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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA Mestrado em Clínica Médica
PREVALÊNCIA DE LESÕES PRECURSORAS DO CÂNCER
GÁSTRICO E DO HELICOBACTER PYLORI EM FAMILIARES DE
PACIENTES COM CÂNCER GÁSTRICO
Cícero Robério Araújo Motta
Fortaleza 2004
Cícero Robério Araújo Motta
PREVALÊNCIA DE LESÕES PRECURSORAS DO CÂNCER
GÁSTRICO E DO HELICOBACTER PYLORI EM FAMILIARES
DE PACIENTES COM CÂNCER GÁSTRICO
Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Medicina.
Orientadora:
Prof.a Dr.a Lúcia Libanês Bessa Campelo Braga
Fortaleza 2004
FICHA CATALOGRÁFICA Preparada pela Biblioteca de Ciências da Saúde da
Universidade Federal do Ceará ©reprodução autorizada pelo autor
M873p Motta, Cícero Robério Araújo Prevalência de lesões precursoras do câncer gástrico e do Helicobacter pylori em familiares de pacientes com câncer gástrico / Cícero Robério Araújo Motta. – Fortaleza, 2004.
133 f.: il.
Orientador: Profa. Dra. Lúcia Libanês Bessa Campelo Braga . Dissertação (Mestrado). Universidade Federal do Ceará. Faculdade
de Medicina.
1. Helicobacter pylori - patogenicidade. 2. Neoplasias gástricas. 3. Gastrite – diagnóstico. 4. Metaplasia. 5. Gastrite atrófica. I. Braga, Lúcia Libanês Bessa Campelo (Orient.). II. Título.
CDD 616.99433
Cícero Robério Araújo Motta
PREVALÊNCIA DE LESÕES PRECURSORAS DO CÂNCER
GÁSTRICO E DO HELICOBACTER PYLORI EM FAMILIARES
DE PACIENTES COM CÂNCER GÁSTRICO
Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará como requisito parcial para a obtenção do título de Mestre em Medicina.
Aprovação em: ____/____/____
BANCA EXAMINADORA
______________________________________________ Prof.a Dr.a Lúcia Libanês Bessa C. Braga (Orientadora)
Universidade Federal do Ceará - UFC
______________________________________________ Prof.a Dr.a Margarida Maria de Lima Pompeu
Universidade Federal do Ceará - UFC
______________________________________________ Prof. Dr. Marcelo Alcântara Holanda Universidade Federal do Ceará - UFC
______________________________________________
Prof. Dr. Fernando Tarcíso Miranda Cordeiro Universidade Federal de Pernambuco - UFPE
A minha estimada esposa, pelo apoio e
incentivo, com um pedido de desculpas pelos
momentos de ausência.
Aos meus pais, por tudo, a todo instante e
para sempre.
AGRADECIMENTOS
À Prof.a Dr.a Lúcia Libanês, pela presteza, serenidade, incentivo e competência na nossa orientação.
À Dr.a Patty Saldanha, pela valiosa e fundamental ajuda na análise dos exames histopatológicos.
À Dr.a Alzira Barbosa pela inestimável ajuda no atendimento e seguimento dos pacientes.
Aos colegas Éder Guerra, Francisco Will Saraiva e Marcellus Henrique pelo grande empenho na realização dos exames endoscópicos.
À Prof.a Rosa Maria Mota Salani, pela dedicação e presteza na análise estatística dos dados.
Ao Núcleo de Epidemiologia Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará, em particular ao Prof. Dr. João Macedo Coelho Filho pela atenção e ajuda.
Aos professores que fazem o Departamento de Medicina Clínica pelo amor e dedicação a docência, em especial ao Prof. Dr. José Milton de Castro e Lima pelo apoio e incentivo.
Aos verdadeiros amigos pelo incentivo nas horas difíceis.
À secretária do Mestrado em Clínica Médica, Ivone Mary Fontenele de Sousa, sempre disponível em ajudar.
Às funcionárias do Serviço de Endoscopia do Hospital Universitário Walter Cantídio pela paciência e valioso auxílio.
Aos pacientes – razão de todo o estudo – que humildemente aceitaram participar da pesquisa.
Aos estudantes Ellis e Isabel pela inestimável ajuda no recrutamento dos pacientes.
A chefia e funcionários do Departamento de Patologia e Medicina Legal por permitirem a conclusão do projeto.
Ao Francisco Eládio pela presteza na consolidação do banco de dados.
A secretária da Gastroenterologia do HUWC, Aurilene, pelo auxílio e ajuda dispensada.
A Deus, por tudo.
“De tudo ficaram três coisas: a certeza de que estava sempre começando, a certeza de que era preciso continuar e a certeza de que seria interrompido antes de terminar. Fazer da interrupção um caminho novo. Fazer da queda um passo de dança, do medo uma escada, do sonho uma ponte, da procura um encontro.”
Fernando Sabino
RESUMO
A infecção pelo Helicobacter pylori acomete mais da metade da população mundial, sendo esta bactéria reconhecida como carcinógeno do grupo I pela Organização Mundial de Saúde-OMS. Familiares em primeiro grau de pacientes com câncer gástrico têm um maior risco de desenvolver câncer gástrico. Avaliamos a prevalência de lesões precursoras do câncer gástrico e do Helicobacter pylori nos familiares em primeiro grau de pacientes com câncer gástrico, quando comparado a controles sem história familiar. Cento e quatro familiares foram recrutados à partir de 40 casos de câncer gástrico tipo não-cárdia e foram comparados com cento e dezoito controles, não havendo diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos com relação a idade, sexo, tabagismo, etilismo e condições socioeconômicas garantindo a homogeneidade da amostra. Todos os pacientes foram submetidos a avaliação endoscópica e biópsias seguindo o protocolo de Sydney. A análise histopatológica foi realizada pôr um único patologista experiente e mascarado quanto a origem das amostras. Ainda que a prevalência da atrofia e da metaplasia intestinal tenha ocorrida de forma similar nos dois grupos, a associação destas lesões foi mais encontrada nos familiares que nos controles (p=0,021). A metaplasia intestinal tipo incompleta foi mais significante nos familiares (p=0,001), assim como a displasia (p=0,025). O padrão de gastrite encontrado nos familiares foi o de pangastrite associada a presença de folículos linfóides, padrão este já definido como o de fenotípico de maior risco para a carcinogênese gástrica. Não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos com relação a prevalência do H. pylori , porém a topografia da infecção envolvendo antro e corpo foi maior nos familiares (p=0,001). De acordo com os resultados obtidos neste estudo, encontramos que familiares de pacientes com câncer gástrico têm uma maior prevalência de alterações histopatológicas, estando estas alterações confinadas a presença do Helicobacter pylori.
ABSTRACT
Infection by Helicobacter pylori, a bacterial species classified by WHO as being carcinogenic (group I) affects more than half the world population. First-degree relatives to patients with gastric cancer are at increased risk of developing gastric cancer. The present study evaluated the prevalence of precursor lesions of gastric cancer and infection by Helicobacter pylori in first-degree relatives to patients with gastric cancer as compared to controls with no family history of gastric cancer. One hundred four first-degree relatives to 40 patients with noncardiac gastric cancer were enrolled in the study and compared to 108 controls. The groups were statistically homogenous in terms of age. All patients were submitted to endoscopic evaluation and biopsy as described in the Sydney protocol. The histopathological analysis was carried out by a single, experienced pathologist blinded to the origin of the samples. Although the prevalence of atrophy and intestinal metaplasia was similar for the two groups, association with these lesions was more common among relatives than controls (p=0.021). Incomplete intestinal metaplasia was also more significant among relatives (p=0.001), as was displasia (p=0.025). The group of relatives presented a pattern of pangastritis associated with lymphoid follicles characteristic of increased risk for gastric carcinogenesis. There was no statistically significant difference between the groups with regard to the prevalence of H. pylori, though infection involving body and antrum was more prevalent among relatives (p=0.001). Our findings suggest that relatives to patients with gastric cancer present a greater prevalence of histopathological changes associated with the presence of H. pylori.
LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
< menor que > maior que et al. e outros H. pylori Helicobacter pylori Hp Helicobacter pylori P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa n. número p. página v. volume h. hora CO2 gás carbônico O2 oxigênio X2 Qui-quadrado NS não significativo C13 carbono 13 C14 carbono 14 µm micromilímetro HE Hematoxicilina-eosina UG Úlcera gástrica GC Gastrite Crônica MI Metaplasia Intestinal
LISTA DE SIGLAS
ATPase adenosina trifosfatase cagA gene associado à citotoxina A CagA proteína codificada pelo gene cag A Bab A Adesina protéica Vac A citotoxina vacuolizante vacA gene da citotoxina vacuolizante ELISA enzimaimunoensaio IARC International Agency for Research on Cancer IgG Imunoglobulina G IgA Imunoglobulina A IL-1 Interleucina 1 IL-2 Interleucina 2 IL-6 Interleucina 6 IL-8 Interleucina 8 MALT Tecido Linfóide Associado a Mucosa PCR reação em cadeia de polimerase RNA ácido ribonucleico DNA ácido desoxirribonucleico DAP diagnóstico anátomopatológico EDA endoscopia digestiva alta COX2 cicloxigenase 2 PGE2 prostraglandina E2
Bax/Bcl-2 moléculas relacionadas com a apoptose p53 gen associado a oncogênese INCA Instituto Nacional do Câncer AINES Anti-inflamatórios não-esteroidais
LISTA DE FIGURAS Figura 1 Distribuição dos casos em função do sexo ................................................... 67
Figura 2 Distribuição dos controles em função do sexo ............................................. 68
Figura 3 Distribuição dos pacientes por grupos, em função da faixa etária ............... 69
Figura 4 Distribuição Global dos pacientes por grupos, em função da idade, sexo, hábitos e sintomas ........................................................................................
69
Figura 5 Distribuição dos pacientes por grupos, em função do diagnóstico endoscópico .................................................................................................. 70
Figura 6 Distribuição da prevalência global do Helicobacter pylori em função da faixa etária .................................................................................................... 72
Figura 7 Distribuição da prevalência do H. pylori por grupos em função do sexo .... 72
Figura 8 Distribuição dos pacientes por grupos, em função do diagnóstico anáto-mo-patológico (DAP) .......................................................................... 74
Figura 9 Distribuição dos pacientes por grupos, em função da atrofia e faixa etária .. 76
Figura 10 Distribuição dos pacientes por grupos, em função da presença de metaplasia intestinal e faixa etária ............................................................... 78
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Distribuição dos pacientes com pólipos segundo a idade, sexo, diagnóstico endoscópico e histopatológico ........................................................................ 75
Tabela 2 Distribuição dos pacientes com displasia segundo o grupo, idade, sexo, sintomas, endoscópico e histopatológico ....................................................... 79
Tabela 3 Análise global dos pacientes com atrofia, metaplasia e displasia ................... 80
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ....................................................................................... 18
1.1 Helicobacter pylori ................................................................................ 19
1.1.1 Considerações Históricas sobre o Helicobacter pylori .................................. 19
1.1.2 Microbiologia do Helicobacter pylori ......................................................... 20
1.1.3 Mecanismos Patogênicos do Helicobacter pylori ......................................... 22
1.1.4 Epidemiologia da Infecção do Helicobacter pylori ....................................... 24
1.1.5 Diagnóstico do Helicobacter pylori ............................................................. 26
1.1.6 Patologias Associadas ao Helicobacter pylori .............................................. 28
1.1.7 Histopatologia da Gastrite Associada ao Helicobacter pylori ........................ 31
1.1.8 Helicobacter pylori e Câncer Gástrico ........................................................ 35
1.1.9 Helicobacter pylori e questões a responder ................................................. 43
1.2 Câncer Gástrico .................................................................................... 44
1.2.1 Fatos Históricos sobre o Câncer Gástrico ................................................. 44
1.2.2 Considerações Gerais sobre a Epidemiologia do Câncer Gástrico ................ 45
1.2.3 Considerações Gerais sobre a Classificação do Câncer Gástrico .................. 48
1.2.4 História Familiar e Câncer Gástrico ......................................................... 50
1.3 Justificativa ........................................................................................... 52
2 OBJETIVOS ............................................................................................ 53
2.1 Objetivo Geral ...................................................................................... 54
2.1 Objetivo Específico ............................................................................... 54
3 CASUÍSTICA E MÉTODOS ................................................................. 55
3.1 Desenho do Estudo ............................................................................... 57
3.2 Protocolo e População do Estudo ...................................................... 57
3.3 Local do Estudo .................................................................................... 58
3.4 Seleção dos Pacientes ........................................................................... 58
3.5 Método ................................................................................................... 59
3.6 Segmento dos Pacientes ....................................................................... 64
3.7 Análise Estatística ................................................................................ 64
4 RESULTADOS ..................................................................................... 65
4.1 Características da População Estudada ............................................. 64
4.1.1 Grupo Index ........................................................................................... 66
4.1.2 Grupo de Estudo ..................................................................................... 66
4.1.3 Grupo Controle .......................................................................................
4.1.4 Análise Comparativa Global da População Estudada.......................................
67
68
4.2 Resultado Avaliação Endoscópica ..................................................... 70
4.3 Infecção pelo Helicobacter pylori ......................................................... 71
4.3.1 Prevalência do Helicobacter pylori ............................................................ 71
4.4 Resultado Avaliação Histopatológica Gástrica nos Casos e Con-troles ............................................................................................. 73
4.4.1 Resultado Diagnóstico Anátomo-Patológico (DAP) .................................... 73
4.4.2 Avaliação da Atrofia ................................................................................ 75
4.4.3 Avaliação da Metaplasia Intestinal ........................................................... 76
4.4.4 Avaliação da Displasia ............................................................................. 78
4.4.5 Avaliação da Inflamação .......................................................................... 81
4.4.6 Avaliação da Atividade ............................................................................ 81
4.4.7 Presença dos Folículos Linfóides ............................................................... 81
5 DISCUSSÃO ............................................................................................ 82
6 CONCLUSÕES ....................................................................................... 92
REFERÊNCIAS ......................................................................................... 94
ANEXOS ..................................................................................................... 119
INTRODUÇÃO
19
1 INTRODUÇÃO
1.1 Helicobacter pylori
1.1.1 Considerações Históricas sobre o Helicobacter pylori
Durante muito tempo o estudo da microbiologia gástrica foi um campo
negligenciado até receber grande impulso a partir do isolamento do Helicobacter pylori em
biópsias gástricas (MARSHALL; WARREN, 1983) em estudo realizado em Perth, Austrália.
Quando de sua pesquisa inicial sobre a participação de bactérias na patologia
gastroduodenal, Marshall encontrou muitas descrições de organismos gástricos espiralados
em estudos prévios (MARSHALL, 1989).
Os primeiros relatos observaram a presença incidental de organismos espiralados
no estômago de cães (BIZZOZERO, 1893), e de ratos e gatos (SALOMON, 1896). Há
também relatos do início de século passado da presença de organismos semelhantes no suco
gástrico de pacientes com carcinoma ulcerado do estômago (KREINITZ, 1906). Outros
artigos confirmaram estes achados, mencionando também a ausência desses microorganismos
em indivíduos saudáveis (LUGER; NEUBERGER, 1921). Uma série de relatos evidenciaram
o encontro desses microorganismos nos estômagos de portadores de doença ulcerosa benigna
(ROSENOW; SANFORD, 1915; APPELMANS; VASSILIADIS, 1932; FREEDBURG;
BARRON, 1940).
Doenges (1938) em um estudo abrangente de necropsia mostrou uma prevalência
de 43% para organismos espiralados no estômago humano, porém não descobriu qualquer
relação entre a presença destes organismos e doenças gástricas.
Na época havia grande controvérsia com relação a possível correlação daqueles
organismos com qualquer doença gástrica em humanos. Além disso, alguns pesquisadores
sugeriram que os organismos vistos por outros autores em biópsias gástricas representavam
contaminantes introduzidos pela deglutição do conteúdo oral, sendo esta hipótese reforçada
por um estudo em que se avaliou os resultados de biópsias do estômago realizadas em 1000
20
indivíduos (PALMER, 1954). Com o resultado deste estudo o interesse nas bactérias gástricas
diminuiu consideravelmente.
Steer e Collin-Jones (1975) fizeram renascer o interesse pelo estudo do papel das
bactérias gástricas no aparecimento de patologias como a doença ulcerosa péptica. Estes
autores descreveram a presença de organismos nas camadas profundas da mucosa gástrica em
portadores de úlcera gástrica. Foi sugerido que estes organismos alteravam a resistência da
mucosa gástrica, predispondo, assim, à ulceração. Porém, a tentativa de cultivar estes
organismos acabaram em crescimento de Pseudomonas aeruginosa.
Através de estudo de revisão deste artigo sugere que o organismo observado na
mucosa gástrica era uma bactéria espiralada e de forma não ligada a P. aeruginosa. Admite-se
agora que a cultura obtida por aqueles autores representavam uma contaminação a partir do
endoscópio e que aqueles organismos relatados tratavam-se certamente do H. pylori.
Atualmente é sabido da correlação do Helicobacter pylori com a produção de
urease. Vários autores documentaram em estudos anteriores a presença da atividade da urease
endógena no estômago de várias espécies, antes da descoberta marcante do Helicobacter
pylori. Luck e Seth (1924) foram os primeiros a descrever esta atividade. Um estudo de
revisão concluiu que a urease situava-se predominantemente no corpo gástrico e era de
origem bacteriana (KORNBERG; DAVIES, 1955). Outro estudo reportou a associação da
enzima urease com a doença ulcerosa (FITZGERALD; MURPHY, 1950).
É possível agora conciliar os achados de bactérias espiraladas no estômago de
alguns indivíduos em relatos dos primeiros autores com a atividade da urease observada por
outros pesquisadores.
Porém, através da perseverança de Marshall e Warren, o fator preponderante neste
processo foi o isolamento e a identificação na mucosa gástrica de um bacilo espiralado,
gram-negativo, microaerofílico, em forma de S, a princípio denominado Campylobacter
pyloridis (MARSHALL; WARREN, 1983), logo depois Campylobacter pylori (MARSHALL
et al., 1987) e hoje conhecido como Helicobacter pylori (GOODWIN et al., 1989).
1.1.2 Microbiologia do Helicobacter pylori
Apesar de vários relatos anteriores da presença de uma bactéria espiralada no
estômago de humanos, só foi possível a realização da cultura desta em 1983, quando Marshall
21
e Warren foram capazes de isolar este microorganismo similar ao Campilobacter de
espécimes biopsiadas da porção antral de estômagos de humanos adultos, após um período
prolongado de incubação de 5 a 10 dias a 37°C, em um ambiente úmido microaerofílico
(5-15% de O2 com CO2 adicional).
Esses microorganismos lembram outras espécies de Campylobacter e sua
morfologia foi totalmente descrita (MÉGRAUD, 1989; GOODWIN; ARMSTRONG, 1990).
O Helicobacter pylori é um organismo espiralado, unipolar e poliflagelado, com extremidades
arredondadas e rombas, medindo cerca de 0,5 a 1µm de largura e 2,5 a 4 µm de comprimento.
É uma bactéria que se apresenta recurvada ou levemente espiralada na mucosa gástrica
humana.
Embora sejam classificados como uma espécie de Campylobacter, diferenças
morfológicas e bioquímicas foram detectadas entre Campylobacter pylori e outras espécies de
Campylobacter (CZINN; SPECK, 1989). De tal forma que muitos pesquisadores apostavam
na idéia que esta bactéria pertencia a um novo gênero (MEGRAUD et al., 1985), daí a
mudança para Helicobacter pylori.
Taylor et al. (1991) fizeram o mapeamento preliminar do genoma do H. pylori e
relataram tamanho variado de 1,6 a 1,71 megabases. Outros estudos genéticos mais
abrangentes da urease do H. pylori foram feitos através da expressão da urease do
Helicobacter pylori no Campylobacter jejuni (LABIGNE; CUSSAC; COURCOUX, 1991).
Foi relatado que o genoma do H. pylori sofre mudanças contínuas durante a sua colonização
crônica de um indivíduo inclusive importando pequenos fragmentos de DNA alheio de outro
H. pylori durante persistência da infecção ou infecções transitórias por outras cepas
(SUERBAUM; MICHETTI, 2002).
É uma bactéria microaerófila obrigatória, produtora de urease e que apresenta
diferentes cepas cujos lipopolissacarídios são estruturalmente heterogêneos e podem ter graus
de endotoxicidade variável (PEREZ-PEREZ et al., 1988).
O Helicobacter pylori possui grande quantidade de uma urease extremamente
ativa (EVANS et al., 1991). A enzima urease, quebra a uréia no suco gástrico, gerando
bicarbonato e íon em volta da mesma formando um verdadeiro “halo” de defesa funcionando
como barreira e permitindo sua passagem segura através da barreira ácida, auxiliada através
da motilidade promovida pelos flagelos (HAZELL et al., 1986), e sua chegada à mucosa
protetora (MARSHALL, 1994).
22
1.1.3 Mecanismos Patogênicos do Helicobacter pylori
Como já mencionado, o Helicobacter pylori é uma bactéria gram-negativa que
possui seis flagelos e coloniza preferencialmente áreas da mucosa gástrica não-secretora de
ácido (antro-cárdia) e produz enzimas, catalases, oxidases, proteases, fosfolipases e,
principalmente, urease, que desdobra a uréia em amônia e dióxido de carbono, cabendo a
amônia a neutralização do pH gástrico ao redor da bactéria, que possibilita desse modo, sua
sobrevivência em meio ácido.
Inúmeros fatores foram incriminados direta ou indiretamente na patogenia da
infecção pelo Helicobacter pylori. O sucesso desta bactéria como patógeno gástrico depende
de fatores de virulência (manutenção) e de mecanismos patogênicos.
Os fatores de virulência são aqueles que permitem ao Helicobacter pylori
sobreviver ao ambiente inóspito do estômago; estes fatores são o formato espiralado, a
motilidade, as enzimas e proteínas de adaptação e a capacidade de aderir às células da mucosa
e ao muco gástrico.
Os mecanismos patogênicos são aqueles que rompem a integridade da mucosa,
incluindo toxinas e mediadores da inflamação, ou que contribuem para a atividade clorido-
péptica do estômago. É importante salientar que ocorre uma superposição entre essas funções.
Os fatores de virulência deste patógeno o fazem se tornar um microorganismo
com características singulares quando comparados a outros microrganismos especialmente no
que tange a motilidade (EATON et al., 1989).
Ao infectar o hospedeiro, este chega ao estômago e consegue sobreviver ao
ambiente hostil através da produção de urease (MOBLEY, 2001), a qual desdobra a uréia
presente no suco gástrico em amônia e CO2, neutralizando o ambiente ao seu redor e através
de sua motilidade atinge incólume a superfície gástrica, onde passar a aderir as células
gástricas. A motilidade é essencial para a colonização desta bactéria (JOSENHANS;
SUERBAUM, 2001).
In vivo, o Helicobacter pylori liga-se basicamente às células secretoras de ácido,
incluindo focos de metaplasia gástrica. Na microscopia eletrônica, esta aderência às células de
muco do estômago pode envolver a justaposição das membranas celulares bacterianas e
mucosas assemelhando-se a “pedestais de inserção”. A bactéria adere a mucosa permitindo
23
uma série de ações, que facilitam sua colonização e início do processo inflamatório (BRUCE,
1993). Tudo indica que a bactéria produz inflamação para obter a nutrição através das células
assim multiplicadas (MARSHALL, 1994).
