frecuencia no se realiza un diagnóstico temprano de esta
patología, por lo que quienes la padecen no son tratados de forma oportuna. Esto puede
tener enormes consecuencias negativas, en particular en los niños, ya que está asociada
con numerosas complicaciones y comorbilidades que tienen un significativo impacto en la
salud en la calidad de vida y el rendimiento escolar. (Berger, W y cols. 2004)
En América Latina, la prevalencia de rinitis alérgica en la infancia varía entre 3,5% en
Argentina y 11,6% en Perú según datos del Estudio Internacional de Asma y Alergias en la
Infancia (International Study of Asthma and Allergies in Childhood:ISAAC) (Arruda, E.
2004), pero estudios realizados en Ecuador han reportado cifras más altas, encontrándose
una prevalencia del 15,94% de rinitis alérgica en niños y 23% de rinoconjuntivitis. (Barba ,
S y cols. 2010)
La Organización Mundial de Alergia (WAO, por su sigla en inglés) define la rinitis alérgica
como la presencia de congestión nasal, rinorrea anterior o posterior, estornudos y prurito
nasal secundarios a una inflamación de la mucosa nasal mediada por IgE (Wallace, D y cols
2008), y la reconoce como un factor de riesgo para el asma. En ambas patologías existen
manifestaciones sistémicas como atopía y eosinofilia, por lo que para su evaluación se
requiere la determinación de IgE y de eosinófilos en sangre periférica. Un estudio
realizado en Bolivia encontró que 30% de pacientes con rinitis alérgica presentan
concomitantemente asma, lo cual concuerda con datos a nivel internacional que predicen
que el 20% de pacientes con rinitis alérgica desarrollarán asma en algún momento de su
vida. (Cohen, A y cols. 2009) (Moncada, A y cols. 2012) (Jacobsen, L y cols. 2012)
El análisis clínico del paciente tiene una capital importancia en cuanto para la evaluación
del paciente. La historia clínica dirigida por el médico debe ahondar en la investigación de
la naturaleza, duración y curso temporal de los síntomas, posibles desencadenantes de los
síntomas, la respuesta a los medicamentos, las condiciones de comorbilidad,
antecedentes familiares de enfermedades alérgicas, exposiciones ambientales, la
exposición ocupacional, y los efectos sobre la calidad de vida, pero en muchas ocasiones
estos datos pueden ser subjetivos, y este instrumento médico puede no ser suficiente
para determinar correctamente el alérgeno específico que causa los síntomas y proveer
recomendaciones terapéuticas adecuadas, por lo que es preciso contar con el apoyo
diagnóstico del laboratorio clínico. (Cox, L. 2011)
Recientemente se ha reportado que anticuerpos IgA están involucrados en el desarrollo
de rinitis alérgica. Es conocido que en personas no atópicas los anticuerpos IgA se unen a
alérgenos ambientales previniendo la unión de los alérgenos a IgE, lo cual desencadena el
mecanismo de hipersensibilidad tipo I. Sin embargo, en niños atópicos se ha observado
que los niveles de IgA séricos no aumentan con la edad, sino que más bien se encuentra
una deficiencia de IgA, favoreciendo la unión de los alérgenos a IgE. (Miranda, D y cols.
2011)
Tomando en cuenta lo antes expuesto, el presente estudio pretende evaluar el uso de IgA
sérica como marcador de Rinitis Alérgica en menores de 15 con sospecha de rinitis
alérgica, comparado frente aIgE total, IgE específica frente alérgenos respiratorios y
Eosinófilos en sangre total.
IV. HIPÓTESIS
El uso de IgA sérica, IgE sérica total y Eosinófilos en sangre total constituyen marcadores
de severidad clínica de Rinitis Alérgica en sujetos menores de 15 años con sospecha clínica
de la enfermedad frente al uso de IgE específica contra alérgenos
Dermatophagoidespteronyssinus, Dermatophagoidesfarinae, Abedul, Artemisa, Pasto
Timothy, Centeno, Alternariaalternata, Caspa de gato, Caspa de perro.
V. OBJETIVOS
5.1. OBJETIVO GENERAL
Determinar la correlación entre severidad clínica de rinitis alérgica en menores de 15 años
identificada mediante encuesta SNOT-20 y resultados de IgA sérica, IgE sérica total y
Eosinófilos en sangre total frente al uso de IgE específica contra
Dermatophagoidespteronyssinus, Dermatophagoidesfarinae, Abedul, Artemisa, Pasto
Timothy, Centeno, Alternariaalternata, Caspa de gato, Caspa de perro.
5.2. OBJETIVOS ESPECIFICOS
Correlacionar Eosinófilos en sangre total, IgA e IgE sérica en la evaluación de rinitis
alérgica
Determinar la prevalencia alérgenos respiratorios específicos.
Establecer relación entre eosinófilos en sangre total, IgA e IgE sérica con cada
alérgeno respiratorio.
VI. VARIABLES: MATRIZ Y OPERACIONALIZACIÓN
6.1. MATRIZ DE VARIABLES
p
6.2 OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES
VARIABLE DEFINICION DIMENSION INDICADOR ESCALA
Marcadores
diagnósticos de
Rinitis Alérgica
Herramientas
cuantitativas de
evaluación de la
respuesta inmune
humoral y celular
de frente a
alérgenos
Respuesta
inmune humoral
Niveles de IgE
sérica total
(U/mL)
Eosinófilos en
sangre total
(Contaje total x
103/mL)
Menores de 15 años: <140
U/mL= NORMAL
Menores de 15 años >140
U/mL= ANORMAL
Menores de15años <500 x
103/mL = NORMAL
Menores de15 años>500 x
VARIABLE INDEPENDIENTE
Severidad de síntomas de Rinitis Alérgica
VARIABLES DEPENDIENTES Niveles de
IgE sérica total IgA sérica
Eosinófilos en sangre total
VARIABLE INTERVINIENTE
Sensibilización IgE específica
contra alérgenos respiratorios
Respuesta
inmune celular
Niveles de IgA
sérica
(mg/dL)
103/mL =ANORMAL
Menores de15años entre 70-
400mg/dL = NORMAL
<70mg/dL =ANORMAL
Sensibilización
IgE específica
contra
Alérgenos
respiratorios
Presencia de IgE
específica sérica
contra alérgenos
respiratorios.
