UNIVERSITATEA DIN ORADEA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

DIAGNOSTICUL NEUROPATIEI AUTONOME DIABETICE

CARDIOVASCULARE IN STADIU ASIMPTOMATIC

TIPURI DE AFECTARE, PREVALENłA, STADIALIZARE,

FACTORI PREDICTIVI ŞI CORELAłII

Doctorand

ALEXANDRA DIANA COMĂNESCU

Conducător stiinŃific

Prof. Dr. AUREL BABEŞ

2008

ORADEA

2

CUPRINS

Introducere

Abrevieri utilizate

Cap. 1 - NEUROPATIA VEGETATIVĂ (AUTONOMĂ) DIABETICĂ 1.1. Neuropatiile diabetice: definiŃie, clasificare, patogeneză

1.2. Neuropatia vegetativă (autonomă) diabetică: sisteme şi nivele

interesate

Cap. 2 - SUBSTRATUL ANATOMIC ŞI FUNCłIONAL AL AFECłI-

UNILOR SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV 2.1. Substratul anatomic al afecŃiunilor sistemului nervos vegetativ

2.2. Substratul funcŃional al afecŃiunilor SNV.

Cap. 3 - NEUROPATIA AUTONOMA (VEGETATIVĂ) DIABETICĂ

CARDIOVASCULARĂ 3.1. Epidemiologia neuropatiei vegetative diabetice cardiovasculare

3.2. Manifestările clinice ale neuropatiei vegetative diabetice

cardiovasculare

3.3. Cardiopatia vegetativă

3.4. EvoluŃia naturală a NVDC

3.5. Aspectul potenŃial reversibil al neuropatiei autonome (vegetative)

diabetice cardiovasculare

3.6. Diagnosticul diferenŃial în NVDC

3.7. Aspecte terapeutice în neuropatia vegetativă (autonomă) diabetică

cardiovasculară

Cap. 4 - INVESTIGAłII PARACLINICE IN PATOLOGIA SISTEMU-

LUI NERVOS VEGETATIV 4.1. Testele funcŃiei vegetative cardiovasculare: specificitate, sensibilitate,

condiŃii, siguranŃă, limite

4.2. Evaluarea funcŃiei sistemului nervos parasimpatic

4.3. Ghid de diagnostic al neuropatiei vegetative diabetice cardiovasculare

Cap. 5 - JUSTIFICAREA ALEGERII TEMEI

Cap. 6 – OBIECTIVE

Cap. 7 - MATERIAL ŞI METODE

Cap. 8 – REZULTATE 8.1. Analiza variabilelor eşantionului

Raportul bărbaŃi / femei

Descrierea lotului studiat din punct de vedere al vârstei

RepartiŃia pe grupe de vârstă a lotului studiat

RepartiŃia lotului studiat după grupa de vârstă şi sex

RepartiŃia lotului studiat după tipul DZ

3

Vechimea DZ la lotul studiat

RepartiŃia lotului studiat după prezenŃa / absenŃa PNP

PNP în funcŃie de tipul DZ la lotul studiat

RepartiŃia lotului studiat după prezenŃa / absenŃa RD

RD în funcŃie de tipul DZ la lotul studiat

HbA1C la lotul studiat

HbA1C în funcŃie de tipul DZ la lotul studiat

Microproteinuria la lotul studiat

Microproteinuria în funcŃie de tipul DZ la lotul studiat

Analiza IMC la lotul studiat

TA sistolică la lotul studiat

TA sistolică în funcŃie de tipul DZ la lotul studiat

Caracterele testului FC-HP la lotul studiat

Caracterele testului 30/15 la lotul studiat

Caracterele testului VR la lotul studiat

Caracterele testului ∆-TAs orto la lotul studiat

Caracterele testului ∆-TAd ef izom la lotul studiat

Caracterele testului presor la rece (cold test) la lotul studiat

Caracterele testului înclinării (tilt test) la lotul studiat

RepartiŃia bolnavilor din lotul studiat în funcŃie de SNV afectat

CorelaŃii liniare (Pearson) între variabilele eşantionului studiat

8.2. NVD asimptomatic pe baza algoritmului 2 / 5

RelaŃia NVD (2/5) – tipul DZ

RelaŃia dintre NVD (2/5) şi vârstă

RelaŃia dintre NVD (2/5) şi sex

RelaŃia NVD (2/5) – IMC

RelaŃia NVD (2/5) – TA sistolică

RelaŃia NVD (2/5) – vechimea diabetului zaharat

RelaŃia NVD (2/5) – controlul cronic glicemic

RelaŃia NVD (2/5) – microproteinurie

RelaŃia NVD (2/5) – RD

RelaŃia NVD (2/5) – PNP

Analiza multivariabilă a NVD 2/5

8.3. NVD asimptomatic pe baza scorului vegetativ

Caracteristicile scorului vegetativ la lotul studiat

Forme clinice de NVD pe baza scorului vegetativ

RelaŃia NVD – tipul de DZ

RelaŃia NVD – vârstă

RelaŃia dintre scorul vegetativ şi sex

RelaŃia NVD – IMC

RelaŃia între NVD şi TA sistolică

RelaŃia NVD – vechimea diabetului zaharat

RelaŃia între NVD şi controlul cronic glicemic

4

RelaŃia NVD – microproteinurie

RelaŃia NVD – RD

RelaŃia NVD – PNP

Analiza multivariabilă a NVD (algoritmul scorului vegetativ)