A especificidade da aderência bacteriana implica a interação entre adesinas do
microorganismo e receptores da célula da mucosa gástrica. Várias supostas adesinas foram
identificadas (EVANS et al., 1988, 1991; FAUCHERE; BLASER, 1990). A adesina de maior
importância é a BabA, uma proteína de 78 kD ligada a antígenos B de Lewis presentes em
pessoas do grupo sangüíneo “O” (ILVER et al., 1998).
Várias evidências em modelo animal sugere que a adesão, particularmente por
Bab A, é relevante na associação do Helicobacter pylori com o aparecimento de doenças, e
pode influenciar na gravidade das mesmas (GURUGE et al., 1998), embora outros estudos
sejam contraditórios.
Após a adesão à mucosa, dá-se início a um processo inflamatório local e
elaboração de toxinas os quais são os principais responsáveis pela redução da integridade da
mucosa, onde a barreira da mucosa gástrica íntegra formada por células epiteliais e gel de
mucina sofre alterações na sua integridade predispondo a retrodifusão de íons H+
(GOODWIN, 1988).
Grande parte dos tipos de H.pylori produz uma citotoxina vacuolizante que lesa as
células da mucosa gástrica produzindo vacúolos (MONTECUCCO et al., 2001). Essa proteína
de 95 kD é expressa em torno de 65% das cepas de H.pylori (COVER; BLASER, 1992).
Além disso, a VacA é também direcionada a membrana mitocondrial onde causa liberação do
citocromo c e indução da apoptose (GALMICHE et al., 2000).
O Helicobacter pylori, em sua grande maioria, contém um fragmento genômico
de 27 kb e com 29 genes, considerado como uma “ilha de patogenicidade” (cag), encontrada
nas cepas de pacientes portadores de doenças (CENSINI et al., 1996).
A maioria dos genes cag está provavelmente envolvidos na gênese secretória que
transloca a proteína CagA, uma proteína de 120 a 128 kDa, para o citoplasma das células
epiteliais gástricas. Uma vez dentro da célula epitelial, a CagA é fosforilada agindo como um
fator de crescimento levando a uma resposta celular e a produção de citocinas pela célula
hospedeira (HIGASHI; TSUTSUMI; MUTO, 2002). Ela está significativamente mais
associada a cepas isoladas de pacientes com úlcera duodenal ou úlcera gástrica que a cepas de
pacientes unicamente com gastrite (ASPINALL et al., 1996).
24
O Helicobacter pylori causa inflamação gástrica contínua em praticamente todas
as pessoas infectadas (DOOLEY et al., 1989). A resposta inflamatória inicial consiste no
recrutamento de neutrófilos, seguido de linfócitos B e T, plamócitos e macrófagos ao longo
das células epiteliais lesadas (GOODWIN; ARMSTRONG; MARSHALL, 1986).
A urease produzida pela bactéria além de ser um fator de proteção para a
sobrevivência em meio ácido, também contribui para o extravasamento e quimiotaxia dos
neutrófilos (MAI; NIMISH, 1992; TUFANO; ROSSANO; CATALANOTTI, 1994).
O epitélio gástrico de pessoas infectadas pelo H.pylori apresenta elevados níveis
de interleucina-1 β, interleucina-2, inteleucina-6, interleucina-8 e fator de necrose tumoral α
(CRABTREE et al.,1991, 1994; YAMAOKA et al., 1996, 1997).
A infecção pelo H.pylori induz uma vigorosa resposta sistêmica e humoral da
mucosa (PEREZ-PEREZ et al., 1988). O anticorpo produzido não serve para avaliar a
erradicação do microorganismo, mas a persistência do mesmo contribui para o dano tissular.
Alguns pacientes infectados pelo H.pylori tem resposta por auto-anticorpos direcionados
contra a bomba H+/K+ ATPase das células gástricas parietais o qual está relacionado a atrofia
progressiva do corpo gástrico (NEGRINI; SAVIO; APPELMELK, 1997).
Polimorfismos pro-inflamatórios do gen da interleucina-1β favorece o
desenvolvimento de gastrite predominantemente corpal, a qual encontra-se associada a
hipocloridia, atrofia gástrica e adenocarcinoma gástrico. Na ausência destes polimorfismos
pro-inflamatórios a gastrite mediada pelo Helicobacter pylori será predominantemente antral
e estará associada a níveis normais a elevados de secreção ácida (EL-OMAR et al., 2000a).
1.1.4 Epidemiologia da infecção pelo Helicobacter pylori
A infecção pelo Helicobacter pylori é considerada atualmente, a de maior
prevalência em todo o mundo (LACY; ROSEMORE, 2001). Estudos apontam que cerca de
50% da população mundial está infectada pela bactéria (MARSHALL, 1994; WILLIAMS;
POUNDER, 1999), especialmente em países com baixo desenvolvimento sócio-econômico,
onde a infecção geralmente ocorre em tenra idade.
25
Nos países em desenvolvimento, a infecção é contraída precocemente, sendo
grande a percentagem de infectados nos primeiros anos de vida, com uma prevalência de
cerca de 80% em adultos jovens (BARDHAN, 1997; CASTRO; COÊLHO, 1998). Estudo
realizado na capital do nosso estado mostrou que 82% dos adultos e 56% das crianças estão
contaminados (RODRIGUES, 2001).
O baixo nível sócio-econômico, as precárias condições de vida e deficientes
cuidados sanitários e de higiene representam significantes fatores de risco para a aquisição
deste patógeno e são os principais responsáveis por esse comportamento da infecção
(FIEDOREK et al., 1991; GRAHAM et al., 1991; MENDALL et al., 1992).
Já em países desenvolvidos, estudos sorológicos realizados têm demonstrado um
aumento progressivo da prevalência da infecção com o passar dos anos, chegando a acometer
cerca de 50% da população na faixa etária dos 60 anos (PEREZ-PEREZ et al., 1988;
DOOLEY; COHEN, 1988), sendo, no entanto, pouco freqüente na infância (MÉGRAUD et
al., 1989; PRIETO et al., 1992).
A transmissão do microorganismo é facilitada por precárias condições de higiene
e da habitação de aglomerados humanos que permitem o contato mais íntimo entre adultos
com alta prevalência da infecção e crianças, resultando no aumento do risco de contaminação
na infância (MÉGRAUD et al., 1989; FIEDOREK et al., 1991; MENDALL et al., 1992;
GALPIN; WHITAKER; DUBIEL, 1992).
Oliveira et al. (1994), demonstraram em um estudo nacional uma prevalência de
34% da infecção em crianças de baixo nível socioeconômico, percentagem esta elevada
quando comparada aos dados dos países desenvolvidos, porém inferiores a outros países em
desenvolvimento, tais como a Índia, a Nigéria, a Argélia e a Costa do Marfim (MÉGRAUD et
al., 1989; GRAHAM et al., 1991).
A gastrite crônica pelo Helicobacter pylori, de caráter infecioso e transmissível,
implica em preocupantes taxas de morbidade e mortalidade, principalmente em decorrência
de sua evolução para úlcera péptica e câncer, e tem um impacto econômico que pode
comprometer parte significativa dos recursos destinados à saúde pública, sobretudo em nações
menos evoluídas (SONNENBERG; EVERHART, 1997; INADOMI; SONNEMBERG,
1998).
As vias de transmissão do patógeno Helicobacter pylori ainda não estão bem
esclarecidas. O conceito de que a bactéria é transmitida por via fecal-oral é aceito por muitos
26
pesquisadores e esta idéia é reforçada por vários estudos através do isolamento da bactéria em
fezes diarréicas (THOMAS et al., 1992; KELLY et al., 1994). O achado da bactéria em
populações que ingerem vegetais crus (HOPKINS et al., 1993) e sua maior prevalência em
populações que não dispõem de água potável (KLEIN et al., 1991) reforçam esta via de
transmissão.
Outros estudos reportaram o isolamento do H.pylori em placas dentárias
(OLSSON; WADSTROM; TSYKIEWICZ, 1993; NGUYEN et al., 1993) e saliva
(FERGUSON et al., 1993) aventando a possibilidade de transmissão oral-oral.
Estas duas vias de transmissão, fecal-oral e oral-oral, poderiam ser responsáveis
pela transmissão da bactéria; a via fecal-oral seria dominante em populações com alta
prevalência da infecção na infância e proveniente das classes menos favorecidas, enquanto
que a via oral-oral predominaria nas populações com melhores condições socioeconômicas.
Os conhecimentos de epidemiologia e os modos de transmissão do Helicobacter
pylori são importantes para prevenir sua disseminação e pode ser útil em identificar
populações de alto risco, especialmente em áreas de elevadas taxas de linfoma gástrico,
câncer e úlceras gastro-duodenais.
1.1.5 Diagnóstico do Helicobacter pylori
Existem vários métodos para detecção deste microorganismo. Em primeiro lugar
ele foi cultivado a partir de tecido gástrico obtido endoscopicamente. No entanto, sua cultura
é difícil, exigindo um meio adequadamente enriquecido e incubação prolongada durante 3 a 5
dias, em ambiente microaerofílico controlado (MORRIS et al., 1989). Por isso, usualmente
não se emprega este método, ficando o mesmo reservado para circunstâncias especiais, como
determinação de perfis de sensibilidade de antibióticos, quando estamos à frente de
organismos resistentes.
Outro método de detecção é análise histopatológica através da pesquisa da
bactéria empregando técnicas de coloração como a hematoxilina-eosina (MONTGOMERY;
MATIN; PEURA, 1988), porém sua sensibilidade varia com a técnica de coloração, o número
de organismos presentes e a experiência do histopatologista.
27
Outras colorações são empregadas, que permitem identificar mais facilmente os
organismos, entre elas citaremos a de Giemsa, a de Warthin-Starry e a de Genta. A
sensibilidade e a especificidade da histologia são de >95% (CHODOS et al., 1988).
Em geral, reservam-se os corantes especiais (MADAN et al., 1988;
MONTGOMERY et al., 1988) para os estudos de pesquisa e para os casos em que o clínico
tem necessidade compulsiva de saber se existem até mesmo poucos organismos em um
determinado paciente.
Vários corantes foram confirmados, porém os mais comumente usados são o
Giemsa modificado e o corante Warthin-Starry. Os organismos ficam de cor púrpura-escura
com o corante Giemsa modificado. O corante de Warthi-Starry é mais trabalhoso, porém os
organismos aparecem mais largos e enegrecidos.
A histologia é o padrão para a detecção em muitos estudos, já que o objetivo é
confirmar a presença dos organismos e da gastrite. Há excelente correlação entre a cultura dos
organismos e a identificação histológica (BARTHEL; EVERETT, 1990).
Como resultado do maior conhecimento da gastrite pelo Helicobacter pylori, a
detecção deste organismo na biópsia gástrica tornou-se rotina.
Um terceiro método de detecção através de material colhido via endoscópica, é o
aproveitamento da produção de urease pela bactéria para efetuação do diagnóstico indireto da
presença do Helicobacter pylori através do ensaio rápido da urease (THILLAINAYAGAN et
al., 1991). A sensibilidade varia de 89-98 % com especificidade em torno de 93-98%. Estes
métodos relatados acima são considerados métodos invasivos; A seleção do teste apropriado
depende da situação clínica (HOWDEN; HUNT, 1998).
Existem os testes não-endoscópicos, considerados não invasivos que incluem a
sorologia, o teste respiratório e a pesquisa do antígeno fecal. Podem-se detectar os anticorpos
IgG e IgA dirigidos a vários antígenos bacterianos pelo ensaio imunossorbente ligado à
enzima (ELISA). Embora os níveis de anticorpos possam cair, após a erradicação bem
sucedida das bactérias, eles continuam altos até 3 anos. Desta forma, a utilidade deste método
para avaliar a “cura” pós-tratamento do Helicobater pylori, fica limitado devido essa “cicatriz
sorológica” (CRABTREE et al., 1991).
O outro método não-invasivo para detecção do Helicobacter pylori é o teste
repiratório (HENZE et al.,1990), empregado principalmente para monitorar a resposta ao
tratamento e avaliar a re-infecção, pois só é positivo na infecção ativa.
28
No teste respiratório, o paciente ingere uma pequena quantidade de uréia
rádio-marcada. O H. pylori por ser produtor de urease, hidrolisa a uréia, liberando dióxido de
carbono marcado, o qual é absorvido e exalado pela respiração. Após isso ele é coletado
através da exalação em um recipiente e é feita a quantificação do dióxido de carbono
marcado. A sensibilidade e especificidade deste teste são superiores a 95%.
A pesquisa do antígeno fecal proporciona uma alternativa ao teste respiratório,
com uma sensibilidade de 89 a 98% e especificidade de 90% (GRAHAM; QURESHI, 2001).
Este teste pode ser realizado em crianças de todas as idades e deve ser o método não invasivo
para este grupo de pacientes.
É importante salientar, que estes testes diagnósticos precisam, para apresentar
vantagens custo-benefício, serem analisados individualmente.
Quando se indica a endoscopia diagnóstica para que se investigue a presença de
uma determinada patologia responsável pelos sintomas do paciente, o método preferido é o da
detecção indireta do Helicobacter pylori realizada pelo teste rápido da urease através de
amostras retiradas da mucosa antral gástrica (HOWDEN; HUNT, 1998) que aumenta muito
pouco o custo do procedimento endoscópico, sem contar que é um complemento importante
no diagnóstico da etiologia da patologia encontrada durante a endoscopia. Este teste permite o
resultado em 24 horas, porém seus resultados podem ser obtidos em até 1 h, enquanto a
interpretação histológica leva vários dias, e como mencionado antes, raramente se indica
cultura bacteriana direta.
Enfatizamos a necessidade de investigação do H. pylori nos familiares em
primeiro grau de pacientes com história de câncer gástrico através da combinação de testes de
investigação para aquele patógeno, em especial com a realização de biópsias da mucosa
gástrica para análise histopatológica complementar.
1.1.6 Patologias Associadas ao Helicobacter pylori
Este microorganismo vem estarrecendo o mundo médico, devido à revolução que
provocou na gastroenterologia. Inúmeros trabalhos sobre a bactéria foram publicados em um
período relativamente curto, depois do relato inicial que aquela bactéria poderia sobreviver
em meio hostil como a câmara gástrica e sua forte associação com patologias
29
gastroduodenais, sugerindo o papel etiológico do Helicobacter pylori com diversas patologias
como gastrite, doença ulcerosa péptica, linfoma MALT e o carcinoma gástrico, conforme
descreveremos à seguir.
A relação do Helicobacter pylori como agente lesivo a mucosa gástrica foi
comprovada através de Marshall et al. (1985) e Morris e Nicholson (1987) quando
satisfizeram o postulado de Koch ao induzirem gastrite, confirmada histologicamente, após a
ingesta de uma suspensão de microorganismos viáveis e subseqüentemente recuperando a
bactéria ingerida. Após a relação entre o patógeno e doença da mucosa gastroduodenal, foi
evidenciado que a eliminação deste microorganismo resulta na resolução das anormalidades
histológicas e melhora clínica.
Nos dias atuais, a associação entre Helicobacter pylori e enfermidades
gastroduodenais está bem estabelecida. Este patógeno é o maior responsável pela gastrite
crônica e esta quando associada à bactéria apresenta alterações histopatológicas evolutivas
consideradas pré-malígnas.
O curso clínico da infecção pelo Helicobacter pylori é extremamente variável e é
influenciado por condições do próprio hospedeiro e fatores de virulência da bactéria.
A história natural da infecção pelo Helicobacter pylori vai desde a aquisição,
geralmente na infância, causando um quadro de infecção aguda, sendo que nesta fase
raramente é diagnosticado, evoluindo para gastrite crônica. Porém, cerca de 80-90% dos
pacientes, embora persistentemente colonizados, não apresentam sintomas (SUERBAUM;
MICHETTI, 2002).
Embora muitos dos pacientes sejam assintomáticos, sabe-se que mais de 95% dos
infectados pelo Helicobacter pylori desenvolvem gastrite crônica ativa (DOOLEY et al.,
1989). A região antral é geralmente a primeira a ser acometida, embora tanto a região do
corpo, quanto o antro e corpo (pangastrite) possam estar envolvidas.
Logo após a infecção inicial, o aspecto histológico é caracterizado pela presença
de células mononucleares escassas, estando ausente os folículos linfóides e granulócitos
polimorfonucleares. A fase aguda é caracterizada por inflamação ativa corpal e antral com
diminuição da produção de ácido (GRAHAM et al., 1988). Esta fase pode durar semanas até a
normalização da produção ácida e instalação da fase crônica da gastrite, caracterizada pela
colonização do antro pela bactéria.
30
O Helicobacter pylori pode eventualmente migrar para a região corpal e causar
neste sítio o processo inflamatório (MORRIS et al., 1988). Durante esta fase crônica as
células mononucleares superam em número os granulócitos, e folículos linfóides podem ser
encontrados. O processo progride com a cronicidade e acontece um “afilamento” da camada
de muco e erosões na superfície epitelial (HUI et al., 1992). O tratamento de erradicação da
bactéria proprociona uma melhora significativa caracterizada pela redução do processo
inflamatório e regressão do dano epitelial (WITTEMAN et al., 1995).
Aqueles que apresentarem níveis elevados de produção ácida são geralmente
associados a gastrite predominantemente antral e estão mais predispostos ao desenvolvimento
de úlcera duodenal.
Esta forte correlação com a úlcera duodenal é comprovada por estudos que
demonstram que a erradicação do Helicobacter pylori reduz a recorrência da úlcera duodenal
(GEORGE et al., 1990; VAN DER HULST et al., 1997). E é reforçada pela recidiva ulcerosa
associada a taxas de reinfecção (PATCHETT et al., 1992; COÊLHO et al., 1992; FORBES et
al., 1994).
A associação do Helicobacter pylori e úlcera duodenal é muito evidente. Cerca de
95% dos pacientes com úlcera duodenal estão infectados com o H. pylori. A infecção leva ao
excesso da produção de ácido, e devido a esta sobrecarga crônica e contínua, a mucosa
duodenal na tentativa de aumentar sua resistência frente esta acidez permanente, sofre um
processo de metaplasia gástrica duodenal, e a partir daí é colonizada pela bactéria seguida de
alterações estruturais culminando com a gênese da úlcera duodenal além de outros fatores
envolvidos.
Porém aqueles que apresentam menor secreção ácida estão correlacionados com
uma gastrite associada ao Helicobacter pylori predominantemente corpal, e estes estão mais
predispostos ao desenvolvimento de úlcera gástrica e podem iniciar uma sequência de eventos
que, em raros casos, evolui para o carcinoma gástrico.
Em relação à úlcera gástrica, cerca de 60-90% ocorre na vigência de gastrite por
H. pylori. Esta bactéria torna, por diversos mecanismos, a mucosa gástrica mais suscetível às
lesões ácidas.
A infecção pelo Helicobacter pylori também induz a formação de tecido linfóide
associado a mucosa (MALT) no tecido gástrico. O linfoma associado a este tecido linfóide é
outra rara complicação da infecção pelo Helicobacter pylori (PARSONNET et al., 1994).
31
O Helicobacter pylori pode ter ainda um papel na dispepsia ulcerosa e do tipo
não-ulcerosa, embora este papel não esteja definido atualmente.
Estudos recentes levantam possibilidades de associação do gênero Helicobacter
na etiologia de doenças extragástricas.
Embora a infecção não seja invasiva, desencadeia uma resposta inflamatória local
marcante e uma resposta imune sistêmica. A infecção do estômago por esta bactéria poderia,
compreensivelmente, produzir efeitos em outros locais ao alterar os níveis de mediadores
inflamatórios sistêmicos.
Poderia ser dito que a infecção guarda algumas semelhanças com a sífilis, pelo
fato de ser assintomática por um longo período levando a complicações na fase tardia, bem
como a tuberculose, devido sua terapêutica ser feita com esquema multidrogas, para que se
tenha benefício com o sinergismo entre as mesmas.
A infecção desta bactéria causadora de úlcera, Helicobacter pylori, é responsável
por cerca de 80% das gastrites do tipo B, também conhecida como gastrite antral. Podendo
algumas vezes com a progressão do processo inflamatório causar o desenvolvimento
subseqüente da atrofia e metaplasia intestinal nesta região.
Em resumo, o Helicobacter pylori tem grande importância clínica desde sua
descoberta, assumindo papel determinante na gênese de diversas patologias gastroduodenais,
especialmente a sua correlação com o desenvolvimento de lesões precursoras do câncer
gástrico, entre elas a metaplasia intestinal e a gastrite atrófica, cujo o risco de câncer aumenta
sobremaneira em familiares de primeiro grau de pacientes com câncer gástrico.
1.1.7 Histopatologia da Gastrite Associada ao Helicobacter pylori
A mucosa gástrica que recobre o Helicobacter pylori quase sempre mostra
inflamação e alterações epiteliais. A gravidade da inflamação pode ser maior naqueles países
onde a infecção ocorre precocemente na infância.
Com relação a patologia da mucosa gástrica associada ao Helicobacter pylori, em
geral, há pouca correlação entre o aspecto endoscópico e a presença ou gravidade da gastrite
inespecífica não erosiva (SAUERBRUCH et al., 1984; ELTA et al., 1987). Talvez a exceção
seja a gastrite do Helicobacter pylori nas crianças, nas quais aparece comum a nodularidade
32
antral (BUJANOVER; KONIKOFF; BARATZ, 1990; HASSAL; DIMMICK, 1991; ROSH et
al., 1992) que geralmente está associada histologicamente a hiperplasia linfóide.
O exame histopatológico é considerado essencial ao diagnóstico da gastrite e deve
ser rotina na prática atual (CORDEIRO; FRANÇA; JUCÁ, 2000).
Em busca da uniformidade do diagnóstico da gastrite foi criado o Sistema de
Sydney, cuja classificação da gastrite enfatiza a importância da combinação entre os achados
topográficos, morfológicos e informações sobre a etiologia, e que possa ser reprodutível em
todo o mundo (MISIEWICZ, 1991). Em 1994, um grupo de patologistas reunidos em
Houston, Texas, revisaram o Sistema de Sydney com objetivos de identificarem, definirem e
resolverem alguns questionamentos daquela classificação inicial (DIXON et al., 1996).
A descoberta do Helicobacter pylori alterou os conceitos de etiologia, sendo
considerada a infecção por este patógeno a maior causa de gastrite crônica não auto-imune
(PRICE, 1991).
Várias entidades nosológicas de gastrites foram divididas em três categorias
principais: aguda, crônica e especial. O reconhecimento da displasia epitelial, bem como
outras lesões importantes e precursoras do câncer gástrico, assume grande importância no
contexto da gastrite crônica.
Um mapeamento de biópias passou a ser extremamente útil, através da análise de
quatro amostras (duas de antro e duas de corpo gástrico), no diagnóstico do status do
Helicobacter pylori (GENTA; GRAHAM, 1994). As biópsias do corpo gástrico são
extremamente úteis para se avaliar resultados após tratamento, especialmente na vigência do
uso de inibidores de secreção ácida (HUNT, 1993), bem como no estabelecimento do modelo
de gastrite, o qual tem importantes implicações para o risco de doenças associadas (DIXON et
al., 1996).