Niveles de
Dermatophagoid
espteronyssinus,
Dermatophagoid
es farinae,
Abedul, Artemisa,
Pasto Timothy,
Centeno,
Alternaria
alternata, Caspa
de gato, Caspa de
perro.
IU/mL 0 = No detectable, apenas
existente (0,00 – 0,34 UI/mL)
1= Bajo (0,35 – 0,69 UI/mL)
2= Ligeramente elevado
(0,70 – 3,49 UI/mL)
3= Significativamente
elevado (3,50 – 17,49 UI/mL)
4= Muy elevado
(mayor a 17,49 UI/mL)
Severidad de los
síntomas de
rinitis alérgica
Evaluación de la
intensidad o
gravedad de los
Clínica del
pacientey
respuestas a
Puntaje o score
en encuesta
SNOT modificada
Score 0 – 1 en Encuesta
SNOT modificada = LEVE
síntomas que
refieren los
pacientes con
rinitis alérgica y la
frecuencia con la
que estos se
presentan
encuesta
Score 2 - 3 en Encuesta SNOT
modificada = MODERADA
Score 4 - 5 en Encuesta SNOT
modificada =GRAVE
VII. SUJETOS, MATERIALES Y MÉTODO
7.1. DISEÑO
El presente es un ensayo clínico no controlado con la finalidad de determinar la
correlación entre la severidad clínica de rinitis alérgica frente al uso de IgA sérica, IgE
sérica total y eosinófilos en sangre total en menores de 15 años con sospecha clínica
frente a IgE específica para alérgenos respiratorios.
7.2. UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA
La población considerada estará conformada los pacientes menores de 15 años de ambos
sexos que acuden al Laboratorio Clínico Central con sospecha clínica de Rinitis Alérgica a
quienes se someterá a un cuestionario pre-elaborado basado en SNOT-20 para
recolección de datos clínicos, e identificación de antecedentes y factores de riesgo.
Considerando que la población total de menores de 15 años en la ciudad de Azogues es de
22.981 personas (INEC 2010 censo de población vivienda en el Ecuador) y la frecuencia
esperada de Rinitis Alérgica en el Ecuador es del 15,94% en niños según estudio previo
realizado por Barba S en el año 2010, el cálculo del tamaño muestral se realizó utilizando
la siguiente fórmula:
2
2
d
Z* q* pn
Donde:
Z2 = 1.962 (si la seguridad es del 95%)
p = proporción esperada de menores de 15 años con Rinitis Alérgica
(15,94%)
q = 1 – p (en este caso 1-0.05 = 0.95)
d = precisión (10%).
0,1594 x 0,8406 x (1,96) 2
.n = ________________________________
(0,08) 2
Despejando la fórmula, el tamaño de la muestra de acuerdo a la frecuencia esperada de
80 menores de 15 años con sintomatología sospechosa de Rinitis Alérgica, con un nivel de
confianza del 95%. Sin embargo, para cubrir la probabilidad de pérdidas de involucrados
en el muestreo por condiciones fortuitas, el cálculo muestral se incrementará en un 10%,
resultando un tamaño muestral final de 88 menores de 15 años con síntomas sospechosos
de Rinitis Alérgica.
7.2.1.- CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Menores de 15 años con sintomatología de Rinitis Alérgica, con consentimiento informado
de los padres
7.2.2.- CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Los pacientes mayores de 15 años, menores que hayan recibido tratamiento
antimicrobiano previo o pacientes cuyos representantes no dieron su consentimiento
informado para su participación serán excluidos del presente protocolo de investigación.
7.3. METODOLOGÍA
Los datos de filiación de los participantes: menores de 15 años que acuden al Laboratorio
Clínico Central de la ciudad de Azogues, se recolectarán en un formulario diseñado para
este propósito así como el consentimiento informado (ANEXO 1), mismo que incluirán
preguntas direccionadas a obtención de información clínica de Rinitis Alérgica, que han
sido tomadas de la encuesta validada SNOT-20. (ANEXO 2)
La validación del instrumento ha sido realizada gracias a la evaluación metodológica y
técnica de un Médico Inmunólogo Alergólogo, Presidente de la Sociedad de Alergología
del Ecuador. Para evaluar la confiabilidad del instrumento se realizará una prueba piloto
aplicando la ficha de recolección de datos a diez menores de 15 años con diagnóstico
clínico de Rinitis Alérgica y a sus representantes, al igual que a diez menores
aparentemente sanos que acudieron al Laboratorio Clínico Central por un chequeo de
evaluación de rutina. A partir de estas dos evaluaciones se realizaron las modificaciones y
ajustes al instrumento, obteniéndose el formulario final que es el que se presenta como
(Anexo 2).
La pre-analítica de los pacientes se manejará bajo recomendaciones de Buenas Prácticas
de Laboratorio y lo estipulado en la Normativa CLSI H3-A6 Procedimientos para la
colección de muestras de sangre para diagnóstico mediante flebotomía, sexta edición,
2007. Se considerará la condición estándar de ayuno para la toma de muestra que será
realizada mediante flebotomía del pliegue ante cubital realizada bajo procedimientos de
Bioseguridad, asepsia y antisepsia empleando sistemas de extracción al vacío se obtendrá
1ml de sangre en material pediátrico para toma de muestras tipo microtubo con
anticoagulante EDTA K3 (marca Vacuette) que se empleará en determinación de biometría
hemática para obtención de eosinófilos en sangre total, y obtención de entre 2 – 5 mL de
sangre según valoración de edad y estado general del menor, recolectado en un tubo
pequeño de polietileno tereftalato, sin anticoagulante, con activador de coagulación Z
SerumClot. Se detalla el procedimiento de Toma de Muestra. (Anexo 4)
El Sistema de Control de Calidad pre-analítico se garantizará siguiendo los lineamientos
del Procedimiento de Toma de Muestras Cod. LC-PTM-01 y del Manual de Procedimiento
de Bioseguridad y Manejo de Desechos Cod. LC-PBMD-01.
