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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA-BIOQUÍMICA
Anorexígenos: entre reações adversas e benefícios
Pascoal Renato Morgan
São Paulo
2018
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA-BIOQUÍMICA
Anorexígenos: entre reações adversas e benefícios
Pascoal Renato Morgan
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo.
Orientadora:
Profa. Dra. Carolina Demarchi Munhoz
São Paulo
2018
LISTA DE ABREVIATURAS
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ARCI Addiction Research Center Inventory
AVC Acidente vascular cerebral
CATEME Câmara Técnica de Medicamentos
DAT-1 Dopamine transporter 1
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
EEG Eletroencefalografia
EMA European Medicines Agency
EUA Estados Unidos da América
FDA Food and Drug Administration
HbA1c Hemoglobina glicada
IMAO Inibidor da monoamina oxidase
IMC Índice de Massa Corporal
ITT Intenção de tratamento
kcal quilocaloria
kg quilograma
LDL Low Density Lipoprotein
LOCF Last observation carried forward
MAO Monoamina oxidase
mg miligrama
min minuto
mmHg Milímetros de mercúrio
NET Norepinephrine transporter
OMS Organização Mundial da Saúde
PA Pressão arterial
PAD Pressão arterial diastólica
PAS Pressão arterial sistólica
RDC Resolução da Diretoria Colegiada
RR Razão de risco
SCOUT Sibutramine Cardiovascular Outcomes
SNC Sistema Nervoso Central
TDAH Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade
TNF-α Tumor necrosis factor alpha
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Fórmula do Índice de Massa Corporal (IMC) ........................................... 9
Figura 2: (±)-1-phenylpropan-2-amine (Anfetamina) ............................................. 13
Figura 3: (RS)-2-diethylamino-1-phenyl-propan-1-one (Anfepramona) ................. 15
Figura 4: 3-(1-phenylpropan-2-ylamino)propanenitrile (Femproporex) .................. 16
Figura 5: (±)-5-(4-chlorophenyl)-3,5-dihydro-2H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol
(Mazindol).............................................................................................................. 17
Figura 6: (±)-dimethyl-1-[1-(4- chlorophenyl) cyclobutyl]-N,N,3-trimethylbutan- 1-
amine (Sibutramina) .............................................................................................. 25
RESUMO
MORGAN, P.R. Anorexígenos: entre reações adversas e benefícios. 2018. no. 49. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018.
Palavras-chave: Obesidade, anorexígenos, sibutramina, anfetamínicos, RDC 52/011
O tratamento da obesidade é complexo e multidisciplinar, incluindo abordagens farmacológicas e não-farmacológicas. O objetivo desta pesquisa foi de comparar a eficácia e a segurança da classe dos anorexígenos, comparando o perfil da sibutramina e dos derivados anfetamínicos (anfepramona, femproporex e mazindol). Desde a apresentação, em setembro de 2011, do Projeto de Lei 2431/2011, que pretendia autorizar a produção, a comercialização e o consumo, sob prescrição médica, dos anorexígenos: sibutramina, anfepramona, femproporex e mazindol e da publicação da RDC 52/011 em outubro de 2011, que baniu os anorexígenos anfepramona, femproporex e mazindol e manteve o uso da sibutramina com restrições, um grande debate acerca do assunto se sucedeu, culminando na aprovação do Projeto de Lei 2431/2011 em junho de 2017 que tornou-se, então, a Lei Ordinária 13454/2017. Este trabalho de pesquisa bibliográfica se propôs a avaliar se a decisão de autorizar a sua comercialização é segura ou não, uma vez que há divergências em pontos como: se há estudos clínicos randomizados que comprovem eficácia e segurança, risco de reações adversas, efeito “rebote” e o uso indiscriminado desses medicamentos. Apesar de a literatura sobre a eficácia e segurança dos anfetamínicos ser muito mais escassa do que a da sibutramina, concluiu-se que os anfetamínicos e a sibutramina podem ser, em uma quantidade razoável de casos, uma opção eficaz e segura de tratamento para a obesidade. Deve-se considerar que nessas situações em que as opções de tratamento são limitadas, diminuir ainda mais o arsenal medicamentoso, deixando como alternativa tratamentos custosos e igualmente discutíveis quanto a sua eficácia e segurança, não parece ser o mais adequado para os pacientes que necessitam de tratamento. Com isso, torna-se mandatório que uma ampla discussão sobre o tema, baseada em dados científicos não enviesados, entre os profissionais de saúde capacitados para tal, seja periodicamente realizada e as diretrizes revistas levando-se em conta a cura do paciente e seu bem-estar.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................... 9
2. OBJETIVO(S) .................................................................................................... 11
3. MATERIAIS E MÉTODOS................................................................................. 11
4. RESULTADOS .................................................................................................. 12
4.1 Anorexígenos ............................................................................................... 12
4.1.1 Aminas Simpaticomiméticas (Anfetamínicos) ....................................... 12
4.1.1.1 Mecanismo de Ação Terapêutica ....................................................... 13
4.1.1.1.1 Anfepramona ................................................................................... 15
4.1.1.1.2 Femproporex ................................................................................... 15
4.1.1.1.3 Mazindol .......................................................................................... 16
4.1.1.2 Eficácia ............................................................................................... 17
4.1.1.2.1 Anfepramona ................................................................................... 17
4.1.1.2.2 Femproporex ................................................................................... 18
4.1.1.2.3 Mazindol .......................................................................................... 19
4.1.1.3 Segurança .......................................................................................... 19
4.1.1.3.1 Anfepramona ................................................................................... 19
4.1.1.3.2 Femproporex ................................................................................... 20
4.1.1.3.3 Mazindol .......................................................................................... 21
4.1.1.4 Dependência e/ou Tolerância ............................................................ 21
4.1.1.4.1 Anfepramona ................................................................................... 21
4.1.1.4.2 Femproporex ................................................................................... 22
4.1.1.4.3 Mazindol .......................................................................................... 23
4.1.2 Sibutramina ........................................................................................... 23
4.1.2.1 Mecanismo de Ação Terapêutica ....................................................... 23
4.1.2.2 Eficácia ............................................................................................... 25
4.1.2.3 Reações Adversas ............................................................................. 32
4.1.2.4 Dependência e/ou Tolerância ............................................................ 36
5. DISCUSSÃO ..................................................................................................... 37
6. CONCLUSÃO .................................................................................................... 43
7. REFERÊNCIAS ................................................................................................. 44
9
1. INTRODUÇÃO
De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), o sobrepeso e a
obesidade são definidos como acúmulo anormal ou excessivo de gordura que
oferece um risco para a saúde. Uma medida bruta de obesidade é o índice de
massa corporal (IMC), calculado como a razão entre o peso de uma pessoa (em
quilogramas) e o quadrado da sua altura (em metros), conforme segue:
Figura 1: Fórmula do Índice de Massa Corporal (IMC)
Uma pessoa com um IMC de 30 ou mais é geralmente considerada obesa
enquanto uma pessoa com um IMC igual ou superior a 25 é considerada com
sobrepeso.
O sobrepeso e a obesidade são os principais fatores de risco para uma
série de doenças crônicas, incluindo diabetes, doenças cardiovasculares e câncer.
No passado considerado um problema somente em países de alta renda, o
excesso de peso e a obesidade estão agora dramaticamente em ascensão em
países de baixa e média renda, particularmente em ambientes urbanos (OMS,
2017).
Os principais tratamentos para a obesidade são exercícios físicos e
restrição alimentar que costumam não ser efetivos ou apresentam resultados
positivos apenas por um curto período, restando como alternativas as técnicas
cirúrgicas ou a terapia medicamentosa (RANG, 2016).
Ainda segundo Rang (2016), no que diz respeito à terapia medicamentosa,
muitos tipos de agentes “anorexígenos” já foram testados, incluindo o dinitrofenol,
as anfetaminas, a dexfenfluramina e a fenfluramina. Mas, devido aos seus efeitos
adversos, todos foram tiveram suas prescrições suspensas e foram retirados dos
10
mercados norte-americano e europeu. A fenfluramina foi aprovada em 1973 e a
dexfenfluramina em 1996 e ambas foram retiradas do mercado em 1997 tanto pela
Food and Drug Administration (FDA) quanto pela European Medicines Agency
(EMA) (KRENTZ, 2016).
Um outro fármaco que foi retirado do uso clínico na Europa e nos Estados
Unidos em 2010 é a Sibutramina. Em setembro de 2010 foi publicado o estudo (a
partir desta página, será adotado o termo estudo para se referir a estudo clínico
randomizado) Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT), um estudo
randomizado, duplo-cego, placebo-controlado e multicêntrico, com mais de 9800
participantes que tinham história de doença cardiovascular, diabetes mellitus tipo 2
com pelo menos um outro fator de risco cardiovascular, ou ambos e que fizeram
uso de sibutramina na dose de 10mg ao dia (podendo ser aumentada até
15mg/dia a critério do investigador) por em média 3,4 anos. O estudo concluiu que
o risco de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal,
ressuscitação após parada cardíaca e morte cardiovascular tiveram aumento em
16% no grupo que fez uso de sibutramina em comparação com o grupo placebo e
uma análise dos três grupos de risco cardiovascular mostrou que o risco de
eventos não fatais foi aumentado entre os indivíduos tratados com sibutramina
que tinham condições cardiovasculares pré-existentes (JAMES, 2005).