O ponto máximo no diagnóstico da atrofia e da metaplasia intestinal gástrica é o
estudo endoscópico e histopatológico através de biópsias da incisura angularis (SOLCIA et
al., 1993; STEMMERMANN, 1994; SUGIMURA et al., 1994), o qual é também o local que
mais freqüentemente revela displasia pré-malígna (RUGGE et al., 1994; CORREA; SHIAO,
1994).
Para um diagnóstico completo e detalhado, faz-se necessária uma comunicação
entre o endoscopista e o patologista, através do fornecimento de informações sobre os
33
achados endoscópicos como metaplasia, atrofia, pólipos, úlcera, erosões, lesão vegetante,
entre outras lesões focais (DIXON et al., 1996).
Em adição a coloração de Hematoxicilina e eosina (HE), colorações especiais
podem ser empregadas para o melhor reconhecimento do Helicobacter pylori. A coloração de
Giemsa modificado, Warthin-Starry, ou a de Genta (GENTA; ROBASON; GRAHAN, 1994)
são de extrema importância e as mais usadas na prática atual. O uso de uma coloração
especial é fortemente recomendado, particularmente quando a HE falha em revelar os
organismos nas amostras com gastrite crônica em atividade.
As recomendações atuais do Sistema de Sydney modificado (DIXON et al., 1996)
consistem em coleta de amostras provenientes de 5 (cinco) locais pré-determinados (duas do
antro , duas do corpo e uma da incisura angularis). As amostras do antro, corpo e incisura
angularis devem ser identificadas e colocadas em frascos separados, além da transmissão das
informações sobre os achados endoscópicos, história clínica e locais das biópsias para o
patologista e a realização de uma coloração especial para a detecção do Helicobacter pylori
antes de declarar a ausência deste microorganismo em amostras de mucosa com inflamação
crônica.
Definição e Classificação das Variáveis
Densidade do Helicobacter pylori. A informação da presença deste patógeno é de
fundamental importância. Variações na densidade da bactéria podem orientar sobre a
associação com patologias e tem uma importância epidemiológica (TRESPI et al., 1994).
Dificuldades na identificação do Helicobacter pylori são particularmente encontradas nas
porções da mucosa que apresentam metaplasia intestinal, onde nestas áreas são usualmente
não colonizadas pela bactéria. É recomendado iniciar a abordagem através das áreas em que
normalmente a bactéria reside.
Infiltrado Inflamatório. Em geral, o infiltrado inflamatório combina
mononucleares e neutrófilos. O grau de inflamação varia em gravidade, de infiltrado mínimo
da lâmina própria com arquitetura preservada até gastrite grave com inflamação densa
(CHAN et al., 1991). Nos casos mais graves, podem ser vistos neutrófilos dentro do epitélio
superficial e nas fóveas gástricas em microabscessos. Os neutrófilos foram enfatizados nos
primeiros estudos da gastrite causada pelo Helicobacter pylori, mas, posteriormente, ficou
34
claro que numerosas células inflamatórias crônicas (plasmócitos e linfócitos) também fazem
parte do quadro inflamatório (KARTTUNEN; NIEMELA; LEHTOLA, 1991). Normalmente,
não há neutrófilos na mucosa gástrica, de modo que qualquer coleção é anormal. A presença
da atividade dos neutrófilos é sempre considerada um fenômeno universal de gastrite
associada ao Helicobacter pylori (DIXON et al., 1996). A densidade de neutrófilos
intra-epitelial tem sido correlatada com extenso dano a mucosa gástrica e com a intensidade
da infecção pelo Helicobacter pylori (STOLTE; EIDT, 1992). A presença dos Neutrófilos é
um indicador sensível da presença da bactéria e eles desaparecem após dias da cura da
infecção.
Com relação a inflamação crônica, a mucosa gástrica normal contém somente
algumas células inflamatórias (mononucleares) na lâmina própria. Qualquer aumento de
leucócitos mononucleares, incluindo linfócitos, células plasmáticas e macrófagos (monócitos),
indica gastrite crônica (DIXON et al., 1996).
Epitélio. A evidência da lesão epitelial causada pelo Helicobacter pylori vem de
vários estudos de microscopia óptica e eletrônica. Em um estudo da gastrite do Helicobacter
pylori e alcoólica, as biópsias H. pylori-positivas apresentaram volume significativamente
maior de anomalias epiteliais do que as negativas. As alterações incluem depleção de mucina,
perda da polaridade do núcleo e nucleomegalia. Como é comum na gastrite inespecífica não
erosiva, as alterações epiteliais foram mais acentuadas nas regiões foveolares do que no
epitélio superficial (ROBERT; WEINSTEIN, 1993).
Atrofia Glandular. A atrofia da mucosa glandular é definida como a perda do
tecido glandular.A perda da glândula pode seguir uma erosão da mucosa ou ulceração com
destruição do tecido glandular ou resultar de um prolongado processo inflamatório. Embora a
metaplasia intestinal possa aparecer de forma independente, a presença da mesma pode ser
um indicador da presença da atrofia. A atrofia da mucosa gástrica corpal está associada a
diminuição da secreção ácida e o desenvolvimento da metaplasia intestinal, as quais estão
fortemente associadas ao aumento no risco de câncer gástrico (CORREA, 1992; SIPPONEN
et al., 1992; SIPPONEN, 1994).
Metaplasia Intestinal. A metaplasia intestinal é comum na gastrite crônica de
todas as causas, e sua prevalência aumenta com a duração da doença. O epitélio metaplásico
pode ser reconhecido pela presença de células caliciformes, células absortivas, e células
semelhantes aos colonócitos ou pelo conteúdo mucinoso. Ela tem sido dividida em duas
categorias (tipo intestino delgado ou completa e tipo colônica ou incompleta) de acordo com a
35
morfologia e conteúdo glicoprotéico (SIPPONEN et al., 1992). A metaplasia intestinal é
reconhecida como uma condição predisposta a malignidade. Filipi e Jass (1986) propuseram
uma classificação para a metaplasia intestinal. Tipo I, também também chamada de tipo
intestino delgado ou completa, é composta de células caliciformes, células absortivas e células
de Paneth. A tipo II ou incompleta, é composta por células caliciformes, poucas células
absortivas e poucas células de Paneth. E a do tipo III ou metaplasia colônica, com poucas
células caliciformes, células colunares imaturas e raras células de Paneth. A tipo I (completa)
está associada a um baixo risco de câncer gástrico. Porém, a metaplasia intestinal com
características do intestino grosso, tipo III (incompleta) tem sido fortemente associada ao
câncer (ROKKAS; FILIPI; SLADEN, 1991; TOSI et al., 1993). Um estudo de seguimento
realizado na Eslovênia revelou ao comparar os tipos de metaplasias completa e incompleta,
que o tipo III (incompleta) tem um risco de 2,7 a 5,8 vezes a mais de desenvolver câncer
gástrico (FILIPI et al., 1994). O fato desta lesão nem sempre ser visível durante a
investigação endoscópica na maioria das vezes, requer a realização de cromoendoscopia com
corantes ou um “mapeamento” dos principais locais das biópsias para a análise
histopatológica (FENNERTY, 2003).
Displasia. Definida como um processo neoplásico não invasivo. É o penúltimo
estágio da carcinogênese gástrica (LAUWERS, 2003). É graduada em baixo e alto grau pela
maioria dos patologistas (LAUWERS; RIDDELL, 1999). O seu diagnóstico assume grande
importância pelo fato que 60% dos casos de câncer gástrico descobertos após o diagnóstico da
displasia são de carcinoma gástrico precoce (LANSDOWN et al., 1990).
1.1.8 Helicobacter pylori e Câncer Gástrico
A infecção pelo Helicobacter pylori está presente em 50% da população mundial
e aqueles infectados tem um maior risco de desenvolver câncer gástrico do corpo médio e
distal (NOMURA et al., 1991; PARSONNET et al., 1991; FORMAN et al., 1991;
PARSONNET et al., 1997). Um a cada 100 infectados pode desenvolver o carcinoma gástrico
(KUIPERS, 1998).
Estudos metanalíticos demonstraram que a prevalência do Helicobacter pylori foi
de 74,1% (3212/4334) naqueles com câncer gástrico quando comparados a 57,4%
(4527/7887) dos controles (ESLICK et al., 1999). Outros estudos de metanálise revelaram que
36
o risco de câncer gástrico foi estimado em duas a três vezes mais elevado naqueles infectados
pelo Helicobacter pylori quando comparado aos não infectados (BRENNER et al., 2004).
Outro estudo envolvendo 109 pacientes com adenocarcinoma gástrico não-cárdia,
revelou que 84% tinham sido infectados previamente pela bactéria H.pylori versus 61% do
grupo controle (PARSONNET et al., 1991).
Para determinar a forte associação do H.pylori com o carcinoma gástrico, foi
realizado um estudo retrospectivo e determinada a detecção da bactéria através de anticorpos
anti-Hp. Nos pacientes com carcinoma gástrico não-cárdia, 65% tinham anticorpos anti-Hp
versus 38% no grupo controle mostrando uma significante associação (TALLEY et al., 1991).
Com o objetivo de definir de forma mais consistente o risco relativo de câncer
gástrico associado à infecção pelo H.pylori, The Helicobacter and Cancer Collaborative
Group (2001), do Reino Unido, analisou em conjunto, os 12 maiores estudos epidemiológicos
na área, provenientes dos Estados Unidos da América, Europa e Ásia. Foram analisados 1228
casos de câncer gástrico sendo determinado como 5,9 o risco relativo da associação entre
Helicobacter pylori e câncer gástrico.
Estudos recentes mostram que a validade das estimativas podem estar abaixo da
realidade. Um estudo tipo caso-controle, em que a odds ratio foi reajustada, o risco de câncer
gástrico associado a infecção pelo Helicobacter pylori aumentou de 2,2 para 21,0, quando
aqueles que eram inicialmente considerados negativos através de testes realizados por ELISA,
passaram a ser CagA positivos por testes realizados por immunoblot (EKSTRÖN et al.,
2001).
A relação entre hábito de fumar, infecção pelo Helicobacter pylori e câncer
gástrico tem sido reforçada. Um estudo alemão demonstrou que, quando comparado com não
fumantes, porém infectados por cepas CagA positivas, tinham um risco relativo de 6,1 para o
desenvolvimento de adenocarcinoma distal do estômago. Quando indivíduos infectados por
cepas CagA positivas eram também fumantes, o risco relativo passou a ser 16,6 (BRENNER
et al., 2002).
Uemura et al. (2001), em um importante estudo prospectivo japonês de 1526
pacientes, infectados e não infectados, com idade entre 50 e 60 anos, acompanhados por 7,8
anos com endoscopias periódicas, revelou que 2,9 % dos pacientes infectados desenvolveram
câncer gástrico, em contraste com nenhum dos não infectados.
37
O risco de desenvolver câncer gástrico é relatado através de alterações
histopatológicas e funcionais ocorridas após a infecção pela bactéria e induzidas por esta no
estômago (VILLAKO et al., 1991; RECAVARREN-ACRE et al., 1991; SIPPONEN, 1994;
KUIPERS et al., 1995; EL-OMAR et al., 1997).
A forte correlação do processo inflamatório crônico com o aparecimento e
consolidação de alterações histológicas persistentes foi relatada por estudos iniciais que
sugeriram que a história natural da gastrite superficial progrida após décadas para gastrite
atrófica (SIURALA; VARIS; WILJASALO,1966; SIURALA et al., 1968; KEKKI et
al.,1977).
Estudos que usaram a avaliação histológica da gastrite sugerem a ocorrência de
uma progressão lenta e gradual de gastrite crônica ativa para gastrite crônica com graus
variáveis de atrofia e metaplasia intestinal (VILLAKO et al., 1982; IHAMAKI et al., 1985;
KEKKI; SUIRALA; VARIS, 1987) e estas importantes alterações são reconhecidas como
fatores que aumentam o risco de câncer gástrico (CORREA, 1975, 1982, 1992; SIPPONEN et
al., 1985).
O Helicobacter pylori coloniza o estômago e promove uma série de reações
inflamatórias. Esse processo inflamatório crônico é considerado uma importante causa de
gastrite atrófica (TSUGANE et al., 1993; WATANABE et al., 1997), como mostra várias
evidências experimentais (TATEMATSU et al, 1998; SUGIYAMA et al., 1998; SHIMIZU et
al., 1999). E a gastrite crônica atrófica é considerada o primeiro estágio da seqüência de
eventos (gastrite – metaplasia – carcinoma).
A gastrite atrófica começa, em geral, como um processo multifocal no estômago
distal. Progride então continuadamente por duas a três décadas. No decorrer deste período,
pode ocorrer coalescência dos focos iniciais, com redução da produção de ácido clorídico, que
pode chegar a acloridia. Esta gastrite de padrão atrófico e, sobretudo, a metaplasia intestinal,
evoluem para displasia que, finalmente, evolui para câncer.
Um estudo longitudinal para determinar a associação da infecção pelo H.pylori e a
progressão da gastrite atrófica para câncer, mostrou após o seguimento de 7,7 anos de
indivíduos assintomáticos, que existe uma forte associação entre aquele patógeno e o
aparecimento da gastrite atrófica, sendo que nenhum caso de câncer gástrico desenvolveu no
grupo isento tanto do H.pylori, quanto da gastrite atrófica. A observação positiva da
38
correlação entre a gastrite induzida pela bactéria e o desenvolvimento do carcinoma foi forte,
especialmente para o adenocarcinoma gástrico tipo intestinal (OHATA et al., 2004).
É estimado que aproximadamente 50% dos pacientes infectados pelo Helicobacter
pylori desenvolvem a gastrite atrófica (LAUWERS, 2003).
A aquisição de cepas agressivas ainda na infância com capacidade de produzir
citotoxinas e a diminuição da produção ácida são fatores relacionados com à atrofia
(KUIPERS et al., 1997).
A gastrite crônica induzida pelo Helicobacter pylori está também associada com
supressão da secreção de ácido ascórbico dentro do estômago, desta forma reduzindo a
concentração de um importante inibidor de formação dos compostos N-nitrosos (FEIZ;
MOBARHAN, 2002). Assim como, a bactéria parece ser prejudicial ao papel protetor dos
carotenos no estômago (ZHANG et al., 2000).
Além disso, outros mecanismos foram propostos como o estímulo a excessiva
proliferação celular pela influência mitogênica da amônia e o efeito da infecção com o
aumento de monócitos e neutrófilos capazes de sintetizar radicais oxidativos (mutagênicos).
O modelo aceito atualmente para a carcinogênesis do estômago tem início com a
gastrite crônica associada ao Helicobacter pylori, seguida da gastrite crônica atrófica,
metaplasia intestinal, displasia e finalmente o carcinoma gástrico (CORREA, 1991, 1992).
O Carcinoma gástrico está acompanhado, em 85% a 90% dos casos, de
hipocloridia e tem sido demonstrado que esta pode preceder o câncer gástrico por muitos
anos. Postula-se que um pH intragástrico alto promove o crescimento de bactérias, que
reduzem os nitratos da dieta a nitritos e, por conseguinte, são convertidas as aminas da dieta –
na presença destes nitritos – nos compostos carcinogênicos N-nitrosos (HALL et al., 1986).
Há relatos de níveis elevados de nitritos no suco gástrico induzidos pela infecção
do Helicobacter pylori e esta associação é importante no desenvolvimento do carcinoma
gástrico, especialmente com lesões múltiplas.
Vários outros fatores também estão implicados na gênese da gastrite de padrão
atrófico e variam desde ambientais (dieta, ingesta de sal, álcool e tabagismo), refluxo
duodenogástrico, formação de substâncias a base de nitro compostos, deficiência de vitaminas
e minerais, além de fatores genéticos (BONNEY et al., 1986; KEKKI; SIURALA; VARIS,
1987). Todos estes fatores podem interagir para produzir a doença; contudo um enorme
39
volume de dados corrobora um papel central da resposta imune do hospedeiro na definição da
evolução da doença.
A progressão da gastrite crônica associada ao Helicobacter pylori é o caminho
mais evidente no desenvolvimento do câncer gástrico (GRAHAM, 2000).
Após a infecção pela bactéria, a resposta imune passa a ser o determinante isolado
mais importante da doença. Polimorfismos de um único nucleotídio na região do promotor de
vários genes proinflamatórios críticos aumentam dramaticamente o risco de câncer gástrico
associado ao Helicobacter (LI et al., 2004).
Portanto, a atenção foi dirigida para o estudo dos polimorfismos de genes de
citocina do hospedeiro. A primeira citocina estudada em detalhe foi a IL-1β, uma citocina
proinflamatória que comprovadamente induz a liberação de gastrina, inibe a secreção ácida e
promove a apoptose. El-Omar et al. (2000a) sugeriram que os genótipos com elevada
expressão de IL-1β aumentam o risco de desenvolvimento de atrofia e câncer gástrico
secundários a infecção pelo Helicobacter. Além disto, o estabelecimento do fenótipo de IL-1β
e TNF-α elevados e IL-10 diminuída, confere um risco 50 vezes aumentado de câncer
gástrico (EL-OMAR et al., 2003).
Após a infecção pelo H. pylori e o estabelecimento de uma gastrite crônica, os
níveis de apoptose aumentam, resultando em perda de células parietais. A integridade tissular
é mantida através da proliferação celular aumentada, porém esta é acentuadamente anormal
(LI et al., 2004).
A gastrite atrófica intensa e a metaplasia intestinal produzida pela infecção
crônica por esta bactéria, estão intimamente relacionados ao desenvolvimento do câncer
gástrico, especialmente do tipo intestinal (TALLEY et al, 1991; CORREA, 1992). Estas
alterações, gastrite atrófica e metaplasia intestinal, juntamente com a gastrite
predominantemente do corpo, prediz significativamente a ocorrência do câncer gástrico (LI et
al., 2004).
Estudos epidemiológicos demonstraram que a infecção por este patógeno é fator
de risco para o desenvolvimento do câncer gástrico intestinal e difuso (FORMAN et al.,
1991).
Com base neste conhecimento e em extensas pesquisas na área, em 1994 a
Internacional Agency for Research on Cancer, divisão da Organização Mundial de Saúde,
40
concluiu por declarar o Helicobacter pylori como agente carcinógeno tipo I, com relação a
carcinogênese gástrica (BLASER, 1996).
A Gastrite crônica associada a bactéria apresenta alterações histopatológicas
consideradas pré-malígnas. Assim sendo, a identificação de achados específicos que possam
predizer o risco elevado de câncer é essencial em indivíduos assintomáticos portadores de
gastrite associada ao Helicobacter pylori.
O ambiente pré-neoplásico para o estômago, com alta freqüência de acloridia,
grave atrofia e metaplasia intestinal, é conhecido como prejudicial à colonização pelo
Helicobacter pylori. Desta forma, a sua relação com a carcinogênese gástrica ocorre através
do envolvimento nos primeiros estágios dos múltiplos passos na cascata que levam ao câncer
gástrico (COÊLHO, 2000).
A gastrite crônica induzida pelo Helicobacter pylori até o estabelecimento da
atrofia causada por este patógeno, se processaria semelhante ao sal. À parte destes
mecanismos, a infecção pelo Helicobacter pylori pode ter outras conseqüências de relevância
para o câncer, como distúrbios da regulação normal de citocinas e estímulo de produção de
radicais tóxicos de oxigênio.
É sabido que a topografia da inflamação pelo Helicobacter pylori assume alguma
correlação com o desenvolvimento das patologias. Ou seja, quando a gastrite associada ao
patógeno é predominantemente antral ocorre maior correlação com as úlceras do duodeno.
Porém, quando o processo inflamatório gástrico envolve o corpo gástrico com
intensidade similar ou superior a porção antral, esta pangastrite ou o modelo
corpo-predominante é usualmente acompanhada de atrofia e alterações secretórias. Neste caso
existe uma maior associação com o desenvolvimento de úlcera gástrica e gastrite atrófica, esta
sendo considerada hoje juntamente com a metaplasia intestinal, condições pré-malígnas para
o desenvolvimento do câncer gástrico. Este grupo tem marcadamente maior risco de
desenvolver câncer gástrico tipo não-cárdia (EL-OMAR et al., 2000b).
É evidente que o desenvolvimento ou não do câncer gástrico envolve aspectos
relacionados a defesa do hospedeiro, fatores de virulência do Helicobacter pylori e fatores
ambientais.
A infecção pelo Helicobacter pylori é o fator chave nessa doença multifatorial,
mas existe também uma interação com fatores genéticos, regionais e dietéticos. Assim, a
infecção pelo H.pylori e uma predisposição genética para a doença aumentam ambas o risco
41
de câncer gástrico (LA VECCHIA et al., 1992; HUANG et al., 1998; DANESH, 1999), mas a
presença desses fatores em conjunto fornece a maior taxa de desigualdade (KAAKS et al.,
1998; HANSEN et al., 1999; SIMAN et al., 2001; BRENNER et al., 2001).
Durante o curso da inflamação crônica, ocorrem alterações gênicas expressivas
(CICLITIRA; MACARTNEY; EVAN, 1987). Em adição, a estrutura e função dos genes
podem se alterar (GOLDSTONE; QUIRKE; DIXON, 1996; YASUI et al., 2000). Como
resultado destes eventos moleculares, ocorre uma série de alterações na estrutura histológica
do estômago, levando ao início de uma extensa gastrite atrófica – metaplasia – displasia e
carcinoma nesta seqüência (CORREA, 1992).
A inflamação causada pela bactéria resulta em gastrite ativa crônica, a qual pode
iniciar uma cascata de eventos em certos indivíduos predispostos que terminam por levar ao
desenvolvimento do carcinoma gástrico. Porém, é sabido que algumas dessas interações
moleculares que ocorrem precocemente podem ser revertidas (MALFERTHEINER, 2001).
O Brasil gasta muitos recursos financeiros com o tratamento dos pacientes com
câncer, quando isso poderia ser diferente se houvesse um programa de incentivo a prevenção.
Estudos fornecem importantes indícios para reduzir o número de vítimas do
câncer gástrico, ainda a segunda malignidade mais comum na escala global, através da
erradicação do Helicobacter pylori e uso de antioxidantes em áreas de elevada prevalência de
câncer gástrico e lesões pré-cancerosas (PARSONNET et al., 1996).
O Consenso Europeu realizado em Maastricht definiu que indivíduos com elevado
risco de câncer (portadores de condições pré-neoplásicas, cirurgia prévia por câncer gástrico
ou história familiar positiva para câncer gástrico) devam ser tratados quando da presença do
Helicobacter pylori (MALFERTHEINER et al., 2002).
O Consenso Canadense, similarmente ao Consenso Europeu, contra-indica a
investigação em massa do Helicobacter pylori, mas recomenda que deva ser tratado todos os
casos que forem positivos para a presença da bactéria (HUNT; THOSON, 1998).
Dixon (2001), no reino unido, em extensa revisão sobre a biologia e história
natural destas lesões sugere que a regeneração normal das glândulas oxínticas, após atrofia
glandular verdadeira com fibrose de substituição, é improvável.
Da mesma forma, a restauração da diferenciação normal na metaplasia não deve
ocorrer na presença de mutações estáveis nas células tronco. Apesar disso, algum grau de
42
regressão tanto da atrofia da mucosa como da metaplasia intestinal tem sido descrito (RUIZ et
al., 2001; KOKKOLA et al., 2002).