El procesamiento analítico se realizará en Laboratorio Clínico Central de la ciudad de
Azogues, bajo un estricto control de calidad que incluye el componente de gestión, control
instrumental y control interno. Las muestras para biometría hemática serán procesadas
dentro de las cuatro horas de la toma de muestras. Las muestras de sangre total sin
anticoagulante para determinación de IgA total, IgE sérica total e IgE sérica específica a
alérgenos respiratorios permanecerán en reposo en posición vertical por un lapso de
tiempo superior a los 25 minutos y no mayor a 45 minutos, para una vez formado el
coágulo proceder a la extracción del suero mediante el empleo de una centrífuga marca K-
Gemmy por un tiempo de 10 minutos a una velocidad de 3000 rpm, luego un volumen de
1mL de suero será alicuotado en dos tubos de microcentrífuga “eppendorf” rotulados con
la codificación específica de cada paciente para su refrigeración y posterior análisis.
El hemograma para la obtención de eosinófilos en sangre total se procesará en el
automatizado de hematología Mindray BS-5300, instrumento que emplea básicamente las
siguientes metodologías: enfoque hidrodinámico; citometría de flujo con láser
semiconductor para leucocitos y basófilos, misma que provee información sobre: tamaño
y consistencia celular, así como información del interior de la célula sobre todo de la
granulación ; y, citometría de flujo fluorescente (para neutrófilos, linfocitos,
monocitos,eosinófilos).
La determinación de IgA sérica total se realizará en el automatizado de química BS-130
mediante un método turbidimétrico cuantitativo, (ANEXO 6) mientras que para IgE sérica
total se empleará el método de inmuno ensayo enzimático en microplaca, para lo que se
empleará los automatizados Mindray B-16 y Human Reader . (ANEXO 7)
Finalmente se empleará un enzimoinmunoensayo con membrana de nitrocelulosa
(inmunoblot) para la identificación semi-cuantitativa de anticuerpos específicos IgE contra
alérgenos respiratorios cuyo resultado se expresa en cinco subclases: clase 0 si es que no
se detectan estos anticuerpos o su presencia es apenas existente, clase 1 con una mínima
probabilidad de reacción clínica, mientras que conforme sigue en aumento las clases
refleja un mayor grado de sensibilización, siendo la clase 4 la que presenta los niveles más
altos de estos anticuerpos. El inmunoblot empleado incluye un control positivo y un
control negativo para cada determinación que contiene los nueve antígenos inhalantes
que con mayor frecuencia son responsables de alergias respiratorias: (ANEXO 8)
Dermatophagoidespteronyssinus : Acaro europeo del polvo doméstico
Dermatophagoidesfarinae : Acaro americano del polvo doméstico
Abedul : Polen de plantas
Artemisa: Polen de plantas
Pasto Timothy: Césped común
Centeno (harina de cereales)
Alternariaalternata: (musgo)
Caspa – pelo de gato
Caspa – pelo de perro
El seguimiento de la calidad durante la fase analítica del procesamiento de muestras se lo
realizará empleando los sistemas de control detallados en el Procedimiento de Control de
Calidad Analítica Cod: LC-PCCA-01 y el Procedimiento de Gestión Instrumental Cod: LC-
PGI-01. El área de hematología cuenta además con el seguimiento del programa de
control externo PNCQ de la Sociedad Brasileña de Análisis Clínicos.
7.4. PLAN DE ANÁLISIS
Los pacientes serán identificados e ingresarán al estudio según los criterios de inclusión y
exclusión establecidos. La información clínica será recopilada en el formulario modificado
a partir de la encuesta SNOT-20 (Anexo3) y el instrumento diseñado para la recolección de
resultados de Laboratorio (Anexo 5).Tras la obtención de datos mediante la encuesta y la
obtención de valores de las determinaciones analíticas se procederá a la codificación de
las variables. El manejo de la información se realizará en bases de datos Excel 2007,
realizándose una limpieza de los datos, y posteriormente para su tabulación se utilizará un
paquete estadístico SPSS-19.0, a partir del cual se obtendrán las conclusiones de la
investigación.
Las variables cuantitativas serán expresadas en promedios y desviaciones estándar cuando
muestren un comportamiento paramétrico, caso contrario se emplearán medianas e
intervalos intercuartiles.
Para evaluar la asociación entre las variables cuantitativas se utilizará el coeficiente de
correlación dependiendo del comportamiento de las variables.
7.5. NORMAS ETICAS
El instrumento de recolección de datos será llenado por el autor de la presente tesis
previo a informar a los representantes de los menores acerca del presente estudio,
procedimientos, carácter voluntario del mismo, propósito del estudio y los riesgos
habituales inherentes a la flebotomía. Posteriormente se registrará su firma en el
consentimiento informado. (Anexo 1) La información recolectada será manejada bajo
normas éticas y estricta confidencialidad, empleada únicamente con propósito de
investigación. Considerando que los cuestionarios serán codificados empleando un código
único asignado por el investigador empleando la primera sílaba de los dos apellidos y
primer nombre del menor en estudio, se garantizará de forma estricta el anonimato y la
privacidad de los pacientes.
Durante todo el estudio se respetará las normas éticas de investigación en sujetos
humanos establecidas en el Protocolo de Helsinki II de la Asociación Médica Mundial.
VIII. RECURSOS
8.1. RECURSOS HUMANOS
El presente estudio realizado por el Dr. Freddy Patricio Gonzalez Saldaña, médico
egresado del postgrado de Patología Clínica y Medicina de Laboratorio del Instituto
Superior de Postgrado de la Universidad Central del Ecuador, además se contará con el
soporte del personal técnico del laboratorio Central de la ciudad de Azogues.
8.2. RECURSOS MATERIALES
TABLA 1
EQUIPOS CANTIDAD
Automatizado hematología Mindray BC-5300 1
Automatizado Mindray BS-130 1
Lector de ELISA Human Reader 1
Lavador de ELISA Mindray B16 1
Mezclador 1
Centrífuga K-Gemmy 8 posiciones 1
Cronómetro digital de 2 tiempos 1
Pipeta automática volumen fijo 100Ul 1
Pipeta automática volumen fijo 1000uL 1
Pipeta automática volumen fijo 50 uL 1
Pipeta automática volumen fijo 25uL 1
8.3. RECURSOS FINANCIEROS
Este estudio será financiado íntegramente por el autor.
