LE STATINE

Università degli studi di Cagliari

Corso di Farmacologia Professor Marco Pistis

LE STATINE

L’avvento delle statine (inibitori della

3-idrossi-3-metilglutaril CoA reduttasi) ha

rivoluzionato il trattamento dell’ipercolesterolemia

Le statine rappresentano attualmente il farmaco più

prescritto per la terapia delle dislipidemie in virtù della

loro efficacia nel ridurre il colesterolo LDL (LDL-C) e

della loro tollerabilità e sicurezza.

Quando si inizia a parlare di statine …

… Solo negli anni ’70 quando un Giapponese, Akira Endo, riuscì ad isolare una sostanza, la MEVASTATINA, dal brodo di coltura di un fungo, il Penicillium citrinum, sostanza risultata essere in grado di inibire selettivamente la HMG-CoA reduttasi.

Nel 1978 la sperimentazione passò dall’animale all’uomo e nel 1980 iniziò la storia delle statine.

Nel 1987 la FDA (Food and Drug Administration) approvò l’uso clinico delle statine.

Sono pertanto farmaci giovani, caratterizzati da

un’elevata specificità e selettività per l’inibizione

dell’enzima: una parte della loro struttura, infatti, ha

un’altissima analogia con il substrato naturale

dell’enzima, ossia l’HMG CoA; tra le varie molecole

che sono poi state sintetizzate, ciò che cambia è il

resto della struttura, che permette loro una diversa

via di metabolizzazione e quindi una diversa emivita.

LE STATINE

CLASSIFICAZIONE

• LOVASTATINA • PROVASTATINA NATURALI • SIMVASTATINA • ATORVASTATINA • FLUVASTATINA • PITAVASTATINA SINTETICHE • ROSUVASTATINA • CERIVASTATINA (ritirata dal commercio nel 2001 a

seguito di gravi eventi avversi di rabdomiolisi fatali)

Lovastatina e Simvastatina dal punto di vista farmacologico sono dei profarmaci.

STRUTTURA CHIMICA

PITAVASTATINA

ROSUVASTATINA SIMVASTATINA

I GENERAZIONE

MEVASTATINA

LOVASTATINA (molecola lipofila)

PROVASTATINA (molecola idrofila)

SIMVASTATINA (molecola lipofila)

FLUVASTATINA (molecola idrofila)

II GENERAZIONE III GENERAZIONE

ATORVASTATINA (molecola lipofila)

ROSUVASTATINA (lunga emivita)

MECCANISMO D’AZIONE

Le statine sono inibitori

reversibili competitivi

dell’enzima

HMG-CoA reduttasi,

enzima che converte

l’HMGCoA a mevalonato

(tappa limitante nella

biosintesi del colesterolo)

Questi composti agiscono come falsi substrati,

interferendo con il dominio catalitico dell’enzima.

EFFETTI TERAPEUTICI DELLE STATINE

Le statine riducono il colesterolo totale in misura dose-dipendente (in media 30-40%), agendo soprattutto sul colesterolo LDL (riduzione dal 20-25% al 50-60%) ed in misura minore su quello VLDL; si riducono sensibilmente anche i trigliceridi plasmatici (-10%), mentre il colesterolo HDL rimane invariato o tende addirittura ad aumentare (+10%).

Risultati apprezzabili si registrano già dopo un paio di settimane dall'inizio del trattamento e raggiungono il

loro culmine dopo 30-40 giorni.

ASSORBIMENTO

La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione della colesterolemia che si vuole raggiungere. Intestinale (30-85%) Pravastatina, Fluvastatina, Rosuvastatina, Atorvastatina sono somministrate come β-idrossiacido: entrano nel fegato attraverso il trasportatore 2 degli acidi organici (OATP2). Simvastatina e Lovastatina

sono somministrate come lattoni inattivi che essendo lipofili entrano per diffusione semplice nel fegato dove vengono attivati nei rispettivi β idrossiacidi.

Dal punto di vista del metabolismo epatico

le statine possono essere divise in tre gruppi

Lovastatina, simvastatina atorvastatina : substrati del CYP3A4; più del 90% della dose è eliminata come metaboliti dal fegato. Alcuni metaboliti sono attivi. Tutti i substrati noti del CYP3A4 possono interferire con la farmacocinetica di queste statine.

Fluvastatina: substrato prevalente del CYP2C9; più del 90% della dose è eliminata come metaboliti inattivi dal fegato. Potenziali interazioni soprattutto con i substrati del CYP2C9. Pravastatina, Rosuvastatina: mancanza di significativa modificazione CYP3A-dipendente; la maggior parte della dose è eliminata in forma immodificata.

EMIVITA

LOVASTATINA

SIMVASTATINA

PRAVASTATINA

FLUVASTATINA

ATORVASTATINA

ROSUVASTATINA

PITAVASTATINA

1-2-3 ore

15-20 ore

La sintesi epatica di colesterolo è massima tra mezzanotte e le due del mattino, quindi le statine che hanno un’emivita compresa fra 1-3 ore devono essere assunte dopo il pasto serale o prima di andare a letto,

mentre le statine a emivita maggiore possono essere assunte in qualunque momento della giornata

Nonostante siano ben tollerate, due aspetti meritano particolare attenzione:

• Epatotossicità

L’effetto sulla funzione epatica è dose dipendente, si manifesta entro i primi 3 mesi e la sua incidenza è valutata intorno al 1-3%

• Miopatia e Rabdomiolisi Il rischio di miopatia (mialgia, debolezza muscolare e incremento delle CPK di più di 10 volte) è stimato essere inferiore allo 0,1% nei pazienti in monoterapia. Il rischio è dose-dipendente e pertanto esso sale considerevolmente nei pazienti trattati con le posologie più elevate di statine.

LE STATINE

INOLTRE …

L’attenzione va comunque sempre focalizzata sui rischi connessi all’aumento della biodisponibilità sistemica delle statine, causa principale di eventuali effetti collaterali anche gravi. Tanto maggiore è la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica dopo somministrazione orale, tanto più frequenti e severe saranno le reazioni avverse. Per la lovastatina e la simvastatina la biodisponibilità è inferiore al 5%, per l’atorvastatina si aggira intorno al 12%, per la pravastatina del 17%, per la fluvastatina del 24%.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Farmaci metabolizzati dal CYP3A4:

Fibrati Ciclosporina Diltiazem Eritromicina Antifungini

(ketoconazolo) Inibitori proteasi Amiodarone Nefazodone

(lovastatina,atorvastatina, simvastatina)

Farmaci metabolizzati dal

CYP2C9: Warfarin Fenitoina Tolbutamide Diclofenac Piroxicam Ibuprofene Losartan

(fluvastatina)

ALTRI EFFETTI DELLE STATINE

Le statine sono inoltre dotate di interessanti attività

antinfiammatorie,attività protettiva sull’endotelio,

attività anticoagulante che proteggono le pareti dei

vasi, stabilizzando la placca ateromatosa e riducendo il

rischio che si verifichino eventi avversi, come infarto,

angina pectoris e rottura improvvisa di un aneurisma.

“EFFETTI PLEIOTROPICI”

STATINE

funzione endoteliale eNOS ; t-PA

funzione piastrinica

adesione - aggregazione

funzione linfocitaria attivazione e proliferazione

funzione macrofagica metalloproteasi

accumulo esteri del colesterolo

ossidazione LDL

cellule muscolari lisce migrazione e proliferazione