8.4. NVD asimptomatic pe baza algoritmului 3 / 7

RelaŃia NVD (3/7) – tipul de diabet zaharat

RelaŃia dintre NVD (3/7) şi vârstă

RelaŃia dintre NVD (3/7) şi sex

RelaŃia NVD (3/7) – IMC

RelaŃia NVD (3/7) – TA sistolică

RelaŃia NVD (3/7) – vechimea diabetului zaharat

RelaŃia NVD (3/7) – controlul cronic glicemic

RelaŃia NVD (3/7) - microproteinurie

RelaŃia NVD (3/7) – RD

RelaŃia NVD (3/7) – PNP

Analiza multivariabilă a NVD 3/7

8.5. NVD parasimpatică

Cap. 9 – DISCUłII

Cap. 10 – CONCLUZII

Bibliografie

5

Cap. 1 - NEUROPATIA AUTONOMA (VEGETATIVĂ) DIABETICĂ

(rezumat)

Neuropatia diabetică se defineşte ca: ”prezenŃa simptomelor şi/sau

semnelor de disfuncŃie din partea sistemului nervos periferic la pacienŃii cu

diabet zaharat, după excluderea altor cauze”

Recunoaşterea cât mai precoce a neuropatiilor diabetice şi instituirea

măsurilor terapeutice adecvate sunt importante din mai multe motive:

� PacienŃii cu diabet pot prezenta şi neuropatii non-diabetice

� Neuropatia diabetică este un diagnostic de excludere

� Există posibilităŃi de tratament pentru pacienŃii cu neuropatie

simptomatică

� 50% din neuropatiile diabetice pot fi asimptomatice

� NVD poate afecta fiecare sistem din organism

� NVD este cauzatoare de morbiditate importantă şi mortalitate, mai

ales când este prezentă neuropatia vegetativă diabetică

cardiovasculară (NVDC)

Societatea Americană de Diabet urmează modul de clasificare propus de

Thomas:

I. Polineuropatii simetrice generalizate (senzitive acute, senzitivo-

motorii cronice, vegetative)

II. Neuropatii focale şi multifocale (craniene, de trunchi, focale ale unui

membru, motorii proximale, radiculoneuropatia cronică inflamatorie

demielinizantă)

Clasificarea neuropatiilor diabetice este completată cu includerea recent

descrisei “neuropatii prediabetice” sau aşa-numita “neuropatie a intoleranŃei la

glucoză. Cele mai frecvente forme sunt neuropatia senzitivo-motorie cronică

distală simetrică (PNP) şi neuropatia vegetativă diabetică (NVD).

Neuropatia vegetativă diabetică are o patogeneză multifactorială în care

intervin: leziunea de origine metabolică, microangiopatia, mecanisme

autoimune, deficienŃa factorilor neurotrofici.

DistribuŃia generalizată a SNV face ca toate sistemele să fie susceptibile

la disfuncŃia vegetativă.

Manifestarile sale clinice cuprind sistemele: cardiovascular;

gastrointestinal; genitourinar; metabolic; sudomotor; pupilar.

Cap. 2 - SUBSTRATUL ANATOMIC ŞI FUNCłIONAL AL AFECłI-

UNILOR SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV (rezumat)

2.1. Substratul anatomic al afecŃiunilor sistemului nervos vegetativ Sistemul nervos vegetativ (SNV) cuprinde totalitatea formaŃiunilor

nervoase centrale şi periferice care inervează organele prevăzute cu funcŃii

vegetative ale organismului.

6

SNV la nivel central cuprinde: lobul insulei, girus cinguli, cortexul

prefrontal, regiunea ventromedială, nucleul central al amigdalei, stria

terminalis, nucleul paraventricular al hipotalamusului, alŃi nuclei hipotalamici,

substanŃa cenuşie periapeductală, nucleul parabrahial pontin, nucleul tractului

solitar, regiunea ventrolaterală şi regiunea ventromedială a bulbului.

SNV la nivel medular şi periferic cuprinde: neuronii preganglionari

simpatici, lanŃul ganglionar simpatic paravertebral, ganglionii prevertebrali,

neuronii preganglionari şi postganglionari parasimpatici. Dintr-un total de 60,

acetilcolina este principalul neurotransmiŃător..

2.2. Substratul funcŃional al afecŃiunilor SNV

2.2.1.Reglarea vegetativă a frecvenŃei cardiace. Stimularea simpatică

experimentală reduce perioada refractară a ventriculului, scade pragul de

fibrilaŃie ventriculară, stimulează postpotenŃialele excitatorii şi automatismul

cardiac.

Stimularea vagală creşte perioada refractară, creşte pragul de fibrilaŃie

ventriculară, scade automatismul cardiac. In condiŃii normale, în stare de

repaus, eferenŃele simpatice sunt slabe; activitatea vagală este importantă, ea

reduce frecvenŃa cardiacă la 60-70/min.

Modularea impulsurilor transmise prin nervul vag este dependentă de

frecvenŃa şi ritmul respiraŃiilor, de activitatea mentală, efortul fizic, şi de fazele

de somn.

2.2.2.Reflexele baroceptoare- Baroceptorii sunt receptori de întindere,

mecanoreceptori (“moment to moment”), situaŃi în sinusul carotidian şi arcul

aortic, inimă şi artera pulmonară, ale căror aferenŃe sunt culese de fibrele

vegetative ale nervilor glosofaringian şi vag.

Neuronii din NTS în care sosesc aferenŃele baroreceptoare activează

direct neuronii cardiovagali din nucleul ambiguu şi nucleul dorsal al vagului şi

inhibă neuronii simpaticoexcitatori din regiunea ventrolaterală bulbară rostrală, aceasta realizându-se printr-un interneuron GABA-ergic din regiunea ventrolaterală caudală.

Invers, adaptarea la scăderea TA, mecanism care are un rol vital în

adaptarea la efectul gravitaŃional, se produce prin vasoconstricŃie mediată

simpatic, dovedită prin tehnici de microneurografie.