TABLA 2
CANTIDAD DESCRIPCIÓN PRECIO usd
200 unids Tubos pequeños al vacío sin
anticoagulante (tapa roja) de 5mL
$32,00
200 unids Microtubo al vacío con EDTA (tapa
lila) 1mL
$24,00
500 unids Tubos eppendorf s $40,00
200 unids Agujas para sistema de extracción
al vacío 21G
$24,00
200 unids Curitas redondos con diseño caja $6,00
2 fundas Torundas de algodón funda $6,0
2 unids Guardián para cortopunzantes $6,20
200 unids Puntas amarillas para pipeta
automática
$38,00
200 unids Puntas azules para para pipeta
automática
$29,00
200 hojas Hojas bond A4 $8,00
1 unid Tinta para impresora láser $10,00
200 Guantes de látex sin talco $10,00
1 unid Alcohol metílico 70% 1 galón $7,50
50 unids Fundas rojas $5,00
50 unids Fundas negras $5,00
2 kit IgE ELISA kit x96 posillos $204,00
1 kit IgAturbidimetría kit 50 pruebas $80,0
1 fco Diluyente automatizado de
hematología 20L
$100,00
1 fco CleanSear M53 400mL $20,00
1 fco LH Lyse 400mL $112,00
1 fco Lis LeoI 400mL $112,00
1 fco Lis LeoII 100mL $112,00
RidaScreen Panel B de alérgenos
respiratorios
$3000,00
Material de control de calidad de
hematología, inmuno-química nivel
normal y nivel patológico
$400,00
TOTAL $ 4.270,70
IX. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
TABLA 3
MESES 2013
No. Objetivos y Actividades 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Recopilación de material bibliográfico,
varias fuentes de consulta para
elaboración del tema
X X
Elaboración de protocolo de
investigación
X X
Validación del instrumento diseñado
para recolección de información
X X
Presentación de proyecto para su
aprobación y realización de
modificaciones
X
Preparación de equipos, materiales,
reactivos y material de control interno
de calidad requeridos para el proyecto
X X
Desarrollo de actividades pre-
analíticas: reclutamiento de pacientes,
toma de muestras
X X X X
Corrida analítica de las muestras y
seguimiento de control interno de
calidad
X
Análisis de resultados X
Elaboración de informe final X
X. RESULTADOS
Se estudiaron a un total de 80 pacientes con sospecha clínica de rinitis alérgica. La edad
promedio de los pacientes estudiados fue de 5.3 años (Rango: 1 -14 años), de los cuales el
65% (n=52) fueron de sexo masculino.
DISTRIBUCION DE EDAD. MUESTRA GENERAL
En cuanto a la severidad sintomatológica de los sujetos estudiados, el 56.3% (n=45) fueron
catalogados como leves. La distribución de severidad para la muestra general y por
género, se muestran en el gráfico II.
Se determinaron los contajes de eosinófilos totales y concentraciones de IgE e IgAséricas.
Las medianas de cada uno de estos biomarcadores se detallan en la tabla I, para la
muestra general y desagregada por severidad clínica de rinitis.
TABLA I
MEDIANAS* Y RANGOS DE EOSINÓFILOS TOTALES (/mm3), IgE SERICA (U/L) e IgA TOTAL
(mg/dL) POR SEVERIDAD CLÍNICA DE RINITIS.
Severidad
Rinitis
Biomarcadores – Mediana (Rango)
Eosinófilos (/mm3)** IgE Sérica (U/L)*** IgA Total (mg/dL)**
Leve (n=45) 220 (10 – 990) 205 (9 – 1921) 130 (10 – 381)
Moderada /Severa (n=35) 220 (10 – 1620) 471 (16 – 2000) 111 (29 – 328)
Total (n=80) 220 (10-1620) 264 (9 – 2000) 118.5 (10 – 381)
* Se presentan medianas y rangos al tratarse de distribuciones no paramétricas.
** p>0.05 – Análisis de medianas para muestras independientes
*** p<0.05 - Análisis de medianas para muestras independientes
Se correlacionó además los niveles de cada uno de los marcadores séricos entre sí y con el
contaje de eosinófilos totales. Gráficos III – V.
56,3 55,8 57,1
41,3 42,3 39,3
2,5 1,9 3,6
0
20
40
60
80
100
120
Muestra General Hombres Mujeres
Gráfico II.Severidad Clínica de Rinitis. Muestra General y por género
Leve Moderada Severa
El grado de concordancia de hallazgos patológicos entre IgE sérica, IgA sérica y el contaje
de eosinófilos, se muestra, así como la concordancia entre IgE sérica e IgA se muestran en
las siguientes tablas.
TABLA II y III
GRADO DE CONCORDANCIA ENTRE HALLAZGOS NO NORMALES DE IgE e IgA SERICA DE
FRENTE A CONTEO DE EOSINÓFILOS
Ig E elevada (>140 U/L)
Conteo de eosinófilos aumentado
(>500/mm3) n(%)* Kappa
Presente Ausente
Presente (n=56) 17 (30.4) 39 (69.6) 0.180
Ausente (n=24) 1 (4.2) 23 (95.8)
Ig A disminuida (<70 Conteo de eosinófilos aumentado Kappa
mg/dL) (>500/mm3) n(%)**
Presente Ausente
Presente (n=18) 4 (22.2) 14 (77.8) -0.004
Ausente (n=62) 14 (22.6) 48 (77.4)
* p<0.05 (Chi cuadrado no corregido) / ** p>0.05 (Chi cuadrado Yates corregido)
TABLA IV
GRADO DE CONCORDANCIA ENTRE HALLAZGOS NO NORMALES DE IgE e IgA SERICA
Ig A disminuida (<70 mg/dL) Ig E elevada (>140 U/L)n(%)*
Kappa Presente Ausente
Presente (n=18) 9 (50) 9 (50) -0.148
Ausente (n=62) 47 (75.8) 15 (24.2)
* p<0.05 (Chi cuadrado no corregido)
La prevalencia de contajes elevados de eosinófilos (>500 /mm3), niveles elevados de IgE
sérica (>140 U/L) y niveles bajos de IgA sérica (<70 mg/dL), para la muestra general y en
relación con la severidad clínica de rinitis se muestran en la Tabla II.
TABLA V
PREVALENCIA DE HALLAZGOS ANORMALES DE CONTAJE DE EOSINÓFILOS, IgE SERICA e
IgA TOTAL POR SEVERIDAD CLÍNICA DE RINITIS.