O câncer de estômago é uma importante doença, considerada a segunda causa de
morte em todo o mundo (GLOBOCAN..., 2001). A associação com o H. pylori está bem
definida e esta infecção é facilmente curável com um simples curso de antibióticos
(PARSONNET; FORMAN, 2004).
Para se prevenir o câncer de estômago associado ao Helicobacter pylori, a
prevenção da infecção é necessária (a busca da vacina anti-Hp ou outras estratégias de
prevenção) ou o tratamento anti-Hp precoce (investigação e tratamento ainda na infância pode
ser necessário) ou tratar antes do aparecimento das primeiras células displásicas, nos casos de
investigação e tratamento em adultos (PARSONNET; FORMAN, 2004).
Wong et al. (2004) demonstraram em um estudo de seguimento realizado em
população de alto-risco na China que há benefícios com a erradicação do patógeno H. pylori
especialmente naquele sub-grupo que ainda não desenvolveu as lesões pré-cancerosas,
sinalizando para a necessidade de uma intervenção cada vez mais precoce naquelas
populações com elevado risco de desenvolver o carcinoma gástrico.
No entanto, esses resultados conflitam com os dados epidemiológicos que
mostram uma associação entre o Helicobacter pylori e câncer gástrico. O pouco benefício da
erradicação no grupo portador de lesões pré-cancerosas deva ser explicado em razão do
acompanhamento de curto prazo naquele estudo realizado por Wong e colaboradores. Muito
embora, dos 1630 pacientes acompanhados por 7,5 anos, os autores identificaram câncer em
0,86% no grupo que submeteu a esquema anti-Hp, quando comparado a 1,35% no grupo que
recebeu apenas placebo, o que representa uma redução de 37% na incidência do câncer
gástrico (PARSONNET; FORMAN, 2004).
Outros estudos mostram uma significante proteção naqueles casos em que o
Helicobacter pylori foi erradicado com sucesso ou se inexistem condições pré-neoplásicas.
O câncer gástrico é determinado através de um lento processo de décadas desde a
mucosa normal até o surgimento da displasia seguida do carcinoma. Em alguns indivíduos o
câncer pode aparecer sem a presença prévia, 7 a 8 anos antes, das condições pré-neoplásicas.
Neste grupo a biologia de sua doença não é totalmente compreendida (PARSONNET;
FORMAN, 2004). O risco neste grupo é consistente ao observado por Uemura et al. (2001)
43
no Japão, onde encontraram um notável risco para câncer gástrico naqueles indivíduos
infectados pelo Helicobacter pylori, sem atrofia ou metaplasia intestinal.
Em suma, o modelo atual da progressão do câncer gástrico defende a infecção
pelo H. pylori como indutor primário da doença gástrica metaplásica e neoplásica através da
indução de uma acentuada resposta imune. Esta resposta se combina com fatores bacterianos,
hormonais, dietéticos e outros fatores ambientais para induzir a perda apoptótica de células
parietais, estimulação compensatória ou independente de proliferação, atrofia, metaplasia,
displasia e, por fim, adenocarcinoma gástrico.
1.1.9 Helicobacter pylori e questões a responder
Apesar do grande interesse despertado por este patógeno, interesse este refletido
nas inúmeras e crescentes publicações, existem várias lacunas a serem desvendadas
especialmente no que tange ao seu importante papel na gênese de patologias como o câncer
gástrico, sua correlação com lesões precursoras de câncer gástrico em pacientes com história
familiar para aquele câncer, bem como as implicações decorrentes de sua erradicação nessa
doença, sobretudo para observações a longo prazo.
O conhecimento sobre o papel do Helicobacter pylori enquanto fator de risco para
câncer gástrico é pequeno em pacientes com história familiar de câncer gástrico.
A forma pela qual a infecção por Helicobacter pylori altera o epitélio gástrico a
nível molecular é complexa e ainda mal compreendida. A aplicação de métodos de análise
global da expressão gênica (microarrays studies), tem resultado em uma verdadeira explosão
de informações acerca dos mecanismos moleculares ativados pelo Helicobacter pylori nas
células epiteliais gástricas, em portadores de câncer gástrico (SEPULVEDA; COÊLHO,
2002).
Enquanto estudos imunológicos reforçam a relação IgA>IgG anti-HP é
significativamente maior nos pacientes com câncer gástrico quando comparados aqueles
apenas com gastrite, o mecanismo exato da transformação da mucosa gástrica segue obscuro.
Postula-se que uma proliferação excessiva das células da mucosa poderia resultar
em atrofia gástrica, mutação e transformação em um fenótipo de maior malignidade. Este
processo parece completar-se com a expressão COX2, como enzima inflamatória que
44
favorece um excesso de PGE2, proliferação, redução da apoptose e estímulo a angiogênese,
levando ao crescimento tumoral. Além disso, se observa que uma sub-regulação dos fatores
de crescimento e COX2, e a desregulação do sistema Bax/BCL-2 (moléculas relacionadas
com a apoptose), naqueles pacientes infectados com o Helicobacter pylori, pode contribuir
para a transformação neoplásica (CORREA, 2001).
Por último, o polimorfismo de IL-B, que está associado a um aumento do risco de
câncer gástrico associado a infecção pelo Helicobacter pylori, está relacionado com a
presença da mutação no gen p-53, de conhecida associação com a oncogênese.
1.2 Câncer Gástrico
1.2.1 Fatos Históricos sobre o Câncer Gástrico
Os tumores de estômago há muito flagela a humanidade. Há relatos de tumores de
estômago na raça humana desde as mais antigas épocas. Há registro das escolas médicas de
Isphahan na Pérsia e de Córdoba na Espanha, escritos por grandes nomes da medicina da
época, como Avicena (980-1037). Já os conhecimentos anatomopatológicos sobre esta
patologia iniciaram nos séculos XVIII com Morgagni, Rokitansky e Virchow (MÓDENA,
2000).
É uma doença heterogênea que apesar de grandes avanços nos estudos de
epidemiologia, etiopatogenia, diagnóstico e terapêutica, ainda assola populações em todo o
mundo de uma maneira impar e há séculos. Figuras históricas importantes, incluindo
familiares de Napoleão Bonaparte, vieram a falecer deste mal. O fato de Napoleão Bonaparte
ser sempre retratado em posição típica, com as mãos colocadas no dorso e à frente do
epigástrio, foi atribuído às dores intensas que sentia por “gastrites” prolongadas, que o
acometia nos seus breves períodos de reclusão (REMINE, 1985; FUCHS; MAYER, 1995).
De tal forma, a neoplasia gástrica sempre despertou um grande interesse na sua
investigação, principalmente no que tange ao diagnóstico. Esta preocupação com o
diagnóstico sofreu grande revolução quando compararmos ao diagnóstico de suspeição
empregado até o início do século XX, quando o diagnóstico era suspeitado pela história
clínica de dor epigástrica, anorexia e emagrecimento – e pelo exame físico dos pacientes –
45
estes geralmente, já apresentavam massa abdominal palpável e, deste modo, uma doença
avançada e incurável.
Em 1906, Rieder e Holzknecht publicaram artigos sobre o valor dos estudos de
raios-x empregando subnitrato de bismuto, para a detecção contrastada das lesões da câmera
gástrica (REMINE, 1985). A endoscopia, apesar de ter sido desenvolvida anteriormente a
radiologia, ainda estava dando seus primeiros passos na época.
Desde os primeiros exames endoscópicos, na época realizados com gastroscópios
rígidos e com enormes dificuldades principalmente com relação ao grande impecílio da época,
que era a iluminação da câmara gástrica através de um aparelho rídido e acotovelado, até os
dias atuais com os modernos videoendoscópios flexíveis totalmente manobráveis e com
canais de biópsias, podemos ressaltar a enorme revolução no tocante ao diagnóstico do câncer
gástrico. Estes modernos aquipamentos permitem através da visualização direta da lesão a
retirada de pequenas amostras (biópsias) permitindo que se firme o diagnóstico.
A busca por um diagnóstico mais preciso e precoce ainda hoje é uma constante,
haja visto o enorme benefício da cura que caminha junto com o diagnóstico do câncer gástrico
em uma fase precoce.
1.2.2 Considerações Gerais sobre a Epidemiologia do Câncer Gástrico
O câncer gástrico só perde para o pulmonar como causa de morte em todo o
mundo (PARKIN; LAARA; MUIR, 1988). As estimativas mais recentes da incidência de
câncer gástrico apontam como o segundo mais freqüente em todo o mundo, com mais de 800
mil novos casos por ano, sendo a segunda causa de óbito mais observado no mundo
(PARKIN; PISANI; FERLAY, 1999).
Dados estatísticos revelam um declínio da incidência do câncer gástrico
especificamente nos Estados Unidos, Inglaterra e outros países desenvolvidos. Apesar deste
declínio, 900 mil mortes são esperadas para o ano 2010 (FUCHS; MAYER, 1995). A alta
mortalidade é registrada atualmente na América Latina, principalmente em países como o
Brasil, Costa Rica, Chile e Colômbia. Porém, a maior casuística ainda é o Japão.
Segundo as estimativas de incidência e mortalidade por câncer no Brasil,
publicadas pelo Instituto Nacional do Câncer – INCA, estão previstos 20.640 novos casos de
46
câncer de estômago para o ano de 2003. O câncer de estômago será o quinto tipo de câncer
mais mortal, com previsão de 11.145 óbitos.
Os dados do registro de Base Populacional Brasileira (INCA, 1991) indicam que
as taxas descritas para o Brasil situam São Paulo, Fortaleza e Recife, com coeficientes altos,
entre as cinco cidades do mundo com mais freqüência de câncer gástrico em homens.
A prevalência de câncer gástrico no Brasil varia de região para região. No
Nordeste e mais especificamente no Ceará, se revela como uma região de média a alta
incidência (JUAÇABA et al., 1984; SAMPAIO e MORAES, 2000). Segundo o INCA/MS
estão previstos para o Estado do Ceará 640 casos novos de câncer para o ano de 2003.
Estudos feitos na capital do estado do Ceará apontam o câncer gástrico como a neoplasia
interna mais comum no sexo masculino concorrendo com aproximadamente 22% de todos os
óbitos por câncer (BRAGA; MARSHALL; GUERRANT, 1995).
Há uma pequena predominância no sexo masculino e o tumor é comum na faixa
etária de 50-70 anos.
É uma doença altamente letal, principalmente devido ao diagnóstico em uma fase
tardia com poucas chances de cura, representado por sintomas vagos e inespecíficos no
momento de sua apresentação, a não ser que se produza significante obstrução ou ocorrência
de uma disseminação (VENNOOK et al., 1996).
No momento do diagnóstico, os pacientes têm idade acima de 50 anos (DUPONT
et al., 1978), mas também foram referidos casos em pacientes jovens e, até, em crianças
(SIEGEL et al., 1976; GRABIEC; OWEN, 1985; TSO et al., 1987).
Vários fatores de risco têm sido apontados e geralmente atuam de forma
combinada a depender do estilo de vida, tempo e lugar, usualmente chamados de fatores
promotores (ALEXANDRE, 1997). Enumeram-se como fatores promotores os alimentos
salgados (peixe salgado, carne salgada, “carne de sol”); grande ingesta de cereais não
refinados, baixa ingestão de frutas e vegetais frescos, tabagismo, ingestão de álcool, baixa
escolaridade, baixa condição socioeconômica, entre outros.
Já os protetores estariam a ingestão de alimentos não derivados da carne animal,
os produtos derivados do leite, os vegetais verdes ou amarelados, frutas frescas e o feijão
(JUAÇABA et al., 1977; BUIATTI; PALLI; DECARLI, 1990; CORREA, 1992; AOKI,
1993; FUCHS; MAYER, 1995). O consumo de ácido ascórbico e Beta-carotenos pode ter um
47
efeito importante assim como a erradicação da bactéria que favorece uma remissão da gastrite
e evita a progressão da enfermidade (CORREA, 2001).
A carcinogênese gástrica é um processo complexo e multifatorial (CORREA et
al., 1975) e a incidência de câncer gástrico na presença de dois ou mais fatores de risco deve
ser diferente da incidência esperada quanto a ocorrência dos efeitos individuais (LUNET e
BARROS, 2003). A associação do Helicobacter pylori e o câncer gástrico pode ser
modificada pela exposição a outros fatores, a depender da interação da bactéria com os
demais fatores ambientais.
Deficiência de antioxidantes na dieta, tabagismo ou ingesta de álcool podem estar
associados a diferentes estágios da carcinogênese gástrica (LUNET; BARROS, 2003).
Numerosas substâncias carcinogênicas estão presentes no cigarro e a ingesta de nutrientes nos
fumantes é substancialmente diferente nos não fumantes. Estas diferenças nutricionais podem
exacerbar os efeitos deletérios do cigarro (DALLONGEVILLE et al., 1998).
O tabagismo pode ter um papel na iniciação e o álcool pode promover o
desenvolvimento do câncer gástrico, porém este papel estaria mais relacionado ao câncer
gástrico da cárdia (INOE et al., 1994).
As condições precursoras assumem importante papel na gênese do câncer de
estômago. A gastrite atrófica com metaplasia intestinal, a anemia perniciosa, a gatrectomia
parcial, a doença de Ménétrier, os pólipos gástricos adenomatosos, a história familiar e a
infecção pelo Helicobacter pylori são fortemente implicados (FUCHS; MAYER, 1995),
sendo que esta última vem recebendo enorme interesse e forte correlação como “gatilho” para
o desenvolvimento do processo da carcinogênese gástrica.
Com relação a presença de pólipos e câncer gástrico, os adenomatosos oferecem
maior risco. Um estudo de revisão de mais de cinqüenta mil endoscopias mostrou a presença
de 347 pólipos, 6% destes eram adenomatosos e apenas estes sofreram malignização com um
risco de 35% (MOTTA et al., 1998).
A melhoria das condições de vida, um aumento do poder aquisitivo, com certeza
podem influenciar no decréscimo da prevalência do carcinoma gástrico, através por exemplo
do acesso a geladeira e a conseqüente preservação saudável dos alimentos. No nordeste do
Brasil ainda é freqüente, especialmente nas populações de baixo poder aquisitivo, o hábito de
“salgar” os alimentos como forma de preservar carnes até o seu consumo. As condições
48
sanitárias adequadas, como água encanada e esgoto, e o grau de escolaridade, são também
itens imprescindíveis nesse processo.
Aliado a estes hábitos dietéticos de ingerir carnes conservadas em sal, com a baixa
ingesta de frutas e vegetais frescos, somada a contaminação ainda na infância do Helicobacter
pylori, contribuem em muito na carcinogênese gástrica e na elevada prevalência desta
patologia no nosso meio.
O câncer gástrico causado pelo Helicobacter pylori demora de 30 a 40 anos a
partir do momento da infecção para se desenvolver. Se a contaminação se deu aos 10 anos de
idade, teria um câncer gástrico na fase inicial aos 40 anos, que poderia crescer e metastatizar
caso não seja feito o diagnóstico precocemente (CORREA, 1991).
1.2.3 Considerações Gerais sobre a Classificação do Câncer Gástrico
O prognóstico do carcinoma gástrico está relacionado com as características do
tumor primário, mas a classificação histológica pode ser difícil, visto que o tumor apresenta
estruturas variáveis. Conseqüentemente, diferentes classificações baseadas na morfologia
foram propostas para os tumores gástricos (ESPINOZA et al., 1999).
Existem hoje várias classificações histológicas e, para se ter o máximo de
benefício, uma classificação deve preencher três requisitos básicos: 1) indicar a etiologia e
histogênese do tumor; 2) auxiliar na previsão prognóstica e 3) ser de fácil aplicação por
diferentes patologistas, sendo prontamente reprodutível.
Uma das classificações histológicas foi proposta por Laurén (1965) onde o tumor
foi inicialmente classificado como intestinal ou difuso, de caráter infiltrante, com base na
predominância da disposição microscópica arquitetural. No tipo intestinal as células estão
dispostas em padrões glandulares bem formados, enquanto que no difuso as células tumorais
estão dispostas isoladamente ou em pequenos aglomerados sem formação glandular
(DAYAL; DELELLIS, 1989; LUNDEGARDH et al., 1991; LAURÉN; NEVALAINEN,
1993; MASUDA; KASAJINA, 1994).
49
A Classificação de Laurén tem recentemente ganho importância, pois tem provado
seu valor no que diz respeito aos propósitos epidemiológicos e planejamento clínico-cirúrgico
terapêutico (MICHELASSI et al., 1994). Esta classificação permitiu uma associação com a
patogênese, pois o tipo difuso evoluía a partir de mucosa normal e estava ligado
principalmente a fatores hereditários, podendo ser visto em idades mais jovens; e o tipo
histológico intestinal evoluía a partir de mucosa com gastrite crônica e metaplasia intestinal,
acometendo mais idosos.
Para padronização, bem como para avaliação prognóstica, vários autores
estabeleceram que tumores que possuem estruturas tanto do tipo intestinal quanto do tipo
difuso, desde que esta relação não ultrapasse 5%, devem ser classificados como do tipo
difuso.
Porém, mesmo que a maioria dos carcinomas gástricos se classificando dentro
desses dois tipos (Difuso e Intestinal), em 10 a 15% tal intento se torna impossível, pois eles
quase não ultrapassam o percentual de 5% de formação de células isoladas ou de formação
glandulares, ou são indiferenciados com um padrão de crescimento sólido compacto. Nesse
caso, esses tumores devem ser chamados de mistos, não classificáveis ou indeterminados
(NAGAYO, 1993; MAEHARA et al., 1994).
Considerando o estudo de cada patologista, tanto a sensibilidade, como a
especificidade sempre foram maior na classificação de Laurén, de forma que a maioria dos
grandes centros de referência no mundo inteiro prefere hoje essa classificação histológica
(PALLI et al., 1994).
De acordo com Lambert e Parkin (2002), já em 1977, foram propostos pela
Organização Mundial de Saúde-OMS quatro subtipos para o adenocarcinoma gástrico:
Papilar, Tubular, Mucinoso e Anel de Sinete. Além das outras categorias da neoplasia gástrica
como o carcinoma indiferenciado, espinocelular, adenoescamoso e não classificado.
Outra classificação proposta é a de Ming que divide o carcinoma gástrico em dois
tipos: infiltrante e expansivo. Nesta classificação, portanto, considera-se exclusivamente o
comportamento das margens tumorais, só podendo ser ela aplicada em peças cirúrgicas e não
em biópsias (HERMANEK; WITTEKIND, 1993). Ela tem uma correlação prognóstica menor
que a de Laurén e segundo alguns autores não possui nenhum valor prognóstico, pois peca
também pelo fato de ser aplicada apenas nas neoplasias avançadas (CIMERMAN et al.,
1994).
50
Em 1926, Borrmann dividiu a aparência macroscópica dos cânceres gástricos em
quatro tipos: tipo I – polipóide ou vegetante; tipo II – ulcerado, bem delimitado; tipo III –
ulcerado e infiltrante, e o tipo IV – difuso, Linitis plástica, avaliando em sua revisão a
sobrevida em 5 anos dos tipos (BORRMANN, 1926).
A pior correlação prognóstica entre as quatro, Laurén, Ming, Borrmann e OMS,
tem sido a da OMS, e isso já era esperado, pois é baseada essencialmente em características
morfológicas. A Classificação de Laurén tem sido a que oferece melhor correlação
prognóstica e planejamento terapêutico (CIMERMAN et al., 1994).
A utilidade dessas classificações são dependentes não somente de suas
adequações para propósitos clínicos, especialmente como guia para métodos de tratamento
pós-operatório e para avaliação prognóstica, mas também nas suas utilidades epidemiológica,
estatística e de investigação científica (NAGAYO, 1993).
1.2.4 História Familiar e Câncer Gástrico
Há uma forte correlação entre câncer gástrico e história familiar. Estudos relatam
que a história familiar de câncer gástrico foi identificada em aproximadamente 10-15% dos
casos de carcinoma gástrico (ZANGHIERI et al, 1990).
Outro estudo reportou o risco de 3x de câncer gástrico em parentes de primeiro
grau (LISSOWSKA et al, 1999). Quando há associação de história familiar de câncer gástrico
e presença do Helicobacter pylori este risco passa a ser 8x maior de desenvolver carcinoma
gástrico (BRENNER; BODE; BOEING, 2000).
Hansen et al. (1999) mostraram que quando existe uma predisposição genética
associada a presença do Helicobacter pylori há um risco 6,9 vezes maior de ocorrer o
desenvolvimento do carcinoma gástrico.
O Helicobacter pylori está implicado na predisposição ao câncer gástrico através
da indução de atrofia gástrica e hipocloridia. Naqueles parentes em primeiro grau de pacientes
com câncer gástrico estas alterações ocorrem mais freqüentemente, de tal forma que os
familiares apresentam um maior risco de desenvolver câncer gástrico (EL-OMAR et al,
2000b).
51
Neste estudo onde foi realizada investigação em 100 parentes em primeiro grau de
portadores de câncer gástrico não cárdia e comparados com controles sem história familiar de
câncer gástrico, foi evidenciada uma elevada prevalência de hipocloridia (27% vs. 3%) e
atrofia gástrica (34% vs. 5%), especialmente correlacionada com o aumento da idade. Os
autores concluíram a forte correlação da história familiar com a maior prevalência de lesões
precursoras do câncer gástrico, sendo estas anormalidades confinadas a presença do patógeno
Helicobacter pylori.
A predisposição familiar ao aparecimento do câncer gástrico é bem reconhecida e
o risco de desenvolvimento deste é maior em parentes com história familiar positiva,
especialmente nos casos de mais de um familiar acometido, quando comparado a casos
esporádicos de apenas um índex caso (GRAHAM; LILENFELD, 1958; CWERN et al., 1981;
OGAWA;KATO; TOMINAGA, 1985; ZANGHIERI et al., 1990; LA VECCHIA et al.,
1992).
Não somente a infecção pelo Helicobacter pylori é mais prevalente nos familiares
de pacientes com câncer gástrico. Estes membros da mesma família também são expostos a
fatores ambientais similares, como o tabagismo, a dieta rica em sal e a baixa ingesta de
vitamina C (SIMAN et al., 1998; FOX et al., 1999).
Com relação aos fatores genéticos, um estudo verificou que condições pré-
neoplásicas (hipocloridia, atrofia, e metaplasia intestinal) ocorrem em 1/3 dos familiares de
câncer gástrico infectados pelo Helicobacter pylori (CARNEIRO et al., 1993). A atrofia pode
ser resultante de uma predisposição genética, como foi demonstrado em ratos (SUTTON et
al., 1999).
A suscetibilidade genética também pode ser demonstrada através da associação do
grupo sanguíneo A com o carcinoma gástrico. Os pacientes com este grupo sanguíneo A
apresentam maior risco de gastrite atrófica devido a maior aderência do Helicobacter pylori
causada pela presença do antígeno “b” de Lewis neste grupo sanguíneo (CARNEIRO et al.,
1996). Similarmente, um aumento no risco de câncer gástrico tem sido reportado naqueles
com anemia perniciosa.
Muitos fatores genéticos do hospedeiro estão implicados na predisposição dos
familiares a atrofia, como os alelos HLA-DQA1*0102 ou HLA-DQB1*0401 e o aumento da
secreção da interleucina IL-1ß causado por um polimorfismo no gene da mesma (NIV, 2003).