Cap. 3 - NEUROPATIA VEGETATIVĂ DIABETICĂ CARDIO-

VASCULARĂ (rezumat)

NVDC este cea mai importantă formă clinică a NVDC.

7

3.1. Epidemiologia neuropatiei vegetative diabetice cardiovasculare Datele despre prevalenŃa NVDC sunt, la o prima privire, deosebit de

contradictorii:

Vinik, într-un studiu de recenzie, care centralizeaza rezultatele altor 15

studii, furnizează date foarte variabile despre prevalenŃa NVDC: între 1 şi

90% !

Dyck raportează o prevalenŃă a neuropatiilor de 66% în tipul 1 şi 59% în

tipul 2 de diabet.

Ziegler, într-un studiu populaŃional raportează faptul că 25, 3% din

pacienŃii cu diabet zaharat tip 1 şi 34, 3% din pacienŃii cu diabet zaharat tip 2 au

prezentat anomalii la cel puŃin 2 din cele 6 teste funcŃionale vegetative.

Procentele diferite ale prevalenŃei NVD se explică prin:

1) diferenŃele între eşantionele populaŃionale studiate;

2) diferenŃele în alegerea testelor funcŃionale utilizate;

3) diferenŃele între criteriile folosite pentru definirea disfuncŃiei

vegetative.

3.2. Manifestările clinice ale neuropatiei vegetative diabetice

cardiovasculare: a) Tahicardia de repaus

b) Sindroamele de tahicardie şi bradicardie ortostatică

c) Hipotensiunea ortostatică

d) IntoleranŃa la efort

e) Instabilitatea cardiovasculară intra şi perioperatorie

3.3. Cardiopatia vegetativă Neuropatia vegetativă se poate asocia cu anomalii în funcŃia ventriculară

stângă sistolică şi mai ales diastolică, în absenŃa altei afecŃiuni cardiace.

NVDC nu contribuie independent la aceste anomalii, întrucât alŃi factori,

precum fibroza miocardică interstiŃială şi tulburările microangioptice sau

metabolice participa de asemenea la disfuncŃia VS.

NVDC se asociază cu disfuncŃie diastolică ventriculară stangă (DDVS)

în repaus, atât în diabetul de tip 2 de lungă durată cât şi în diabetul de tip 1.

DDVS poate progresa spre insuficienŃa cardiacă cu funcŃie sistolică păstrată a

VS (insuficienŃa cardiacă diastolică), care se asociază cu rate de morbiditate şi

mortalitate crescută.

3.4. EvoluŃia naturală a NVDC NVDC poate fi pusă în evidenŃa încă din momentul diagnosticului într-o

proporŃie mare a pacienŃilor, atât la pacienŃii tineri cu diabet zaharat tip 1 recent

diagnosticat, cât şi la pacienŃii vârstnici cu diabet tip 2.

NVDC evoluează de la stadiul incipient către cel sever. Testele

funcŃionale cardiovasculare mediate parasimpatic sunt modificate patologic

8

înaintea celor mediate simpatic, fie datorită faptului că leziunea parasimpatică

apare înaintea celei simpatice, fie că testele funcŃiei parasimpatice sunt mai

sensibile decât cele ale funcŃiei simpatice.

3.5. Aspectul potenŃial reversibil al NVDC La pacienŃii cu anomalii minime, exerciŃiul fizic susŃinut şi controlat,

modificarea stilului de viaŃă şi scăderea ponderală rezultă în îmbunătăŃirea

variabilitaŃii frecvenŃei cardiace.

3.6. Diagnosticul diferenŃial în NVDC: a) InsuficienŃa vegetativă pură (denumire anterioara: hipotensiune

ortostatică idiopatică)

b) Atrofia multisistemică

c) Boala Addison şi hipopituitarismul

d) Feocromocitomul

e) Hipovolemia

f) MedicaŃia cu efecte anticolinergice sau simpatolitice (insulina,

vasodilatatoarele, beta-blocantele)

g) Neuropatiile periferice vegetative (ex. neuropatia amiloidă, neuropatia

vegetativă idiopatică)

3.7. Aspecte terapeutice în NVDC Tratamentul NVDC poate fi dificil. Este preferabil ca această

complicaŃie să fie prevenită sau, o dată aparută, să se întreprindă toate măsurile

pentru a i se încetini evoluŃia. Studiul Steno 2 demonstrează eficacitatea

intervenŃiei terapeutice intensive, combinate, asupra microangiopatiei (inclusiv

NVD), şi asupra macroangiopatiei la pacienŃii cu DZ tip 2.

Cap. 4 - INVESTIGAłII PARACLINICE IN PATOLOGIA SISTEMU-

LUI NERVOS VEGETATIV (rezumat)

Testele funcŃiei vegetative cardiovasculare Determinarea prezenŃei NVCD se bazează pe o baterie de teste

funcŃionale vegetative şi nu pe 1 singur test. Ewing a conceput o baterie de 5

teste non-invazive privind reflexele vegetative cardiovasculare: variaŃia

frecvenŃei cardiace la manevra Valsalva (VR), variaŃia frecvenŃei cardiace la

hiperpnee (FC-HP), răspunsul frecvenŃei cardiace la trecerea la ortostatism,

răspunsul TA la ortostatism şi răspunsul TA la contracŃia izometrică a mâinii.

Aceste teste sunt: sensibile, specifice, sigure, standardizate,

reproductibile, noninvazive şi simple, dar se pot efectua numai asupra

pacienŃilor în ritm sinusal şi depind de cooperarea pacientului. Pentru studiul

longitudinal al NVDC sunt recomandate: FC-HP, RV şi hipotensiunea

ortostatică.

9

Analiza de putere spectrală. Analiza de putere spectralaă se efectuează

pe baza înregistrării EKG timp de 5 min sau 24 ore şi se analizează pe domenii

de timp sau frecvenŃă. S-a demonstrat foarte buna corelaŃie intre rezultatele

testelor clasice şi analiza de putere spectrală.

