UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET …

UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-

ANNEE: 200 THESE N°:

LLuuppuuss eerryytthheemmaatteeuuxx ssyysstteemmiiqquuee eett aammyyoottrroopphhiiee ssppiinnaallee cchheezz ll''eennffaanntt

THESE

Présentée et soutenue publiquement le :………………………..

PAR

Mlle. Merieme BELFATMI

Née le 19 Avril 1983 à Souk Tlet du Gharb

Pour l'Obtention du Doctorat en

Médecine

MOTS CLES Lupus Ŕ Amyotrophie spinale Ŕ Clinique Ŕ Etiopathogénie - Traitement.

JURY

Mr. A. BENTAHILA PRESIDENT

Professeur de Pédiatrie

Mme. F. JABOURIK RAPPORTEUR

Professeur Agrégé de Pédiatrie

Mme. B. CHKIRATE

Professeur de Pédiatrie

Mme. N. CHERRADI

Professeur Agrégé d'Anatomie Pathologique

Didécaces

A mes très chers parents Nejma et Boujemaa :

JJee vvoouuss rreemmeerrcciiee ppoouurr ttoouutt llee ssoouuttiieenn mmoorraall eett mmaatteerriieell

qquuee vvoouuss mm’’aavveezz aappppoorrttéé dduurraanntt llaa ppéérriiooddee ddee mmeess ééttuuddeess..

JJee ssuuiiss ccoonnsscciieennttee ddeess ssaaccrriiffiicceess eett eeffffoorrttss qquuee vvoouuss aavveezz ffoouurrnniiss

aaffiinn ddee mmee vvooiirr aarrrriivveerr àà ccee nniivveeaauu..

VVoouuss aavveezz jjeettéé uunn ddééffii aauuxx ddiiffffiiccuullttééss ddee llaa vviiee eenn ttrraavvaaiillllaanntt dduurr

eett vvoouuss aavveezz ppuu nnoouuss aassssuurreerr àà mmeess ssœœuurrss eett mmooii uunnee éédduuccaattiioonn

eett uunn eennsseeiiggnneemmeenntt ssaattiissffaaiissaannttss..

JJee pprriiee ddiieeuu ttoouutt ppuuiissssaanntt ddee vvoouuss pprrooccuurreerr uunnee bboonnnnee ssaannttéé

eett lloonngguuee vviiee aaffiinn qquuee jjee ppuuiissssee vvoouuss aappppoorrtteerr jjooiiee

eett bboonnhheeuurr ddaannss ll’’aavveenniirr..

A ma chère tante Hnia :

JJee ttee ccoonnssiiddèèrree uunnee ddeeuuxxiièèmmee mmèèrree ccaarr ttuu aass ttoouujjoouurrss ééttéé pprréésseennttee

ppoouurr nnoouuss ggaarrddeerr mmeess ssœœuurrss eett mmooii ddeeppuuiiss nnoottrree nnaaiissssaannccee..

AA ccee jjoouurr ttuu eess ttoouujjoouurrss llàà,, aauu qquuoottiiddiieenn ppoouurr

rrééppoonnddrree àà mmeess bbeessooiinnss eett mmeess ccaapprriicceess..

JJee ssaaiiss qquuee ttuu eess ffiièèrree ddee mmooii eett jj’’eessppèèrree bbiieenn

ttee rreennddrree ssaattiissffaaccttiioonn..

A mes sœurs Fatima, Karima , Zineb et mes nièces Rim

et Sara :

EEnn ttéémmooiiggnnaaggee ddee mmoonn aammoouurr eett mmaa pprrooffoonnddee aaffffeeccttiioonn.

A Hicham :

JJee ttee ssuuiiss rreeccoonnnnaaiissssaannttee ppoouurr ttoonn ssoouuttiieenn eett ttoonn ddéévvoouueemmeenntt.. QQuuee ddiieeuu ttee pprroottèèggee eett tt’’aaccccoorrddee ssaannttéé eett bboonnhheeuurr..

A tous mes amis.

Remerciements

A notre maître et président de thèse

Monsieur A. BENTAHILA

Professeur de cardiologie pédiatrique

VVoouuss nnoouuss aavveezz hhoonnoorraabblleemmeenntt,, ffaaiitt pprreeuuvvee ddee vvoottrree qquuaalliittéé ddee

mmaaîîttrree,, eenn aacccceeppttaanntt ddee pprrééssiiddeerr llee jjuurryy ddee nnoottrree tthhèèssee..

VVoottrree ccoommppéétteennccee,, vvoottrree rriigguueeuurr eett vvooss qquuaalliittééss hhuummaaiinneess,, oonntt

ssuusscciittéé nnoottrree aaddmmiirraattiioonn..

VVoouuss êêtteess ppoouurr nnoouuss ll’’eexxeemmppllee ddee sséérriieeuuxx eett ddee ddrrooiittuurree ddaannss

ll’’eexxeerrcciiccee ddee llaa pprrooffeessssiioonn..

VVeeuuiilllleezz ttrroouuvveerr iiccii,, ll ‘‘eexxpprreessssiioonn ddee nnoottrree pprrooffoonndd rreessppeecctt eett nnoottrree

ggrraannddee rreeccoonnnnaaiissssaannccee..

A notre maître et Rapporteur de thèse :

Madame le professeur F.JABOURIK

Professeur agrégé de dermatologie pédiatrique

VVoouuss nnoouuss aavveezz aaccccoorrddéé uunn ggrraanndd hhoonnnneeuurr eenn aacccceeppttaanntt ddee ddiirriiggeerr

ccee ttrraavvaaiill..