Entretanto, no Brasil, mesmo com a recomendação da Câmara Técnica de
Medicamentos (CATEME), através da “Nota Técnica sobre Eficácia e Segurança
dos Medicamentos Inibidores de Apetite” de 2011, para o cancelamento do
registro da sibutramina e dos demais inibidores de apetite (anfepramona,
femproporex e mazindol), com a alegação dos riscos desses medicamentos
superarem amplamente os benefícios, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA), em outubro de 2011, através da RDC (Resolução da Diretoria
Colegiada) 52/2011, decidiu banir os medicamentos à base de anfetaminas e
manter o uso dos derivados de sibutramina com restrições.
11
Em setembro de 2014, através da RDC 50/2014, a ANVISA publicou uma
resolução estabelecendo que as empresas interessadas em comercializar os
medicamentos banidos poderiam passar a fazê-lo, desde que solicitassem novo
registro dos mesmos e comprovassem sua eficácia e segurança. A mesma
comprovação de eficácia e segurança não foi exigida para a sibutramina.
Mesmo com o banimento dos anfetamínicos pela ANVISA, o governo
federal sancionou, em junho de 2016, o Projeto de Lei 2.431/2011, autorizando a
produção, a comercialização e o consumo de medicamentos à base de
sibutramina, anfepramona, femproporex e mazindol.
2. OBJETIVO(S)
O objetivo desta pesquisa foi de comparar a eficácia e a segurança da
classe dos anorexígenos, comparando o perfil da sibutramina e dos anfetamínicos
e, com isso, avaliar se a decisão de autorizar a sua comercialização é segura ou
não.
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Para coleta dos estudos acerca deste tema foram utilizados os bancos de
dados PubMed, SciELO e Google Scholar. Somente foram analisados artigos de
licença livre ou disponíveis para a Universidade de São Paulo.
Foram considerados os descritores: Amphetamine, Diethylpropion,
Fenproporex, Mazindol, Sibutramine, Adverse Effects e Clinical Trial e suas
combinações. Os registros de literatura médica considerados de interesse que
apresentaram essas expressões em qualquer um dos campos da base de dados –
por exemplo: título, resumo ou palavras-chave, foram avaliados. Artigos científicos
completos, publicados nos últimos 20 anos foram incluídos.
12
Análise estatística
Por se tratar de uma revisão bibliográfica, a análise estatística dos dados
não é aplicável.
4. RESULTADOS
4.1 Anorexígenos
Os medicamentos anorexígenos, também conhecidos como medicamentos
antiobesidade e medicamentos supressores de apetite, constituem o ponto de
partida da terapia farmacológica para a obesidade. Esses medicamentos são
usados como adjuvantes em programas de redução de peso para pacientes
obesos mórbidos (IMC>30 kg/m). Os anorexígenos não são uma solução prática a
longo prazo para pacientes com excesso de peso e são melhor utilizados sob
supervisão médica com dieta aprovada e programa de exercícios. Os
anorexígenos são geralmente divididos em aminas simpaticomiméticas e agentes
serotoninérgicos (LEMKE, 2016).
4.1.1 Aminas Simpaticomiméticas (Anfetamínicos)
Os anorexígenos simpaticomiméticos são estruturalmente e
farmacologicamente relacionados à anfetamina e a seus análogos são
estruturalmente similares. Os anorexígenos simpaticomiméticos estão
relacionados entre si através do farmacóforo fenilpropilamina. Os anorexígenos
destinam-se, principalmente, à supressão do apetite, mas a maioria dos fármacos
dessa classe parece não ter um efeito primário sobre o apetite, sendo essas ações
secundárias à estimulação do Sistema Nervoso Central (SNC) e, como
estimulantes do SNC, têm potencial para abuso ou vício. Como resultado desse
potencial de abuso, a anfetamina e muitos dos seus primeiros análogos não estão
mais no mercado para utilização como anorexígenos (LEMKE, 2016).
13
Figura 2: (±)-1-phenylpropan-2-amine (Anfetamina)
4.1.1.1 Mecanismo de Ação Terapêutica
O mecanismo de ação das aminas simpatomiméticas no tratamento da
obesidade não é completamente conhecido, mas os seguintes efeitos são
observados:
- Liberação de norepinefrina das vesículas de armazenamento do neurônio
adrenérgico;
- Bloqueio da recaptura de norepinefrina da sinapse;
- Inibição da recaptura de dopamina (a qual está ligada ao abuso e ao potencial de
dependência).
Nenhum desses efeitos ocorre especificamente no centro de apetite do
cérebro (LEMKE, 2016).
Também se sabe que drogas à base de anfetaminas reduzem a ingestão de
alimentos. Essas são substâncias aditivas devido à sua capacidade de aumentar a
liberação de dopamina, no entanto, seus efeitos anorexígenos são considerados
como resultado da modulação da neurotransmissão noradrenérgica. A ativação
dos adrenoreceptores alfa 1 e beta 2, no hipotálamo, que são reconhecidos como
receptores clinicamente importantes na regulação do peso, mostrou diminuir a
ingestão de alimentos, e os medicamentos que liberam norepinefrina ou
14
bloqueiam a recaptação de norepinefrina podem ativar esses receptores (BRAY,
2000).
O mecanismo de ação de todos os agentes anorexígenos é mediado pela
estimulação do hipotálamo para diminuir o apetite. As ações anorexígenas são
mediadas pelo metabolismo da norepinefrina e dopamina; no entanto, os núcleos
hipotalâmicos também podem ser afetados pela insulina e níveis plasmáticos de
glicose. Em geral, os agentes anorexígenos também aumentam a atividade
metabólica basal, principalmente, envolvendo o metabolismo de gorduras e
carboidratos para aumentar a lipólise; no entanto, esses efeitos são
provavelmente secundários aos efeitos de supressão do apetite da droga
(Drugdex®, 2018).
Embora o uso dos derivados anfetamínicos como inibidores de apetite
esteja em debate há alguns anos pelas principais agências regulatórias, esses
fármacos são os de escolha, inclusive com alto índice de sucesso terapêutico, no
tratamento de Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH). Além
disso, os principais fármacos utilizados no tratamento da narcolepsia são
derivados anfetamínicos.
Duas terapias baseadas em estimulantes estão aprovadas para TDAH e
para narcolepsia nos Estados Unidos e no Brasil para todas as faixas etárias e
incluem as anfetaminas (no Brasil e nos EUA a lisdexanfetamina e nos EUA uma
mistura de sais de anfetamina) e o metilfenidato. Além disso, a modafinila está
aprovada, tanto pela ANVISA quanto pelo FDA, para tratamento da narcolepsia.
O uso de estimulantes, muitas vezes ao longo da vida, levantou várias
preocupações e controvérsias ao longo dos anos, já que as anfetaminas e o
metilfenidato são classificados como substâncias que causam danos físicos e
também como substâncias conhecidas por causarem dependência. Dequalquer
forma, os estimulantes não parecem inibir o NET (norepinephrine transporter) e o
15
DAT-1 (dopamine transporter) no núcleo accumbéns (a área no cérebro
responsável pela recompensa) quando tomados conforme prescrição.
Adicionalmente, estudos demonstraram que o tratamento de TDAH com
estimulantes pode diminuir o risco de abuso de substâncias, com um efeito mais
robusto quando iniciado em uma idade mais precoce (SHARMA, 2013).
4.1.1.1.1 Anfepramona
A anfepramona ou dietilpropiona é uma amina simpaticomimética com
atividade comparável às anfetaminas que exibe estimulação do sistema nervoso
central, elevação da pressão arterial e provável supressão do apetite (Bula
Tenuate®).
Figura 3: (RS)-2-diethylamino-1-phenyl-propan-1-one (Anfepramona)
4.1.1.1.2 Femproporex
O femproporex é um anorexígeno baseado em anfetaminas que é
rapidamente metabolizado em anfetaminas no organismo. A administração aguda
e crônica de femproporex mostrou um aumentou no metabolismo energético
cerebral em ratos jovens, aumentando a atividade da citrato sintase, malato
16
desidrogenase, succinato desidrogenase, creatina quinase e complexos I, II, III e
IV (TOGNONI, 1972).
Figura 4: 3-(1-phenylpropan-2-ylamino)propanenitrile (Femproporex)
4.1.1.1.3 Mazindol
O mazindol1 é um imidazoisoindol anorexígeno que não é quimicamente
relacionado com anfetaminas e outros anorexígenos disponíveis (feniletilaminas)
(Drugdex®, 2018).