Sensibilitatea baroreflexă spontană. Sensibilitatea baroreflexă

spontană constă în determinarea descreşterii frecventei cardiace faŃa de

creşterea de TA.Se bazează pe tehnica servopletismografică Finapres de

măsurare a TA bataie-cu-bătaie.

Tehnici de imagistică radionucleară. Scintigrafia cu

metaiodobenzilguanidina sau 11-C-hidroxiefedrină permite studiul noninvaziv

al inervaŃiei simpatice a inimii. Tehnica este însă costisitoare.

Cap. 5 - JUSTIFICAREA ALEGERII TEMEI (rezumat)

Am ales neuropatia vegetativă diabetică cardiovasculară ca obiect de

investigare al prezentului studiu, întrucât:

� ea se constituie ca o problema de actualitate

� în aceasta privinŃă rezultatele investigaŃiilor sunt încă de multe ori

contradictorii

� ca neurolog, în practica clinică curentă, am constatat ca neuropatia

vegetativă este de multe ori ”neglijata”, în favoarea PNP şi a

celorlalte complicaŃii ale diabetului

� nu am întâlnit referinŃe bibliografice româneşti pe această tematică

Cap. 6 – OBIECTIVE (rezumat)

1. Identificarea prezenŃei disfuncŃiei vegetative cardiovasculare în stadiu

asimptomatic

2. Reliefarea frecvenŃei cu care este întâlnită în practica clinica

3. Stabilirea stadiului evolutiv al afectării vegetative

4. Caracterizarea tipului de afectare: Parasimpatic sau Simpatic (colinergic

sau adrenergic) şi gradului de extindere a leziunii: căutarea evidenŃelor

de disfuncŃie vegetativă generalizată

5. Identificarea corelaŃiilor cu:

• parametrii de timp (vârsta, durata diabetului)

• controlul metabolic (IMC,HbA1c)

• factorii de risc vascular (HTA)

• celelalte complicaŃii ale diabetului (microproteinuria, retinopatia,

polineuropatia periferică somatică);

6. Caracteristica cazuisticii în particularul teritorial

10

Cap. 7 - MATERIAL ŞI METODE (rezumat)

Tip de studiu: analitic, observaŃional, case-control (caz-martor),

retrospectiv

PacienŃi: 260 DZ tip 1 şi tip 2 din evidenŃa Centrului de Diabet Oradea

• 48 DZ tip 1

• 212 DZ tip 2

Criterii de includere: DZ tip 1 şi tip 2, cu/fără simptome vegetative

Criterii de excludere: 1. Complicatii severe micro sau macroangiopatice:

a) insuficienŃa cardiacă;

b) cardiopatia ischemică dureroasă

c) insuficienŃa renală (macroalbuminuria sau creatinina>2mg/dl)

d) retinopatia diabetică proliferativă

2. Cauze non-diabetice de neuropatie:

a) medicaŃia colinergică sau simpatolitică;

b) hipovolemia;

c) boli endocrine-Adison, hipopituitarismul, feocromocitomul;

d) insuficienŃa vegetativă pură;

e) atrofia multisistemică;

f) neuropatii periferice vegetative (alcoolică, amiloidă, idiopatice)

Metode: 1. bateria de teste a lui Ewing –efectuată la întregul lot (260 pacienŃi)

1.1. variabilitatea frecvenŃei cardiace la hiperpnee (FC-HP),

1.2. variabilitatea frecvenŃei cardiace la manevra Valsalva (VR),

1.3 variabilitatea frecvenŃei cardiace la ortostatism (30/15),

1.4. ∆TA sistolică la ortostatism

1.5. ∆TA diastolică la efort izometric

Două teste adiŃionale:

1.6. testul presor la rece-efectuat la 164 pacienŃi (din care DZ tip 1=36)

1.7. testul de înclinare-efectuat la 120 pacienŃi (din care DZ tip 1=30)

2. examenul clinic al PNP (testul Michigan)

3. examenul oftalmoscopic

4. determinarea HbA1 C

5. determinarea microproteinuriei

6. metode de analiză statistică (SYSTAT 12)

11

Cap. 8 – REZULTATE (rezumat)

Prezentarea caracteristicilor eşantionului studiat.

• DistribuŃia pe sexe este n=134 femei (51,54% ); n=126 bărbaŃi

(48,46%).

• DistribuŃia subiecŃilor pe tipuri deDZ: n1=48 DZ tip 1; n2=212 DZ tip 2.

Min Max Media Medi-

ana DS variatia

Coef

var.

%

Vârsta

(ani) 19 79 52,046 52,5 10,105 102,129 19,4

Vechimea

DZ

(ani)

0 33 7,265 6,5 6,455 41,666 88,9

IMC

(kg/m2)

18,750 52,075 29,488 28,071 6,318 39,918 21,4

TA sist

100 200 139,023 140 18,353 336,828 13,1

HbA1C (%) 4,7 12,6 8,366 8,24 1,293 1,671 15,5

Micropro-

teinuria

(mg/24h)

0 80 24,233 20 18,85 355,309 77,8

Din punct de vedere al vârstei, TA sistolice, valorilor HbA1C,

eşantionul studiat urmeaza o distributie gaussiana (normală). FrecvenŃa relativă

cumulată evidenŃiază că 50% din pacienŃi au o vechime a DZ de cel putin 7 ani.

Media IMC (29,488) este sensibil mai mare decât media considerată fără

risc (21,75).Numai 65 de pacienŃi (25 %) au IMC < 25, restul de 195 (75%) au

IMC> 25, iar 98 dintre aceştia (37,69 %) au IMC > 30.