NNoouuss aavvoonnss ttrroouuvvéé aauupprrèèss ddee vvoouuss llee ccoonnsseeiilllleerr eett llee gguuiiddee qquuii nnoouuss

aa rreeççuu eenn ttoouuttee cciirrccoonnssttaannccee aavveecc ssyymmppaatthhiiee,, ssoouurriirree eett bbiieennvveeiillllaannccee..

VVoottrree ggeennttiilllleessssee eexxttrrêêmmee,, vvooss qquuaalliittééss hhuummaaiinneess eett pprrooffeessssiioonnnneelllleess

nnoouuss iinnssppiirreenntt uunnee ggrraannddee aaddmmiirraattiioonn eett uunn pprrooffoonndd rreessppeecctt..

VVeeuuiilllleezz ccrrooiirree eenn ll’’eexxpprreessssiioonn ddee mmoonn eessttiimmee eett ddee mmaa pprrooffoonnddee

rreeccoonnnnaaiissssaannccee..

A notre maître et juge De thèse :

Madame le professeur N.CHERRADI

Professeur agrégé d’’anatomo-pathologie

VVoouuss nnoouuss ffaaiitteess uunn ggrraanndd hhoonnnneeuurr eenn aacccceeppttaanntt ddee ssiiééggeerr ppaarrmmii

nnoottrree jjuurryy ddee tthhèèssee NNoouuss rreennddoonnss hhoommmmaaggee aa vvoottrree sséérriieeuuxx HHuummaanniissmmee

eett àà vvoottrree ccoommppéétteennccee..

VVeeuuiilllleezz aacccceepptteerr iiccii,, cchhèèrree mmaaîîttrree,, llee ttéémmooiiggnnaaggee ddee nnoottrree ggrraattiittuuddee

eett ddee nnoottrree eessttiimmee.

A notre maître et juge de thèse

Madame. D. CHKIRATE

Professeur de pédiatrie

C’est pour nous un immense plaisir de vous voir siéger parmi le jury

de notre thèse.

Nous avons été très touchés par l ‘accueil chaleureux que vous nous

avez réservé.

Vos qualités professionnelles et humaines, votre ardeur et lucide

Compréhension sont pour nous un exemple à suivre.

Veuillez accepter, cher maître, ce travail avec toute notre estime

Remerciment spécial à Dr N . MASNAOUI.

VVoouuss mm’’aavveezz aaiiddéé àà rrééaalliisseerr ccee ttrraavvaaiill,, vvoouuss aavveezz aaiinnssii ffaaiitt pprreeuuvvee

ddee vvoottrree mmooddeessttiiee eett vvoottrree ggrraannddee ggeennttiilllleessssee..

EEnn ttéémmooiiggnnaaggee ddee mmaa pprrooffoonnddee rreeccoonnnnaaiissssaannccee..

Sommaire

INTRODUCTUIN .............................................................................................................. 1

CAS CLINIQUE ................................................................................................................... 3

REVUE DE LA LITTERATURE ................................................................................... 13

I-Lupus érythémateux aigu disséminé ..................................................................... 14

A-Historique ................................................................................................................... 14

B-Epidémiologie ............................................................................................................ 16

1. Incidence et prévalence ..................................................................................... 16

2. Influence de l’âge ............................................................................................... 17

3. Influence du sexe ................................................................................................ 17

4. Influence de la race ............................................................................................ 17

5. Incidence familiale ............................................................................................. 18

C-Etiopathogénie .............................................................................................................. 18

1. Facteurs génétiques ............................................................................................ 18

2. Facteurs endocriniens ........................................................................................ 21

3. Facteurs environnementaux ............................................................................. 21

D-Etude clinique ............................................................................................................... 23

1. Signes géneraux .................................................................................................. 23

2. Manifestations cutanées .................................................................................... 24

3. Manifestations ostéo-articulaires et musculaires ........................................ 31

4. Manifestations rénales ....................................................................................... 34

5. Manifestations cardio-vasculaires .................................................................. 42

6. Manifestations pleuro-pulmonaires ............................................................... 45

7. Manifestations neuro-psychiatriques ............................................................. 50

8. Autres manifestations ........................................................................................ 54

9. Formes cliniques ................................................................................................. 57

E-Etude biologique ........................................................................................................... 64

1. Anomalies non spécifiques ................................................................................. 64

2. Anomalies sérologiques ....................................................................................... 65

La cellule LE (ou cellule de Hargraves) ................................................. 65

Les anticorps anti-nucléaires ..................................................................... 66

Les anticorps anti-ADN natif .................................................................... 66

Les anticorps anti-histones ......................................................................... 68

Les anyinucléosomes ................................................................................... 68

Les anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles ................ 68

Autres anticorps de valeur diagnostique ou pronostique .................... 69

F-Diagnostic positif .......................................................................................................... 73

G-Evolution et pronostic ................................................................................................ 74

H-Traitement ..................................................................................................................... 77

1. Méthodes ................................................................................................................. 77

2. Indications ............................................................................................................... 83

3. Perspectives thérapeutiques ................................................................................ 85

II-Les amyotrophies spinales ........................................................................................ 91

A-Introduction .............................................................................................................. 91

B-Physiopathologie ..................................................................................................... 91

C-Description des différents types .......................................................................... 95

D-Etude paraclinique .................................................................................................. 97

E-Diagnostic différentiel ........................................................................................... 99

F-Traitement ................................................................................................................. 100

DISSCUSSION ................................................................................................................. 105

CONCLUSION .................................................................................................................. 108

RESUMES ............................................................................................................................. 110

BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................ 114

LLiisstteess ddeess AAbbrréévviiaattiioonnss

ACR : American College of Rheumatology.