Severidad
Rinitis
Prevalencia % (IC95%)
Eosinófilos (/mm3) IgE Sérica (U/L) IgA Total (mg/dL)
Leve (n=45) 15.6 (5 – 26.2) 62.2 (48 -76.4) 31.1 (17.6 – 44.6)
Moderada/Severa (n=35) 31.4 (16 – 46.8) 80.0 (67.7 – 93.3) 11.4 (0.9 – 21.9)
Total (n=80) 22.5 (13.3 -31.7) 70.0 (60 – 80) 22.5 (13.3 – 31.7)
ANÁLISIS DE ALERGENOS ESPECÍFICOS
En cuanto al tipo de alérgeno identificado, el alérgeno de mayor prevalencia fue
DermatophagoidesPteronyssinus presente en el 72.5 % (IC95% 62.7 – 82.3) de los casos
estudiados (n=58).
TABLA VI
PREVALENCIA DE ALERGENOS RESPIRATORIOS.
MUESTRA GENERAL
Alergeno Prevalencia % (IC95%)
D. Pteronyssinus 72.5 (62.7-82.3)
D. farinae 62.5 (51.9-73.1)
Pasto Timothy 32.5 (22.2-42.8)
Pelo de perro 27.5 (17.7-37.3)
Pelo de gato 18.8 (10.2-27.4)
Centeno 17.5 (9.2-25.8)
Abedul 13.8 (6.2-21.4)
A. alternata 10.0 (3.4-16.6)
Artemisa 6.3 (1.0-11.6)
La clasificación RAST (Ratio AllergenSorbent Test) para cada tipo de alérgeno identificado,
se muestra en la siguiente tabla.
TABLA VII
GRADO RAST POR TIPO DE ALERGENO IDENTIFICADO
ALERGENOS Grado RAST n(%)
1 2 3 4
D. Pteronyssinus 10(17.2) 9(15.5) 23(39.7) 16(27.6)
D. farinae 6(12.0) 11(22.0) 21(42.0) 12(24.0)
Abedul 4(36.4) 3(27.3) 3(27.3) 1(9.1)
Artemisa 0(0.0) 3(60.0) 1(20.0) 1(20.0)
Pasto Timothy 2(7.7) 10(38.5) 9(34.6) 5(19.2)
Centeno 1(7.1) 6(42.9) 6(42.9) 1(7.1)
A. alternata 1(12.5) 7(87.5) 0(0.0) 0(0.0)
Pelo de gato 3(20.0) 6(40.0) 3(20.0) 3(20.0)
Pelo de perro 7(31.8) 12(54.5) 3(13.6) 0(0.0)
El comportamiento de la eosinofilia y los niveles alterados de IgA e IgE por tipo de
alérgeno identificado, se muestran en las siguientes tablas.
TABLA VIII
EOSINÓFILOS ELEVADOS (>500/mm3) POR TIPO DE ALERGENO
IDENTIFICADO. MUESTRA GENERAL
ALERGENOS Eosinófilos> 500/mm3n(%)
Si No p*
D. Pteronyssinus
(n=58)
17 (29.3) 41 (70.7) <0.05
D. farinae (n=50) 17(34.0) 33(66.0) <0.05
Abedul (n=11) 1(9.1) 10(90.9) > 0.05
Artemisa (n=5) 2(40.0) 3(60.0) > 0.05
Pasto Timothy (n=26) 4(15.4) 22(84,6) > 0.05
Centeno (n=14) 2(14.3) 12(85.7) > 0.05
A. alternata (n=8) 0(0.0) 8(100.0) > 0.05
Pelo de gato (n=15) 1(6.7) 14(93.3) > 0.05
Pelo de perro (n=22) 5(22.7) 17(77.3) > 0.05
* Chi cuadrado no corregido
TABLA IX
IgE TOTAL ELEVADA (>140 mg/dL) POR TIPO DE ALERGENO
IDENTIFICADO. MUESTRA GENERAL
ALERGENOS IgE> 140 mg/dLn(%)
Si No p*
D. Pteronyssinus
(n=58)
49 (84.5) 9 (15.5) <0.05
D. farinae (n=50) 42(84.0) 8(16.0) <0.05
Abedul (n=11) 7(63.6) 4(36.4) > 0.05
Artemisa (n=5) 5(100.0) 0(0.0) > 0.05
Pasto Timothy
(n=26)
18(69.2) 8(30.8) > 0.05
Centeno (n=14) 11(78.6) 3(21.4) > 0.05
A. alternata (n=8) 4(50.0) 4(50.0) > 0.05
Pelo de gato (n=15) 10(66.5) 5(33.3) > 0.05
Pelo de perro
(n=22)
17(77.3) 5(22.7) > 0.05
* Chi cuadrado no corregido
TABLA X
IgA ALETRADA (<70 mg/dL) POR TIPO DE ALERGENO IDENTIFICADO.
MUESTRA GENERAL
ALERGENOS IgA < 70 mg/dLn(%)
Si No p*
D. Pteronyssinus
(n=58)
12 (20.7) 46 (79.3) > 0.05
D. farinae (n=50) 13(26.0) 37(74.0) > 0.05
Abedul (n=11) 3(27.3) 8(72.7) > 0.05
Artemisa (n=5) 1(20.0) 4(80.0) > 0.05
Pasto Timothy
(n=26)
4(15.4) 22(84.6) > 0.05
Centeno (n=14) 4(28.6) 10(71.4) > 0.05
A. alternata (n=8) 2(25.0) 6(75.0) > 0.05
Pelo de gato (n=15) 6(40.0) 9(60.0) > 0.05
Pelo de perro
(n=22)
6(27.3) 16(72.7) > 0.05
* Chi cuadrado no corregido
XI. DISCUSIÓN
La rinitis alérgica se considera como un problema de Salud Pública a nivel mundial sin
embargo es frecuentemente infra-diagnosticada y no recibe un tratamiento óptimo.