RepartiŃia pacienŃilor în funcŃie de variabilele binare este următoarea:

• DZ tip 1-cu PNP,n=38 (79,17%); fără PNP,n=10 (20,83%);

• DZ tip 2-cu PNP, n=158 (74,53%); fără PNP, n=54 (25,47%);

• DZ tip 1-cu RD,n=22 (45,83%); fără RD,n=26 (54,17%);

• DZ tip 2- cu RD,n=68 (32,08%); fără RD,n=144 (67,92%);

12

Valorile obŃinute la testele funcŃionale ale funcŃiei vegetative cardiovasculare

aplicate sunt interpretate astfel:

Testul Min Max Media Mediana DS Variatia Coef.

Var.

FCHP 1,04 30,2

3 10,637 9,575 6,572 43,198 61,8

30/15 0,85 1,35 1,076 1,06 0,091 0,008 8,5

VR 1 2,36 1,277 1,17 0,235 0,055 18,4

TA sist -50 40 -8,015 -10 16,799 281,529 209,3

T A diast -41 53 11,592 12,5 11,456 131,239 98,8

Test presor

rece -23 62 11,768 11,075 17,813 317,308 151,4

Testul de

înclinare -33 43 -0,867 -1,0 16,436 270,133 189,64

Testele funcŃionale vegetative prezintă valori modificate după cum urmează:

DZ tip 1 DZ tip 2 Testul Rezultate

Nr cazuri % Nr cazuri %

FCHP Normal 8 16,67 32 15,09

Borderline 12 25,00 64 30,19

Patologic 28 58,33 116 54,72

Total 48 100,00 212

30/15 Normal 20 41,67 88 41,51

Borderline 8 16,66 32 15,10

Patologic 20 41,67 92 43,39

Total 48 100,00 212 100,00

VR Normal 40 83,34 134 63,21

Borderline 4 8,33 28 13,21

Patologic 4 8,33 50 23,58

Total 48 100,00 212 100,00

∆TAs ortost. Normal 28 58,33 128 60,37

Borderline 4 8,33 12 5,67

Patologic 16 33,34 72 33,96

Total 48 100,00 212 100,00

∆TAd ef. iz. Normal 16 33,33 76 35,85

Borderline 16 33,33 56 26,41

Patologic 16 33,33 80 37,74

Total 48 100,00 212 100,00

13

Testul de înclinare Normal 26 86,67% 80 88,89%

Patologic 4 13,33% 10 11,11%

Test presor rece Normal 14 38,89 34 26,56

Borderline 12 33,33 34 26,56

Patologic 10 27,78 60 46,88

Total 36 100,00 128 100,00

Media rezultatelor obŃinute la testele FC-Hp, 30/15, VR, ∆TAsist la

ortostatism, ∆TA diast la efort izometric, pentru eşantionului studiat este

semnificativ mai mică faŃă de media lotului martor. (α=0,05) ; cu alte cuvinte

testele sunt semnificativ modificate în lotul de pacienŃi faŃă de lotul martor.

CorelaŃii liniare (Pearson) între variabilele eşantionului studiat relevă

următoarele:

1. FCHP şi VR, se corelează semnificativ cu vârsta (r=-0,456, respectiv r=-

0,248) în sensul că o dată cu înaintarea în vârstă, scade valoarea

înregistrată a FCHP.

2. PNP se corelează semnificativ cu vârsta (r=0,368), în sensul că PNP este

mai frecventă odată cu înaintarea în vârstă.

3. Tipul DZ se asociază semnificativ cu vârsta (r=0,543): DZ tip 1 este

caracteristic bolnavilor mai tineri, în timp ce DZ tip 2 predomină la

vârstnici.

4. FCHP se corelează cu VR (r=0,339).

5. FCHP se corelează cu tipul de DZ, în sensul că valorile mai mici ale

FCHP se înregistrează la DZ tip 2, şi valori mai crescute, la DZ tip 1.

6. VariaŃia FC la ortostatism (testul 30/15) se corelează invers cu PNP:

valorile mai mici ale testului 30/15 se înregistrează la bolnavii cu PNP,

iar pacienŃii fără PNP au valori mai crescute ale testului.

7. VariaŃia FC la ortostatism (testul 30/15) se asociază semnificativ şi cu

microproteinuria: la subiecŃii cu proteinurie mare se întâlnesc valorile

mai scăzute la testul 30/15.

8. Valori crescute ale testului ∆TAs în ortostatism se asociază cu valori

crescute ale testului înclinării. De asemenea, valorile testului ∆TAs ortostatism se corelează invers cu valorile microproteinuriei, în sensul

că subiecŃii cu niveluri crescute de microproteinurie au valorile

∆TAs_orto mai scăzute.

9. ∆TA diastolică la efort izometric se corelează (invers) cu retinopatia

diabetică: valorile ei sunt mai scăzute la bolnavii cu RD.

10. RD se corelează semnificativ cu durata DZ

11. Indicele de masă corporală (IMC) este mai mare la DZ tip 2 faŃă de

pacienŃii cu DZ tip 1.

14

12. Valorile microproteinuriei sunt mai crescute la pacienŃii cu retinopatie

diabetică faŃă de cei fără RD.