AC anti-Ssa :Anticorps anti Sicca syndrome A .

AC anti-SSb : Anticorps anti Sicca syndrome B.

AC anti-RNP :Anticorps antiribonucléoprotéines.

AC anti-Sm : Anticorps anti-Smith.

ADN : Acide désoxyribonucléique

APL :Anticorps antiphospholipides.

ARNm :Acide ribonucléique messager.

AVC :Accident vasculaire cérébral .

C3 :Fraction 3 du complément.

CD : Classe de différenciation.

CH50 :Complément hémolytique 50.

CMV : Cytomégalovirus.

CPK :Créatine phosphokinase.

EEG :Electroencéphalographie

Fc : Fragment cristallisable.

GEM : Glomérulonéphrite extramembraneuse.

GN :Glomérulonéphrite.

GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone

HBPM :Héparine de bas poids moléculaire.

HLA : human leucocyte antigen.

HTA :Hypertension artérielle.

HTAP : Hypertension artérielle pulmonaire.

IFID : Immunofluorescence indirecte.

IFN :Interféron

IgG : Immunoglobulines G.

IL : Interleukine.

LCR :Liquide céphalorachidien.

LDH : Lactate déshydrogénase.

LDL : low density lipoprotein.

LEAD : Lupus érythémateux aigu disséminé.

LES : Lupus érythémateux systémique.

LH-RH : luteinising hormone releasing hormone.

NAIP : neuronal apoptosis inhibitory protein.

SMA :Spinal muscular atrophy.

SMN : survival motor neuron.

TNF :Tumor necrosis factor.

TPHA : Treponema pallidum haemagglutination assay.

VDRL : veneral disease research laboratory.

VS : Vitesse de sédimentation.

VZV : virus varicelle zona.

Lupus érythémateux systémique et amyotrophie spinale chez l’enfant.

IInnttrroodduuccttiioonn


Le lupus érythémateux aigu disséminé est une maladie auto-immune

d'étiopathogènie inconnue, mais multifactorielle.

L'expression clinique de la maladie lupique est extrêmement polymorphe,

et son évolution est imprévisible.

C'est une maladie systémique qui n'a pas de traitement spécifique mais dont

la stratégie thérapeutique s'enrichit de données nouvelles, pour certaines déjà

démontrées, pour d'autres encore en cours d'évaluation.

Le support de ce travail est une observation clinique d'un cas de lupus

érythémateux aigu disséminé chez un enfant associé à une amyotrophie spinale,

recueillie au niveau du service de pédiatrie IV de l'hôpital d'enfants de Rabat .

Nous essayerons à travers cette observation d'analyser toutes les données

de la maladie lupique : épidémiologiques, étiopathogéniques, cliniques,

paracliniques, évolutives et thérapeutiques en exposant les dernières

perspectives de la stratégie de la prise en charge.

Nous traiterons une forme particulière du lupus : lupus associé à une

amyotrophie spinale.


CCaass cclliinniiqquuee


1. Identité :

O.H âgée de 13 ans, cinquième d’une fratrie de six, scolarisée en septième

année de l’enseignement fondamental, originaire et habitant El Hoceima, de

parents non mutualistes.

2. Motif d’hospitalisation : trouble de la marche et myalgies diffuses.

3. Antécédents :

Familiaux :- Notion de consanguinité du premier degré.

- Fratrie bien portante.

- Pas de cas similaires dans la famille.

Personnels :

- Bien vacciné selon le programme national d’immunisation.

- Retard de l’acquisition de la marche à 2ans.

- Reste du développement psycho-moteur sans anomalies.

4. Histoire de la maladie :

Le début de la symptomatologie remonte à l’âge de 5 ans par l’apparition

de trouble de la marche et faiblesse musculaire puis installation progressive

d’une asthénie physique importante, impossibilité d’effectuer des efforts banaux

et des myalgies diffuses.


5. Examen clinique :

Examen général :

Trouve un enfant pesant 30kg (-2DS) mesurant 1m45 (-2DS) avec une

tension artérielle normale et un état général conservé.

Examen cutanéo-muqueux et phanèrien :

- Conjonctives décolorées et pâleur cutnéo-muqueuse.

- Présence d’une cyanose des extrémités.

Examen cardio-vasculaire :

- Fréquence cardiaque à 80 battements /min.

- B1 et B2 bien perçus.

- Systole et diastole libres.

- Pouls périphériques présents et symétriques.

Examen pleuro-pulmonaire :

- Fréquence respiratoire à 20 cycles/min.

- On note une protrusion thoracique à l’inspection.

- Les vibrations vocales sont diminées au niveau basal gauche.

- Matité basale gauche.

- Les murmures vésiculaires diminués au niveau de la base gauche.

- Pas de râles.


Examen abdominal :

- Pas de sensibilité abdominale.

- Pas de matité déclive.

- Pas de masse palpable ni HSMG.

Examen neurologique :

- Marche à la limite de la normale (pas de steppage, pas de fauchage,

pas de décompensation du demi tour).

- Signe de Romberg négatif.

- Tient le Barré, Mingazini instable.

- Hypotonie des 4 membres prédominant aux membres supérieurs.

- Sensibilité superficielle tactile et thermo-algique conservée.

- Sensibilité profonde arthrokinétique et vibratoire conservée aux 4

membres.

- ROT abolis aux 4 membres.

