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UNIVERSIDADE COMUNITÁRIA DA REGIÃO DE CHAPECÓÁREA DE CIÊNCIAS DA SAÚDECURSO DE ENFERMAGEM 5º PERÍODO
ANTIRRETROVIRAIS
PROF. SCHEILA MARCON
Maio, 2014
A terapia de combinação antirretroviral prolonga a vida e impede a progressão da doença
“As características exclusivas dessa classe de fármacos consistem na administração ininterrupta desses agentes durante toda a vida do indivíduo para controlar a replicação do vírus e na possibilidade do rápido aparecimento de resistência permanente a esses fármacos, se não forem utilizados de modo apropriado” (FLEXNER, 2006, p. 1145)
A terapia baseia-se na inibição da replicação do HIV e tem por objetivo suprimir a replicação do vírus ao máximo e pelo maior tempo possível
O padrão atual de tratamento consiste na administração simultânea de pelo menos três fármacos durante todo o tratamento → para assegurar uma supressão efetiva e a longo prazo da replicação do HIV, sem desenvolvimento de resistência
Resistência aos fármacos (em alguns casos, dentro de duas semanas) → elevada taxa de mutação do HIV e enorme número de virions infecciosos
Para estimar o prognóstico e avaliar a indicação de inicio de terapia anti-retroviral, monitora-se a evolução da contagem de linfocitos T-CD4 (LT-CD4) e a quantificação plasmática da carga viral do HIV
Carga Viral (CV) serve como marcador do risco de queda
subsequente nas contagens T-CD4, ou seja, a presença de CV elevada auxilia a prever a queda futura na contagem T-CD4
T-CD4 acima de 350 células/mm3, os episódios infecciosos mais
frequentes são geralmente bacterianos, como as infecções respiratórias ou mesmo tuberculose
T-CD4+, entre 200 e 300 células/mm3 → febre baixa, sudorese
noturna, fadiga, diarreia crônica, cefaleia, alterações neurológicas, infecções bacterianas (pneumonia, sinusite, bronquites) e lesões orais, como a leucoplasia oral pilosa
A contagem LT-CD4+ estabelece o risco de progressão para aids e morte
O PPD é um importante marcador de risco para o desenvolvimento de tuberculose. Quando negativo, deve ser repetido anualmente para orientar a indicação de quimioprofilaxia com isoniazida
A carga viral auxilia a decisão de iniciar a terapia antirretroviral em pacientes assintomáticos com contagens de linfócitos T- CD4 entre 350 e 200 células/mm³
CRITÉRIOS PARA INICIAR O TRATAMENTO
Os principais objetivos do tratamento anti-retroviral são:
- Reduzir morbidade e mortalidade associadas ao HIV;
- Melhorar a qualidade de vida;
- Preservar e quando possível restaurar o sistema imunológico;
- Suprimir de forma sustentada a replicação viral.
A terapia antirretroviral não deve ser iniciada até que a importância da adesão ao tratamento seja entendida e aceita pelo paciente
Recomendações para início de terapia anti-retroviral
Assintomáticos sem contagem de linfócitos T-CD4+ disponível ou CD4+ > 350 células/mm³ Não tratar
Assintomáticos com CD4 entre 200 e 350 células/mm³ Recomendar tratamento
Assintomáticos com CD4 <200 células/mm³ Tratar + quimioprofilaxia para infecções oportunistas
Sintomáticos Tratar + quimioprofilaxia para infecções oportunistas
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA O TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO HIV
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA (INTR)
INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA (INNTR)
INIBIDORES DA PROTEASE (IP)
INIBIDOR DA FUSÃO
INIBIDORES DA INTEGRASE
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Zidovudina – AZT Didanozina – ddI Estavudina – d4T Zalcitabina – ddC Lamivudina – 3TC Abacavir – ABC Tenofovir desoproxila – TDF Entricitabina – FTC
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Mecanismo de açãoAtuam por inibição competitiva da transcriptase reversa e também podem ser incorporados na cadeia de DNA viral em crescimento, causando sua interrupção
Exige ativação intracitoplasmática em consequência da fosforilação por enzimas celulares à forma trifosfato (ativa)
As formas trifosfato dos fármacos possuem elevada afinidade pela transcriptase reversa (RT) do HIV-1 e competem com os substratos naturais da enzima pela ligação à RT
Os trifosfato dos fármacos são incorporados à cadeia de DNA em crescimento, provocando o término prematuro da cadeia
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Zidovudina – AZT
- A absorção é retardada com a administração de alimentos
- A zidovudina atravessa a barreira hematoencefálica → propriedade importante se houver lesão neurológica associada à AIDS
- A resistência do HIV se deve à mutagênese da trasnscriptase reversa
- Tratamento de crianças aidéticas com mais de 3 meses de idade e imunocomprometidas
- Usada para evitar a transmissão materno-fetal do HIV
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Zidovudina – AZT
- Reações adversas: reações hematológicas (neutropenia, leucopenia e anemia macrocítica). Cefaleia, insônia e mialgia...