13. TA sistolică a lotului se corelează semnificativ cu vârsta

14. TA sistolică a lotului se corelează invers, semnificativ statistic cu FC-HP

(cu cât este TA sist mai mare, cu atât valoarea FC-HP este mai mică)

15. TA sistolică a lotului se corelează invers, semnificativ statistic cu testul

30/15 (cu cât este TA sist mai mare, cu atât valoarea 30/15 este mai

mică)

16. TA sistolică a lotului se corelează semnificativ statistic cu PNP

RelaŃia NVD-tipul de DZ a) Analiza pe baza numărului de teste modificate( 2/5) Se constată prevalenŃa mai crescută a NVD (2/5) la DZ tip 2 faŃă de DZ

tip 1 (62,26% faŃa de 45,83%) (p=0,03464). Diferenta are semnificaŃie

statistică.

b) Analiza pe baza scorului vegetativ NVD scor ≥2 se înregistrează la 50% DZ tip 1 şi 68,87% DZ tip 2,

diferenŃa având semnificaŃie statistică (p=0,013)

RelaŃia dintre NVD - vârstă a) Analiza pe baza numărului de teste modificate(2/5)

o PacienŃii cu NVD sunt mai numeroşi la toate grupele de vârstă,

exceptând grupa de vârstă 20-30 ani.

o Se constată o corelaŃie liniară pozitivă cu un grad de semnificaŃie

statistică între numărul de teste anormale şi vârstă (p=0,05).

o La pacienŃii cu DZ tip 1 nu se poate demonstra statistic o

corelaŃie între vârstă şi numărul de teste modificate (p=0,876);

o La pacienŃii cu DZ tip 2 se poate demonstra stastistic corelaŃia

între vârstă şi numărul de teste modificate (p=0,05) .

b) Analiza pe baza scorului vegetativ Intre scorul vegetativ şi vârstă există o corelaŃie semnificativă în lotul

global (p=0,008), nu este semnificativă în DZ tip 1 (p=0,886), dar

semnificativă în DZ tip 2 (p<0,02).

RelaŃia dintre NVD şi sex a)Analiza pe baza numărului de teste modificate(2/5) Raportul bărbaŃi/femei este aproximativ egal la grupul de pacienŃi fără NVD

şi la cel cu NVD. IncidenŃa NVD la femei este mai mare faŃă de bărbaŃi

(69,20% faŃă de 55,14%), dar asociaŃia NVD pe baza algoritmului 2/5 cu

sexul nu întruneşte semnificaŃie statistică (p=0,5064).

b)În analiza pe baza scorului vegetativ, la ambele sexe predomină bolnavii

cu NVD definită.

15

Idem, NVD interpretată pe baza scorului vegetativ nu se asociază cu

sexul (p=0,967).

RelaŃia NVD – IMC a) Analiza pe baza pe baza numărului de teste modificate( 2/5):

• Numărul de teste modificate se corelează semnificativ statistic cu

IMC la DZ tip 1 (p=0,001).

• La valoarea IMC ≥ 30, am obŃinut o asociere pozitivă semnificativă

statistic între cele două variabile (p=0,0044) pentru DZ tip 1.

• La DZ tip 2, se poate constata faptul că ponderea cea mai mare în

categoria bolnavilor cu NVD o reprezintă cei cu IMC peste 30 kg/m2

(obezii).

• Numărul de teste modificate nu se corelează însă cu IMC la

diabeticii de tip 2 (p>0,1).

• Valoarea IMC ≥ 25 nu se asociază semnificativ statistic cu NVD

(2/5) la bolnavii cu DZ tip 2 (p=0,7485)., şi nici valorarea IMC de ≥

30 (p=0,054).

b) RelaŃia NVD-IMC pe baza scorului vegetativ • La diabeticii de tip 1 se constată o corelaŃie liniară pozitivă

semnificativă statistic la pragul de 0,001 între IMC şi scorul

vegetativ.

• IMC≥30 se asociază pozitiv, semnificativ statistic cu NVD scor≥2,

la pacienŃii cu DZ tip 2 (p=0,00063) .

RelaŃia NVD (2/5) – TA sistolică a) Pe baza numărului de teste modificate( 2/5) Există o corelaŃie liniară, semnificativă statistic, între numărul de teste

modificate şi TA sistolică (p=0,01) per total. La DZ tip 1, relaŃia nu are

semnificaŃie statistică (p>0,1), asocierea este însă puternic semnificativă

în DZ tip 2 (p=0,001)

b) Pe baza algoritmului scorului vegetativ SemnificaŃia statistică în lotul total (p<<<0,001) se susŃine puternic în

DZ tip 2 (p=0,001), dar nu şi în DZ tip 1 (p=0,551)

RelaŃia NVD – vechimea diabetului zaharat a) Analiza pe numărului de teste modificate( 2/5) o La diabeticii cu vechimea sub 5 ani cei fără NVD sunt majoritari,

apoi raportul se egalizează la vechimea 5-10 ani, urmând să

predomine cei cu NVD la vechimea DZ de peste 10 ani.

16

o DZ peste 5 ani se asociază pozitiv, semnificativ statistic cu NVD

(2/5) la DZ tip 1 (p= 0,04) şi DZ tip 2 (p=0,0002).

b) Analiza pe baza scorului vegetativ o Vechimea DZ >5 ani se asociază semnificativ statistic cu vechimea

DZ la tipul 1 (p<0,01) şi la tipul 2 (p=0,0001).

RelaŃia NVD (2/5) – controlul cronic glicemic

a) Pe baza algoritmului 2/5 o NVD se asociază semnificativ statistic cu HbA1C >8% la pacienŃii

cu DZ tip 1 (p=0,0007).

o Nu am obŃinut semnificaŃie statistică în cazul DZ tip 2 (p=0,6206).

b) Pe baza scorului vegetativ am obŃinur aceleaşi rezultate: p<0,0001 la DZ tip 1 şi p>0,1 la DZ tip 2.