Apesar de uma estrutura química diferente, os efeitos farmacológicos do
mazindol são semelhantes aos dos derivados de anfetaminas, suprimindo o
apetite por meio da modificação do metabolismo da norepinefrina e da dopamina,
em oposição aos mecanismos serotoninérgicos (como se observa com a
fenfluramina). O mazindol parece bloquear a recaptação neuronal de norepinefrina
e dopamina liberadas na fenda sináptica. O fármaco produz estimulação do SNC
semelhante aos derivados de anfetaminas, porém a incidência dos seus efeitos
centrais é menor do que com as anfetaminas e é incerto se esses efeitos estão
relacionados ao mecanismo de ação da droga (Drugdex®, 2018).
1 Embora o Mazindol não seja quimicamente relacionado à anfetamina, o mesmo será abordado em conjunto
com os derivados anfetamínicos anfepramona e femproporex pelos efeitos farmacológicos semelhantes entre
eles.
17
Figura 5: (±)-5-(4-chlorophenyl)-3,5-dihydro-2H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol (Mazindol)
4.1.1.2 Eficácia
4.1.1.2.1 Anfepramona
Comercializada nos EUA nas formas farmacêuticas de liberação imediata e
controlada, comercializada no México, Chile e outros países da América Latina
(LUCCHETTA, 2017) e não comercializada no Brasil, a anfepramona possui
estudos de eficácia com resultados conflitantes. Dos três estudos avaliados nesta
revisão, dois estudos de duração menor concluíram que a anfepramona é eficaz
no tratamento da obesidade e um estudo de duração maior concluiu que ela não é
(BRAY, 1999; GLAZER, 2001; ARTERBURN, 2001).
Uma revisão sistemática mais recente (IOANNIDES-DEMOS, 2011) afirma
que, embora poucos (se algum) estudos clínicos randomizados, a longo prazo,
com um número grande de participantes, tenham sido realizados, diversos
estudos demonstraram perda de peso significativa com o uso da anfepramona.
A “Avaliação de Eficácia e Segurança dos medicamentos Inibidores do
Apetite” publicada pela ANVISA em 2011 concluiu que:
18
1. Embora existam estudos clínicos com a anfepramona, nenhum deles foi
considerado robusto o suficiente na comprovação da eficácia do fármaco e
2. Os estudos que demonstraram que a anfepramona promove perda de peso não
avaliaram os quadros de morbidade e mortalidade resultantes das complicações
associadas à obesidade.
4.1.1.2.2 Femproporex
O femproporex, chamado também de “Brazilian diet pill”, nunca foi
comercializado nos EUA e foi retirado do mercado europeu em 1999. Foram
encontradas duas revisões sistemáticas recentes, realizadas por pesquisadores
brasileiros, sobre a eficácia e segurança do femproporex.
A primeira delas concluiu que há uma escassez de ensaios randomizados e
placebo-controlados com femproporex, e que os que foram encontrados
apresentam grandes falhas metodológicas, tais como na geração da sequência
randômica, ocultação da distribuição dos tratamentos, cegamento dos
participantes, da equipe envolvida, da avaliação dos resultados além de resultados
incompletos. Concluiu, também, que esses ensaios sugerem que o femproporex é
modestamente eficaz na promoção da perda de peso, mas sem oferecer, no
entanto, evidências de que ele reduz a morbidade e mortalidade associadas à
obesidade. Ainda, conclui que os dados desses estudos são insuficientes para
determinar o perfil risco-benefício do femproporex. Por fim, conclui que o potencial
de abuso e os efeitos adversos semelhantes a anfetaminas são motivo de
preocupação (PAUMGARTTEN, 2016).
A outra concluiu que o femproporex apresenta pouca evidência de sua
efetividade no tratamento de pacientes com sobrepeso e obesidade, além de não
19
ter evidência suficiente para cumprir os critérios de eficácia do FDA (LUCCHETTA,
2017).
A “Avaliação de Eficácia e Segurança dos medicamentos Inibidores do
Apetite” publicada pela ANVISA em 2011 não comtemplava estudos ou revisões
sistemáticas sobre o femproporex.
4.1.1.2.3 Mazindol
Comercializado na Europa e nos EUA até 1999 e ainda comercializado no
Canadá, Japão e muitos países da América Latina (LUCCHETTA, 2017), estudos
com o Mazindol demonstraram que a perda de peso foi significativa durante o
tratamento, inclusive mais significativa do que outros anorexígenos (HADDOCK,
2002). Porém, a perda de peso não seria sustentada após o término do tratamento
(ARTERBURN, 2001).
Uma revisão sistemática mais recente (LUCCHETTA, 2017) mostrou que,
dos 5 estudos avaliados, 4 apresentaram redução de peso superior ao placebo.
Um dos estudos em particular teria mostrado uma redução de peso bastante
superior aos demais, sem uma explicação razoável para tal diferença.
A “Avaliação de Eficácia e Segurança dos medicamentos Inibidores do
Apetite” publicada pela ANVISA em 2011 concluiu que não foram encontrados
“estudos robustos, comprobatórios da eficácia do mazindol para o tratamento da
obesidade”.
4.1.1.3 Segurança
4.1.1.3.1 Anfepramona
20
A anfepramona tem uso contraindicado em: arteriosclerose avançada,
estados agitados, durante ou dentro de 14 dias do uso de inibidores de MAO,
glaucoma, história de abuso de drogas, hipersensibilidade ou idiossincrasia a
aminas simpaticomiméticas, hipertireoidismo e hipertensão grave (DrugPoint®,
2017).
Os eventos adversos mais comuns com o uso da anfepramona são:
aumento leve de pressão arterial, aumento leve de palpitações, rash, urticária,
constipação, náusea, dor de estômago, vômito, xerostomia, estimulação do
sistema nervoso central, tontura, cefaleia, insônia, dor, visão embaçada, midríase
e inquietação (DrugPoint®, 2017).
A anfepramona pode causar os seguintes eventos adversos graves:
disritmia cardíaca, cardiomiopatia, agranulocitose, leucopenia, isquemia cerebral,
acidente cerebrovascular, transtorno psicótico (raro), hipertensão arterial pulmonar
idiopática e dependência de drogas (raro) (DrugPoint®, 2017).
O parecer da ANVISA de 2011 citou que, além dos eventos adversos
graves mencionados acima, a anfepramona pode causar ainda: hipertensão
arterial primária (HPP) causada por uma mutação nos genes BMPR2 (entre 10% e
20% dos portadores dessa mutação poderiam desenvolver HPP), hipertensão
arterial secundária, psicose, depressão, caquexia, abuso, ginecomastia e aura
visual monocular com cefaleia.
4.1.1.3.2 Femproporex
Os eventos adversos mais comuns para o femproporex em estudos
controlados são: insônia, boca seca, irritabilidade, ansiedade, sensação de maior
disposição (enhanced energy), depressão, gastralgia, espirros, fraqueza,
sialorreia, dor precordial, náusea, constipação. (PAUMGARTTEN, 2016)
21
4.1.1.3.3 Mazindol
O mazindol tem uso contraindicado em: estados agitados, durante ou
dentro de 14 dias do uso de inibidores de MAO (crise hipertensiva; o mazindol
deve ser retirado pelo menos 14 dias após a administração de inibidores de MAO),
glaucoma, história de abuso de drogas, hipersensibilidade ao mazindol e doença
cardiovascular sintomática, incluindo arritmias (Drugdex®, 2017).
O mazindol pode apresentar os seguintes eventos adversos: palpitações,
taquicardia leve, rash, reações acneiformes, sudorese excessiva, transpiração
excessiva, sensibilidade à insulina, hiperinsulinemia, aumento da lipogênese, dor
abdominal, constipação, diarreia, náusea, vômito, xerostomia, inquietação, tontura,
insônia, tremores, cefaleia, depressão, sonolência, fraqueza, euforia leve,
dificuldade em iniciar à micção, dor testicular, impotência e diminuição da libido
(Drugdex®, 2017).
Foram reportados casos isolados de: psicose, afrodisia (desejo sexual
intenso), hipertensão pulmonar (Drugdex®, 2017).
4.1.1.4 Dependência e/ou Tolerância
4.1.1.4.1 Anfepramona
A anfepramona tem alguma similaridade química e farmacológica com as
anfetaminas e outros estimulantes, podendo, como esses, ocasionar dependência.
Houve relatos de indivíduos que se tornaram dependentes da anfepramona. A
possibilidade de abuso deve ser levada em conta ao avaliar a conveniência de
incluir um medicamento como parte de um programa de redução de peso (Bula
Tenuate®).