- Pas de troubles de coordination à la manœuvre doigt- nez et talon-

genou.

- Amyotrophie au niveau des membres supérieurs.

- Paires crâniennes intactes.

- Fonctions supérieures semblent être conservées.


Examen ostéo-articulaires :

- Limitation des mouvements de flexion.

- Genu varum et attitude scoliotique.

Examen ophtalmologique :

Examen par lampe à fente et le fond d’œil sont normaux.

Les aires ganglionnaires périphériques: sont libres.

Examen urogénital : la diurèse est normale, les urines sont claires.

6. Conclusion :

Fille de 13 ans de parents consanguins ayant comme antécédent un retard

d’acquisition de la marche et qui présente depuis l’âge de 5 ans des troubles de

la marche et faiblesse musculaire avec asthénie physique importante et myalgies

diffuses.

L’examen clinique note un retard staturo pondéral, une pâleur cutnéo-

muqueuse, une cyanose des extrémités, une protrusion thoracique, un syndrome

d’épanchement pleural gauche, une hypotonie et amyotrophie des membres,

abolition des ROT, et limitation des mouvements de flexion, ceci dans un

contexte de conservation de l’état général.

7. Les diagnostics à évoquer :

- Une maladie de système notamment un lupus érythémateux

systémique ou une connectivite mixte.

- Une myopathie.

- Une polyradiculonévrite.


8. Le bilan biologique :

Une vitesse de sédimentation à 94mm à la première heure.

Un taux de protides normal à 75g/l avec, à électrophorèse des protides,

une hypoalbuminémie à 30,6g/dl et une hypergamaglobulinémie à 24,3

g/dl.

La numération formule sanguine montre une anémie à 8,1g/dl

d’hémoglobine hypochrome microcytaire, une leuconeutropénie avec

des globules blancs à 2320/mm3 et des PNN à 835/mm3, les plaquettes

sont à 289.000/mm3.

Le bilan rénal retrouve une fonction rénale normale (urée à 0.21g/l et

créatinine à 5 mg/l), la diurèse est à 800cc, la protéinurie à

15mg/kg/24h.

Enzymes musculaires: CPK et LDH normaux

Le bilan immunologique :

- le test de coombs direct est positif, les anticorps anti-ADN natif sont

positifs à un taux de 1/20e, les anticorps anti-nucléaires positifs à

1/2500 avec une fluorescence finement mouchetée.

- Les anticorps anti-antigène nucléaire soluble E.C.T: négatifs, un taux

normal de la fraction C3 à 1g/let aussi la fraction C4 à 0.163g/l, le

complément hémolytique total est diminué.

- Les sérologies HIV, TPHA et VDRL sont normales.

L’étude du gène SMN : montre une délétion conjointe des exons 7 et 8.


9. Le bilan radiologique :

Une radiographie thoracique montre une opacité basale gauche avec

émoussement des 2 culs de sac costo-diaphragmatiques (Fig.1).

A la radiographie des genoux on note une déminéralisation osseuse avec

un index cortico-medullaire à 0.3, à la radiographie du rachis

dorsolombaire une attitude scoliotique dorsale (Fig.2 et 3).

Une échocardiographie met en évidence une péricardite minime avec

une insuffisance mitrale grade I et une insuffisance tricuspidienne

minime.

Une échographie thoraco-abdominale retrouve une polysérite avec des

adénopathies sus claviculaires et iliaques bilatérales.

Une électromyographie a montré un aspect d’une atteinte diffuse de la

corne antérieure compatible avec le diagnostic d’une amyotrophie

spinale.

Une IRM médullaire est normale mais note une attitude scoliotique

dorsale et la présence d’un foyer pulmonaire gauche avec lame

d’épanchement pleural homolatéral (Fig.4).

10. Conclusion totale :

Il s’agit d’une fille âgée de 13 ans, de parents consanguins, admise pour des

troubles de la marche et faiblesse musculaire évoluant depuis l’âge de 5 ans.

L’examen clinique retrouve un syndrome anémique, une cyanose des extrémités,

une protrusion thoracique, un syndrome d’épanchement pleural gauche, une

hypotonie et amyotrophie des membres et une abolition des ROT.


Une électromyographie réalisée a montré un aspect d’une atteinte diffuse

de la corne antérieure. L’étude génétique a confirmé le diagnostic d’une

amyotrophie spinale.

Par ailleurs, des investigations radiologiques et biologiques ont mis en

évidence : une pleurésie, une péricardite,une anémie et leucopénie, des anticorps

anti-ADN natifs positifs et un titre élevé d’anticorps anti-nucléaires avec une

fluorescence mouchetée. Ces anomalies ont conduit à retenir le diagnostic d’un

lupus érythémateux systémique.

Le diagnostic retenu chez cette patiente est celui d’un lupus érythémateux

systémique associé à une amyotrophie spinale type III.

11. Traitement :

-L’enfant a reçu des assauts cortisoniques intraveineux par la

méthylprednisolone pendant trois jours, puis elle a été mise sous corticothérapie

orale à la dose de 0.5mg/Kg de prédnisone avec un traitement adjuvant à base

de potassium, calcium et vitamine D.

-La malade a également bénéficié de séances de kinesitherapie.

12. Evolution :

L’évolution était bonne avec une légère amélioration des troubles de la

marche.


Fig.1 : Radiographie thoracique de face montrant un foyer basal gauche avec

émoussement des culs de sac costo-diaphragmatiques droit et gauche.

Fig.2 : Radiographie des genoux de face montrant une déminéralisation osseuse.