A combinação destes fatores com a aquisição de cepas virulentas do Helicobacter pylori em
52
pacientes com história familiar de câncer gástrico contribue para a carcinogênese gástrica. Por
exemplo, a predisposição a elevados níveis de IL-1ß aumenta a suscetibilidade para a
hipocloridia e atrofia da mucosa gástrica (EL-OMAR, 2001).
Recentemente, o foco tem-se direcionado para o sistema E-caderina-catenina e a
enzima COX-2 no envolvimento do câncer gástrico, papel este já estabelecido no carcinoma
colo-retal (EBERT et al., 2000; GRADY et al., 2000).
A relação entre o câncer gástrico e o Helicobacter pylori está bem estabelecida. A
família é a unidade central da transmissão daquele patógeno, e a colonização ainda na infância
por cepas virulentas, é um fator de risco para o desenvolvimento da carcinogênese. Quando
existe um caso relatado de câncer gástrico na família, em familiares de primeiro grau, os
demais podem ser infectados pela mesma cepa, e estes apresentam um maior risco de
desenvolver o carcinoma gástrico (NIV, 2003).
Foi sugerido o uso de uma técnica de estratificação de risco para o câncer gástrico
(semelhante ao do câncer colo-retal), considerando como grupo de risco aqueles familiares em
primeiro grau de pacientes com câncer gástrico e tratados para a bactéria, sem a necessidade
de pesquisa prévia do Helicobacter pylori (NIV, 2003). Esta estratégia parece ser mais
manejável e custo-efetiva do que a investigação de toda a população, na qual a mortalidade
por câncer gástrico distal tem declinado concomitantemente com a erradicação da bactéria.
1.3 Justificativa
A elevada prevalência da infecção pelo Helicobacter pylori em nosso meio, com
elevadas taxas de infecção ainda em tenra idade, a forte correlação da bactéria Helicobacter
pylori com o câncer gástrico, com risco ainda mais elevado se houver história familiar de
câncer gástrico, este sendo responsável por elevadas taxas de mortalidade na nossa região, faz
com que este estudo seja de extremo interesse, especialmente no que tange a importância do
diagnóstico precoce da infecção pela bactéria e das lesões precursoras do câncer gástrico
trazendo imenso benefício para este grupo de risco.
53
OBJETIVOS
54
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo geral
Avaliar a prevalência das lesões precursoras do câncer gástrico e do Helicobacter
pylori em pacientes com história familiar de câncer gástrico quando comparado ao grupo
controle.
2.2 Objetivo específico
Correlacionar a presença das lesões precursoras do câncer gástrico com o
Helicobacter pylori.
55
CASUÍSTICA E MÉTODOS
56
3 CASUÍSTICA E MÉTODOS
A investigação do estudo foi realizada inicialmente com a construção de um
fluxograma a partir de index casos de câncer gástrico não-cárdia registrados durante
internação hospitalar no período de março 2001 a junho de 2004 no Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará - UFC e Instituto do Câncer do
Ceará - ICC devidamente comprovados através da análise histopatológica e confirmados se
tratar de pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico não cárdia.
Dos 84 (oitenta e quatro) index casos entrevistados, 131 (cento e trinta e um)
familiares em primeiro grau (pais biológicos, filhos ou irmãos) de 46 (quarenta e seis) index
casos aceitaram participar do estudo e compareceram ao ambulatório especializado para
consulta inicial. Os familiares dos demais index casos não foram contemplados na pesquisa
por não aceitação a participação no estudo ou não preenchimento dos critérios de inclusão.
Durante a consulta médica os pacientes foram submetidos a um protocolo de
investigação a partir de um questionário padronizado, através de uma anamnese detalhada e
com um posterior exame físico minucioso, onde foram atendidos por profissional médico
qualificado depois da devida explanação dos objetivos do estudo e posterior consentimento
formal e por escrito.
O questionário padronizado contemplava aspectos relacionados à idade,
procedência, condições socioeconômicas, hábitos alimentares, tabagismo, etilismo, sintomas
gastrointestinais, história familiar de câncer gástrico ou cânceres em outros sítios, uso de
antibióticos, medicamentos anti-secretores, entre outros.
O estudo foi submetido à análise e aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa-
COMEPE da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará-UFC.
No grupo de estudo, dos 131 (cento e trinta e um) familiares em primeiro grau
entrevistados, vinte e sete não deram prosseguimento ao estudo com a realização da
investigação endoscópica ou foram excluídos. 104 (cento e quatro) familiares, de 40
(quarenta) index casos, preencheram os critérios de inclusão e prosseguiram a investigação
adicional através do exame videoendoscópico com posterior análise histopatológica
complementar, independente dos achados endoscópicos.
57
Utilizamos para nosso grupo de referência aqueles portadores de dispepsia sem
história familiar de câncer gástrico, provenientes do ambulatório de dispepsia do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará-UFC e denominamo-lo
de “grupo-controle”.
Os dois grupos apresentaram amostras pareadas com relação ao sexo e faixa
etária, além de serem provenientes da mesma classe socioeconômica, assim sendo os aspectos
sócio-culturais e higieno-dietéticos eram similares caracterizando a homogeneidade das
amostras. Nos dois grupos (estudo e controle) não se conhecia o status prévio da infecção pelo
Helicobacter pylori.
Todos os casos do grupo-controle foram submetidos a um preenchimento de
questionário padronizado. Cento e vinte e nove pacientes do grupo-controle foram
entrevistados seguindo análise dos critérios de inclusão neste grupo. Destes 129 (cento e vinte
e nove) entrevistados inicialmente, 118 (cento e dezoito) prosseguiram a investigação através
do exame videoendoscópico e análise histopatológica complementar.
3.1 Desenho do Estudo
Este foi um estudo observacional tipo caso x controle.
3.2 Protocolo e População do Estudo
Foram entrevistados 131 (cento e trinta e um), indivíduos parentes em primeiro
grau (pais biológicos, filhos, irmãos) de pacientes com câncer gástrico tipo não-cárdia.
Destes, 104 (cento e quatro) foram investigados videoendoscopicamente e foram alocados no
grupo de estudo, a partir de 40 (quarenta) “índex casos” de câncer gástrico entrevistados, com
posterior revisão do laudo histopatológico e lâminas por um único patologista experiente após
consulta ao prontuário hospitalar de pacientes portadores de câncer gástrico internados de
março 2001 a junho de 2004.
58
Só consideramos “index caso” aqueles cujo tumor primário era gástrico, tipo não
cárdia, nunca quando dois órgãos (esôfago-estômago) eram acometidos para minimizar o
risco do tumor primário não ser do estômago.
Em linguagem acessível, todos os pacientes receberam informações sobre o
estudo e a importância deste, fornecendo consentimento por escrito para a realização do
mesmo.
O status do Helicobacter pylori foi avaliado através da detecção indireta pelo
teste da urease, associado à pesquisa direta através da análise histopatológica (padrão ouro)
após coloração pela hematoxicilina-eosina e giemsa modificado, avaliando a presença de
lesões precursoras de câncer gástrico, em especial a gastrite atrófica e metaplasia intestinal,
nos dois grupos.
3.3 Local do Estudo
Os pacientes Foram atendidos no Ambulatório de Gastroenterologia do Hospital
das Clínicas da UFC em horários previamente agendados e os exames endoscópicos foram
realizados no Serviço de Endoscopia do Hospital Universitário Walter Cantídio da Faculdade
de Medicina da Universidade Federal do Ceará – UFC.
3.4 Seleção dos Pacientes
Foram critérios de inclusão:
• Idade mínima de 18 anos e máxima de 81 anos de ambos os sexos;
• Indivíduos parentes em primeiro grau de pacientes com câncer gástrico
não-cárdia (grupo de estudo);
59
• Pacientes com queixas dispépticas persistentes os quais foram encaminhados
para investigação diagnóstica, porém sem história familiar de câncer gástrico
(grupo controle);
• Não ter feito tratamento anti-H.pylori;
• Pacientes que aceitaram participar do estudo e assinaram o termo de
consentimento informado.
Foram critérios de exclusão:
• Gravidez ou lactação;
• Condições associadas com distúrbios da fisiologia gástrica, como vagotomia,
ressecção gástrica, síndrome de Zollinger-Ellison ou estenose pilórica;
• Insuficiência Renal, Insuficiência hepática, Insuficiência Cardíaca Congestiva
ou instabilidade hemodinâmica que contra-indique a investigação endoscópica;
• Pacientes em uso de anti-inflamatórios não-esteroidais (AINES),
anti-secretores, antibióticos ou ambos nos 30 dias antecedentes à inclusão do
estudo;
• Conhecimento prévio do status do Helicobacter pylori e/ou aqueles que tenham
sido submetidos a terapêutica anti-Helicobacter pylori.
3.5 Método
Avaliação Endoscópica dos Parentes em Primeiro Grau e Controles
Para a realização dos exames endoscópicos, os pacientes foram orientados sobre o
desenrolar do procedimento, bem como a necessidade de preparo prévio com jejum de pelo
menos 8 horas.
60
O preparo para a realização do exame foi realizado em todos os pacientes. Os
mesmos ingeriram 40 gotas de dimeticona líquida (Luftal®) e tiveram a orofaringe
anestesiada com lidocaína à 10% (Xylestesin®) em spray, além de sedação endovenosa com
Diazepan (1amp=10mg/2ml) e Meperidina (1amp=100mg/2ml) nos casos selecionados, a
depender da idade, sendo a dose calculada pelo peso em quilogramas.
O aparelho utilizado foi um gastrovideoendoscópio (Olympus ® Optical Co, Ltd.
GIF TYPE V) bem como pinças apropriadas de biópsias endoscópicas. Tanto o endoscópio,
quanto as pinças de biópsias foram devidamente limpos e desinfectados no início de cada
sessão e após cada exame realizado, através de limpeza manual rigorosa com lavagem com
sabão neutro e água corrente, seguida de escovação metódica com passagem de escova
apropriada através do canal de biópsia e uso de detergente enzimático (Endozyme®). Em
seguida os mesmos foram imersos para a desinfecção em solução de glutaraldeído a 2%
durante dez minutos, enxaguados com água corrente e irrigados os canais com álcool a 70%,
conforme normas da Sociedade Brasileira de Endoscopia - SOBED/AMB (VARGAS;
MACHADO; MARANGONI, 1993; MÓDENA, 1996) e que correspondem também as
diretrizes da Sociedade Européia de Endoscopia Gastrointestinal (EUROPEAN SOCIETY OF
GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY, 2000).
Os exames foram realizados no Serviço de Endoscopia do Hospital Universitário
Walter Cantídio da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará – UFC,
seguindo a rotina já estabelecida pelo serviço.
Foi realizada a inspeção convencional do esôfago, estômago e duodeno, onde
biópsias do corpo e antro gástrico foram obtidas para análise histopatológica - independente
dos achados endoscópicos - com retirada de fragmentos do corpo e antro, seguindo um
protocolo de biópsias através do mapeamento dos sítios a serem biopsiados. Biópsias
adicionais foram realizadas naqueles pacientes com úlcera gástrica, suspeita de câncer,
pólipos, ou outros achados patológicos significantes.
O “mapa” de biópsias incluia 5 (cinco) sítios pré-determinados seguindo o
protocolo validado de biópsias do Sistema de Sydney modificado (DIXON et al, 1996).
Foram obtidos 6 (seis) fragmentos, dos quais 5 (cinco) foram destinados para análise
histopatológica, sendo encaminhados para o Serviço de Patologia e Medicina Legal da UFC,
em frascos separados e com as seguintes especificações a depender do local da coleta (IA, A1,
61
A2, B1, B2). O outro fragmento foi para a pesquisa indireta do Helicobacter pylori através do
teste da urease, sendo este fragmento proveniente do sítio (A2).
Os locais da coleta dos espécimes foram os seguintes: (IA): um fragmento do
antro, seguindo pela pequena curvatura, junto a incisura angularis; (A1): um fragmento do
antro, seguindo pela pequena curvatura à cerca de 2-3 cm do piloro; (A2): dois fragmentos do
antro seguindo pela grande curvatura à cerca de 2-3 cm do piloro; (B1): um fragmento do
corpo, seguindo pela pequena curvatura à aproximadamente 4 cm do ângulo. (B2): um
fragmento da porção média do corpo, pela grande curvatura, à aproximadamente 8 cm da
cárdia.
Foi considerada endoscopicamente normal a mucosa gástrica de coloração rósea
brilhante e homogênea, habitualmente lisa no antro, podendo apresentar até três pregas
pré-pilóricas, e com pregas longitudinais organizadas de até 5mm de espessura na região do
corpo segundo a descrição de Meireles Filho e André (1994).
Para o diagnóstico de gastrite endoscópica, foi utilizada a classificação de Sydney,
considerando os achados de edema, enantema, friabilidade, exsudato, erosões planas e
elevadas, nodosidade ou micronodularidade, hiperplasia ou atrofia de pregas, aumento da
trama vascular submucosa ou presença de sangramento intramural (MISIEWICZ, 1991).
O estadiamento das úlceras obedeceu à classificação de Sakita (1973), onde
A = ativa, H = em cicatrização e S = cicatrizada.
A classificação dos pólipos foi realizada de acordo com Yamada e Ichikawa
(1974), sendo Yamada I quando o pólipo era ligeiramente elevado, Yamada II quando o
pólipo era séssil, Yamada III quando era sub-pediculado e Yamada IV naquele pediculado.
As fichas de endoscopias foram preenchidas após análise endoscópica de cada
paciente e avaliava a topografia das lesões (antro/corpo gástrico), descrição das mesmas e o
diagnóstico endoscópico final (normal, gastrite do antro, gastrite do corpo, gastrite do antro e
corpo, úlcera gástrica, atrofia antral, atrofia do corpo, atrofia corpal e antral, metaplasia
intestinal ou associação destes fatores).
62
Realização e Avaliação do Teste da Urease
O teste da Urease foi realizado na sala de endoscopia pela imersão de um
fragmento da região antral no frasco contendo tampão específico. A análise foi efetuada
imediatamente após a coleta do material e uma leitura final foi realizada em 24 horas. O teste
da urease foi produzido no laboratório e validado localmente.
O teste da urease foi considerado positivo quando houve mudança da coloração da
substância de “amarelo” para “vermelho”. Nos casos em que a solução permaneceu “amarela”
por 24 h após a coleta, a interpretação foi considerada negativa. Quando houve dificuldades
em estabelecer precisamente a mudança da coloração, o teste foi considerado indeterminado.
Análise Histopatológica
A análise histopatológica foi realizada no Departamento de Patologia e Medicina
Legal da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará – UFC. Amostras do
corpo e antro provenientes do exame endoscópico foram colocadas em frascos separados,
fixadas em solução de formaldeído a 10% e encaminhadas ao Serviço de Patologia
devidamente identificadas com o nome do paciente, número do prontuário, data da coleta, e
local de retirada do espécime seguindo o protocolo de biópsias descrito anteriormente.
Depois de removidas endoscopicamente e fixadas em solução de formaldeído a
10% as mesmas foram cortadas em blocos de parafina. A técnica consiste em uma primeira
fase de desidratação do tecido em séries de álcool anidro, passando por xilol para posterior
inclusão em blocos de parafina. Do tecido incluído em parafina foram realizados cortes
seriados da espessura que variava entre 3 e 5 micra, e montagem em lâminas de vidro. Depois
de desparafinados estes cortes eram corados com hematoxilina-eosina (HE) e giemsa
modificado.
Um único patologista experiente e “mascarado” quanto a origem do material
histopatológico, se do grupo de estudo ou do grupo controle, fez a análise histopatológica
sendo avaliada a concordância inter-observador com posterior revisão de todas as lâminas.
63
Foi considerado material suficientemente adequado para análise histopatológica
quando as amostras incluiram toda a espessura da mucosa, necessária para avaliar a presença
de atrofia e o nível do infiltrado inflamatório.
A ficha de histopatologia contemplava parâmetros morfológicos usando o Sistema
de Sydney (PRICE, 1991; ANDREW; WYATT; DIXON, 1994; DIXON et al., 1996;
GENTA et al., 1996). Foi usada uma graduação de 0 - 4 de acordo com a ausência (0),
discreta (1), moderada (2), acentuada (3) e inadequada (4) com relação a pontuação da
presença de inflamação (mononucleares), atividade (polimorfonucleares), atrofia, metaplasia
intestinal e displasia no antro (A) ou corpo (C) gástrico.
O achado da metaplasia intestinal foi reconhecido pela presença de células
absortivas colunares metaplásicas e células caliciformes através da coloração
hematoxicilina-eosina, a gastrite atrófica foi definida pela perda do tecido glandular e
substituição por fibrose na lâmina própria e a displasia foi definida por presença de citologia
atípica e desarranjo na arquitetura independente do grau de inflamação e classificada em
baixo ou alto grau.
A presença de gastrite atrófica, metaplasia intestinal, pólipo adenomatoso e
displasia foram classificadas como lesões pré-cancerosas.
Além disso, a análise histopatológica avaliou a amostra quanto a ausência (0),
presença (1) e amostra inadequada (4) dos seguintes achados: folículos linfóides, edema,
erosões, atrofia degenerativas, vacuolização citoplasmática, diminuição do muco, atipias
regenerativas e hiperplasia foveolar no antro (A) ou corpo (C).
A presença do patógeno Helicobacter pylori foi avaliada diretamente após
colorações hematoxicilina-eosina seguida do giemsa modificado. A densidade do
Helicobacter pylori foi quantificada de acordo com o número em: ausente (0), raros (1),
número médio (2), grande número (3) ou amostra inadequada (4) no corpo (C) ou antro (A).
O status do Helicobacter pylori foi determinado através do teste da urease e
análise histopatológica através da visualização direta, sendo esta considerada padrão-ouro na
análise da prevalência da bactéria.
64
3.6 Seguimento dos Pacientes
Os pacientes foram instruídos a comparecer ao ambulatório para receber os
resultados dos exames, bem como início da terapêutica e acompanhamento dos casos
necessários.
3.7 Análise Estatística
• A análise estatística foi realizada através da Análise Descritiva, com uso de
tabelas, gráficos e medidas descritivas;
• Para análise de associação entre variáveis categorizadas foram utilizados os
testes: Exato de Fisher para variáveis dicotômicas e os testes Qui-quadrado e
de Verossimilhança para variáveis politômicas;
• Na análise dos resultados, as variáveis eram representadas por freqüências
absolutas (n) e relativas (%);
• Para efeito de significância estatística foi considerado p <0,05;
• As amostras consideradas inadequadas não foram incluídas na análise
estatística;
• Foi usado o pacote de estatística SPSS – 10.0 for Windows.
65
RESULTADOS
66
4 RESULTADOS
4.1 Características da População Estudada
4.1.1 Grupo Index
O grupo index era composto de 40 pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma
gástrico não-cárdia. A faixa etária variou de 23 a 85 anos com média de idade de 59,8 ± 16,14
anos.
Dos 40 pacientes, 27 (67,5%) eram do sexo masculino e 13 (32,5%) do sexo
feminino, sendo 24 (60 %) casos procedentes de Fortaleza.
Com relação a caracterização do tumor, 21 (52,5%) eram Borrmann III, 10 (25%)
Borrmann II, 3 (7,5%) Borrmann IV e 3 (7,5%) Borrmann I. Em 3 (7,5 %) pacientes não foi
possível avaliar com detalhes o aspecto macroscópico do tumor.
Quanto ao tipo histopatológico, o difuso acometia 20 (50%) pacientes, o intestinal
14 (35%) pacientes, o misto em 3 (7,5%) pacientes e em outros 3 (7,5%) pacientes não foi
possível avaliar com precisão o tipo histopatológico.
O tumor acometia o antro em 14 (35%) pacientes, o corpo em 14 (35%) pacientes,
antro e corpo em 9 (22,5%) pacientes e em 3 (7,5%) pacientes não foi definido com precisão o
acometimento do tumor.
Dos quarenta pacientes do grupo index, 8 (20%) tinham história familiar de câncer
gástrico, sendo que em 4 (50%) destes o parentesco era de irmãos.
4.1.2 Grupo de Estudo
Dos 104 pacientes estudados, 38 (36,5%) eram do sexo masculino e 66 (63,5%)
do sexo feminino (Figura 1), sendo que a faixa etária variou de 18 a 81 anos com média de
67
idade de 42,8 ± 14,18 anos (Figura 3) e 65 (62,5%) pacientes eram procedentes de Fortaleza,
sendo os demais oriundos do interior do estado.
Neste grupo, 83/104 (79,8%) pacientes apresentavam sintomas, sendo os sintomas
predominantes o empachamento em 48 (46,2%) pacientes e a epigastralgia em 21 (20,2%)
pacientes. 21/104 (20,2%) pacientes eram assintomáticos (Figura 4).
Dos 104 pacientes entrevistados, 7 (6,9%) tinham história de mais de um parente
com câncer gástrico, em 1 caso tanto o pai, quanto a mãe foram acometidos, 1 caso (irmão e
avó), 1 caso (irmão e tio), 3 casos (pai e tio) e em 1 caso (filho e tio) foram acometidos pela
neoplasia gástrica. Nos demais do grupo de estudo, o parentesco do familiar era em 39
(37,5%) casos o de irmã (o)s, 39 (37,5%) casos o de pai, em 11 (10,58%) casos o de mãe e em
5 (4,81%) casos o (a) filho (a) era o portador do câncer gástrico, sendo que a média de
pacientes estudados por cada família foi de 2,6 pacientes.
4.1.3 Grupo Controle
Os 129 (cento e vinte e nove) controles foram àqueles pacientes que apresentavam
queixas dispépticas persistentes, porém sem história familiar de câncer gástrico e foram
alocados no grupo controle. Destes, 11 (onze) não preencheram os critérios de inclusão, sendo
Figura 1. D istribuição dos casos, em função do sexo
M asculino Fem inino
38/104
66/104
68
excluídos do estudo e 118 (cento e dezoito) concluíram o estudo através da análise
endoscópica e histopatológica complementar.
A faixa etária variou de 18 a 78 anos com média de idade de 46,1 ± 14,20 anos
(Figura 3). Dos 118 pacientes, 39 (33,1%) eram do sexo masculino e 79 (66,9%) do sexo
feminino (Figura 2). Neste grupo, 92 (78,0%) pacientes eram procedentes da capital do estado
e 113 (95,7%) eram sintomáticos, sendo que os sintomas predominantes foram o
empachamento em 54 (46,6%) pacientes e epigastralgia em 47 (40,5%) pacientes (Figura 4).
4.1.4 Análise Comparativa Global da População Estudada
À admissão, não havia diferença estatisticamente significante entre o grupo de
estudo e controle com relação a idade (p=0,083), sexo (p=0,672), tabagismo (p=0,107) e
etilismo (p=0,077) (Figura 4), sendo os pacientes dos dois grupos procedentes da mesma
classe socioeconômica com características culturais e higienodietéticas similares.