22
O abuso de anfetaminas e drogas relacionadas pode estar associado a
vários graus de dependência e disfunção social que, no caso de certos
medicamentos, podem ser graves. Há relatos de pacientes que aumentaram a
dosagem muitas vezes acima do recomendado. A cessação brusca após
administração prolongada de altas doses desse medicamento resulta em fadiga
extrema e depressão mental; as mudanças também são observadas na
eletroencefalografia (EEG) do sono. Manifestações de intoxicação crônica com
medicamentos anorexígenos incluem dermatoses severas, insônia grave,
irritabilidade, hiperatividade e mudanças de personalidade. A manifestação mais
grave da intoxicação crônica é a psicose, muitas vezes clinicamente indistinguível
da esquizofrenia (Bula Tenuate®).
4.1.1.4.2 Femproporex
Segundo a “Nota técnica sobre eficácia e segurança dos medicamentos
inibidores de apetite”, publicada em 2011 pela ANVISA:
“A tolerância ao femproporex, inclusive ao seu efeito anorexígeno,
desenvolve-se rapidamente após o início do tratamento,
provavelmente por dessensibilização provocada pelo
desacoplamento da proteína G do receptor, devido a uma
fosforilação deste. O fenômeno contrário, conhecido como
sensibilização ou tolerância inversa, seria o responsável pelos
estados psicóticos em alguns usuários e ocorreria por
dessensibilização de receptores dopaminérgicos pré-sinápticos
inibitórios (D2) no núcleo accumbens. Síndrome de abstinência e
dependência também são esperados para o Femproporex” (pg. 29
e 30).
23
4.1.1.4.3 Mazindol
A tolerância ao efeito anorexígeno do mazindol não ocorreu em estudos de
6 a 12 semanas de duração, no entanto, a avaliação da tolerância além deste
período de tempo não foi avaliada (Drugdex®, 2017).
A tolerância ocorre a todos os agentes anorexígenos. No entanto, nenhuma
tolerância ocorreu com mazindol após 5 meses de tratamento na obesidade.
Todavia, em um estudo clínico, após a descontinuação do mazindol, o peso
corporal dos pacientes aumentou ligeiramente mais do que nos pacientes tratados
com placebo durante um período de 8 semanas, indicando que os efeitos
favoráveis associados à droga não ultrapassam o período de administração do
fármaco (Drugdex®, 2017).
Não foram relatadas reações de abstinência, semelhantes às observadas
com anfetamina, com o mazindol, e a dependência parece ser muito rara ou
inexistente (Drugdex®, 2017).
Nenhum sinal de adição (addiction) foi relatado após 6 meses de tratamento
com mazindol 2mg por dia para obesidade. Em um estudo comparativo, não foram
relatados sintomas de abstinência após a interrupção abrupta do mazindol em 23
indivíduos obesos (Drugdex®, 2017).
4.1.2 Sibutramina
4.1.2.1 Mecanismo de Ação Terapêutica
A sibutramina é um supressor de apetite não-anfetamínico que também
pode ter propriedades antidepressivas. Atua bloqueando a recaptação neuronal de
24
norepinefrina, serotonina e, em menor grau, dopamina. Ao contrário de outros
agentes anorexígenos como a dexfenfluramina, a sibutramina não possui atividade
liberadora de neurotransmissores. Em voluntários normais, o medicamento não
possui efeitos depressivos anticolinérgicos ou do sistema nervoso central. Em
animais, observou-se uma rápida downregulation2 dos receptores beta corticais, e
nos testes toxicológicos, diminuiu a alimentação e aumentou a redução de peso.
De acordo com o fabricante e outros, a sibutramina tem um novo mecanismo de
ação que seria "uma redução na ingestão de energia - os pacientes se sentem
satisfeitos mais rapidamente quando comem - e, além disso, o gasto de energia
dos pacientes é aumentado através de uma maior atividade metabólica"
(Drugdex®, 2018).
A sibutramina exerce seus efeitos farmacológicos predominantemente
através dos seus amino-metabolitos secundário (M1) e primário (M2). A própria
sibutramina inibe fortemente a recaptação de serotonina e norepinefrina in vivo,
mas não in vitro. Os metabolitos M1 e M2 inibem a recaptação de serotonina e
norepinefrina tanto in vivo como in vitro (Drugdex®, 2018).
2 Processo pelo qual uma célula diminui a quantidade de um componente celular em resposta a uma variável
externa.
25
Figura 6: (±)-dimethyl-1-[1-(4- chlorophenyl) cyclobutyl]-N,N,3-trimethylbutan- 1-amine (Sibutramina)
4.1.2.2 Eficácia
Uma revisão sistemática que avaliou 5 estudos de sibutramina (3 para
perda de peso e 2 para manutenção) encontrou que a terapia com sibutramina
produziu 4,3kg (95% IC3: 3,6kg a 4,9 kg) a mais de redução de peso em
comparação com placebo em estudos com duração de 1 ano. A taxa média de
atrito4 foi de 43%. Resultados semelhantes foram observados em estudos de
manutenção de peso. Foram observadas pequenas melhorias nos níveis de
colesterol lipoproteico de alta densidade e triglicerídeos, mas a terapia com
sibutramina foi associada a um aumento líquido da pressão arterial sistólica [(1,9
mmHg (95% IC: 0,2 mmHg a 3,6 mmHg; p=0.06)] e diastólica (1 mmHg a 4
mmHg) estatisticamente significante. Esses resultados confirmam os achados
3 Intervalo de Confiança. Um intervalo de confiança é uma amplitude de valores, derivados de estatísticas de
amostras, que têm a probabilidade de conter o valor de um parâmetro populacional desconhecido (Minitab,
2018).
4 A principal força avaliativa de estudos controlados randomizados é que cada grupo é geralmente equilibrado
em todas as características, com qualquer desequilíbrio ocorrendo por acaso. No entanto, durante muitos
estudos, os participantes são perdidos no seguimento. Esse desgaste impede a realização de uma análise
completa de intenção de tratamento (ITT) e pode introduzir um viés (DUMVILLE, 2006).
26
relatados em avaliações anteriores envolvendo as prescrições de orlistat5 e
sibutramina. O artigo já pontuava que o aumento da pressão arterial e da
frequência cardíaca observada com a terapia com sibutramina são relevantes e
ressaltam a necessidade de estudos que examinem o efeito da terapia com
sibutramina sobre mortalidade e morbidade cardiovascular e que se a sibutramina
for prescrita, é necessário um monitoramento cuidadoso da pressão arterial. O
artigo concluiu que devido à falta de dados, não foi possível tirar conclusões sobre
a eficácia relativa do orlistat ou da sibutramina em diferentes faixas de IMC e em
pacientes com doença cardiovascular pré-existente e que o papel da combinação
de terapia antiobesidade é similarmente desconhecido (PADWAL, 2002).
Em uma outra revisão, do mesmo autor, foram avaliados 3 artigos sobre
sibutramina. Na comparação dos resultados dos três estudos, os pacientes em
terapia com sibutramina perderam 4,3kg (95% IC: 3,6kg a 4,9 kg) ou 4,6% (95%
IC: 3,8% a 5,4%) mais peso do que aqueles que tomaram placebo. No total, 34%
mais pacientes alcançaram pelo menos 5% de perda de peso e 15% alcançaram
pelo menos 10% de perda de peso no braço de sibutramina em comparação com
o placebo. A heterogeneidade estatística foi observada no último desfecho
(P6=0.0008), possivelmente devido a diferenças na magnitude do efeito do
tratamento observadas entre populações predominantemente hipertensas e não
hipertensas. A falta de medidas de variabilidade e heterogeneidade estatística
substancial limitaram uma meta-análise quantitativa para vários desfechos. Tal
como com os estudos com o orlistat, não foram encontrados dados de mortalidade
5 O orlistat é um potente inibidor específico das lipases gastrintestinais, reversível, porém de longa atuação. O
orlistat exerce sua atividade terapêutica exclusivamente na luz do estômago e do intestino delgado, formando
uma ligação covalente com a porção serina do sítio ativo das lipases gástrica e pancreática, não havendo
necessidade de absorção sistêmica para a atividade do medicamento. A enzima inativada é incapaz de
hidrolisar a gordura proveniente dos alimentos, na forma de triglicérides, em ácidos graxos livres e
monoglicerídeos absorvíveis (Bula Orlistat, Brainfarma).
6 O valor-p é definido como a probabilidade de se observar um valor da estatística de teste maior ou igual ao
encontrado. Tradicionalmente, o valor de corte para rejeitar a hipótese nula é de 0,05, o que significa que,
quando não há nenhuma diferença, um valor tão extremo para a estatística de teste é esperado em menos de
5% das vezes (FERREIRA, 2015).
27
ou morbidade cardiovascular. A sibutramina não teve efeito clínico ou
estatisticamente significativo no colesterol total, colesterol LDL e controle
glicêmico. O aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca observada com
a terapia com sibutramina foi preocupante, uma vez que pode causar sérias
complicações, principalmente em pacientes com histórico de problemas
cardiovasculares, e ressalta a necessidade de estudos que examinem o efeito da
terapia com sibutramina sobre a mortalidade e morbidade cardiovascular. Esse
agente está atualmente contraindicado em pacientes com história de doença
arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias, doença
cerebrovascular e hipertensão não controlada. No restante dos pacientes que
recebem sibutramina, o monitoramento cuidadoso da pressão arterial é obrigatório
(PADWAL, 2003).