Fig.3 : Radiographie du rachis dorsolombaire face et profil : l’incidence de face montre

une attitude scoliotique dorsale.

Fig.4 : Coupe sagittale d’IRM montrant un foyer pulmonaire basal gauche avec lame

d’épanchement pleural homolatéral et une attitude scoliotique dorsale.


RReevvuuee ddee llaa lliittttéérraattuurree


I. LUPUS ERYTHEMATEUX AIGU DISSEMINE :

A. Historique

La maladie lupique a vu son appellation varier au cours des années. Ces

multiples changements traduisent la meilleure connaissance de cette affection,

initialement dermatologique, actuellement systémique.

Initialement limitée à des descriptions dermatologiques, le lupus est

aujourd'hui considéré comme l'archétype de la maladie auto-immune non

spécifique d'organe avec un tableau clinique très polymorphe [30].

A l'origine, le terme lupus vient de "loup" en latin, en référence aux lésions

ulcérantes du visage qui symbolisaient un masque de loup.

En 1828, Laurant Théodore Biette décrit une dermatose localisée à la face

comme un "l'érythème centrifuge " systémique [30]. Son élève Cazenave Hebra

précise les lésions cutanées, en 1845, qu'il décrit au visage en "ailes de papillon"

[65].

Le terme "lupus érythémateux" est créé en 1851 par Cazenave, qui associe

l'adjectif "disséminé" en rapport à l'évolution de l'éruption cutanée et non au

caractère multi-viscéral de l'affection alors méconnu [30].

En 1879 et 1880, Hutchinson différencie plusieurs formes de lupus cutanés

comme le "lupus engelure" ou le lupus subaigu. C'est à partir de la fin du XIXe

siècle que Kaposi remarque la présence de complications viscérales associées

aux lupus cutanés [22].


Les localisations viscérales plus précises, digestives et rénales, sont décrites

par Osler en 1895 [64].

En 1904, Jadassohn contribue à la substitution du terme "lupus

érythémateux disséminé " par celui de "lupus érythémateux systémique" ou

mieux de "maladie lupique" [22].

Pulay signale la photosensibilité en 1921 [64].

La leucopènie est reconne en 1923 par Goeckman, la même année a connu

la description de l'endocardite par Libman et Sachs. En 1932, Gross décrits les

corps hématoxyles évocateurs de l'affection. [30]

En 1933, Lyon rapporte la thrombopénie. En 1934,O'leary sépare les lupus

discoïdes en 2 formes selon que les lésions intéressent la tête et le cou ou

prennent une disposition diffuse se rapprochant du lupus cutané subaigu isolé

par Gilliam en 1977 [65].

L'aspect des glomérules en "wire loop" est mentionné pour la première fois

par Baehr en 1935.

En 1945, Gold décrit le premier cas de lupus induit médicamenteux (avec

la sulfadiazine). L'année 1948 ouvre l'ère de la biologie pour le diagnostic du

lupus avec la découverte par Hargraves, Richmond et Morton, des cellules LE

(Lupus Erythematosus). [65]

Haserick souligne en 1950, l'importance des facteurs humoraux

responsables de la formation de la cellule LE et fait naître le concept de maladie

auto-immune. [22]


Les localisations neurologiques sont identifiées par Daly et Piper en 1950.

Puis, l'auto-immunité fait un grand pas avec en 1951, la mise au point de la

technique d'immunofluorescence par Coons et son application à la maladie

lupique en 1957 par Friou. L'année 1957 voit également la description des

anticorps anti-acide désoxyribonucléique (ADN) simultanément par Cepellini et

Seligmann. [65]

Au cours des années suivantes, des avancées cliniques ont été réalisées

avec une meilleure connaissance des complications de la maladie, notamment

grâce au développement de la biopsie rénale dans les années 60. [22]

Les années 80 ont vu la description de nouvelles facettes de la maladie

comme le syndrome des anti-phospholipides qui peu à peu s'est autonomisé de

la maladie lupique, ou comme le lupus séronégatif.

L'utilisation des corticoïdes dès 1949 par Hench a réalisé des progrès

thérapeutiques, mais l'amélioration des critères de qualité de vie des patients n'a

été permise que durant les années 90 grâce à un meilleur contrôle des

traitements antibiotiques, diurétiques et immunosuppresseurs. Le XXIe siècle

verra peut-être l'étiologie de la maladie lupique enfin comprise, permettant la

mise en œuvre d'une thérapeutique véritablement spécifique.[22]

B. Epidémiologie

1-Incidence et prévalence

L'incidence annuelle de la maladie lupique au sein de la population

générale est difficile à appréhender. En effet, on ne peut se baser sur le

recrutement des divers services spécialisés. Des enquêtes épidémiologiques


réalisées dans diverses régions ; des Etats-Unis de Scandinave et plus

récemment le Royaume-Uni, la Nouvelle-Zélande, le Zimbabwe, les Indes et les

Antilles Néerlandaises; concluent à une incidence de 1 à 10 pour 100 000

habitants.

La prévalence de la maladie lupique ne cesse de croître avec les années.

Elle varie selon les enquêtes de 15 à 50 nouveaux cas pour 100 000 habitants et

par an. On peut trouver des explications à cette augmentation dans le dépistage

précoce des formes frustes grâce à la sérologie et dans l'amélioration des

conditions de traitement de la maladie lupique et de ses complications [65].

2- Influence de l'âge:

La maladie lupique se rencontre à tout âge avec des âges extrêmes de 0 à

76 ans et un maximum de fréquence entre 10 et 40 ans [65].