RelaŃia NVD (2/5) – microproteinurie a) Analiza pe baza numărului de teste modificate (2/5) Am obŃinut o puternică asociere statistică intre microproteinuria>20

mg/24 h şi NVD în DZ tip 1 (p<0,001) şi DZ tip 2 (p<<0,001)

b) Analiza pe baza scorului vegetativ SemnificaŃia statistică între scorul vegetativ şi microproteinurie este

importantă de asemenea: DZ tip 1 ( p<0,001) şi DZ tip 2 (p=0,001)

RelaŃia NVD-RD

a) Analiza pe baza numărului de teste modificate(2/5):Asocierea RD –

NVD este, de asemenea, foarte semnificativă statistic (p<<0,0001) la

DZ tip 1 şi la DZ tip 2 (p<0,0001)

b) Analiza pe baza scorului vegetativ. Asocierea este foarte puternică

între scorul vegetativ şi RD în ambele tipuri de DZ (p<<<0,001)

RelaŃia NVD – PNP a) Analiza pe baza numărului de testemodificate( 2/5) PNP se asociază pozitiv, semnificativ statistic cu PNP la DZ tip 1

(p=0,001) şi DZ tip 2 (p=0,0017)

b)Analiza pe baza scorului vegetativ Asocierea are semnificaŃie statistică în DZ tip 1( p=0,005) şi în DZ tip 2

(p=0,0017).

17

EcuaŃia de regresie logistică a NVD 2/5 la bolnavii cu DZ tip 1 este:

ln (Odds-NVD2/5) = -4.525 + 1,464 (PNP+) + 1,672 (RD

+) + 1,349

(VechimeDZ>5) + 0,943 (IMC≥30) + 0,980 (Pr_urie>20) + 0,891 (HbA1C>8)

EcuaŃia de regresie logistică a NVD 2/5 la bolnavii cu DZ tip 2 este:

ln (Odds-NVD2/5) = -3,220 + 1,234 (TAs ≥140) + 0,993 (PNP+) + 1,566 (RD

+) +

1,064 (VechimeDZ>5) + 0,936 (Pr_urie>20)

Analiza NVD efectuată pe baza algoritmului 3/7, nu aduce date

suplimentare, doar măreşte confuzia şi îngreunează examinarea. PrevalenŃa

NVD în acest algoritm este mai mică per total (52,83%), probabil datorită

faptului că majoritatea pacienŃilor aveau 2 teste modificate.

Cap. 9 – DISCUłII

PrevalenŃa NVD în populaŃia generală de pacienŃi diabetici din judeŃul

Bihor este ridicată (59,23%), însă valorile sunt similare cu cele raportate în

literatura de specialitate.

PrevalenŃa afectării este mai mare în tipul 1 decât în tipul 2, datorită

intervalului mai mare de timp scurs până la diagnostic în DZ tip2.

CorelaŃiile sunt aceleaşi în cele două tipuri de DZ, cu mici diferenŃe în

ceea ce priveşte IMC şi TA.

Asocierea cu TA este mai puternică în DZ tip 2.Asocierea cu RD este

mai importantă în DZ tip 1.

Surprinzător, deşi între pacienŃii cu disfuncŃie vegetativă predomină

obezii, relaŃia nu atinge semnificaŃie statistică decât în DZ tip 1.

In DZ tip 2, NVD poate să preceadă PNP, în timp ce în DZ tip 1, nu am

găsit afectare vegetativă la pacienŃii fără afectare neuropatică somatică.

Sunt suficiente 5 teste pentru screeningul NVDC.Mărirea numărului de

teste nu aduce beneficii în diagnostic.

Cap. 10 – CONCLUZII ŞI CONTRIBUłII

1. Recunoaşterea neuropatiei vegetative diabetice este necesară datorita

contribuŃiei sale importante în morbiditatea şi mortalitatea

cardiovasculară.

2. PrevalenŃa neuropatiei vegetative diabetice cardiovasculare este

notabilă, dar ea este în general diagnosticată în minus, pentru că

simptomele sale apar târziu şi pentru că existenŃa simptomelor sugestive

conferă diagnosticului doar o valoare de probabilitate.

18

3. Diagnosticul de certitudine se bazează pe efectuarea testelor funcŃiei

vegetative cardiovasculare.

4. Aplicarea testelor funcŃionale vegetative standardizate şi validate are

valoare de marker pentru prezenta NVDC ,dacă sunt respectate

condiŃiile standard prevăzute şi subiecŃii nu se află în stadiul de

insuficienŃă organică.

5. Metoda testelor standardizate funcŃionale vegetative permite screeningul

clinic al NVDC începand cu stadiul asimptomatic, stabilirea tipurilor de

afectare, gradarea severităŃii şi urmărirea evolutivă.

6. Testele funcŃionale vegetative cardiovasculare reprezintă o modalitate

de diagnostic sensibilă, simplă, neinvazivă, cantitativă, uşor de efectuat

la patul bolnavului, şi necostisitoare.

7. Neuropatia vegetativă cardiovasculară este frecventă în populaŃia

generală de pacienŃi diabetici din JudeŃul Bihor, având o prevalenŃă de

45,83% în DZ tip 1 şi 62,26% DZ tip 2, semnificativ mai mare în DZ tip

2 decât în DZ tip 1.

8. Neuropatia vegetativă diabetică cardiovasculară apare precoce în

evoluŃia diabetului, prezenŃa ei putand fi identificata încă de la debut,

atat la adolescentii cu DZ tip 1 recent diagnosticat, cât şi la vârstnicii cu

DZ tip 2 nou diagnosticat

9. Rata de prevalenŃă a neuropatiei vegetative diabetice cardiovasculare

este mai mare în DZ tip 2 decât în DZ tip 1, probabil datorita

intervalului mai lung de timp scurs până la diagnosticare şi evoluŃiei

bolii în absenŃa tratamentului.

10. NVDC se coreleaza cu factorii de timp : cu vârsta şi mai ales cu

vechimea bolii, în ambele tipuri de diabet.