Figura 2. Distribuição dos controles, em função do sexo
Masculino Feminino
39/118
79/118
69
25/104
15/118
31 /118
19/104
26/118
19/10424/118
14/104
22/118
0
5
10
15
20
25
30
% . de Pacientes
18 a 30 31 a 40 41 a 50 51 a 60 61 a 81
Faixa E tária
Figura 3. D istribuição dos pacientes por grupos, em função da faixa etária
CasosControles
Teste de hom ogeneidade da distribuição da idade por faixas etárias e grupos (p = 0,252)
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
% . dos Pacientes
Idade Média
Sexo m asculino
Tabagism o
Etilism o
Assintom ático
Em pacham ento
Epigastralgia
Hem atêm ese
Melena
Outros
Figura 4. D istribuição G lobal dos pacientes por grupos, em função da idade, sexo, hábitos e sintomas
CO NTRO LESCASO S
NS
p =0,313
p =1,000
p =0,001
p =1,000p =0,000
p =0,077
p =0,107
p =0,067
p =0,083
70
4.2 Resultado Avaliação Endoscópica
Dos 222 pacientes estudados, 90 (40,5 %) tiveram diagnóstico endoscópico
normal e 132 (59,5%) tinham alguma alteração endoscópica. Daqueles com diagnóstico
endoscópico normal, 31/104 (29,8 %) pacientes foram do grupo de estudo e 59/118 (50 %)
pacientes do grupo controle (p=0,003) (Figura 5).
No grupo de estudo ocorreram 5 casos de pólipos no estômago. Um jovem de 30
anos, cujo pai tinha falecido de câncer gástrico tipo intestinal, tinha um diminuto pólipo,
menor que 5 mm, localizado na região antral, séssil (Yamada II), o qual foi retirado “in
totum” através de pinça apropriada de biópsias. Uma paciente de 46 anos, cujo o pai tinha
falecido de adenocarcinoma gástrico intestinal, tinha um pólipo gástrico corpal, séssil
(Yamada II), pequeno, localizado no fórnix, o qual foi retirado sem intercorrências. Em outro
caso, um homem de 52 anos, com história de câncer gástrico paterno, do tipo difuso, tinha um
pólipo antral séssil (Yamada II), de cerca de 6 mm, seguindo pela pequena curvatura, o qual
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
%. de Pacientes
Normal
Gastrite Antral
Gastrite Corpal
Pangastrite
UG
Atrofia Antral
Atrofia Corpal
MI
Pólipo
UD
Ach
ados
End
oscó
pico
s
Figura 5. Distribuição dos pacientes por grupos, em função do diagnóstico endoscópico
CASOS CASOS CONTROLES
p =0,012
p =1,000
p =0,047
NS
p =1,000
p =0,687
p= 0,683
p =0,004
p= 0,747p =0,003
71
foi também foi retirado na sua totalidade através polipectomia endoscópica com alça oval e
sem intercorrências. Outro caso de pólipo ocorreu em uma senhora de 60 anos, cujo o irmão
teve câncer gástrico tipo difuso, a endoscopia revelou um pólipo antral, séssil (Yamada II), de
5 mm, o qual também foi retirado através de múltiplas biópsias. Tivemos um caso de uma
senhora de 69 anos, cuja a irmã tinha falecido de câncer gástrico tipo intestinal, que tinha uma
lesão polipóide antral, de aspecto vegetante, medindo cerca de 4,0 x 2,5 cm, a qual foi
biopsiada e encaminhada para ressecção cirúrgica, após análise histopatológica complementar
devido as características e tamanho da mesma.
No grupo controle, 4 pólipos foram evidenciados endoscopicamente. Um
diminuto pólipo antral séssil (Yamada II), em uma paciente de 62 anos, um outro pólipo séssil
(Yamada II), de 0,5 cm diagnosticado em uma senhora de 59 anos, um pólipo antral
ligeiramente elevado (Yamada I) e menor que 0,5 cm em uma paciente de 39 anos e um
pólipo antral com umbilicação central, séssil, com característica endoscópica de ser
sub-mucoso, sugestivo de pâncreas ectópico, em uma paciente de 34 anos (Tabela 1).
Foram encontrados 3 casos de úlcera no grupo de estudo, 1 caso de em um
paciente de 43 anos que tinha uma úlcera gástrica antral ativa (A2 de Sakita), 1 caso de uma
diminuta úlcera no corpo recoberta por tênue fibrina (H1 de Sakita) em uma paciente de 53
anos e 1 caso de úlcera gástrica antral cicatrizada (S2 de Sakita) em uma paciente de 57 anos.
Nos controles tivemos 4 casos de úlcera gástrica, 2 casos de úlcera cicatrizada no
antro gástrico, sendo uma S1 de Sakita em um paciente de 61 anos e outra S2 de Sakita em
um paciente de 71 anos e outros 2 casos foram encontradas 1 úlcera antral ativa (A2 de
Sakita) em um paciente de 46 anos e 1 úlcera em cicatrização (H1 de Sakita) localizada no
antro gástrico de uma paciente de 32 anos.
4.3 Infecção pelo Helicobacter pylori
4.3.1 Prevalência do Helicobacter pylori
Dos 222 pacientes, em 93% (214/222) foi realizado o teste da urease e a análise
histopatológica, entretanto em 8 pacientes os testes da urease tiveram resultados
indeterminado ou o resultado não foi informado.
72
Dos 171 pacientes que revelaram a presença da bactéria pela análise
histopatológica, o teste da urease foi positivo em 88%, vale ressaltar que apenas 1 (um)
fragmento do antro foi usado para o teste da urease no nosso estudo, bem como não tivemos a
intenção de comparar a sensibilidade e especificidade entre os dois métodos.
A prevalência global do Helicobacter pylori nos pacientes estudados foi de 80%
(171/214), sendo que a média de idade dos infectados foi de 43,73 anos, e a maioria
encontravam-se na faixa etária de 50 a 60 anos (Figura 6). A Figura 7 ilustra a distribuição do
H. pylori em função do sexo.
3 3 /4 0 4 8 /5 8
3 4 /4 3
3 5 /4 2
2 1 /3 0
62
64
66
68
70
72
74
76
78
80
82
84
% . d o s P a c ie n te s
18 a 30 31 a 40 41 a 50 51 a 61 61 a 81F a ix a E tá r ia
F ig ura 6 . D istribuição da prevalência g lobal do H elico b a cter p ylo ri em função da faixa etária
29/83 29/88
54/8359/88
0
10
20
30
40
50
60
70
%. dos Pacientes
Masculino Feminino
Sexo
Figura 7. Distribuição da Prevalência do H. pylori por grupos em função do sexo
Casos
Controlesp =1,000
p =0,773
73
No grupo de estudo a prevalência foi maior quando comparado aos controles,
84,7% (83/98) versus 75,8% (88/116), porém esta diferença não foi estatísticamente
significante (p=0,167).
A prevalência da bactéria acometendo antro e corpo simultaneamente foi maior no
grupo de estudo, onde encontramos 70/98 (71,4%) casos quando comparados a 53/116
(45,6%) controles (p= 0,001).
No grupo controle a presença da bactéria confinada apenas a região antral foi
maior, ocorrendo em 29,8% (34/116) dos controles versus 13,3% (13/98) dos casos
(p=0,001).
A média da densidade do H.pylori no antro naqueles pacientes Hp positivos no
grupo de estudo foi de 2,10 (score 1-3), sendo no grupo controle de 1,3 (score 1-3).
Dos 98 pacientes do grupo de estudo e Hp positivos no antro, 30/98 (30,6%)
apresentavam score 3 (grande quantidade) quando comparados a 4/114 (3,5%) pacientes do
grupo controle.
No corpo gástrico a média da densidade do Hp no grupo de estudo foi de 1,6
(score 1-3) dos 70/98 (71,4%) pacientes Hp positivos no corpo e 1,3 (score 1-3) nos 53/114
(46,4%) controles Hp positivos.
No grupo de estudo dos 70 pacientes Hp positivos na região corpal, 6 (8,5%) eram
em grande número (score 3), quando comparados a 3 (5,6%) dos 53 controles Hp positivos.
4.4 Resultado Avaliação Histopatológica Gástrica nos Casos e Controles
4.4.1 Resultado Diagnóstico Anátomo-Patológico (DAP)
No grupo de estudo existiram 2 (1,9%) casos em que o diagnóstico foi
histopatologicamente normal quando comparados a 5 (4,2%) controles (p=0,452), todos os
resultados normais ocorreram em pacientes H.pylori negativos.
A Figura 8 ilustra a distribuição dos pacientes por grupos em função do
diagnóstico anáto-patológico (DAP).
74
Nos dois pacientes com DAP de úlcera gástrica, um tinha 57 anos, sexo feminino
e apresentava ao exame histopatológico área cicatricial sugestivo de local de úlcera e na
mucosa circunvizinha revelou gastrite crônica com intensa atividade associada ao Hp, erosões
e displasia de alto grau. O outro paciente, também do grupo de estudo, com úlcera gástrica era
do sexo masculino, tinha 43 anos e ao exame histopatológico da mucosa circunvizinha ao
bordo e leito de ulceração péptica apresentava gastrite crônica associada ao Hp em moderada
atividade com metaplasia intestinal completa e incompleta. Todos estes pacientes receberam
esquema anti-Hp e encontram-se em seguimento ambulatorial com recomendação de nova
endoscopia com 3 meses após esquema de erradicação da bactéria. Solicitamos avaliação da
cirurgia quanto a paciente com diagnóstico de úlcera péptica com displasia de alto grau em
mucosa circunvizinha.
Os demais casos de úlcera diagnosticados pelo exame endoscópico, não
confirmaram úlcera e sim mucosa inflamada por gastrite crônica associada ao H. pylori, em
atividade e com erosões. Em um caso do grupo de estudo revelou na mucosa circunvizinha a
presença de gastrite crônica erosiva associada ao H. pylori em moderada atividade com
metaplasia intestinal completa e incompleta além de displasia de baixo grau.
Dos 9 (5 casos e 4 controles) pólipos, os 5 do grupo de estudo correspondiam
histopatologicamente a 3 pólipos hiperplásicos, 1 pólipo adeno-tubular com displasia e 1
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
%. de Pacientes
Normal
GC Antral
GC Corpal
Pangastrite
GC c/ MI
GC c/Atrofia e MI
UG
Displasia
Dia
gnós
tico
His
topa
toló
gico
Figura 8. Distribuição dos pacientes por grupos, em função do diagnóstico anátomo-patológico (DAP)
CONTROLESCASOS
p =0,452
p =0,000
p =0,601
p =0,005
p =0,032
p =0,021
p =0,218
p =0,025
4
75
adenoma túbulo-viloso com displasia e atipia. Dos 4 pólipos do grupo controle, 2 eram do tipo
inflamatório, 1 hiperplásico e outro a biósia veio negativa para pólipo, provavelmente por se
tratar de pólipo sub-mucoso conforme achado endoscópico sugestivo de lesão submucosa
(Tabela 1). Todos aqueles pacientes do grupo de estudo que apresentaram H. pylori positivo
ao exame histopatológico receberam esquema anti-Hp após ressecção do pólipo e
encontram-se em seguimento ambulatorial e endoscópico.
TABELA 1 – Distribuição dos pacientes com pólipos segundo a idade, sexo, diagnóstico
endoscópico e histopatológico
Idade Sexo Endoscopia Histopatologia
30 Masculino Yamada II Hiperplásico
46 Feminino Yamada II Hiperplásico
52 Masculino Yamada II Adeno-tubular com displasia
60 Feminino Yamada II Hiperplásico
C A S O S
69 Feminino Borrmann I Adenoma Túbulo-viloso com displasia
34 Feminino Sub-mucoso Pâncreas Ectópico?
39 Feminino Yamada I Inflamatório
59 Feminino Yamada II Inflamatório
C O N T R O L E S 62 Feminino Yamada II Hiperplásico
4.4.2 Avaliação da Atrofia
Não houve diferenças significativas entre a presença da atrofia no antro e/ou
corpo nos dois grupos, 11 (11,2%) casos e 13 (11,2%) controles (p=1,000). Ao avaliarmos a
presença da atrofia no corpo tivemos 5 casos (5,1%) versus 2 (1,7%) controles (p=0,251),
sendo que em 2 (2,0%) casos ocorreu simultaneamente no corpo e antro versus 1 (0,9%)
76
controle. Os dois casos de atrofia no antro e corpo apresentavam metaplasia intestinal e
displasia associadas, sendo um dos pacientes com 28 anos e outro com 52 anos.
Na amostra, dos 24/214 (11,2%) pacientes que apresentaram atrofia, o H. pylori
estava presente em 21/24 (87,5%) pacientes.
A presença da atrofia gástrica ocorreu em aproximadamente 55% dos casos antes
da quinta década de vida, enquanto que em aproximadamente 80% dos controles a mesma
ocorreu após a quinta década (Figura 9).
No grupo de estudo, dos 11 pacientes com atrofia, em 5 casos houve associação
com metaplasia intestinal versus nenhum do grupo controle (p= 0,021).
4.4.3 Avaliação da Metaplasia Intestinal
A metaplasia intestinal estava presente em 25% (54/214) do total da amostra
estudada. No grupo de estudo a metaplasia intestinal ocorreu em 29,6% (29/98) dos casos e
em 21,6% (25/116) dos controles.
2/11
1/131/11
2/13
3/11
0/13
3/11
4/13
2/11
6/13
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
%. de Pacientes
18 a 30 31 a 40 41 a 50 51 a 60 61 a 81
Faixa Etária
Figura 9. Distribuição dos pacientes por grupos, em função da presença da atrofia e faixa etária
CasosControles
p =1,000
p =1,000
p =0,062p =1,000
p =1,000
77
Dos 54 pacientes com metaplasia intestinal, 85% (46/54) tinham Helicobacter
pylori positivo, sendo 26 do grupo de estudo e 20 controles.
Dos 54 pacientes portadores de metaplasia intestinal, 46 (85%) eram Helicobacter
pylori positivos. Daqueles 29 pacientes portadores de metaplasia intestinal no grupo de
estudo, 26 eram Hp positivos e 20 dos 25 controles com metaplasia intestinal tinham a
bactéria.
No grupo de estudo dos 29 casos com metaplasia intestinal, 17 ocorreram somente
no antro, 5 somente no corpo e 7 envolveram o antro e corpo. Com relação a topografia da
lesão somente no antro e somente no corpo, não houve diferença estatisticamente significante
ao compararmos os dois grupos.
Houve uma maior prevalência no grupo de estudo quando do envolvimento
simultâneo da metaplasia intestinal no antro e corpo, ocorrendo 7/98 (7,1%) casos versus
2/116 (1,7%) controles, embora sem significância estatística (p= 0,083).
No grupo de estudo dos 29/98 (29,6%) pacientes que apresentaram metaplasia
intestinal, 7/29 (24,1%) eram do tipo completa, 4/29 (13,7%) eram do tipo incompleta e 18/29
(62%) eram do tipo completa e incompleta. Dos 22/29 (75,8%) casos que tinham metaplasia
intestinal incompleta, o H. pylori estava presente em 19 (86,3%) casos.
No grupo controle dos 25/116 (21,5%) pacientes que apresentaram metaplasia
intestinal, 18/25 (72%) eram do tipo completa, 1/25 (4%) era do tipo incompleta e 6/25 (24%)
eram do tipo completa e incompleta. Dos 7/25 (28%) casos que tinham metaplasia intestinal
incompleta, o H. pylori estava presente em 5 (71,4%) casos. O achado da metaplasia intestinal
incompleta ocorreu em 75,9% (22/29) dos casos quando comparado a 28% (7/25) nos
controles (p=0,001).
A metaplasia intestinal ocorreu em aproximadamente 60% dos controles à partir
da quinta década de vida, sendo que nos casos a mesma ocorreu em aproximadamente 50%
dos casos antes da quinta década de vida (Figura 10), embora sem significância estatística. Na
faixa etária de 51 a 60 anos houve maior prevalência nos casos quando comparado aos
controles (p=0,011).
78
4.4.4 Avaliação da Displasia
No grupo de estudo a presença da displasia ocorreu em 7 (7,1%) casos quando
comparado a apenas 1 (0,8%) controle (p= 0,025). Dos 7 casos, a displasia acometia antro e
corpo em dois pacientes e no único paciente do grupo controle a displasia acometia apenas
corpo (Tabela 2).
Ocorreu displasia de baixo grau em 2 irmãos com idades de 28 e 30 anos. Nos
outros 5 casos do grupo de estudo a idade variou de 52 a 69 anos. O paciente do grupo
controle com displasia tinha 51 anos.
Os 3 casos de displasia de alto grau ocorreram em pacientes com lesões
associadas, sendo 1 caso de úlcera antral ativa, 1 caso com pólipo adenomatoso túbulo-viloso
no antro e 1 caso de pólipo adeno-tubular. Todos os casos de displasia foram confinados a
presença do Helicobacter pylori no corpo e antro (p=0,011).
4/29
2/25
4/29
2/25
6/29
7/25
12/29
5/25
3/29
9/25
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
%. de Pacientes
18 a 30 31 a 40 41 a 50 51 a 60 61 a 81
Faixa Etária
Figura 10. Distribuição dos pacientes por grupos, em função da presença de metaplasia intestinal e faixa etária
CasosControlesp =1,000 p =0,402
p =0,742
p =0,011
p =0,704
79
TABELA 2 – Distribuição dos pacientes com displasia segundo o grupo, idade, sexo,
sintomas, diagnóstico endoscópico e histopatológico
Grupo Id. S Sintomac Tab Endoscopia H.pd Histopatologiae
CASOa 28 M ASSINT. SIM PANGASTRITE (A):1; (C);1
ATR(A)(C);MI(A)+DBG(A)
CASO 30 M EPIGAST. NÃO PÓLIPO (A) (A):3; (C);3
MI(C)+DBG(A)(C)+ P.HIPERPLÁSICO
CASO 52 M EPIGAST. NÃO PÓLIPO (A) (A):1; (C):0
ATR(A)(C);MI(A)(C)+ DAG(A),DBG(C)
CASO 53 F DISPEPSIA NÃO U.G. (C) (A):3; (C):1
MI(A)+DBG(A)
CASO 57 F EMPACH. SIM U.G.(A) (A):2; (C):2
ATR(A)+DAG(A)
CASO 58 M EPIGAST. SIM PANGASTRITE (A):2; (C):2
MI(A)+ DBG(A)
CASO 69 F EPIGAST. NÃO PÓLIPO (A) (A):4; (C):4
PÓLIPO ADENOMATOSO(A)
COM DAG CONTR.b 51 F EMPACH. SIM PANGASTRITE (A):1;
(C):1 MI(C)+DBG(C)
a Caso; b Controle; Id. Idade(anos); c Sintoma: Epigast.=epigastralgia;Empach.=empachamento;Tab= tabagismo; (A): antro; (C): corpo; d H. pylori; (1): pequena quantidade; (2): Moderada quantidade; (3): grande quantidade; (4): amostra inadequada; e Histopatologia: Atr= atofia; DBG= displasia baixo grau; DAG= displasia alto grau; MI= metaplasia intestinal; (A)= antro; (C)= corpo.
A Tabela 3 expressa os achados de atrofia, metaplasia intestinal e displasia da
amostra estudada.
80
81
4.4.5 Avaliação da Inflamação
A presença da inflamação ocorreu em 97/98 (99%) dos casos e em 112/116
(96,5%) dos controles não sendo estatisticamente significante (p= 1,000). Porém, o processo
inflamatório envolvendo antro e corpo simultaneamente ocorreu em 93/98 (94,9%) casos
quando comparado a 97/116 (83,6%) controles (p=0,024), sendo esta associada a presença do
H. pylori (p=0,001). O Helicobacter pylori estava presente em 83/98 (84,6%) casos e em
87/116 (75%) controles.
Não houve diferenças estatísticamente significantes entre o acometimento do
processo inflamatório com relação as faixas etárias entre os dois grupos.
4.4.6 Avaliação da Atividade
No grupo de estudo, a atividade ocorreu em 86/98 (87,7%) dos casos quando
comparada a 86/116 (74,1%) dos controles (p=0,035). Quanto a atividade do antro e corpo, a
mesma estava presente em 61/98 (62,2%) casos quando comparada a 54/116 (46,5%)
controles (p=0,028). Houve uma forte associação entre a atividade antral e corpal com a
presença do H. pylori (p=0,000) nos dois grupos, porém não houve diferenças
estatisticamente significantes entre os dois grupos com relação as faixas etárias.
4.4.7 Presença dos Folículos Linfóides
No grupo de estudo, os folículos linfóides foram encontrados em 76/98 (77,6%)
casos versus 46/116 (39,6%) controles, sendo estatisticamente significante (p= 0,000) e sua
presença foi fortemente associada ao H. pylori (p=0,000).
Houve diferença estatisticamente significante com relação a presença dos
folículos linfóides nos casos acomentendo as faixas etárias mais jovens (p=0,003), com
tendência de não haver diferenças com o aumento da idade (p=1,000) nos dois grupos.
82
DISCUSSÃO
83
5 DISCUSSÃO
Vários estudos epidemiológicos têm mostrado que o risco de câncer gástrico é
fortemente associado com fatores ambientais, como ingesta de sal, nitratos e baixa ingesta de
frutas e vegetais (FUCHS; MAYER, 1995; HILL, 1998; TERRY; NYREN; YUEN, 1998;
SANDOR et al., 2001; SERAFINI et al., 2002).
Estudos recentes tem indicado que a infecção pelo Helicobacter pylori é também
um forte fator de risco para o desenvolvimento do câncer gástrico (FORMAN et al., 1991;
PARSONNET et al., 1991; NOMURA et al., 1991; TALLEY et al., 1991; SIPPONEN et al.,
1992; EUROGAST STUDY GROUP, 1993; IARC, 1994, BLASER et al., 1995; HUANG et
al., 1998; DANESH, 1999; UEMURA et al., 2001).
A prevalência da infecção pelo Helicobacter pylori e a sua associação com
gastrite crônica e o desenvolvimento de atrofia e metaplasia intestinal, condições estas
universalmente aceitas como pré-malignas, faz com que este tema seja preocupante e desperte
interesse em todo o mundo.
A ocorrência de malignidade gástrica tem sido associada com a presença de
gastrite avançada com atrofia e metaplasia intestinal associada (SIPPONEN et al., 1998;
CASSARO et al., 2000; OHATA et al., 2004).
A gastrite crônica atrófica é o primeiro estágio da seqüência de alterações da
mucosa até o estabelecimento do câncer. O modelo atual da carcinogênese gástrica inicia-se
com gastrite associada ao H. pylori, seguida de gastrite crônica atrófica, metaplasia intestinal,
displasia e finalmente o câncer (CORREA, 1991, 1992).
A infecção pelo Helicobacter pylori pode iniciar a gastrite atrófica multifocal
(SIPPONEN et al., 1985; CORREA, 1988), e a natureza multifocal da lesão influencia na
dificuldade em detectar a infecção e associá-la com a metaplasia intestinal (EL-ZIMAITY;
GRAHAM, 1999).
No nosso estudo a amostra foi constituída por 222 pacientes, com características
socioeconômicas e demográficas semelhantes, não apresentando diferenças estatisticamente
significantes com relação a idade, tabagismo ou etilismo garantindo a homogeneidade das
amostras.
84
Utilizamos o mapeamento de biópsias recomendado pelo Sistema de Sydney
modificado (Houston), usando os 5 sítios pré-determinados (DIXON et al., 1996).