A sibutramina e o orlistat são os agentes mais estudados, mas a
interpretação dos dados é limitada devido a altas taxas de atrito. Ambos os
medicamentos parecem ter uma eficácia modesta na promoção e manutenção da
perda de peso. Mesmo uma quantidade modesta de perda de peso pode ser
benéfica, particularmente em indivíduos de alto risco, como aqueles com
tolerância à glicose diminuída. No entanto, são necessários estudos mais longos e
mais rigorosos metodologicamente para examinar desfechos como a mortalidade
e a morbidade cardiovascular antes de recomendações mais definitivas sobre o
papel desses medicamentos no manejo de pacientes obesos (PADWAL, 2003).
Uma revisão sistemática (ARTERBURN, 2004) identificou um estudo que
avaliou eficácia da sibutramina na manutenção de peso. Todos os 605
participantes receberam sibutramina, 10mg/dia, durante 6 meses. Os 467
participantes com perda de peso maior que 5% foram randomizados (na
proporção 2:1) para sibutramina, 10mg/dia a 20mg/dia ou placebo durante 18
meses. Apenas 56% dos participantes tiveram acompanhamento completo no
28
ponto final de 2 anos. Ao usar o método LOCF7 (last observation carried forward),
os participantes que receberam sibutramina versus aqueles que receberam
placebo perderam mais peso nos 2 anos de estudo: 4,0kg (IC 95%, 2,4kg a 5,6 kg)
(ARTERBURN, 2004).
Outros dois estudos forneceram informações sobre a recuperação do peso
após a interrupção da terapia com sibutramina. A segunda fase de um estudo
randomizado, duplo-cego, cruzado (crossover), forneceu dados sobre a
recuperação de peso. Após receber sibutramina na primeira fase do estudo,
10mg/dia, por 6 meses, 55 participantes perderam em média 7,5kg. Na segunda
fase do estudo, de mais 6 meses de tratamento, 40 participantes passaram para o
placebo e recuperaram 3,2kg (ou 43% de recuperação de peso). Um grupo que
utilizou placebo no estudo de manutenção de peso, com duração de 2 anos,
forneceu dados sobre a recuperação de peso aos 18 meses. Nesse estudo, todos
os participantes receberam sibutramina, 10mg/dia, durante 6 meses e
conseguiram uma perda média de peso de 11,3kg. Durante a fase de manutenção
do peso, os 115 participantes que receberam placebo por 18 meses recuperaram
6,2kg (ou 55% de recuperação de peso), já os pacientes do grupo da sibutramina,
em média, mantiveram seu peso por mais um ano, com uma ligeira inclinação
ascendente de ganho de peso após 1 ano (ARTERBURN, 2004; JAMES, 2000).
Uma meta-análise concluiu que a sibutramina promove uma perda de peso
modesta, mas que pode ser clinicamente significante: 4,45kg (95% IC, 3,62kg a
5,29kg) em 12 meses quando administrada juntamente com uma dieta alimentar
balanceada (LI, 2005).
7 Essa técnica substitui os dados faltantes de um participante após a sua descontinuação, utilizando a última
medida disponível e assume que as respostas do participante teriam sido estáveis desde o ponto de
descontinuação até a conclusão do estudo, em vez de assumir que essas pioraram ou melhoraram. Também
pressupõe que os dados faltantes estão "faltando completamente ao acaso" (ou seja, que a probabilidade de
abandono não está relacionada a variáveis, como a gravidade da doença, sintomas, atribuição de grupo ou
efeitos colaterais do fármaco em teste) (MOLNAR, 2008).
29
Outra meta-análise avaliou 10 estudos sobre a sibutramina sendo que,
desses, 2 eram limitados a participantes hipertensos com pressão arterial
controlada e 3 recrutaram participantes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Dos 10
estudos, 7 eram sobre perda de peso e 3 sobre manutenção do peso eliminado
com o uso de sibutramina. A análise foi de estudos com qualidade semelhantes,
mas com alta taxa de atrito (em média 40%), o que compromete a análise de
intenção de tratamento8 (ITT). Diversas variáveis antropométricas apresentaram
heterogeneidade significativa, mas não se julgou essa heterogeneidade
clinicamente significante. Os participantes que utilizaram sibutramina perderam
4,2kg (3,6kg a 4,7kg, 8 estudos) ou 4,3% (3,7% a 5,0% em 10 estudos) mais peso,
em média, do que os que utilizaram placebo. Cerca de 10% a 30% mais pacientes
no braço sibutramina alcançaram manutenção de peso bem-sucedida em
comparação com o placebo (manutenção de peso bem-sucedida foi definida como
manutenção de 80% a 100% da perda de peso inicial). O tratamento com
sibutramina reduziu significativamente o índice de massa corporal, a
circunferência abdominal, as concentrações de triglicerídeos e as concentrações
aumentadas de colesterol de lipoproteínas de alta densidade. A mudança nas
variáveis glicêmicas e as concentrações de colesterol de lipoproteínas de baixa
densidade e colesterol total foram relatadas inconsistentemente e, quando
relatadas, não foram significativamente diferentes dos valores no grupo placebo
em qualquer estudo (RUCKER, 2007).
Outro estudo de meta-análise avaliou um estudo que demonstrou que,
embora a sibutramina tenha reduzido o peso corporal na mesma magnitude que o
orlistat, ela não apresentou os mesmos efeitos benéficos sobre a pressão arterial
(PA). Em 2 estudos utilizando uma dosagem de 20mg/dia, que era a mais alta do
que a dose aprovada na Alemanha, na época do estudo, de 10mg/dia a 15mg/dia,
a PA aumentou nos pacientes tratados com sibutramina. O estudo, porém, não
discute se esse aumento de PA está relacionado com a dosagem mais elevada de
8 Uma análise por intenção de tratamento é aquela em que todos os participantes de todos os grupos são
seguidos até o fim, independentemente do que ocorrer com cada um deles (AMATUZZI, 2006).
30
sibutramina. Essa relação uso de sibutramina e aumento da PA é ainda mais
evidenciada nos estudos que fazem uma comparação direta dos resultados entre
orlistat e sibutramina. Descobriu-se que, enquanto em pacientes do grupo orlistat
(120 mg, 3 vezes ao dia), uma redução de 8,4kg de peso corporal resultou em
uma redução na pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD)
de 4,0mmHg e 3,0mmHg, respectivamente, a mesma perda de 8,3kg no grupo da
sibutramina não causou alteração da PA em pacientes tratados com sibutramina,
10mg/dia. Além disso, em uma meta-análise comparando a sibutramina e placebo
em pacientes com ou sem hipertensão arterial basal, foram encontrados aumentos
significativos na PAS (1,6mmHg) e PAD (1,8mmHg) no grupo de tratamento com
sibutramina apesar do grande efeito sobre a perda de peso nesse grupo
(HORVATH, 2008).
Antes da retirada da sibutramina dos mercados estadunidense e europeu,
uma equipe conduziu uma série de estudos sobre a sibutramina e seus efeitos
sobre o peso corporal, controle glicêmico, resistência à insulina e inflamação em
pacientes hipertensos obesos e em pacientes obesos com diabetes em
monoterapia ou em associação com a L-carnitina. A L-carnitina é uma molécula
endógena envolvida no metabolismo de ácidos graxos, biossintetizada no corpo
humano, utilizando os aminoácidos L-lisina e L-metionina, como substratos. A L-
carnitina e seus ésteres ajudam a reduzir o estresse oxidativo e por isso foi
proposta como um tratamento para muitas condições, incluindo a perda de peso.
O artigo afirma que a sibutramina é claramente eficaz na redução do peso corporal
e da circunferência abdominal; além disso, a ingestão de sibutramina não foi
associada a nenhum efeito cardiovascular e geralmente foi bem tolerada. A
sibutramina também foi eficaz na melhoria da resistência à insulina e dos
parâmetros inflamatórios. No último estudo, foram recrutados 254 pacientes com
DM2 não controlado em terapia com diferentes agentes hipoglicemiantes orais ou
insulina e randomizados para tomar 1mg de sibutramina mais L-carnitina 2g ou
10mg de sibutramina em monoterapia. Tanto a sibutramina quanto a sibutramina
mais L-carnitina melhoraram o perfil glicêmico e lipídico e os níveis de leptina,
31
TNF-α e proteína c-reativa de alta sensibilidade. Ainda, a associação de
sibutramina e L-carnitina proporcionou redução do peso corporal, hemoglobina
glicada, insulina plasmática em jejum, HOMA-IR9 (homeostatic model
assessment), vaspina e adiponectina em comparação com a sibutramina
isoladamente (DEROSA, 2012).