- Posologia: (SILVA, 2010)Prevenção da transmissão materno-fetal (após 14 semanas de gestação) → 100mg de 4/4h, até o inicio do parto
Parto → intravenosamente em bolo de 2mg/kg, seguido de infusão contínua de 1mg/kg/h até a ligadura do cordão umbilical
Recém-nascido → dose de 2mg/kg, via oral, de 6/6h, iniciando-se 12h após o nascimento até 6 semanas de idade
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Didanozina – ddI
- Absorção reduzida por alimento → administrada em jejum
- Atravessa a barreira hematoencefálica
- Reações advesas: pancreatite e neutropenia periférica, cefaléia, diarréia, insônia, náusea, vômito, exantema, prurido, dor abdominal, estomatite, boca seca, depressão, mialgia, tontura, alopecia...
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Estavudina – d4T
- Atravessa a barreira hematoencefálica e placenta
- Reações adversas: neuropatia periférica sensorial dolorosa → dependente da dose. Pancreatite, anemia, artralgia, febre, exantema, elevação das transaminases
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Zalcitabina – ddC
- Evitar administração com antiácidos ou alimentos
- Atravessa a barreira hematoencefálica
- Reações adversas: neuropatia periférica (dose-dependente), pancreatite (menos comum), úlceras orais e esofagianas. Quando associada com AZT podem apresentar vômito, náuseas, anorexia, úlceras orais, dor abdominal, diarreia, prurido, cefaleia, fadiga, febre
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Lamivudina – 3TC
- Reações adversas: efeitos gastrointestinais, insônia, cefaleia, fadiga
- Ativa contra o HVB e HIV-1
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Abacavir – ABC
- Reações adversas: náuseas, cefaleia, fraqueza, insônia e dor abdominal. Reação de hipersensibilidade (grave e ocorre em 3% dos pacientes). Elevação das enzimas hepáticas...
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Tenofovir desoproxila – TDF
- Inibidor da trascriptase reversa → não necessita de fosforilação intracelular para ser ativo
- Biodisponibilidade aumentada se for ingerido após refeição rica em gordura
- Posologia: 1 dose diária
- Reações adversas: náuseas, vômitos, diarreia e flatulência
INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Nevirapia – NVP Efavirenz – EFV Delavirdina – DLV
INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Mecanismo de açãoLiga-se diretamente a um sítio na transcriptase reversa (RT) do HIV-1, bloqueando as atividades da DNA-polimerase e RT
Não necessitam de fosforilação ou processamento intracelular para serem ativos
Os sítios de ligação são distintos dos INTR
INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Nevirapia – NVP
- Rápido aparecimento de resistência em monoterapia
- Reações adversas: exantema, elevação das enzimas hepáticas, cefaleia, naúseas, febre, sonolência...
INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Efavirenz – EFV
- Não deve ser administrado com alimentação gordurosa
- Meia vida de 24h → 1 dose diária
- Reações adversas: queixas neurológicas de cabeça oca, tontura, cefaleia, insônia....