(Bousquet, J y cols. 2008). Considerando las comorbilidades físicas y psicológicas con las
que está asociada, un diagnóstico oportuno y adecuado permite evitar complicaciones y
mejorar la calidad de vida de los pacientes. (Berger, W y cols. 2004)
Durante los últimos años se ha implementado en los laboratorios de análisis médicos
nuevas metodologías de apoyo diagnóstico dirigidas a identificar los potenciales agentes
causantes de cuadros de atopia ya sea de origen respiratorio o alimentario, que se han
sumado a las tradicionales pruebas diagnósticas que orientaban la sospecha de atopia
como es el caso del contaje de eosinófilos en sangre periférica y las concentraciones de
IgE total (Demirjian, M y cols. 2012) (Chowdary, V y cols. 2003). El aparecimiento de
métodos diseñados para detectar concentraciones de IgE específica frente a alérgenos, ha
innovado el campo de alergología (Siles, R y cols. 2011). A lo anterior, se suma la aparición
de la determinación de IgA total como apoyo diagnóstico de rinitis alérgica, evidenciando
que en niños atópicos se ha observado que los niveles de IgA séricos no aumentan con la
edad, sino que más bien se encuentra una deficiencia de IgA, favoreciendo la unión de los
alérgenos a IgE (Miranda, D y cols. 2011).
El presente es el primer estudio realizado en la Provincia del Cañar para determinar la
asociación entre severidad clínica de rinitis alérgica en menores de 15 años identificada
mediante encuesta SNOT-20 de frente a las concentraciones de IgA, IgE sérica total,
contajes de eosinófilos en sangre periférica y su relación con el estadío RAST establecido
por las concentraciones de IgE de alérgenos específicos seleccionados.
Se estudiaron a un total de 80 niños con edades entre 1 – 14 años, con sospecha de rinitis
alérgica, cuya severidad fue calificada usando el test de SNOT 20 (Pearlman A, Conely D.
2008), predominando sujetos con rinitis leve (56,3%); éste hallazgo no se relaciona con la
casuística internacional reportada por varios estudios que evidenciaron que más del 76%
de pacientes diagnosticados de rinitis alérgica, presentan la enfermedad en un grado
moderado y severo (Bousquet J, 2005) pero, considerando la evidencia de otras
investigaciones más del 61% de pacientes con rinitis alérgica leve no son diagnosticados
por un médico (Balatsouras D, 2011;Bauchau V, 2004), en el presente estudio el hecho de
haber incluido a los niños basándose en sintomatología reportada mediante encuesta
SNOT-20 sin basarse exclusivamente en el diagnóstico médico pudo haber apoyado a
incluir niños con sintomatología leve a manera de un diagnóstico precoz que sería el grupo
predominante, y no los pacientes con sintomatología moderada y grave diagnosticados
previamente por el médico clínico.
Considerando que en la muestra objeto del presente estudio incluyó solo un 2,5 % de
casos severos de rinitis alérgica, para el análisis estadístico de los datos se agrupó los
casos moderados con los severos, dejando como un grupo a parte a los casos leves de
rinitis alérgica.
Al analizar el contaje de eosinófilos totales /mm3 así como las concentraciones de IgA
sérica e IgE sérica total por condición de severidad de rinitis, se evidenciarelación
estadísticamente significativamente entre la IgE sérica y la severidad (p<0.05). Este
hallazgo se contrapone a lo reportado por Kovalhuk y col en su estudio que encontró
eosinofilia como factor determinante la gravedad de la lesión de la mucosa (Kovalhuk L,
2001), pero se podría justificar con la presencia de variables perturbadoras como
tratamientos previos del paciente que no fueron evaluados en la encuesta SNOT-20,
considerando que por ejemplo los corticosteroidesatenúanla activacióninducida
poralérgenosde eosinófilosen la rinitis alérgica (Ahlström, C, 2010)
El grado de correlación entre los diferentes biomarcadores se evaluó mediante el
coeficiente de correlación de Spearman, sin que ninguno de ellos haya evidenciado
coeficientes de correlación superiores a 0.8, encontrándose una correlación muy débil
entre IgE sérica total y eosinófilos en sangre total (0,31), mientras que entre IgA sérica
frente a eosinófilos e IgE sérica total se observó coeficientes menores a 0,1, es decir, sin
correlación alguna. Al respecto existe en la literatura datos contradictorios; algunos
autores han confirmado una correlación positiva entre niveles de IgE sérica total y el
recuento total de eosinófilos en sangre (Ching M, 2013; Chen S, 2006), mientras que otros
reportes afirman que el recuento de eosinófilos en sangre periférica es mayor solo en
pacientes con asma, pero no se correlaciona con valores de IgE sérica total en casos de
rinitis alérgica leve (Takahashi et al. 2010).
La falta de correlación de IgA frente a IgE sérica total en pacientes con rinitis alérgica
evidenciada en el presente estudio se contrapone con el hallazgo de otras investigaciones
que han demostrado importante correlación entre estos dos biomarcadores (Miranda D,
2011).
Para catalogar la sospecha diagnóstica de rinitis a través del uso de los analitos propuestos
se consideraron los contajes elevados de eosinófilos (>500 /mm3), niveles de IgE sérica
>140 U/L y niveles de IgA sérica <70 mg/dL. Considerando estos puntos de corte, al
analizar de forma cualitativa estos biomarcadoresse encontró alterada IgE total en el 70%
de la muestra general, en tanto que Eosinófilos e IgA sérica estuvieron alteradas en el
22.5%. Se encuentra relación entre las variables eosinófilos e IgE sérica total y entre IgA
total e IgE sérica total (p<0,05), pero IgA total no mostró relación con eosinófilos en
sangre periférica (p>0,05). En ninguna de las relaciones estudiadas se estableció ningún
grado de concordancia.
Cuando se estudió la prevalencia de los diferentes alérgenos estudiados, los más
prevalentes fueron D. pteronyssinus y D. farinae (Tabla V), hallazgos que están de acuerdo
a lo reportado en las casuísticas internacionales que vinculan a los ácaros del polvo
doméstico como los alérgenos más comunes a los que están sensibilizados los niños con
rinitis alérgica alrededor del mundo (Karli R, 2013; Balatsouras D, 2011; Akarcay M, 2010;
Bao-qing S y cols, 2014), resultados que fueron encontrados en el Ecuador en un estudio
previo realizado en la ciudad de Quito (Valdivieso R y cols, 2011). Se sabe que las
características residenciales son de importancia en el desarrollo de las enfermedades
alérgicas, especialmente en relación a la humedad de la misma y el material del que están
constituidos sus techos y pisos como fuente de albergue de polvo y moho (Sánchez-Borges
M, 2014), pero, en el presente estudio no se incluyó variables para averiguar
características de la vivienda de los niños a fin de hallar evidencia de la fuente del
alérgeno del polvo doméstico.