3-Influence du sexe:

Toutes les statistiques sont en accord pour souligner la prédominance

féminine:66 à 96%. En moyenne, 8 à 9 femmes pour 1 à 2 hommes.

Néanmoins, dans les tranches d'âge extrême, l'incidence masculine

augmente significativement dans certaines séries, avec une tendance à

l'égalisation pour les tranches d'âge élevé [65].

4-Influence de l'ethnie:

Le LEAD a été reconnu dans toutes les ethnies, néanmoins les études

épidémiologiques ont montré une incidence plus élevée parmi la population

féminine noire [65].


5-Incidence familiale:

La fréquence du lupus familial est évaluée à environ 8% [29].Les formes

familiales de lupus ne sont pas différentes, dans leurs expressions cliniques et

biologiques des formes sporadiques.

6- Situation épidémiologique chez l'enfant:

En France, la seule enquête épidémiologique concerne le lupus pédiatrique

observé en région parisienne; elle fait état d'une incidence de 0,22 cas pour 105

enfants (0,36 chez les filles et 0,08 chez les garçons). Le diagnostic est porté

dans la majorité des cas après l'âge de 10 ans. Le sex-ratio fille/garçon semble

moins élevé que chez l'adulte ; il est plus faible avant la puberté qu'après. La

fréquence de la maladie varie selon les ethnies, avec une fréquence plus grande

chez les noirs et les asiatiques que chez les blancs caucasiens [9].

Au Maroc, la maladie lupique chez l'enfant est une affection qui reste rare

et dont la fréquence ne peut être donnée avec exactitude et qui survient

essentiellement chez la fille avec un pic de fréquence entre 10 et 15 ans [31].

C. Etiopathogénie :

1-Les facteurs génétiques

Les facteurs génétiques jouent un rôle important dans la survenue d'une

maladie lupique comme le suggère la prévalence des formes familiales qui est

estimée à 8% et la concordance de la maladie qui est observée chez environ 40

% des jumeaux monozygotes. La transmission génétique est complexe, faisant

intervenir des interactions entre différents gènes de susceptibilité et

probablement, des gènes protecteurs. Les résultats des premières études


génétiques familiales montrent qu'il existe près d'une cinquantaine de régions

chromosomiques pouvant intervenir dans la transmission de la maladie. Des

liaisons significatives ont été observées pour au moins six régions, dont deux

sont situées sur le chromosome 1, une région proche de la région HLA sur le

chromosome 6 et 3 régions sur les chromosomes 2, 4 et 16. De nombreux gènes

candidats ont été étudiés, du fait de leurs localisations ou de leurs rôles possibles

dans la pathogénie de la maladie [72] :

1.1. Facteurs favorisant l'expression et la présentation des antigènes

nucléaires:

Rôle du système HLA: Depuis plus de 20 ans, de nombreux travaux

ont mis en évidence une association de la maladie lupique avec le DR 3

(DRw17) et le DR2 (DRB1*1501 et *1503) qui sont des gènes de l'HLA

classeII.

Le déficit en complément: Le déficit homozygote en C2 est associé à

une maladie lupique dans 50 % des cas. Environ 70 % des sujets souffrant d'un

déficit complet en C4 vont développer une maladie lupique. Le déficit complet

en C1q conduit à une maladie lupique dans 98 % des cas.

1.2. Facteurs contribuant à des anomalies de la réponse immunitaire:

Apoptose: le matériel apoptotique constitue le réservoir

d'autoantigènes dans le LES. En effet il a été démontré que les autoantigènes

reconnus par les autoanticorps rencontrés au cours de la maladie lupique étaient

localisés à la surface de kératinocytes apoptotiques [61].


Gènes des cytokines: Une prédominance de la production de

certaines cytokines a été observée dans la maladie lupique, en particulier une

hyperproduction de l'interleukine 10 , du récepteur antagoniste de l'interleukine

1 , de l'interleukine 6 et de l'interleukine 4.

Gènes des récepteurs du lymphocyte T: Des anomalies structurelles

du récepteur du lymphocyte T, en particulier de la chaîne zêta ( ) ont été

observées chez les patients lupiques.

Gènes d'activation lymphocytaires: Des mutations dans le

polymorphisme du gène de la molécule d'inhibition de l'activation

lymphocytaire T, ont été observées dans une population de 113 patients

lupiques japonais.

Le rôle émergeant des cellules dendritiques: Les monocytes des

patients lupiques présentent certaines caractéristiques normalement spécifiques

des cellules dendritiques activées et matures comme celle, par exemple,

d’induire l’activation des lymphocytes. Cette anomalie a été attribuée à la

surexpression d’IFN-α.[61]

1.3. Facteurs favorisant les lésions tissulaires:

Le polymorphisme des récepteurs Fc des immunoglobulines pourrait

influencer les mécanismes de clearance des complexes immuns et favoriser ainsi

les lésions tissulaires.

La poursuite des études génétiques est indispensable pour permettre non

seulement une meilleure compréhension de la maladie, mais également pour la

recherche [72].


2-Les facteurs endocriniens:

Des poussées lupiques peuvent survenir avec la prise d’estrogènes, la

grossesse, ou les inducteurs de l'ovulation. Une augmentation du taux de 17β-

estradiol et une diminution de la testostérone plasmatique ont été observées chez

les femmes lupiques. Un taux élevé d'estrogènes est susceptible de jouer un rôle

dans la réaction immunitaire, en stimulant la réponse immunitaire humorale et

production d'anticorps. Les mécanismes exacts à l'origine des perturbations

hormonales dans la maladie lupique restent cependant mal connus [71].