- Os efeitos neurológicos diminuem com a continuação do tratamento e quando se administra o medicamento na hora de dormir
INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Delavirdina – DLV
- Necessita de meio ácido para sua absorção total
- Maior eficácia quando usada em associação com outros antirretrovirais
- Reações adversas: exantema (nas primeiras 3 semanas de tratamento – desaparece gradualmente), elevação das transaminases hepáticas
INIBIDORES DA PROTEASE
Saquinavir – SQV Indinavir – IDV Ritornavir – RTV Nelfinavir – NFV Amprenavir – APV Lopinavir – LPV/r Atazanavir – ATV Fosamprenavir - FPV
INIBIDORES DA PROTEASE
Mecanismo de açãoDiversas proteínas virais, inclusive aquelas que formam os componentes proteicos do cerne viral, a própria protease, transcriptase reversa e a integrase são sintetizadas como poliproteínas que exigem clivagem pela protease viral a fim de produzir as proteínas maduras
Os inibidores da protease bloqueiam a clivagem necessária dessas poliproteínas, causando a produção de partículas virais defeituosas e imaturas
INIBIDORES DA PROTEASE
São metabolizados no fígado → citocromo P450
Podem interferir com o metabolismo de outros fármacos → indutores ou inibidores do citocromo P450
Reações adversas – uso crônico- Hiperglicemia- Síndrome da distrofia gordurosa- Elevação dos níveis de glicerídios- Depósitos anormais de gordura na base posterior do pescoço e
nas vísceras abdominais
INIBIDORES DA PROTEASE
Saquinavir – SQV
- Deve ser tomado dentro de 2 h após uma refeição gordurosa
- Reações adversas: diarreia, náusea, desconforto abdominal e dispepsia. Elevação dos níveis de triglicerídeos, enzimas hepáticas e creatinina fosfocinase
INIBIDORES DA PROTEASE
Indinavir – IDV
- Necessita de meio ácido para boa solubilidade. Administrado em jejum ou 2 horas após uma refeição
- Ingerir, pelo menos, 1,5L de água diariamente
- Reações adversas: nefrolitíase (cálculos de indinavir cristalizado – 4% a 9% dos pacientes), irritação gastrointestinal, insônia, garganta seca, pele seca, hiperbilirrubinemia indireta
INIBIDORES DA PROTEASE
Ritornavir – RTV
- Biodisponibilidade aumenta quando ingerido com alimento
- Deve ser guardado em geladeira e ao abrigo da luz
- Reações adversas: náuseas, vômitos, diarreia (até 52% dos pacientes). Menos frequente: dor abdominal, anorexia, fraqueza, cefaleia....
INIBIDORES DA PROTEASE
Nelfinavir – NFV
- Absorção facilitada com alimento
- Reações adversas: náusea, flatulência e diarreia moderada
INIBIDORES DA PROTEASE
Amprenavir – APV
- Refeições ricas em gordura podem diminuir sua absorção
- Reações adversas: náuseas e diarreia, cefaleia e exantema
INIBIDORES DA PROTEASE
Atazanavir – ATV
- Dose diária única
- Reações adversas: hiperbilirrubinemia – relacionada a dose
INIBIDOR DA FUSÃO
Enfuvirtida – T-20
Mecanismo de açãoLiga-se à subunidade gp41 da glicoproteína do envelope viral, impedindo as alterações de configuração necessárias para a fusão da membrana viral com a membrana celular
Reações adversas- Reação no local da injeção- Hipersensibilidade- Eosinofilia
INIBIDOR DA FUSÃO
Administrado via subcutânea em associação com outros agentes antirretrovirais
INIBIDORES DA INTEGRASE
Raltegravir
Mecanismo de açãoBloqueiam a atividade da enzima integrase, responsável pela inserção do DNA do HIV ao DNA humano. Assim, inibe a replicação do vírus e sua capaciadade de infectar novas células
Reações adversas: tontura, cefaleia, dor abdominal, diarreia, náusea, vômito, flatulência, apetite diminuído, insônia, pesadelos, astenia, fadiga, pirexia, aumento de triglicerídeos, aumento das enzimas hepáticas..
Administrado com ou sem alimento / Duas doses diárias
ANTAGONISTA DO CCR5
Maraviroc
Mecanismo de açãoInibição do processo de internalização do vírus HIV nas células do hospedeiro, pela ligação ao CCR5.
Reações adversas: anorexia, anemia, erupção cutânea, dor abdominal, diarreia, náusea, flatulência, aumento das enzimas hepáticas, insônia
Administrado com ou sem alimento
Duas doses diárias
ANTAGONISTA DO CCR5
Maraviroc
Esse fármaco é eficaz apenas no tratamento de infecções por vírus HIV com tropismo para CCR5
Correceptores: CCR5 e CXCR4
Figura 3. Mecanismo de internalização do HIV-1 na célula do hospedeiro.