Únicamente los dos alérgenos de mayor prevalencia en el grupo de estudio tienen
asociación con niveles elevados de eosinofilos en sangre total e IgE total (p<0.05), (Tablas
VII, VIII, IX) Este hallazgo se correlaciona con otros estudios que afirman que la asociación
entre IgE específica frente a Dermatophagoides y el incremento del recuentoabsoluto de
eosinófilosentrepacientes con asma alérgicacon rinitisalérgica (Shek L y cols, 2010)
Finalmente, en base a los resultados encontrados, se concluye que únicamente IgE total
guarda relación con la severidad de la rinitis alérgica, calificada usando el test SNOT-20,
hallazgo que no se relaciona con lo reportado por investigaciones previas que no
evidenciaron correlación de IgE total con la severidad de los síntomas de rinitis alérgica en
pacientes con y sin tratamiento para esta enfermedad (Rolinck-Werninghaus C, 2008), lo
cual a su vez contrasta con los reportes de investigaciones que muestran una asociación
directamente proporcional entre IgE total y severidad del asma por mayor reactividad
bronquial (Anupama N, 2005) (Hsu P, 2004). En este estudio no se evidencia la relación de
eosinófilos en sangre periférica con la severidad de los síntomas, hallazgo soportado por
otros estudios que también han reportado que no existe relación del contaje de
eosinófilos en sangre periférica con en rinitis alérgica leve, moderada y severa (Lee Ch,
2008). Tampoco se encontró evidencia de relación de IgA total con severidad de rinitis
alérgica.
XII. CONCLUSIONES
No se encontró correlación entre los distintos biomarcadores y la severidad clínica de
rinitis alérgica identificada mediante encuesta SNOT-20 a excepción de IgE total que
evidenció una relación estadísticamente significativamente con la severidad (p<0.05).
Respecto al análisis de concordancia entre estos analitos se establece que no existe fuerte
concordancia entre ellos (Rho =< 0.31) lo cual sugiere que su utilización en forma
individual no precisan un diagnóstico adecuado.
Finalmente se determina que los alérgenos respiratorios con mayor prevalencia en esta
población estudiada son D. Pteronyssinus (72.5%) y D. farinae (62.5%) donde mostraron
asociación solamente entre estos dos alérgenos con IgE total y Eosinófilos en sangre total,
sin relación alguna con IgA total.
XII.I. RECOMENDACIONES
Se considera deseable estudiar una muestra de mayor tamaño tomando en cuenta
factores nutricionales y de exposición ambiental, al igual que tratamiento farmacológico
previo, así como discernir entre pacientes con asma y rinitis alérgica para obtener
resultados concluyentes.
XIII.- BIBLIOGRAFIA
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ANEXOS
ANEXO 1
CONSENTIMIENTO INFORMADO
UCE-FCM. ISP. POSTGRADO DE PATOLOGIA CLINICA/MEDICINA DE LABORATORIO 2013
EVALUACIÓN DEL USO DE IgA SÉRICA, IgE SÉRICA TOTAL Y EOSINÓFILOS EN SANGRE
TOTAL COMO MARCADORES DIAGNÓSTICOS DE RINITIS ALÉRGICA EN MENORES DE 15
AÑOS CON SINTOMATOLOGIA SOSPECHOSA DE RINITIS ALÉRGICA FRENTE AL USO DE
IgE ESPECÍFICA CONTRA DERMATOPHAGOIDES pteronyssinus, DERMATOPHAGOIDES
farinae, ABEDUL, ARTEMISA, PASTO Timothy, CENTENO, ALTERNARIA alternata, CASPA
DE GATO, CASPA DE PERRO, AZOGUES 2013
El menor de quien usted es representante legal ha sido invitado a participar en el presente estúdio
que tiene como objeto Determinar que el uso de IgA sérica, IgE sérica total y Eosinófilos en sangre
total constituyen un marcador válido de Rinitis Alérgica en menores de 15 años sanos y con
sintomatología frente al uso de IgE específica frente alérgenos respiratorios.
Yo, _______________________________________(Nombres y Apellidos), con número de
cédula de identidad ____________ manifiesto que el Dr. Patricio González Saldaña me ha
proporcionado información amplia y precisa sobre el estudio de investigación que se está
llevando a cabo, el cual entiendo y declaro lo siguiente:
- Que se me informó, antes de tomar las muestras de sangre al menor bajo mi custodia
las posibles complicaciones que se podrían presentar en este procedimiento
microquirúrgico
- Que las muestras serán procesadas sin generar costo extra, y que la información, tanto
de los resultados, cuanto a los datos obtenidos en la encuesta que se realizó serán
manejados bajo el anonimato y con absoluta confidencialidad.
- Que se me harán llegar los resultados obtenidos en las determinaciones realizadas en el
menor a quien represento.
Por lo anterior es mi decisión libre, consciente e informada aceptar que el menor
_______________ ______________ (Nombres y Apellidos) bajo mi custodia, forme parte de
este estudio, lo cual declaro en presencia de un testigo.