Diverses expériences ont souligné le rôle protecteur des hormones mâles

qui paraissent retarder le passage des anticorps anti-DNA du type IgM-19S, non

pathogène, au type IgG-7S, pathogène [65].

3-Les facteurs environnementaux:

Facteurs médicamenteux:

La prise de certains médicaments peut induire des manifestations cliniques

et biologiques de lupus. Les manifestations cliniques réalisées sont assez

proches de la maladie lupique spontanée, mais moins sévère, la rareté de

l'atteinte rénale, et en règle, la régression plus ou moins totale à l'arrêt du produit

inducteur.

Les signes biologiques sont également voisins, la différence fondamentale

est constituée par l'absence habituelle d'anticorps anti-DNA natif à titre élevé,

considérés comme très spécifiques de la maladie lupique spontanée [65].


Rayons ultraviolets:

L'exposition aux rayons UV est capable de déclencher une poussée de la

maladie lupique.

Le mécanisme d'action des UV est mal connu; ils pourraient dénaturer

l'ADN des cellules épidermiques le rendant antigénique, induire l'apoptose des

cellules épidermiques et la libération de vésicules riches en antigènes nucléaires

voire induire l'expression de molécules d'adhésion par production de cytokines

pro-inflammatoires sur les capillaires dermiques [65].

Les facteurs viraux:

Les mécanismes d'action d'un éventuel virus, qu'il soit endogène ou

exogène pourraient être multiples [65] :

Atteinte primitive du système lymphoïde et notamment de l'épithélium

thymique, à l'origine d'une perte des fonctions suppressives et/ou

augmentation générale de la réponse anticorps.

L'infection virale peut entraîner une redistribution de certains antigènes

du noyau vers la membrane cytoplasmique ou ils deviennent accessibles

aux cellules lymphoïdes ou aux auto-anticorps.

Les protéines virales peuvent présenter des analogies structurales avec

les auto-antigènes et être à l'origine d'auto-immunisation via le

mécanisme de mimétisme moléculaire.

La réponse immunitaire obtenue peut aboutir à une activation des

cellules infectées avec production par ces dernières d'auto-anticorps

multiples.


La libération de protéines virales antigéniques par les cellules infectées

permettrait une réponse anticorps et la formation de complexes immuns

majorant les lésions tissulaires crées par les complexes constitués d'auto-

antigènes.

Enfin, les virus pourraient agir comme activateurs polyclonaux B.

D’autres facteurs environnementaux pauvent être incriminés ; une étude

récente a montré que les antécédents d’HTA sont associés à un risque augmenté

de développer la maladie lupique alors que la consommation d’alcool était

inversement associée. [80]

D. Etude clinique:

1. Signes généraux: [65]

-La fièvre: c'est un symptôme très fréquent .La courbe thermique peut

revêtir tous les types avec ou sans frissons. Habituellement, il s'agit de pics

fébriles journaliers accompagnant une poussée viscérale.

-L'anorexie.

-L'amaigrissement.

-L'asthénie: s'associe habituellement à des troubles de sommeil et à un état

dépressif et relève pour une bonne part d'une atteinte du système nerveux

central.


2. Manifestations Cutanées:

Réalisent des aspects variés et diversement associés. Les signes cutanés

peuvent être absents tout au long de l'évolution de la maladie, ils inaugurent

l'affection une fois sur quatre ou cinq selon les séries et peuvent rester isolés très

longtemps avant l'apparition des signes viscéraux [65].

Schématiquement, ces manifestations peuvent être classées en trois

groupes [34] :

- Les lésions lupiques comportant le plus souvent une atteinte de

l’interface dermoépidermique ;

- Les lésions vasculaires ;

- Les manifestations non lupiques et non vasculaires.

2.1. Les lésions lupiques :

a) Lupus érythémateux aigu

Il est caractérisé par son aspect érythémateux, plus ou moins œdémateux

ou squameux, voire papuleux. Dans la forme localisée, il est situé

principalement sur les joues et le nez, en vespertilio ou en loup (fig.1),

respectant relativement les sillons nasogéniens, s’étendant souvent sur le front,

les orbites, le cou et dans la zone du décolleté. L’œdème, parfois important, peut

gêner l’ouverture des yeux.

Dans la forme diffuse, il prédomine généralement sur les zones

photoexposées, réalisant une éruption morbilliforme, papuleuse, eczématiforme

ou bulleuse. Sur le dos des mains, les lésions lupiques atteignent surtout les

zones interarticulaires.


Les lésions buccales de lupus aigu sont érosives (Fig.2), localisées

préférentiellement sur les gencives, le palais, les joues ou les lèvres. L’atteinte

génitale est beaucoup plus rare, généralement associée à une atteinte buccale.

Toutes ces lésions régressent rapidement sans cicatrice, mais peuvent

laisser une hyperpigmentation séquellaire chez le sujet noir.

b) Lupus érythémateux subaigu :

Il se manifeste initialement par des lésions maculeuses érythémateuses ou

papuleuses évoluant, soit vers une forme annulaire, soit vers une forme

psoriasiforme. Dans la forme annulaire, les lésions ont des contours

polycycliques à bordure érythématosquameuse ou vésiculocroûteuse (Fig.3),

avec un centre hypopigmenté grisâtre parfois couvert de télangiectasies.