Terapia a longo prazo → síndrome metabólica caracterizada por:- Resistência à insulina- Redistribuição da gordura- Hiperlipidemia
SINDROME DE LIPODISTROFIA DO HIV
Ocorre em 10 a 40% dos pacientes tratados → com a maioria das combinações de fármacos
Alterações fenotípicas e metabólicas → perda de gordura periférica, acúmulo de gordura central (incluindo aumento das mamas), resistência à insulina, hiperglicemia e elevação dos níveis séricos de colesterol e triglicerídeos
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Antirretrovirais → metabolização no fígado e intestino por meio de um sistema enzimático conhecido como Sistema Citocromo P450
Inibição do metabolismo → A inibição de enzimas que metabolizam fármacos determina aumento da concentração plasmática e redução dos seus metabólitos, com exagerado e prolongado efeito farmacológico, aumentando a probabilidade de ocorrer toxicidade induzida por drogas
Indução do metabolismo → A sobre-regulação da metabolização das drogas ocorre por um aumento da produção de proteínas e prolongada exposição ao agente indutor levando a um aumento das vias de metabolização, diminuição da biodisponibilidade e diminuição da concentração plasmática da droga
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Uso concomitante de antirretrovirais
Medicamentos → diminuir sintomas das reações adversas
Infecções oportunistas, das co-infecções (como tuberculose e hepatite C), o uso de medicamentos antilipemiantes e medicamentos “naturais” (fitoterápicos)
Drogas recreacionais e álcool → potenciais interações, incremento na toxicidade e/ou interferência na adesão
Esquemas para terapia inicial
Preferencial → 2 INTR + INNTR
Alternativo → 2 ITRN + IP
INTR → dupla de primeira escolha → AZT/3TC (lamivudina) INNTR → o efavirenz (EFZ) continua sendo preferencial a
nevirapina (NVP) → exceto em gestantes
IP → o esquema inicial → ritonavir
ADESÃO AO TRATAMENTO
Para garantir a supressão viral sustentada, é necessário que o paciente tome mais de 95% das doses prescritas
Os fatores que influenciam a adesão ao tratamento Tratamento- Eficácia do regime prescrito, - Efeitos adversos, - Posologias incompatíveis com as atividades diárias do paciente,- Grande número de comprimidos, interações medicamentosas, - Perda da motivação no decorrer do tempo ou necessidade de
restrição alimentar.
ADESÃO AO TRATAMENTO
A pessoa que vive com HIV- Percepções e interesse do paciente sobre seu tratamento e doença,- Desconhecimento da importância do tratamento, - Dificuldade em compreender a prescrição, - Falta de informação sobre as consequências da má adesão, - Presença de sequelas de manifestações oportunistas (principalmente
neurológicas),- Condições materiais de vida, - Presença eventual de depressão, - Entre outros fatores.
ADESÃO AO TRATAMENTO
Organização do serviço/equipe de saúde- Horários de consultas e dispensação de medicamentos inflexíveis e
não adaptados a rotina do usuário, - Barreiras de acesso ao serviço,- Ausência de atividades direcionadas a adesão,- Falta de vinculo entre usuário e equipe de saúde: discriminação a
algumas populações (particularmente usuários de álcool e outras drogas, travestis e pessoas em situação de exclusão social), entre outros, também dificulta a adesão.
ADESÃO AO TRATAMENTO
Opiniões e atitudes negativas relacionadas a medicação → crenças de que “tomar muito remédio faz mal” ou que não é bom fazer uso da medicação por períodos longos
Uso de álcool
Estilo de vida caótico de alguns usuários de álcool e outras drogas como fator determinante para a não-adesão, e não o uso de drogas em si
REFERÊNCIAS
BRASIL. Ministério da Saúde. Recomendações para terapia anti–retroviral em adultos infectados pelo HIV 2008. Série manuais n. 2, 7. ed. Brasília, 2008.
FLEXNER, C. Agentes anti-retrovirais e tratamento da infecção pelo HIV. Cap. 50. In: BRUNTON, L.L.; LAZO, J.S.; PARKER, K.L. Goodman & Gilman: As bases farmacológicas da terapêutica. 11 ed. Rio de Janeiro: MacGraw-Hill Interamericana do Brasil, 2006.
FUCHS, Flávio Danni; WANNMACHER, Lenita. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 9.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.
SILVA, Penildon. Farmacologia. 8.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.