11. Studiul demonstrează corelaŃia pozitivă dintre NVDC şi controlul

metabolic inadecvat (nivelul de HbA1C şi indicele de masa corporală)

în ambele tipuri de diabet.

12. Studiul dovedeşte şi asocierea NVDC cu factorii de risc vascular, şi

anume cu HTA, asociere mai puternică in DZ tip 1.

13. Celelalte complicaŃii microangiopatice ale diabetului (nefropatia,

retinopatia, polineuropatia periferica) constituie factori predictivi ai

neuropatiei vegetative.

14. Identificarea aceloraşi factori de risc pentru neuropatia vegetativă,

neuropatia somatică şi complicaŃiile microangiopatice, sugerează

existenŃa unui mecanism patogenetic comun (disfuncŃia endotelială).

15. Neuropatia vegetativă cardiovasculară este frecventă în populaŃia

generală de pacienŃi diabetici din JudeŃul Bihor, având o prevalenŃă de

45,83% în DZ tip 1 şi 62,26% DZ tip 2, semnificativ mai mare în DZ tip

2 decât în DZ tip 1.

16. In stadiul asimptomatic al NVD, anomaliile funcŃiei parasimpatice

predomină faŃă de cele simpatice, de aceea screeningul variabilităŃii

19

frecventei cardiace este superpozabil cu efectuarea bateriei complete de

teste ale lui Ewing.

17. Expresia clinică a NVD cardiovasculare este concomitentă cu leziunea

simpatică, care determină hipotensiune ortostatică şi aceasta corespunde

stadiului tardiv în evoluŃia neuropatiei vegetative.

18. Semnele afectării vegetative nu trebuie aşteptate, ci trebuie căutate activ

încă din stadiu asimptomatic.

19. ApariŃia neuropatiei vegetative parasimpatice poate fi independentă de

neuropatia somatică periferică şi premergătoare acesteia.

20. Screeningul clinic al neuropatiei somatice este cu certitudine incomplet

fără evaluarea componentei vegetative, cea care prin riscul

cardiovascular este un indicator fidel al gravităŃii cazului.

21. Din punct de vedere economic, costul testării în stadiu asimptomatic

este categoric mai mic faŃă de creşterile uriaşe pe care le reclamă

apariŃia complicaŃiilor simptomatice sau posibilele evenimente

catastrofice datorate acestora.

22. PrevalenŃa mare a afectării vegetative încă din momentul debutului, şi

importanŃa sa în economia organismului, impun screeningul neuropatiei

vegetative cardiovasculare încă din momentul diagnosticului în DZ tip 2

şi în primii 5 ani de evoluŃie în DZ tip 1, dacă apariŃia simptomelor nu o

impune mai repede.

Bibliografie selectivă 1 American Academy of Neurology Therapeutics and Technology

Assesment Subcommittee: Assesment; clinical autonomic testing report.

Neurology, 1996; 46: 873-880

2 American Diabetes Association and American Academy of Neurology:

Report and Reccomandations of the San Antonio Conference on diabetic

neuropathy (Consensus Statement). Diabetes, 1988, 37: 1000-1004

3 American Diabetes Association and American Academy of Neurology;

proceedings of a consensus development conference on standardized

measures in diabetic neuropathy. Diabetes Care, 1992; 15: 1080-

4 Boulton JA. Diabetic neuropathy: classification, measurement and

treatment. Current Opinion Endocrinol Diabetes Obesity,14 (2):141-5,

2007

5 Boulton, AJ, Vinik, AI, Arezzo, JC, et al. Diabetic neuropathies: a

statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;

28: 956-962

6 DCCT Research Group: The effect of intensive diabetes theraphy on

measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control

and Complications trial (DCCT).Diabetologia 41: 41-416-423,1998

20

7 Dyck, PJ, Karnes, JL, O'Brien, PC. The Rochester Diabetic Neuropathy

Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged

severity. Neurology 1992; 42: 1164.

8 Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF: The value of

cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes.

Diabetes Care, 1985; 8: 491-498

9 Heart rate variability: standards of measurement, physiological

interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of

Cardiology and the North American Society of Pacing and

Electrophysiology. Circulation 1996; 93: 1043.

10 Low PA: Clinical Autonomic Disorders: evaluation and management,

Lippincot-Raven, Philadelphia,2nd edition, 1997

11 Mathias CJ: To stand on one’s own legs, Clinical Medicine 2002, 2:

237–45

12 Mathias CJ, Sir Bannister R,.Autonomic Failure.A Textbook of Clinical

Disorders of the Autonomic Nervous System.4th

Ed., 1999,Oxford

University Press.

13 Richard P. Sloan, Mei-Hua Huang, Heather McCreath,et al. Cardiac

autonomic control and the effects of age, race, and sex: The CARDIA

study. Autonomic Neuroscience, 139: 75-85, 2008

14 Suarez, GA, Clark, VM, Norell, JE, et al. Sudden cardiac death in

diabetes mellitus: risk factors in the Rochester diabetic neuropathy study.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 240,

15 Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM, et al. Prevalence of diabetic

peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential

risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia, 1996: 39: 1377-1384

16 Vinik AI, Maser R, Mitchell BD, Freeman R: Diabetic Autonomic

Neuropathy, Technical review. Diabetes Care, 2003, 26: 1553-1576

17 Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy.

Circulation 2007; 115: 387.

18 Vinik IA, Maser RE, Mitchell BD, Freman R: Diabetic Autonomic

Neuropathy, Technical review; Diabetes Care, 2003; 26: 1553-1579

19 Ziegler D, Zentai CP, Perz S, et al; KORA Study Group. Diabetes Care,

31 (3): 556-61, 2008

20 Ziegler D. Cardiovascular autonomic neuropathy: clinical manifestations

and measurement. Diabetes reviews. 1999; 7: 300-315