Uma revisão sistemática avaliou 44 estudos envolvendo a sibutramina e
concluiu que a mesma nas concentrações de 10mg e 15mg aumentou
significativamente as chances de atingir uma perda de peso de 5% em
comparação com o placebo, com o maior efeito observado aos 3 meses iniciais,
mas com efeito reduzido ao longo do tempo. Apenas um estudo de três braços
relatou dados sobre 10% de perda de peso aos 3 meses e não foram observadas
diferenças estatisticamente significativas entre placebo e 10mg ou 15mg de
sibutramina. Os tratamentos ativos (orlistat, sibutramina 10mg, sibutramina 15mg
e uma combinação de orlistat e sibutramina) foram superiores ao placebo aos 6 e
12 meses. Em linha com os desfechos para a mudança de peso aos 3 meses,
todos os tratamentos ativos foram associados com reduções significativas no IMC
em comparação com o placebo. Não houve diferença entre mudança de estilo de
vida e placebo. Aos 6 meses, nenhum dos tratamentos ativos ou mudança de
estilo de vida foi significativamente melhor do que o placebo. Aos 12 meses,
orlistat e sibutramina 15mg apresentaram redução significativamente maior do
IMC em comparação com o placebo. Nenhuma diferença foi observada entre
sibutramina 10mg ou mudança de estilo de vida e placebo. A sibutramina 15mg
teve a maior probabilidade (62,4%) de ser a melhor intervenção em termos de
redução de IMC.
9 Calculado através da fórmula: HOMA-IR = [(glicemia jejum x insulinemia jejum) ÷ 405]. Considera-se como
valor normal um HOMA-IR de até 2,8.
32
As análises de sensibilidade10 foram realizadas apenas na variável de
alteração de peso em 12 meses. Incluir apenas os estudos que utilizaram
explicitamente uma análise ITT forneceu resultados comparáveis à análise
principal, incluindo todos os estudos. Excluir os estudos que utilizaram um período
de wash-in levou a menores reduções médias de peso em comparação com o
placebo. Por exemplo, a principal análise mostrou que, em média, aqueles que
tomaram 15mg de sibutramina perderam 6,35kg mais do que os que receberam
placebo e isso foi reduzido para 3,83kg quando os estudos com wash-in11 foram
excluídos. Os resultados mostraram que as intervenções que foram retiradas do
uso (sibutramina e rimonabanto12) parecem ser as mais eficazes em termos de
perda de peso em comparação com o placebo, sugerindo que podem estar
disponíveis no futuro se o risco de efeitos colaterais puder ser atenuado (GRAY,
2012).
Um artigo de revisão considerou a retirada da sibutramina dos mercados
estadunidense e europeu controversa. De acordo com o artigo, 90% dos
indivíduos recrutados no estudo SCOUT teriam contraindicação, de acordo com a
bula, ao uso da sibutramina. Além disso, os não respondedores não teriam sido
excluídos do estudo (HAINER, 2014).
4.1.2.3 Reações Adversas
A sibutramina é contraindicada em: idade acima de 65 anos, história de
doença cerebrovascular (acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico
transitório), uso concomitante com inibidores da monoamina oxidase (IMAOs),
sendo que pelo menos 2 semanas devem decorrer entre o uso de sibutramina e
10 Na análise de sensibilidade varia-se a forma de análise dos dados para saber a repercussão dessa
mudança nos resultados (PEREIRA, 2014).
11 Período no qual o participante recebe placebo ou quando nenhum tratamento é dado.
12 É um agonista inverso do receptor canabinóide CB1. Sua principal via de efeito é a redução do apetite. É o
primeiro bloqueador seletivo do receptor CB1 a ser aprovado para uso em qualquer lugar do mundo
(Drugbank®, 2018). Foi aprovado pela FDA/EMA em 2006 e retirado do mercado em 2009 (KRENTZ, 2016).
33
IMAO, uso concomitante com outros medicamentos de perda de peso de ação
central, história de insuficiência cardíaca congestiva, história de doença arterial
coronariana (por exemplo, angina, história de infarto do miocárdio), distúrbios
alimentares graves (por exemplo, anorexia nervosa ou bulimia nervosa), história
de arritmias cardíacas, hipersensibilidade à sibutramina ou a qualquer outro
componente do produto, hipertensão não controlada (por exemplo, maior que
145/90 mmHg), história de doença oclusiva arterial periférica (Drugdex®, 2018).
No estudo Effect of Sibutramine on Cardiovascular Outcomes in Overweight
and Obese Subjects (SCOUT) os participantes que foram randomizados para o
grupo da sibutramina (n = 4906) tiveram maior taxa de eventos cardiovasculares
em comparação com o placebo (n = 4898). A população do estudo incluiu
pacientes com 55 anos de idade ou mais (idade média de 63,2 anos), com
sobrepeso ou obesidade e que tinham história de doença cardíaca, diabetes tipo 2
mais 1 fator de risco cardiovascular adicional ou doença cardíaca mais diabetes
tipo 2. Ataque cardíaco recente ou acidente vascular cerebral e insuficiência
cardíaca congestiva mal controlada foram critérios de exclusão do estudo. Todos
os pacientes receberam 10mg de sibutramina por dia durante 6 semanas e foram
então randomizados para continuar com 10mg ou 15mg de sibutramina ou
alterados para placebo para acompanhamento a longo prazo. Todos os pacientes
receberam aconselhamento individual para um plano de dieta alimentar e
exercícios físicos, com o objetivo de reduzir a ingestão calórica em 600
quilocalorias (Kcal) por dia. Após uma duração média de tratamento de 3,4 anos, o
objetivo primário combinado de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral,
parada cardíaca com ressuscitação e morte ocorreu em 11,4% dos pacientes no
grupo sibutramina, em comparação com 10% no grupo placebo. O risco
cardiovascular superior ao esperado para os pacientes tratados com sibutramina
correlacionou-se com uma razão de risco13 (RR) de 1,16 (intervalo de confiança de
95% (IC), 1,03 a 1,31, p=0,02). Foram observadas taxas significativamente
maiores de infarto do miocárdio não fatal e acidentes vascular cerebral (AVC) não
13 É a razão entre a chance de um evento ocorrer em um grupo e a chance de ocorrer em outro grupo.
34
fatais no braço de sibutramina em comparação com o placebo, com RR 1,28 (IC
95%, 1,04 a 1,57; p=0,02) e 1,36 (IC 95%, 1,04 a 1,77; p=0,03), respectivamente.
A análise de subgrupos revelou que, nos pacientes com doença cardíaca e
diabetes, o braço de sibutramina apresentou taxas significativamente maiores do
ponto final cardiovascular combinado (RR, 1,18; IC 95%, 1,02 a 1,37) e AVC (HR,
1,45; 1,05 a 2; ambos p=0,02). Os resultados para os subgrupos apenas para
diabetes e doença cardíaca não foram significativos. No entanto, é importante
notar que o recrutamento desses dois subgrupos parou após 15 meses, devido a
taxas de eventos gerais inferiores às previstas nos pacientes, e o estudo foi
interrompido antes da duração prevista de 6 anos. Assim, é possível que haja um
poder insuficiente para detectar quaisquer efeitos significativos do tratamento de
sibutramina nesses dois subgrupos (JAMES, 2010).
Foram reportados os seguintes eventos adversos com o uso da
sibutramina: doenças da artéria coronária (angina, infarto do miocárdio,
insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, doença oclusiva arterial periférica
arritmia), dor no peito, anormalidades no eletrocardiograma, distúrbio da válvula
cardíaca, hipertensão, infarto do miocárdio, palpitações, intervalo QT prolongado,
taquiarritmia, vasodilatação, acne, erupção bolhosa, herpes simplex, erupções
cutâneas, sudorese, hiponatremia, aumento da sede, dor abdominal, obstrução
intestinal, constipação, distúrbios do reto, gastrite, hemorragia gastrointestinal,
aumento do apetite, indigestão, perda de apetite, náusea, alteração no paladar,
vomito, xerostomia, anemia, equimoses, hemorragia, linfadenopatia,
trombocitopenia, exames de função hepática anormais, reação de
hipersensibilidade, artralgia, artropatia, dor nas costas, mialgia, dor na nuca,
tenossinovite, astenia, estimulação do sistema nervoso central, acidente
cerebrovascular, tontura, dor de cabeça, insônia, enxaqueca, parestesia,
convulsão, síndrome serotoninérgica, sonolência, ataque isquêmico transitório,
distúrbios do ouvido, otalgia, ansiedade, depressão, nervosismo, mania,
mudanças de humor, ataques de pânico, transtorno psicótico, comportamento
suicida, nefrite intersticial, doença infecciosa do trato urinário, candidíase,
35
dismenorreia, menometrorragia, tosse, laringite, faringite, rinite, sinusite, lesão
acidental, morte, dependência, doença semelhante a gripe (Drugdex®, 2018).