Optamos pelo uso da coloração do Giemsa modificado após análise inicial com
HE, devido ser mais factível que as demais e ser superior com relação ao diagnóstico do H.
pylori quando comparada a de Warthin and Starry (POTTERS et al., 1987).
No nosso estudo encontramos que 20% dos pacientes com câncer, pertencentes ao
grupo index caso, tinham história familiar positiva corroborando com os dados da literatura,
que reportam um maior risco de câncer naqueles com história familiar (LA VECCHIA et al.,
1992), sugerindo que possa existir uma predisposição genética, sendo esta hipótese reforçada
por Zanghieri et al. (1990) que evidenciaram uma história familiar positiva em 10-15% dos
casos de câncer gástrico.
O diagnóstico endoscópico normal ocorreu em 31 casos versus 59 controles, estes
valores de normalidade diminuíram após a análise histopatológica, passando a ser apenas dois
casos versus 5 controles, o que reforça os dados da literatura que apesar do diagnóstico
endoscópico normal, a histopatologia mostra alterações como a presença de gastrite
(MIHARA et al., 1999; SIPPONEN, 2001).
De uma forma global, encontramos que a presença da atrofia foi similar nos dois
grupos. Esses dados contrastam com os relatados por El-Omar et al. (2000b).
O fato do achado de atrofia nos dois grupos do nosso estudo pode ser justificado
pela elevada prevalência do patógeno Helicobacter pylori em nosso meio com aquisição
daquela bactéria ainda em tenra idade (OLIVEIRA et al., 1994; RODRIGUES, 2001), sendo o
tempo de infecção fortemente associado as alterações histopatológicas desenvolvidas na
mucosa gástrica (SIURALA et al.,1968; KEKKI et al., 1977).
Estima-se que cerca de 50% dos pacientes infectados pelo Helicobacter pylori
podem desenvolver gastrite atrófica (LAUWERS, 2003), sendo o achado da atrofia um forte
indicador da presença da metaplasia intestinal.
Outros fatores, além da bactéria, como a idade (SIURALA et al., 1985),
tabagismo, hábitos dietéticos e predisposição genética estão envolvidos no aparecimento da
atrofia gástrica (FORMAN, 1987; CORREA, 1988; ZANGHIERI et al., 1990; YOU et al.,
2000).
85
A ingesta acentuada de sal está associada a um maior risco de gastrite atrófica
(CORREA et al., 1975) e este hábito também facilita a colonização do Helicobacter pylori em
modelo animal e perpetua a gastrite crônica ativa e atrofia (FOX et al., 1999).
Em todos os casos de atrofia do corpo gástrico havia a presença do H. pylori,
sendo que a presença da atrofia foi sempre maior naqueles Hp positivos tanto nos familiares
quanto nos controles. Apenas 3 (1 caso e 2 controles) casos de atrofia ocorreram na ausência
da bactéria.
No nosso estudo observamos que a atrofia ocorreu mais precocemente nos
familiares do que nos controles.
O padrão de atrofia também está associado ao risco de carcinogênese. Quando a
atrofia é multifocal (antro e corpo) e a mesma encontra-se associada a metaplasia intestinal,
este padrão tem maior valor no processo de aparecimento do câncer gástrico (CORREA,
1992; SIPPONEN et al., 1998; CASSARO et al., 2000; SIPPONEN, 2001).
Tivemos 3 (3,1%) casos de gastrite atrófica somente corpal comparada a apenas 1
(0,9%) controle, todos os casos associados a presença do Helicobacter pylori. Este tipo de
gastrite envolvendo apenas a região do corpo gástrico pode ser vista também no fenótipo
auto-imune, muito embora na gastrite corpal auto-imune a pesquisa do Helicobacter pylori é
negativa em 90% dos casos (SIPPONEN, 2001).
Entretanto, no nosso estudo a extensão da atrofia envolvendo somente o corpo,
bem como antro e corpo simultaneamente, a graduação da mesma e a associação com a
metaplasia intestinal foi mais evidente nos casos quando comparado aos controles.
A atrofia associada a metaplasia intestinal ocorreu em 5/24 casos, todos Hp
positivos e pertencentes ao grupo de estudo (p= 0,021).
Pacientes com metaplasia intestinal possuem um risco 10 vezes mais elevado de
desenvolver câncer gástrico (LEUNG; SUNG, 2002), apresentando um risco de progressão da
metaplasia intestinal evoluir para câncer de 6,4 (UEMURA et al., 2001).
Estudos mostram que a metaplasia intestinal tipo completa está associada a um
baixo risco de câncer gástrico, enquanto que o tipo incompleto está associado a um maior
risco de câncer, apresentando um risco 4 vezes maior que a do tipo completa (MATSUKURA
et al., 1980; FILIPI et al., 1994).
86
No nosso estudo, o achado de metaplasia intestinal não foi estatísticamente
significante entre os dois grupos, porém o envolvimento simultâneo antro-corpal e o tipo de
metaplasia intestinal incompleta ocorreu com maior freqüência no grupo de estudo.
Embora não tenha sido estatísticamente significante, a metaplasia intestinal
ocorreu em aproximadamente 50% dos casos antes da quinta década de vida.
A presença da metaplasia intestinal não só no grupo de estudo, como nos
controles foi também relatada por El-omar et al. (2000b). Esse fato pode ser explicado por
esta lesão ser altamente prevalente naqueles de meia idade, especialmente em regiões de
elevada prevalência de câncer gástrico, conforme também relatos de Sepulveda et al. (2002).
No grupo de estudo, dos 7 casos de displasia, em 5 casos tinham metaplasia
intestinal tipo incompleta associada.
Tanto o tipo incompleto de metaplasia (SOREN, 1981; FILIPI et al., 1994;
TESTINO; CORNAGGIA; DE IACO, 2002), quanto a extensão da mesma (BRONNER,
1999; CASSARO et al., 2000) estão fortemente associados a um maior risco de carcinogênese
gástrica, especialmente se o achado de metaplasia intestinal estiver associado a atrofia, o que
ocorreu com maior freqüência no grupo de estudo.
Um outro estudo mostrou a associação da metaplasia intestinal incompleta com a
displasia (TOSI et al., 1993) e aquela tem sido associada com uma maior incidência de câncer
gástrico (FILIPI et al., 1994).
Independente dos fatores ambientais e do hospedeiro, reconhecidamente
importantes, a virulência das cepas infectantes é determinante para o desenvolvimento das
lesões associadas ao H. pylori (BLASER; CRABTREE, 1996; OHATA et al., 2004). Os
familiares provavelmente são contaminados por cepas com ilha de patogenicidade tipo CagA
de maior poder agressivo que as cepas dos controles (BRENNER; BODE; BOEING, 2000).
Lamentamos no nosso estudo a indisponibilidade, por dificuldades econômicas, da realização
da genotipagem das cepas envolvidas.
A metaplasia intestinal está fortemente associada ao H. pylori, e no nosso estudo
observamos que foi mais evidente a presença desta lesão naqueles Hp positivos tanto nos
casos, quanto nos controles.
Porém tivemos 8 casos (3 do grupo de estudo e 5 controles) que não evidenciamos
a presença da bactéria. Este fato pode ser justificado por estudos que mostram que em fases
87
avançadas do estabelecimento da lesão a população bacteriana diminue gradativamente com o
aparecimento do ambiente hostil da metaplasia intestinal (EL-OMAR et al., 2000b, OHATA
et al., 2004), bem como de outras lesões como a atrofia (SIPPONEN, 2001).
Outra possibilidade é que erros de amostragem possam ter ocorridos, muito
embora os trabalhos mostram que apenas 5 biópsias naqueles locais pré-determinados do
protocolo de Sydney bastam para o diagnóstico histopatológico (SEPULVEDA; COÊLHO,
2002).
Além disso, embora tenha sido critério de exclusão dos pacientes o uso de
antibióticos pelo menos 30 dias antes da realização da endoscopia, é freqüente em nosso meio
o uso indiscriminado de antibióticos, por vezes como auto-medicação o que também pode
justificar a negatividade da bactéria naqueles pacientes.
O papel isolado do Helicobacter pylori como fator causal isolado da metaplasia
não está claro e é evidente que outros fatores ambientais são implicados (CORREA et al.,
1976) e a prediposição genética também pode influenciar o aparecimento destas lesões na
ausência do Helicobacter pylori (SHIAO et al., 1994).
Talvez fosse interessante nestes casos de presença de lesões com negatividade da
bactéria pelo exame histopatológico, a necessidade de outros exames para melhor definição da
infecção pela bactéria como o teste respiratório que indica a presença da bactéria na vigência
da infecção ou o teste sorológico que indica contato prévio com a bactéria.
A presença de displasia foi estatisticamente significante no grupo de estudo, tendo
uma forte correlação com o H. pylori quando do envolvimento antral (p= 0,011), bem como a
presença da displasia no antro e/ou corpo com a presença da bactéria (p=0,05).
Encontramos a prevalência de 7,1% (7/98) de displasia gástrica nos familiares,
corroborando com os dados da literatura que mostra esta prevalência naquelas regiões de
maior risco.
Muito embora a displasia possa ser encontrada mais freqüentemente em homens
maiores que 50 anos, tivemos dois casos de displasia em pacientes jovens, dois irmãos com 28
e 30 anos, o que reforça a necessidade de seguimento destes pacientes com história familiar
positiva para câncer gástrico, onde as lesões podem ocorrer mais precocemente do que na
população em geral.
88
Displasia é o penúltimo estágio da carcinogênese gástrica (LAUWERS;
RIDDELL, 1999), tendo uma forte associação com o câncer precoce (40-100%) e em 5-80%
com o câncer avançado (OEHLERT et al., 1979; ZHANG, 1993), assumindo importância
pois cerca de 60% dos cânceres de estômago são descobertos após o diagnóstico da displasia
(DI GREGORIO et al., 1993; RUGGE et al., 1994).
A prevalência da displasia gástrica pode chegar a 9-20% em áreas de risco
(ZHANG, 1993). A maioria tem sido diagnosticada em homens da quinta a sétima décadas de
vida (DI GREGORIO et al., 1993), sendo usualmente encontrada no antro e incisura angularis
e freqüentemente associada a metaplasia intestinal, embora possa desenvolver em mucosa
normal (DI GREGORIO et al., 1993; MING, 1998).
A displasia gástrica pode ser plana ou polipóide associada ao adenoma
(MING, 1979; MORSON; JASS, 1985). Os adenomas gástricos são geralmente sésseis e
menores que 2 cm. Naqueles maiores que 2 cm o câncer pode está instalado
(TOMASULO, 1971; SNOVER, 1985).
O achado de pólipos no estômago foi mais evidente nos casos e o tipo
histopatológico também foi diferente entre os grupos. Nos casos, dos 5 pólipos, 3 eram
hiperplásicos e 2 eram adenomatosos com displasia, sendo um destes do tipo túbulo-viloso,
enquanto que nos controles encontramos 2 pólipos inflamatórios e apenas 1 hiperplásico.
Tanto o tipo hiperplásico, quanto o adenomatoso estão associados a um maior
risco de câncer na mucosa circunvizinha ao pólipo (MING, 1984), porém o risco de
malignização do pólipo é maior no adenomatoso (CRISTALLINI; ASCANI; BOLIS, 1992),
este estando relacionado com o aumento da incidência de câncer gástrico, especialmente se
for do tipo túbulo-viloso e maior que 2 cm.
Um dos casos era uma lesão polipóide, maior que 2 cm, cujo o histopatológico
mostrou ser do tipo túbulo-viloso com displasia associada. Nesta paciente, procedente do
interior do estado, foi indicado esquema anti-Hp, retorno curto para agendamento da
ressecção cirúrgica, porém a mesma só retornou 6 meses após. Foi realizada uma nova
endoscopia com biópsias e o aspecto macroscópico foi do tipo Borrmann I, cujo resultado
histopatológico revelou adenocarcinoma tipo intestinal, sendo a mesma submetida a
gastrectomia sub-total.
Diferentes tipos de gastrite crônica, incluindo antral predominante, corpo
predominante, e pangastrite multifocal, são associadas a infecção pelo Helicobacter pylori
89
(SEPULVEDA; COÊLHO, 2002). A progressão da gastrite associada a bactéria é o caminho
mais evidente para o desenvolvimento do câncer gástrico (HUANG et al., 1998; GRAHAM,
2000).
No nosso estudo, não somente o modelo de gastrite nos casos foi diferente dos
controles, como também a intensidade da gastrite foi maior naqueles familiares de pacientes
com câncer gástrico.
Outras diferenças significantes foram observadas como a distribuição e densidade
do H. pylori, distribuição e densidade dos folículos linfóides, além da atividade, sendo estes
mais evidentes nos casos quando comparado aos controles. Ressaltamos que estes achados
ocorreram com maior freqüência na população jovem menor que 40 anos.
Encontramos o padrão de pangastrite com elevada densidade de folículos linfóides
associada ao Helicobacter pylori no grupo de estudo o que corrobora com o modelo
encontrado por outros autores (SEPULVEDA; COÊLHO, 2002), quando do estudo de
pacientes com história familiar de câncer gástrico.
A presença de folículos linfóides é característica da gastrite crônica associada ao
H. pylori, sendo sua presença considerada um marcador deste diagnóstico (DIXON et al.,
1996).
O modelo da pangastrite de caráter persistente e associada ao H. pylori naqueles
familiares de pacientes com câncer gástrico, em contraste com o modelo predominantemente
antral dos controles, pode indicar uma deficiência dos casos em eliminar a bactéria
(SEPULVEDA; COÊLHO, 2002).
Este padrão de gastrite, particularmente gastrite do corpo, é significativamente
maior naqueles pacientes com câncer gástrico (STOLTE; MEINING, 2000).
No grupo de estudo, durante análise histopatológica, o processo inflamatório
predominante corpal e o padrão de gastrite com atividade antro-corpal (fenótipo de gastrite
relacionada ao câncer gástrico) associado a prevalência aumentada de folículos linfóides,
corrobora com os dados da literatura que mostram este padrão histopatológico de gastrite nos
familiares de pacientes com câncer gástrico quando comparado ao padrão de gastrite crônica
antral dos controles (SIPPONEN, 2001; SEPULVEDA; COÊLHO, 2002).
Um estudo reportou uma forte correlação entre o grau e atividade da gastrite
corpal associada a bactéria e a presença da metaplasia intestinal no antro ou corpo, ressaltando
90
que este padrão de gastrite predominantemente do corpo pode ser considerado um marcador
do risco de câncer gástrico com vantagens de apresentar menor variação inter-observador
quando comparado com a metaplasia intestinal (MEINING; STOLTE, 2002).
Não somente o diagnóstico histopatológico de pangastrite aumenta o risco de
câncer gástrico, mas também o envolvimento corpal precoce, antes dos 36 anos de idade
(SEPULVEDA; COÊLHO, 2002).
Há uma correlação positiva entre a extensão da gastrite Hp induzida e o
desenvolvimento do câncer gástrico, especialmente do tipo intestinal. A asociação da gastrite
acentuada com a extensa metaplasia intestinal é um grande fator de risco para o câncer
gástrico (OHATA et al., 2004).
Observamos nos controles que o padrão histopatológico de gastrite foi
predominantemente antral (p=0,000) quando comparado aos casos cujo o padrão era difuso
(pangastrite), e naquele grupo observamos um maior número de pacientes com úlcera
duodenal, 14 controles versus 3 casos (p= 0,012), reforçando os dados da literatura.
É sabido que a predominância ou restrição da inflamação antral associada ao
Helicobacter pylori é correlacionada com a não atrofia corpal, o que caracteriza o fenótipo
mais comum e que este padrão de gastrite é associado a um maior risco de úlcera duodenal
(SIPPONEN, 2001).
A presença de lesões mais graves ocorreu quando a bactéria estava presente
simultaneamente no antro e corpo.
A prevalência do Helicobacter pylori foi similar aos estudos nacionais (CASTRO;
COÊLHO, 1998; SOUTO et al., 1998) e local (RODRIGUES, 2001), havendo um leve
aumento desta com relação a idade.
Apesar da prevalência da bactéria ter sido similar nos dois grupos, a presença e
associação de lesões como atrofia, metaplasia intestinal e displasia foi mais evidente nos
familiares. Isto pode ser jutisficado pela contaminação por cepas mais agressivas ou uma
maior dificuldade em eliminar a bactéria neste grupo, além do envolvimento de outros fatores
como ambientais (SIMAN et al., 1998; FOX et al., 1999) e genéticos (CARNEIRO et al.,
1993; SUTTON et al., 1999; NIV, 2003).
A presença do Hp é alta em familiares de pacientes com câncer gástrico,
especialmente mãe e irmãos (BRENNER et al., 2000) e os familiares têm maior chances de
91
adquirir cepas virulentas ainda na infância (PARSONNET, 2000), sendo o tipo Cag A+ de
cepa um fator de risco independente para câncer gástrico (WONG et al., 1999; BRENNER et
al., 2000; MAEDA et al., 2000).
A densidade do H. pylori foi mais elevada no grupo de estudo, tanto no antro,
quanto no corpo e ocorreu em pacientes mais jovens que os controles. Esta maior densidade
corpal poderia ser explicada pelo processo de hipocloridia que ocorre de forma precoce
naqueles com história familiar de câncer gástrico, a qual facilita a migração do patógeno para
a região corpal (EL-OMAR et al., 2000b; SEPULVEDA; COÊLHO, 2002).
Aqueles pacientes portadores de lesões importantes foram devidamente tratados e
orientados sobre a importância do seguimento.
Em suma, encontramos uma maior prevalência de lesões precursoras do câncer
gástrico nos familiares quando comparado aos controles, ratificando aquele grupo como um
grupo de risco.
Há uma grande preocupação com o câncer gástrico devido a sua elevada
prevalência e forte associação com a bactéria, demonstrada por consenso internacional
(MALFERTHEINER et al., 2002), que recomenda a erradicação do Helicobacter pylori em
pacientes que são parentes de primeiro grau daqueles com câncer gástrico.
A probabilidade de regressão de lesões pré-neoplásicas é infinitivamente maior
nos estágios mais precoces. A prevenção é provavelmente a melhor tática para este desafio
clínico e o conceito pragmático atual é de erradicar o Helicobacter pylori em pessoas com
risco de doença, mas estratégias futuras poderão envolver a erradicação da bactéria em
populações de risco ou em escala global.
A prevenção atual continua sendo a identificação precoce e a seleção de pacientes
de alto risco como alvos para a intervenção.
As chances de cura estão diretamente associadas a detecção precoce das lesões ou
de alterações que sinalizem sobre o desfecho clínico de cada paciente, abrindo horizontes para
novos trabalhos sobre este importante e atual tema, especialmente em regiões de elevada
prevalência do câncer gástrico como a nossa.
92
CONCLUSÕES
93
6 CONCLUSÕES
– A prevalência das lesões precursoras foi maior no grupo de estudo que nos
controles. A associação da atrofia e metaplasia intestinal foi signicativamente
maior nos familiares, sendo que a extensão da metaplasia envolvendo antro e
corpo e o tipo incompleto foi maior nos familiares que nos controles. Quanto a
displasia gástrica esta também foi maior no grupo de estudo que nos controles.
Na maioria das vezes que ocorreram lesões tipo metaplasia intestinal, atrofia e
displasia, o Helicobacter pylori estava presente no antro e corpo.
– A prevalência do Helicobacter pylori foi semelhante nos dois grupos, entretanto
a gastrite de antro e corpo (pangastrite) com presença dos folículos linfóides, foi
mais freqüente nos familiares que nos controles, sendo estas alterações
confinadas a presença do Helicobacter pylori.
– Os resultados deste estudo demonstram a necessidade de melhor
acompanhamento destes pacientes e ressaltam a importância de realizar
pesquisas adicionais para melhor esclarecimento sobre os fatores de risco do
câncer gástrico.
94
REFERÊNCIAS
95
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WITTEMAN, E.M.; MRAVUNAC, M.; BECX, M.J.; HOPMAN, W.;VERSCHOOR, J.S.; TYTGAT, G.N.; DE KONING, R.W. Improvement of gastric inflammation and resolution of epithelial damage one year after eradication of Helicobacter pylori. J. Clin. Pathol., v.48, p.250-256, 1995.
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118
YAMAOKA, Y.; KITA, M.; KODAMA, T.; SAWAI, N.; IMANISHI, J. Helicobacter pylori cagA gene and expression of cytokine messenger RNA in gastric mucosa. Gastroenterology, v.110, p.1744-1752, 1996.