Firma del representante legal del menor Testigo
CI: _________________ CI: ________________
ANEXO 2
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
INSTITUTO SUPERIOR DE POSTGRADO
POSTGRADO EN PATOLOGÍA CLÍNICA/MEDICINA DE LABORATORIO
EVALUACIÓN DEL USO DE IgA SÉRICA, IgE SÉRICA TOTAL Y EOSINÓFILOS EN SANGRE
TOTAL COMO MARCADORES DIAGNÓSTICOS DE RINITIS ALÉRGICA EN MENORES DE 15
AÑOS CON SINTOMATOLOGIA SOSPECHOSA DE RINITIS ALÉRGICA FRENTE AL USO DE IgE
ESPECÍFICA CONTRA DERMATOPHAGOIDES pteronyssinus, DERMATOPHAGOIDES
farinae, ABEDUL, ARTEMISA, PASTO Timothy, CENTENO, ALTERNARIA alternata, CASPA
DE GATO, CASPA DE PERRO, AZOGUES 2013
FECHA:
EDAD DEL MENOR: (años-meses)
GENERO DEL MENOR: Masculino: Femenino:
LUGAR DE RESIDENCIA:Urbano: Rural:
CODIGO:
ANEXO 3
INSTRUCTIVO DE ENCUESTA SNOT-20
Para facilitar la tabulación de datos para los medios digitales estadísticos se empleará la
siguiente escala:
0 = Nunca
1 =Casi nunca
2 =Ocasionalmente
3 =Frecuentemente
4 =Casi siempre
5 =Permanentemente
La tabulación de esta encuesta se realizará mediante contaje simple y agrupación del
número de respuestas que el participante haya otorgado por cada código para obtener
una orientación de la severidad de los síntomas:
Si 11 o más de las respuestas son de código 0-1=sintomatología leve
Si 11 o más de las respuestas son de código 2-3=sintomatología moderada
Si 11 o más de las respuestas son de código 4-5=sintomatología grave
ANEXO 4
TOMA DE MUESTRA
o La toma deberá hacerse en un lugar perfectamente iluminado y con el paciente
cómodamente sentado en el sillón de toma de muestras, con el brazo apoyado
firmemente en el apoya brazos.
o En caso de que el menor sea menor de 10 años, o que se observe irritabilidad o
poca colaboración el representante del menor deberá sentarse en el sillón para
toma de muestras y en el regazo de este se sentará el menor con vista hacia
adelante y con sus piernas sujetadas por las piernas de su representante
o En cualquiera de los casos anteriores se deberá contar con el apoyo de otra
persona para que mantenga el brazo donde se realizará la flebotomía firme y
en extensión.
o La realización de la limpiezade manos del personal que interviene en la
flebotomía debe ser exhaustiva, incluyendo áreas debajo de uñas empleando
agua y jabón líquido, y toallas de papel desechables para el secado. Se realizará
previo el retiro de anillos, relojes y otros accesorios.
o Colocación de guantes.
o Solicitar al paciente que diga su nombre completo para compararlo con el que
consta en el pedido y la rotulación de los tubos para toma de muestras. Si el
menor no nos puede proporcionar los datos, solicitarlos a su representante.
o Ordenar el material a ser usado con el paciente. La identificación de los tubos
debe hacerse frente al paciente.
o Informar al paciente acerca del procedimiento a realizar, si es que procede de
acuerdo al nivel de comprensión según la edad, caso contrario informar al
representante.
o Mediante inspección visual o palpación localizar una vena adecuada para la
flebotomía en el brazo del paciente.
o Desinfectar el área de punción con un algodón impregnado de alcohol al 70%.
Dejar secar la zona durante 30 segundos para prevenir la hemólisis de la
muestra y reducir la sensación de ardor en la veno-punción.
o Colocar el torniquete de tela elástica con el lazo hacia arriba, 7,5 a 10 cm por
encima de la zona de la punción para evitar la contaminación de la zona, y no
mantenerlo colocado de forma continua por un tiempo superior a 1 minuto.
o Si se usa el torniquete para la selección preliminar de la vena, aplicarlo durante
un breve momento, pidiendo al paciente que cierre la mano. Localizar la vena y
aflojar el torniquete enseguida. Esperar 2 minutos para utilizarlo nuevamente.
o Introducir la aguja sujeta a la cápsula en un ángulo de 30° con el bisel hacia
arriba e insertar el tubo para recolección de muestra. El calibre idóneo de la
aguja se deberá escoger de acuerdo a la edad del menor:
EDAD DEL PACIENTE CALIBRE DE AGUJA
RECOMENDADO
Neonatos y lactantes 24G – 22G
Pre-escolares y escolares 22G – 20G
Adolescentes 20G – 18G
o Siguiendo la secuencia sugerida por Consejo Nacional de Laboratorios de los
Estados Unidos (NCCLS) para la extracción de muestras en tubos plásticos, se
procederá a llenar primero el tubo tapa roja (sin anticoagulante) y luego el
tubo tapa lila (con anticoadulante EDTA K3)
o Al empezar a fluir la sangre el torniquete se retira y hasta que se haya obtenido
la cantidad de sangre que se requiere (generalmente 3-6mL) se retira la aguja y
se coloca una torunda con alcohol sobre el sitio de punción ejerciendo presión
para detener la hemorragia.
o En caso que el acceso venoso muestre dificultad se podría emplear agujas y
catéter de menor calibre empleadas en sistemas tipo “mariposa” para la
flebotomía. De ser necesario, en niños entre 1 – 3 años se podría emplear una
micro-técnica de punción cutánea en venas del dorso de la mano. En niños
menores de 1 año, se podría utilizar una punción cutánea del talón.
o Verificar la detención de hemorragia y colocar un curita en la zona de punción.
ANEXO 5
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
INSTITUTO SUPERIOR DE POSTGRADO
POSTGRADO EN PATOLOGÍA CLÍNICA/MEDICINA DE LABORATORIO
EVALUACIÓN DEL USO DE IgA SÉRICA, IgE SÉRICA TOTAL Y EOSINÓFILOS EN SANGRE
TOTAL COMO MARCADORES DIAGNÓSTICOS DE RINITIS ALÉRGICA EN MENORES DE 15
AÑOS CON SINTOMATOLOGIA SOSPECHOSA DE RINITIS ALÉRGICA FRENTE AL USO DE IgE
ESPECÍFICA CONTRA DERMATOPHAGOIDES pteronyssinus, DERMATOPHAGOIDES
farinae, ABEDUL, ARTEMISA, PASTO Timothy, CENTENO, ALTERNARIA alternata, CASPA
DE GATO, CASPA DE PERRO, AZOGUES 2013
ANEXO 6
ANEXO 7
ANEXO 8
RIDA® AllergyScreen
Article no: B 5242 Panel B
![index [] · ZERO CASPA Champú Anti-Caspa ZERO CASPA Anti-Dandruff Shampoo BI-PHASE Acondicionador instantáneo BI-PHASE Instant Conditioner THERMOPROTECT Protector térmico THERMOPROTECT](https://img.pdfslide.net/doc/110x75/5ffa1a42b39e9c2ad6283c19/index-zero-caspa-champ-anti-caspa-zero-caspa-anti-dandruff-shampoo-bi-phase.jpg)