Os estudos avaliados para eficácia da sibutramina reportaram as seguintes
reações adversas:
Em relação a outros resultados avaliados, os autores não identificaram
qualquer evidência de que a sibutramina reduz a mortalidade ou a morbidade de
doenças associadas à obesidade. Os resultados da pressão arterial sistólica e
diastólica variaram; alguns estudos relataram pequenas diminuições, e outros
estudos relataram pequenos aumentos. O nível de glicose no sangue em jejum e o
nível de hemoglobina A1c (hemoglobina glicada) diminuíram ligeiramente nos
pacientes tratados com sibutramina, mas nenhum efeito consistente sobre o
colesterol ou os desfechos lipídicos foi observado. A análise de eventos adversos
não identificou nenhum estudo em que os participantes morreram. A análise
mostrou que em pacientes que tomaram sibutramina, a frequência cardíaca foi
consistentemente aumentada em cerca de 4 batimentos/min (LI, 2005).
Em relação a reações adversas, todos os eventos foram relatados como
leves ou moderados; a ingestão de sibutramina não foi associada a nenhum efeito
cardiovascular e geralmente foi bem tolerada, mesmo que os estudos não visavam
avaliar desfechos cardiovasculares (DEROSA, 2012).
A terapia com sibutramina foi associada com aumentos líquidos na pressão
arterial sistólica [1,9mmHg (IC 95%: 0,2mmHg a 3,6mmHg, teste de
heterogeneidade: p=0,06); em comparação com o placebo. Da mesma forma, a
sibutramina causou aumentos líquidos na pressão arterial diastólica em todos os
quatro ensaios, variando de 1mmHg a 4mmHg. Esses resultados foram
estatisticamente significativos em todos os estudos, mas os dados não foram
agrupados devido à heterogeneidade substancial entre os ensaios. As alterações
da pressão arterial foram devidas a uma combinação de um ligeiro aumento da
36
pressão arterial no grupo da sibutramina, bem como a uma pequena diminuição
no grupo do placebo. Todos os ensaios mostraram aumentos maiores na
frequência cardíaca em pacientes com terapia de sibutramina. Esse aumento,
medido entre quatro a seis batimentos por minuto, foi estatisticamente significante
(p<0,05) em três ensaios. Os dados não foram agrupados devido à falta de
medidas de variabilidade (PADWAL, 2002).
A terapia com sibutramina foi associada com aumentos líquidos na pressão
arterial sistólica de 0,8 mmHg (IC 95%: 0,6mmHg a 1,1mmHg) e pressão arterial
diastólica de 0,7mmHg a 3,3mmHg (P <0.05 para os três estudos) em comparação
com placebo. Os dados não foram combinados quantitativamente para a pressão
arterial diastólica devido à heterogeneidade estatística substancial. O tratamento
com sibutramina também foi associado a aumentos da frequência cardíaca de 4
batimentos a 6 batimentos por minuto, que foi estatisticamente significativo
(p<0,05) em dois ensaios (PADWAL, 2003).
Insônia, náusea, boca seca e constipação foram comuns em pacientes com
terapia de sibutramina, ocorrendo em taxas de frequência de 7% a 20%
(PADWAL, 2002; PADWAL, 2003).
Em comparação com o placebo, a sibutramina aumentou a pressão arterial
sistólica em 1,7m Hg (0,1mmHg a 3,3mmHg, sete estudos), pressão arterial
diastólica em 2,4mmHg (1,5mmHg a 3,3mmHg, sete estudos) e frequência
cardíaca em 4,5 batimentos/min (3,5 batidas/min a 5,6 batidas/min; sete estudos).
Insônia, náusea, boca seca e constipação foram comuns em pacientes que
receberam sibutramina, ocorrendo em taxas de frequência de 7% a 20%
(RUCKER, 2007).
4.1.2.4 Dependência e/ou Tolerância
37
A Sibutramina parece ter um baixo potencial de dependência e abuso de
acordo com um estudo duplo-cego e randomizado em 31 usuários recreativos de
estimulantes. As pontuações no Addiction Research Center Inventory (ARCI)
mostraram uma maior resposta estimulante e eufórica para dextroanfetamina 30
mg versus dextroanfetamina 20 mg, e ambas as doses produziram uma resposta
significativamente maior do que o placebo (p<0,05). As respostas à sibutramina
(20mg a 30mg) foram estatisticamente indistinguíveis do placebo. O valor de
compra nas ruas estimado para a dextroanfetamina foi maior que para a
sibutramina ou o placebo. A sensação de prazer foi menor durante as sessões nas
quais a sibutramina foi usada (COLE, 1998).
5. DISCUSSÃO
Apesar do parecer técnico da ANVISA, contrário à comercialização dos 4
fármacos avaliados no presente trabalho (e posterior liberação apenas da
sibutramina), vários médicos especialistas e sociedades médicas, como, por
exemplo, a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, a Sociedade
Brasileira de Diabetes e a Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e da
Síndrome Metabólica, se posicionaram contrariamente à retirada dos
anorexígenos do mercado brasileiro, alegando, dentre outras coisas, que “Se há
grupo de medicamentos com consenso entre sociedades médicas (sobre seu uso)
e dispensado (liberado) em outros países, acreditamos que é direito do médico
brasileiro ter esses medicamentos em seu arsenal contra a obesidade, mesmo
com as limitações dessas substâncias.”14
Um estudo realizado no contexto dessa discussão, placebo-controlado, de
52 semanas de acompanhamento, comparativo entre anfepramona, femproporex,
mazindol, fluoxetina e sibutramina, por pesquisadores da Universidade Federal do
Paraná, concluiu que, com exceção da fluoxetina, todos os outros fármacos
14Disponível em: http://www.bbc.com/portuguese/brasil-40748267
38
mostraram um perfil benefício-risco satisfatório para alcançar a perda de peso
sustentada em mulheres obesas na pré-menopausa (SUPLICY, 2014). Os vieses
apontados pelos próprios pesquisadores foram a não utilização de cegamento no
estudo, restrição do limite superior de IMC em 40kg/m², idade e exclusão de
homens. Além disso, por conta do número pequeno de participantes e da taxa alta
de dropout15 (25,9%), não foi possível estabelecer conclusões definitivas sobre a
segurança dos fármacos. O estudo sugere que as agências reguladoras no Brasil
e em outros países deveriam rever o papel desses agentes mais antigos e baratos
na luta contra a epidemia de obesidade.
Os anorexígenos são alvo de polêmicas pelo menos desde a década de
1990, persistindo até os dias atuais. Com a publicação do estudo SCOUT, mesmo
a sibutramina, teoricamente com melhor perfil de eficácia e segurança em relação
aos anfetamínicos, teve o registrado caçado na Europa e nos EUA. Com a
publicação da nota técnica da ANVISA sugerindo que o mesmo fosse feito no
Brasil com a sibutramina, além dos anfetamínicos, a sociedade médica reagiu em
peso, alegando que a prática clínica, tanto de prescrição quanto de
acompanhamento dos pacientes seria argumento para atestar a eficácia e
segurança desses anorexígenos.
Embora o estudo SCOUT seja o grande responsável pela suspensão da
venda da sibutramina na Europa e nos EUA, alguns estudos (e parte considerável
da sociedade médica brasileira envolvida com obesidade) sugerem que o SCOUT
incluiu participantes com risco aumentado de doenças cardiovasculares, seja
devido a fatores de riscos relacionados à obesidade (como DM2) seja por história
de doenças cardiovasculares e que isso teria contribuído (no todo ou em parte)
para o resultado do estudo.
Como diz o título do trabalho, a questão central é avaliar os riscos,
manifestados pelas reações adversas, e os benefícios, demonstrados pela eficácia
15 Quando um participante inicia o estudo, mas é descontinuado dele prematuramente.
39
de cada um dos fármacos. Por um lado, há a ANVISA, que avalia que os riscos
superam os benefícios, se baseando nos estudos clínicos que ela avaliou. Por
outro lado, há os médicos especialistas e sociedades médicas, que avaliam que
os benefícios superam os riscos e que a retirada dos medicamentos do mercado
seria o verdadeiro risco aos pacientes.
Se, por um lado, a ANVISA se vale dos estudos publicados para defender a
retirada dos anorexígenos do mercado, por outro lado, muitos questionam a
interpretação feita por ela em relação aos resultados desses estudos, colocando,
muitas vezes, em xeque, o próprio resultado dos estudos, que são publicados em
periódicos renomados. Assim, se a prática clínica tem divergido do que os estudos
têm demonstrado, é questionável o quão controlados esses estudos estão sendo,
podendo divergir bastante do que é encontrado no dia-a-dia.
Segundo o Consenso Latino Americano de Obesidade, a intervenção
farmacoterapêutica torna-se necessária quando mudanças no “estilo de vida” não
produzem os efeitos desejados e/ou quando comorbidades podem colocar em
risco a vida do paciente obeso. Como critérios para a indicação da farmacoterapia
no tratamento da obesidade, podemos citar: o medicamento não deve ser critério
único de tratamento; deve estar focada no tratamento integral do paciente obeso e
não exclusivamente na redução de peso; e o tratamento deve ser prescrito e
acompanhado por um especialista (RADAELLI, 2016).