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119
ANEXOS
120
ANEXO A – Questionário
Projeto de Pesquisa – Questionário
GRUPO DE ESTUDO
Prevalência de lesões precursoras do câncer gástrico e do Helicobacter pylori em pacientes com história familiar de câncer gástrico
FICHA N° : _______ DATA:___ /___ /_______ Preenchido por : ____________________________________________________________________ 1.IDENTIFICAÇÃO 1.1 Paciente: ____________________________________________________________________ 1.2 Sexo:1. Masculino2. Feminino 1.3 Idade:_____1.4 Data de Nascimento:_____/____/_____ 1.5 Naturalidade:________________________ 1.6 Procedência: _________________________ 1.7 Endereço: ___________________________________________________________________ 1.8 Fone contato: ______________________ 1.9 Referência: _____________________________ 1.10 Cidade:_____________________________1.11 Estado: ______________________________ 2.HISTÓRIA CLÍNICA 2.1) Queixa Principal:_____________________________________________________________ 2.2) Dor: 1.Queimação 2.Pontada 3. “Roendo” 4.Tipo “fome” 5.Outra ___________________________________________________________________ 2.3) Localização: 1.Epigástrica 2. Hipocôndrio direito 3. Costas 4.Outra ___________________________________________________________________ 2.4) Dor noturna: 1.Freqüente 2.Rara 3.Nunca 2.5) Relação com o estresse: 1.Sim 2.Não 2.6) Alívio da dor: 1.Alimentação 2.Antiácidos 3.Antagonista H2 4.Inibidor bomba de prótons 5.Outros: ________________________________________ 2.7) Hematêmese: 1.Sim 2.Não 2.8)Melena : 1.Sim 2. Não 2.9) Perda de peso?: 1.Sim 2.Não; Quantos quilos?_____Há quanto tempo?_______________ 2.10) Empachamento?: 1.Sim 2.Não 2.11)Azia? 1.Sim 2.Não 2.12) Disfagia? 1.Sim 2.Não 2.13) Endoscopia prévia? 1.Sim 2.Não Quantas? ____________________________________ Resultados: ________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________________ 2.14) História de úlcera na família? 1.Sim; Qual o parentesco? ____________________________ 2.Não 2.15) Câncer gástrico na família (parente em 1º grau)? 1.Sim; Qual o parentesco?____________
2.Não 2.16) Câncer na família em outros sítios? 1.Sim Local: ________________________________ 2.Não 2.17) Uso freqüente de AINES (Anti-inflamatórios Não-Esteroidais)?: 1.Sim Qual?________________________ 2.Não 2.18) Em uso atual (Últimos 30 dias)? 1.Sim 2.Não
121
2.19) Fumante (atual)?: 1.Sim 2.Não 2.20) Etilista? 1.Sim 2.Não 2.21) Uso freqüente de antibióticos ? 1.Sim 2.Não 2.22) Em uso atual (Últimos 30 dias)? 1.Sim Qual_____________ 2.Não 2.23) Uso freqüente de anti-secretores? 1.Sim 2. Não 2.24) Em uso atual (Últimos 30 dias)? 1.Sim 2. Não 3.CONDIÇÕES PSICO-SOCIAIS 3.1) Tipo de moradia: 1.Alvenaria 2.Taipa 3.Madeira 4.Papelão 5.Outro 3.2) Quantos cômodos?_________________________ 3.3) Quantas pessoas residem? ___________________ 3.4) Possui rede de esgoto? 1.Sim 2.Não 3.5) Possui água encanada? 1.Sim 2.Não 3.6) Possui banheiro na casa? 1.Sim 2.Não 3.7) Tipo de ingesta da água: 1.Sem tratamento 2.Filtrada 3.Fervida 4.Ozonizada 5.Mineral 6.Outros__________________________________________ 3.8) Formação escolar: 1.Analfabeto 2.Semi-analfabeto 3.1°grau incompleto 4.1° completo 5. 2° incompleto 6. 2° completo 7. 3° incompleto 8.Nível superior 3.9) Estado civil: 1. Solteiro 2.Casado 3.Divorciado 4.Outros_______ 3.10) Profissão:__________________________________________________ 3.11) Renda Mensal: 1.< 1 SM 2. 1 SM a 2 SM 3. 2 SM a 3 SM 4. 3 SM a 5 SM 5. > 5 SM 4.HÁBITOS ALIMENTARES: 4.1 Ingesta freqüente de defumados? 1.Sim 2.Não 4.2 Ingesta freqüente de carnes secas/salgadas? 1.Sim 2.Não 4.3 Ingesta freqüente de farináceos? 1.Sim 2.Não 4.4 Ingesta freqüente de verduras/frutas cítricas? 1.Sim 2.Não 4.5 Forma de armazenamento/estocagem dos alimentos?________________ 4.5.1 Geladeira/Freezer: 1.Sim 2.Não 4.5.2 “salga” e “seca” as carnes 1.Sim 2.Não 4.5.3 Outros: 1.Sim Qual? ______________________ 2.Não 5.OBSERVAÇÕES: ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
122
ANEXO B – Termo de Consentimento
Prevalência de lesões precursoras do câncer gástrico e do Helicobacter pylori em pacientes com história familiar de câncer gástrico
TERMO DE CONSENTIMENTO
Responsáveis: Dra.Lúcia Libanez Bessa Campelo Braga (Orientadora) Dr.Cicero Robério Araújo Motta (mestrando)
Você está sendo convidado a participar de um projeto de pesquisa. Sua participação é importante, porém não deve participar contra a sua vontade. Depois de ler as informações abaixo, ouça com atenção as explicações que lhe serão dadas e faça qualquer pergunta que desejar para que todos os procedimentos desta pesquisa sejam devidamente esclarecidos. O abaixo assinado___________________________________________________________________, ______anos, Ident. ________________SSP-CE, prontuário________________, declara que é de livre e espontânea vontade que está participando como voluntário do projeto citado acima e está ciente que: 1-O objetivo da pesquisa é avaliar a prevalência de uma bactéria denominada Helicobacter pylori, bactéria esta que se instala no estômago podendo causar gastrite, úlcera ou câncer gástrico, além de avaliarmos os fatores de risco para o Helicobacter pylori, bem como a correlação dos achados endoscópicos com o estudo anátomopatológico (estudo microscópico do tecido do estômago) através de biópsias (pequenos fragmentos) colhidos durante o exame endoscópico de forma totalmente indolor, permitindo identificar a presença de lesões precursoras do câncer gástrico; 2-Após ser informado sobre o preparo para o exame endoscópico (jejum de pelo menos 8 horas) solicitado pelo médico que o (a) consultou, você deverá ingerir por via oral medicamento dimeticona (Luftal®) gotas com objetivo de limpar o seu estômago permitindo melhor observação do mesmo durante o exame endoscópico; 3-Poderá ser necessário o uso de sedativos por via endovenosa para uma melhor tolerância ao exame, naqueles pacientes selecionados e que não apresentem contra-indicação ou riscos para o uso dos mesmos; O uso de medicamentos endovenosos poderá acarretar em hematomas ou flebites no local da punção, que são minimizados com a realização de pressão local por poucos minutos e compressas com água morna à posteriori ao exame; 4-Você não poderá tomar decisões importantes, conduzir veículos, guiar motos ou operar máquinas após o exame, caso tenha sido necessário fazer uso de sedativos endovenosos; aconselha-se vir acompanhado; 5-Deverá informar se é portador de alergias e/ou patologias concomitantes (doença cardíaca grave ou pulmonar) antes da realização do procedimento endoscópico; 6-Realizarei coleta de espécimes (pequenos fragmentos) através de biópsias do seu estômago, de forma totalmente indolor e com pequenos riscos de sangramento que logo será cessado. Esta coleta nos permitirá identificar a presença ou não do Helicobacter pylori, bem como avaliar as alterações microscópicas após análise complementar de um médico patologista;
123
7-O procedimento de endoscopia é um método importante no tocante ao diagnóstico das doenças do estômago, considerado seguro e baixos índices de complicações; siga as orientações do médico endoscopista, deixando o aparelho penetrar levemente pela garganta, respirando fundo pelo nariz e em poucos minutos o exame será completado; 8-Os equipamentos de endoscopia, bem como pinças apropriadas de biópsias serão desinfectados, entre cada exame, seguindo normas da Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva - SOBED/AMB e as seringas e agulhas utilizadas no caso de sedação serão descartáveis; 9-Obteve todas as informações necessárias para decidir conscientemente sobre sua participação na pesquisa; 10-Tem a liberdade de desistir ou interromper a participação neste estudo no momento que desejar, sem necessidade de qualquer explicação e sem que isso venha a interferir no seu atendimento nesta Instituição; 11-Tem permissão para procurar os médicos responsáveis a qualquer dia e hora pelos telefones que lhe serão fornecidos (Dra.Lúcia Libanez : 223 69 82 / Dr. Robério Motta 231 68 10), no Ambulatório de Familiares de Pacientes com Câncer (sexta-feira, manhã; sala 14, 1º andar) ou no Ambulatório de Dispepsia (segunda-feira, manhã) no Setor de Ambulatórios do Hospital Universitário Walter Cantídio-UFC; 12-O resultado do exame será fornecido individualmente a cada paciente. Nenhum paciente será identificado quando da exposição ou divulgação do resultado final deste estudo; 13-Poderá contactar a Secretaria da Comissão de Ética (fone: 85.4009.8338) para apresentar recursos ou reclamações em relação ao estudo; 14-Os médicos responsáveis o manterão informado e prestarão qualquer tipo de esclarecimento quanto ao progresso da pesquisa, conforme solicitação do paciente. Fortaleza/CE, / /
_____________________________________________ Assinatura do paciente
Dr.Robério Motta-Res. (85) 2316810 Cel.(88) 99651701 Cons.(88) 35119999 Dra.Lúcia Libanez-Res.(85) 2792045 Cel.(85) 99840738 Un.Pesq.(85) 2236982
124
ANEXO C- Ficha de Endoscopia UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ-UFC FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA CLÍNICA MESTRADO EM CLÍNICA MÉDICA
Prevalência de lesões precursoras do câncer gástrico e do Helicobacter pylori em pacientes com história familiar de câncer gástrico
MESTRANDO: CICERO ROBÉRIO ARAÚJO MOTTA
ORIENTADORA: PROFª. DRA.LÚCIA LIBANEZ BESSA CAMPELO BRAGA
Ficha de Endoscopia Caso Nº l_l l_l l_l Nome: __________________________________________________ Sexo: 1.l_l M 2.l_l F Idade: l_l l_l (em anos) Topografia Descrição das lesões Marcar a casa não escrever Adequada ____________________________________________________________ 1.Esôfago 1.1 Normal* 1.Sim 2.Não 1.2 Hérnia Hiatal 1.Sim 2.Não 1.3 Exulceração 1.Sim 2.Não 1.4 Erosões 1.Sim 2.Não I_I l_l I_I 1.5 Ulcerações 1.Sim 2.Não 1.6 Barrett 1.Sim 2.Não 1.7 Outro(s) ________ 1.Sim 2.Não ____________________________________________________________ 2.Antro Gástrico 2.1 Normal 1.Sim 2.Não 2.2 Enantema 1.Sim 2.Não 2.3 Erosões 1.Sim 2.Não l_l l_l l_l 2.4 Edema 1.Sim 2.Não 2.5 Micronodularidade/ 1.Sim 2.Não Padrão Nodoso 2.6 Atrofia 1.Sim 2.Não 2.7Metaplasia Intestinal 1.Sim 2.Não 2.8 Úlcera 1.Sim 2.Não 2.9 Pólipo(s) 1.Sim 2.Não 2.10 Outro(s) _______ 1.Sim 2.Não
125
_____________________________________________________________ 3.Corpo Gástrico 3.1 Normal 1.Sim 2.Não 3.2 Enantema 1.Sim 2.Não 3.3 Erosões 1.Sim 2.Não l_l l_l l_l 3.4 Edema 1.Sim 2.Não 3.5 Micronodularidade 1.Sim 2.Não 3.6 Atrofia 1.Sim 2.Não 3.7 Metaplasia Intestinal 1.Sim 2.Não 3.8 Úlcera 1.Sim 2.Não 3.9 Pólipo(s) 1.Sim 2.Não 3.10 Outro(s) _______ 1.Sim 2.Não ___________________________________________________________ 4.Duodeno 4.1 Normal 1.Sim 2.Não 4.2 Hiperemia 1.Sim 2.Não 4.3 Erosões 1.Sim 2.Não l_l l_l l_l 4.4 Linfangiectasia 1.Sim 2.Não 4.5 Metaplasia Gástrica 1.Sim 2.Não 4.6 Úlcera Péptica 1.Sim 2.Não 4.7 Outro(s)_________ 1.Sim 2.Não ___________________________________________________________ 5.Diagnóstico 5.1. Normal l_l 5.2. Gastrite do antro l_l 5.3. Gastrite do Corpo I_I 5.4. Gastrite do antro e corpo l_l 5.5. Úlcera Gástrica l_l 5.6. Atrofia Antral I_I 5.7. Atrofia Corpal I_I 5.8. Atrofia Corpo e Antro I_I 5.9. Metaplasia Intestinal I_I 5.10. Outro(s): __________________________________ ____________________________________________________________ 6.Teste da Urease: ı_ı 6.1 ٱ Positivo ı_ı 6.2 ٱ Negativo ı_ı 6.3 ٱ Indeterminado ____________________________________________________________ 7.Observações: ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ *Plexo veno-capilar da extremidade distal do esôfago visível;
126
ANEXO D - Ficha de Histopatologia UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ-UFC FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA CLÍNICA MESTRADO EM CLÍNICA MÉDICA
Prevalência de lesões precursoras do câncer gástrico e do Helicobacter pylori em pacientes com história familiar de câncer gástrico
MESTRANDO: CICERO ROBÉRIO ARAÚJO MOTTA
ORIENTADORA: PROFª. DRA. LÚCIA LIBANEZ BESSA CAMPELO BRAGA
Ficha de Histopatologia Caso nº |_| |_| |_| Prontuário n° |_| |_| |_| |_| |_| |_| |_| Patologista : _______________________ Nome : ___________________________________________________________ Sexo: |_| ( M ou F) Idade : |_| |_| (em anos) 1- Por favor, anote para antro (A) e corpo (C) da seguinte maneira: 0: ausente - 1 : discreta – 2: moderada - 3: acentuada – 4: inadequada 1.1 Inflamação A |_| C |_| 1.2 Atividade A |_| C |_| 1.3 Atrofia A |_| C |_| 1.4 Metaplasia Intestinal A |_| C |_| 1.5 Displasia* A |_| C |_| * No item 1.5 considerar apenas 0: ausente, 1: baixo grau, 3: alto grau e 4: amostra inadequada. 2—Por favor, anote para antro (A) e corpo (C) da seguinte maneira: 0: ausente – 1: presente – 4: inadequada 2.1 Folículos Linfóides A |_| C |_| 2.2 Edema A |_| C |_| 2.3 Erosões A |_| C |_| 2.4 Atrofia degenerativa A |_| C |_| 2.5 Vacuolização citoplasmática A |_| C |_| 2.6 Diminuição de muco A |_| C |_| 2.7 Atipia regenerativa A |_| C |_| 2.8 Hiperplasia foveolar A |_| C |_|
127
3-Por favor, anote para antro (A) e corpo (C) da seguinte maneira: O: ausente – 1: raros - 2: número médio – 3: grande número – 4: inadequada 3.1 Helicobacter pylori A |_| C |_| 4- Diagnóstico anátomo-patológico (não anote nestas casas: |_| |_| |_|) 4.1 Normal |_| 4.2 Gastrite Crônica do Antro |_| 4.3 Gastrite Crônica do Corpo |_| 4.4 Gastrite Crônica do Antro e Corpo (Pangastrite) |_| 4.5 Gastrite Crônica com Atrofia do Antro |_| 4.6 Gastrite Crônica com Atrofia do Corpo |_| 4.7 Gastrite Crônica com Atrofia do Corpo e Antro |_| 4.8 Gastrite Crônica com Metaplasia Intestinal |_| 4.9 Gastrite Crônica com Atrofia e Metaplasia Intestinal |_| 4.10Úlcera Gástrica |_| 4.11Displasia |_| 4.12 Outro (s)______________________________________ |_| 4.13 Amostra Inadequada |_| 5- Observações :
128
ANEXO E - Ficha Índex Caso Universidade Federal do Ceará - UFC Faculdade de Medicina Departamento de Clínica Médica Mestrado em Medicina Clínica
FICHA ÍNDEX CASO
Prevalência de lesões precursoras do câncer gástrico e do Helicobacter pylori em pacientes com história familiar de câncer gástrico
DATA:___ /__ /___ Preenchido por: _____________________________________________________________ 1.IDENTIFICAÇÃO 1.1. Paciente:___________________________________________________________________ 1.2. Sexo: 1. Masc. 2. Fem. 1.3 Data de Nascimento: _____/_____/_____ 1.4 Idade ______ 1.5. Naturalidade:__________________1.6.Procedência:________________________________ 1.7. Contato/Fone:_______________________________________________________________ 1.8. Endereço:__________________________________________________________________ 1.9. Cidade:________________________________Estado:______________________________ 1.10. Tipo Sanguíneo: 1. Tipo A; 2.Tipo B; 3.Tipo AB; 4. Tipo O; 5. Não Identificado 1.11 Fator Rh: 1.Positivo; 2. Negativo; 3. Não Identificado 2.CONDIÇÕES PSICO-SOCIAIS 2.1) Tipo de moradia: 1.Alvenaria 2.Taipa 3.Madeira 4.Papelão 5.Outro 2.2) Quantos cômodos?____________2.3) Quantas pessoas residem?______________________ 2.4) Possui rede de esgoto? 1.Sim 2.Não 2.5) Possui água encanada? 1.Sim 2.Não 2.6) Possui banheiro na casa? 1.Sim 2.Não 2.7) Tipo de ingesta da água: 1.Sem tratamento 2.Filtrada 3.Fervida 4.Ozonizada 5.Mineral 6.Outros __________ 2.8) Formação escolar: 1.Analfabeto 2.Semi-analfabeto 3.1°grau incompleto 4.1° completo 5. 2° incompleto 6. 2° completo 7. 3° incompleto 8.Nível superior. 2.9) Estado civil: 1. Solteiro 2.Casado 3.Divorciado 4.Outros_______________ 2.10) Profissão: __________________________________________________________________ 2.11) Renda Mensal: 1.< 1 SM 2. 1 SM a 2 SM 3. 2 SM a 3 SM 4. 3 SM a 5 SM 5. > 5 SM
129
3.HISTÓRIA CLÍNICA 3.1 Sintomatologia : 1.Assintomático 2.Empachamento 3.Epigastralgia 4.Hematêmese 5.Melena 3.2 História de úlcera na família? 1. Sim 2. Não 3.3 História de câncer gástrico na família? 1. Sim Qual o parentesco? _________________ 2. Não 3.4 História de outros cânceres na família? 1. Sim 2. Não 3.5 Se sim, qual sítio? ___________________________________________________________ 3.6 Tabagismo? 1.Sim 2. Não 3.7 Etilismo? 1.Sim 2. Não 4.HÁBITOS ALIMENTARES 4.1 Ingesta freqüente de defumados? 1.Sim 2. Não 4.2 Ingesta freqüente de carnes secas/salgadas? 1.Sim 2. Não 4.3 Ingesta feqüente de farináceos? 1.Sim 2. Não 4.4 Ingesta freqüente de verduras e frutas (cítricas)? 1.Sim 2. Não 4.5 Forma de armazenamento dos alimentos (carnes/farináceos)?__________________________ 5.ANÁLISE HISTOPATOLÓGICA 5.1 Local da Histopatologia: _____________________________________________________ 5.2 Lâmina Nº __________________ 5.3 Protocolo Nº________________________________ 5.4 Bloco N°______________________ 5.5 Data da Realização: ___/___/___ 5.6 Patologista:___________________________________ 5.7 Tipo de Tumor Gástrico: Não identificado .5ڤ ____________:Outro.4ٱ Misto.3ٱ Difuso.2ٱ Intestinal.1ٱ 5.8 Acometimento do Tumor: _____________________________________________________ 5.9 Invasão linfanodal: 1 ٱ.Sim 2ٱ.Não 5.10 Helicobacter pylori: 1ٱ.Presente 2ٱ.Ausente 3ڤ. Não identificado 5.11 Descrição Histopatológico: 5.12 Conclusão: __________________________________________________________________________________
6. INVESTIGAÇÃO ENDOSCÓPICA:
6.1 1. Sim 2. Não 6.2 LOCALIZAÇÃO DO TUMOR: 1. Antro 2.Corpo 3.Difuso (Corpo/Antro) 4. Não identificado 6.3 ASPECTO MACROSCÓPICO DO TUMOR:
1. Borrmann I; 2. Borrmann II; 3. Borrmann III; 4. Borrmann IV; 5. Não identificado 6.4 DESCRIÇÃO ENDOSCÓPICA:
130
7. CIRURGIA
7.1 Achados:__________________________________________________________________
7.2 Tipo de Cirurgia:____________________________________________________________
7.3 Data da Cirurgia:______/______/_______
7.4 Local da Cirurgia:___________________________________________________________
8.OBSERVAÇÃO:
________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________
131
ANEXO F - Ficha Caso Controle Universidade Federal do Ceará - UFC Faculdade de Medicina Departamento de Clínica Médica Mestrado em Medicina Clínica
FICHA CASO CONTROLE
Prevalência de lesões precursoras do câncer gástrico e do Helicobacter pylori em pacientes com história familiar de câncer gástrico
FICHA N° : DATA:_____ /_____ /______ Preenchido por : ___________________________________________________________ 1.IDENTIFICAÇÃO 1.1 Paciente: _________________________________________________________________ 1.2 Sexo: 1 ڤ.Masc. 2 ڤ.Fem 3.ڤ Idade: _____Data de Nascimento: ______/______/______ 1.4 Naturalidade:_______________________1.5 Procedência:__________________________ 1.6 Endereço:_________________________________________________________________ 1.7 Cidade:_______________________________1.8 Estado:___________________________ 1.9 Fone/Contato: _____________________________________________________________ 2.CONDIÇÕES PSICO-SOCIAIS 2.1) Tipo de moradia: 1.Alvenaria 2.Taipa 3.Madeira 4.Papelão 5.Outro 2.2) Quantos cômodos?________________ 2.3)Quantas pessoas residem?_____________ 2.4) Possui rede de esgoto? 1.Sim 2.Não 2.5) Possui água encanada? 1.Sim 2.Não 2.6) Possui banheiro na casa? 1.Sim 2.Não 2.7) Tipo de ingesta da água: 1.Sem tratamento 2. Filtrada 3.Fervida 4.Ozonizada 5.Mineral 6.Outros_________________________________________ 2.8) Formação escolar: 1.Analfabeto 2. Semi-analfabeto 3. 1° grau incompleto 4.1° completo 5. 2° incompleto 6. 2° completo 7.3° incompleto 8. Nível superior 2.9) Estado civil: 1. Solteiro 2.Casado 3.Divorciado 4.Outros_______________________________________ 2.10) Profissão: _______________________________________________________________ 2.11) Renda Mensal: 1.< 1 SM 2. 1 SM a 2 SM 3. 2 SM a 3 SM 4. 3 SM a 5 SM 5. > 5 SM
132
3.HISTÓRIA CLÍNICA 3.1 Sintomatologia : 1.Assintomático 2.Empachamento 3.Epigastralgia 4.Hematêmese 5.Melena 6.Outro (s) ______________________________ 3.2 História de úlcera na família? 1. Sim Qual o parentesco? ____________ 2. Não 3.3 História de câncer gástrico na família? 1. Sim Qual o parentesco? __________ 2. Não 3.4 História de outros cânceres na família? 1. Sim 2. Não 3.5 Se sim, Qual sítio?__________________________________ 3.6 Tabagismo? 1.Sim 2.Não 3.7 Etilismo? 1.Sim 2. Não 3.7 Uso freqüente de anti-inflamatórios (AINES)? 1.Sim Qual? ____________________ 2.Não 3.8 Em uso atual (Últimos 30 dias)? 1.Sim 2.Não 3.8 Uso freqüente de antibióticos? 1.Sim Qual?____________________________________ 2.Não 3.9 Em uso atual (Últimos 30 dias)? 1.Sim 2.Não 3.10 Uso freqüente de anti-secretores? 1.Sim Qual?____________________________________ 2. Não 3.11 Em uso atual (Últimos 30 dias)? 1.Sim 2. Não 3.12 Endoscopia prévia? 1.Sim; quantas? ___ 2. Não 3.13 Resultado da Endoscopia prévia: ___________________________________________________ 4.HÁBITOS ALIMENTARES 4.1 Ingesta freqüente de defumados? 1.Sim 2. Não 4.2 Ingesta freqüente de carnes secas/salgadas? 1.Sim 2. Não 4.3 Ingesta feqüente de farináceos? 1. Sim 2. Não 4.4 Ingesta freqüente de verduras e frutas (cítricas)? 1. Sim 2. Não 4.5 Forma de armazenamento dos alimentos (carnes/farináceos)?_____________________________
133
ANEXO G – Mapa de Biópsias Universidade Federal do Ceará - UFC Faculdade de Medicina Departamento de Clínica Médica Mestrado em Medicina Clínica
MAPA DE BIÓPSIAS
Prevalência de lesões precursoras do câncer gástrico e do Helicobacter pylori em pacientes com história familiar de câncer gástrico
Representação Esquemática dos locais de biópsias seguindo o protolo de
biópsias do Sistema de Sydney Modificado
(IA) : 1 fragmento do antro, seguindo pela pequena curvatura, junto a incisura angularis - histopatologia; (A1) : 1 fragmento do antro seguindo pela pequena curvatura à cerca de 2-3 cm do piloro - histopatologia; (A2) : 3 fragmentos do antro seguindo pela grande curvatura à cerca de 2-3 cm do piloro - histopatologia, urease e cultura; (B1) : 1 fragmento do corpo, seguindo pela pequena curvatura do corpo à aproximadamente 4 cm do ângulo. (B2) : 1 fragmento da porção média do corpo, pela grande curvatura, à aproximadamente 8 cm da cárdia.