A terapia medicamentosa disponível no Brasil é composta por quatro
medicamentos:
• Sibutramina, registrada em março de 1998 e amplamente discutida no
presente trabalho;
• Orlistat, registrado no final dos anos 1990. Em estudos de 1 a 2 anos de
duração, o tratamento com orlistat levou a perda de peso de ~3% em
40
relação ao placebo. Em um estudo de 4 anos, o tratamento com orlistat
produziu ~2,4% de perda de peso em relação ao placebo e menor
incidência (6,2% vs. 9,0%) de diabetes em pacientes com obesidade e pré-
diabetes. Atualmente, o orlistat é o único medicamento para perda de peso
aprovado para uso em adolescentes. Apesar do seu bom perfil de
segurança, o uso do orlistat é limitado por seus efeitos adversos
gastrointestinais, incluindo fezes oleosas, flatos e urgência fecal. Os
pacientes devem ser avisados para tomar um suplemento multivitamínico
diário para compensar a absorção reduzida de vitaminas lipossolúveis
(KISHORE, 2018);
• Lorcasserina16, registrada em 2016. Em 3 estudos clínicos avaliados, o
tratamento com lorcasserina alcançou 3,0% a 3,6% de perda de peso em
relação ao placebo em 1 ano de tratamento. Quando o tratamento foi
continuado por mais um ano, quase metade do peso perdido foi
recuperado. A informação de prescrição para lorcasserina recomenda a
interrupção do medicamento se a perda de peso for <5% após 12 semanas.
No entanto, em um estudo recentemente publicado, apenas 28% dos
pacientes tratados com lorcasserina obtiveram perda de peso de 5% às 12
semanas. Em geral, a lorcasserina é bem tolerada, mas sua eficácia é
marginal. À luz das observações de doença cardíaca valvular em pacientes
tratados com os fármacos serotonérgicos retirados do mercado,
fenfluramina e dexfenfluramina, foram realizadas avaliações
ecocardiográficas em estudos de lorcaserina revelando um risco relativo de
1,16 (IC 95%: 0,81 a 1,67) para o fármaco. Após exigência da FDA, um
teste de resultados cardiovasculares está em andamento (KISHORE,
2018);
16 A Locarsserina é um agonista seletivo para os receptores 5-HT2C.
41
• Liraglutida17, registrada no início de 2016. A liraglutida resulta em 4,0% a
5,4% de perda de peso em relação ao placebo ao 1 ano. Em um dos
estudos em que o tratamento duplo-cego foi prolongado por mais 2 anos,
2,0% dos pacientes pré-diabéticos em uso de liraglutida desenvolveram
diabetes em comparação com 6,2% em placebo. Em um estudo de
manutenção de peso, pacientes obesos que perderam uma média de 6%
com uma dieta baixa em calorias, conseguiram uma perda de peso
adicional de 6,2% com liraglutida (versus 0,2% para placebo) ao longo de
um ano. Um estudo que avaliou a segurança cardiovascular da liraglutida
com um acompanhamento médio de 3,8 anos demonstrou menor incidência
de eventos adversos cardiovasculares graves com liraglutida 1,8mg em
pacientes com DM2. Náuseas e diarreia são muito comuns com liraglutida,
especialmente no primeiro mês (KISHORE, 2018).
Não há um medicamento ideal para tratamento da obesidade. Muitos dos
medicamentos que são utilizados para tratar a obesidade acabaram tendo essa
indicação como secundária ao uso do medicamento, como é o caso dos
serotoninérgicos e antidepressivos, por exemplo. Os medicamentos disponíveis
hoje no mercado brasileiro ou possuem uma eficácia limitada (orlistast), segurança
posta em dúvida (lorcasserina, sibutramina), ou valor de tratamento elevado
(liraglutida).
O tratamento cirúrgico é indicado para pacientes com IMC≥ 40 kg/m² e ≥ 35
kg/m² na presença de comorbidades relacionadas ao peso, como o DM2, com
cortes de IMC mais baixos para banda gástrica ajustável. Os procedimentos
cirúrgicos comuns são a gastrectomia vertical (58%), o bypass gástrico em Y de
roux (38%), banda gástrica ajustável (3%) e o desvio biliopancreático com
derivação duodenal (1%), para o qual existem poucos dados de resultados
disponíveis (KISHORE, 2018).
17 A liraglutida é um peptídeo semelhante a glucagon 1 (GLP-1) aprovado em 1,8mg para DM2 e em uma
dose mais elevada de 3,0 mg para obesidade. É administrado como injeção subcutânea diária.
42
O bypass gástrico em Y de roux está associado à maior perda de peso nos
estudos de acompanhamento a longo prazo. Em um estudo de 2.410 pacientes,
as perdas de peso no seguimento de 4 anos para bypass gástrico em Y de roux,
gastrectomia vertical e banda gástrica ajustável foram 27%, 18% e 11%,
respectivamente. Um outro estudo resultou em uma perda de peso de 14% a 30%
após um ano para os participantes que realizaram o bypass gástrico em Y de roux
(KISHORE, 2018).
As taxas de complicações graves para a cirurgia bariátrica diminuíram ao
longo dos anos, com estudos recentes mostrando taxas de morbidade e
mortalidade perioperatória de 5% e 0,3%, respectivamente (KISHORE, 2018).
Medicamentos mais antigos têm, naturalmente, estudos mais antigos, e não há
interesse (e nem investimento) para realização de estudos em longo prazo. O
presente trabalho encontrou poucos estudos e revisões sistemáticas/meta-
análises sobre os anfetamínicos. Alguns dos que foram encontrados, inclusive,
foram realizados no Brasil após o início dessa discussão.
O tratamento medicamentoso para obesidade seria indicado para os pacientes
que possuem IMC entre 30kg/m² e 40kg/m², que, acima disso, já teriam indicação
de realizar a cirurgia bariátrica. Embora, muitas vezes, ocorra o uso indiscriminado
de medicamentos para a obesidade por pacientes que, muitas vezes, nem
necessitariam desses medicamentos, já que uma dieta equilibrada, realização de
atividade física e mudanças no estilo de vida (contribuindo para diminuir a
ingestão de calorias e aumentar o gasto) é suficiente para redução do peso, há
uma grande quantidade de pacientes que são obesos de fato (têm a doença,
obesidade) e não vão conseguir uma redução de peso significativa sem o uso de
medicamentos (há um fator neuropsiquiátrico grande envolvido na obesidade).
Não é a intenção desse trabalho arriscar um veredito de qual lado da balança
43
pesa mais, se o dos riscos ou o dos benefícios, mas há alguns pontos importantes
a serem levantados:
• Há controvérsias quanto à eficácia. Mas, pela prática clínica, há indícios de
que a terapia funciona para uma parte considerável dos pacientes.
• Há uma quantidade considerável de eventos adversos, incluindo alguns
graves. Contudo, cabe ao médico avaliar o custo-benefício de cada
tratamento.
• Estudos indicam que há abuso das substâncias. Porém, isso se resolveria
com um melhor controle delas.
• Estudos indicam que há efeito rebote, ou seja, o paciente volta a ganhar
peso com a interrupção do tratamento. Talvez alguns pacientes necessitem
manter o tratamento a longo prazo
• Os tratamentos aprovados hoje pela ANVISA possuem custos elevados,
como discutido anteriormente, e também são questionados quanto ao seu
custo-benefício.
• Como as substâncias discutidas nesse trabalho são antigas e possuem um
custo baixo, dificilmente novos estudos clínicos seriam realizados com elas.
6. CONCLUSÃO
Em meados de 2017 a Câmara dos Deputados liberou a produção e venda
dos anorexígenos anfetamínicos anfepramona, femproporex e mazindol,
contrariando a decisão de 2011, da ANVISA, de proibi-los. Por outro lado,
curiosamente, a decisão da FDA e EMA de proibir a sibutramina não foi seguida
pela ANVISA até os dias atuais. A literatura sobre a eficácia e segurança dos
anfetamínicos é muito mais escassa do que a da sibutramina. Porém, ao analisar
a literatura tanto dos anfetamínicos quanto da sibutramina há bons indícios de
que, em uma quantidade razoável de casos, eles se mostram eficazes e seguros,
levando a conclusão de que eles podem ser uma opção de tratamento para a
44
obesidade. Avaliar a relação custo/benefício de qualquer tratamento não é fácil.
Todavia, em situações como essa, em que as opções são limitadas, torna-las mais
limitadas ainda, deixando como alternativa tratamentos custosos e em muitos
casos discutíveis quanto a sua eficácia e segurança, não parece ser o mais justo
para com os pacientes. Com isso, torna-se mandatório que uma ampla discussão
sobre o tema, baseada em dados científicos não enviesados, entre os
profissionais de saúde capacitados para tal, seja periodicamente realizada e as
diretrizes revistas levando-se em conta a cura do paciente e seu bem-estar.
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