Rarement, elles peuvent prendre un aspect d’érythème polymorphe (syndrome

de Rowell). Dans la forme psoriasiforme, les lésions sont papulosquameuses,

psoriasiformes ou pityriasiformes, pouvant confluer pour réaliser une forme

profuse, voire une érythrodermie exfoliative.

c) Lupus érythémateux chronique

Il regroupe le lupus discoïde, le lupus tumidus, le lupus à type d’engelures

ou lupus pernio et le lupus profond ou panniculite lupique.

Dans sa forme classique, le « lupus discoïde » (Fig.4) réalise des

plaques bien limitées associant trois lésions élémentaires :

- Érythème de type congestif, surtout net en bordure parcouru de fines

télangiectasies ;


- Squames plus ou moins épaisses s’enfonçant en clou dans les orifices

folliculaires pouvant donner un aspect de piqueté blanc, râpeux au

toucher ;

- Atrophie cicatricielle prédominant au centre des lésions souvent

dépigmenté, parfois tatoué de télangiectasies et de tâches

pigmentées.

Le « lupus tumidus » réalise un ou plusieurs placards nettement

saillants, arrondis ou ovalaires, de teinte rouge-violacée, à bords nets

comme, de consistance œdémateuse, sans hyperkératose folliculaire

visible à l’œil nu. Certaines lésions sont déprimées en leur centre et

peuvent prendre un aspect annulaire.

Le « lupus à type d’engelures » est caractérisé par sa localisation

(extrémités des doigts et orteils, oreilles, nez, mollets, talons, coudes,

genoux) et son aspect clinique avec des lésions papuleuses violacées

ressemblant à des engelures.

La « panniculite lupique » ou « lupus érythémateux profond » ou

maladie de Kaposi-Irgang se manifeste par des nodules ou des plaques

infiltrées de taille variable, parfois douloureuses.

2.2. Manifestations vasculaires :

Acrosyndromes : Un phénomène de Raynaud est présent chez 10 à

45 % des malades atteints de LEAD et il peut précéder de longue date

l’apparition des autres symptômes.


Livédo : Il est habituellement diffus, non infiltré, à mailles fines non

fermées, c’est-à-dire formant des cercles incomplets (livedo racemosa

ou livédo ramifié). Il est localisé sur les membres et surtout le tronc.

Ulcères de jambes : Des ulcères de jambes sont observés chez environ

3 % des malades ayant un LEAD.

Urticaire et œdème de Quincke.

Hémorragies en flammèches multiples sous-unguéales.

Nécroses cutanées extensives : Leur début est volontiers brutal avec un

purpura nécrotique, laissant rapidement place à une plaque

escharrotique noirâtre bordée d’un liseré purpurique témoignant de

l’évolutivité. Elles sont localisées sur les membres, le visage (joues,

nez, oreilles) ou les fesses.

Autres lésions vasculaires: Lésions purpuriques infiltrées plus ou

moins nécrotiques ou lésions atrophiques ivoirines dites d’atrophie

blanche ou de pseudomaladie de Degos.

2.3 Manifestations non lupiques non vasculaires

Alopécie : il s’agit d’une chute diffuse des cheveux (effluvium

télogène) contemporaine des poussées ou survenant trois mois après,

pouvant donner un cuir chevelu clairsemé. (Fig.5)

Autres lésions :


- Le lupus bulleux se manifeste cliniquement par des bulles ou

des vésiculobulles, parfois regroupées en bouquets, apparaissant en

peau saine et disparaissant sans cicatrice ni grain de milium.

- La mucinose papuleuse se manifeste par des lésions papuleuses,

plus rarement nodulaires, localisées préférentiellement sur le cou, la

racine des membres supérieurs et le tronc.

- Les lésions d’anétodermie avec un phénomène de herniation à la

palpation.

- Les calcifications cutanées sont rares.

- Une pustulose amicrobienne des grands et petits plis associée à des

pustules isolées du cuir chevelu a été décrite au cours du lupus.


Fig.5 : Erythème en ailes de papillon. [96]

Fig.6 : Erosions buccales. [96]


Fig.7 : Lésions érythématosquameuses et atrophiques. [96]

Fig.8 : Lupus érythémateux discoïde du visage. [96]

Fig.9 : Plaque d’alopécie cicatricielle. [99]


3. Manifestations ostéo-articulaires et musculaires:

L'atteinte articulaire est quasi-constante, elle est retrouvée dans 89 à 100%

des cas et inaugure la maladie une fois sur deux. Il s'agit le plus souvent de:

Arthralgies soit inaugurales, soit contemporaines d'une rechute

articulaire, elles sont souvent vives, disproportionnées avec les constatations

cliniques. Leur caractère migrateur peut évoquer à tort un rhumatisme articulaire

aigu [64]. Il s'agit le plus souvent d'arthralgies asymétriques avec prédilection

pour les genoux, les tarses, les IPP et moins fréquemment les coudes, les épaules

ou les chevilles [27].

Arthrites vraies: elles évoluent sur un mode variable:

- Aiguës le plus souvent, la topographie des atteintes réalise soit une

polyarthrite bilatérale et symétrique soit une oligoarthrite.

- Subaiguës, moins inflammatoires, d'évolution plus prolongée, elles

s'accompagnent volontiers de raideur matinale, de gonflements

péri-articulaire et de nodules sous-cutanés transitoires le long des

gaines tendineuses. Un tableau de pseudo-polyarthrite rhizomélique

est possible.

- Chronique: pouvant prendre trois aspects principaux: atteinte

synoviale isolée, atteinte déformante réalisant une arthropathie de

Jaccoud (Fig.6 et 7), et formes chroniques déformantes et

destructrices.


Fig.10 : Mains de Jaccoud : coup de vent cubital. [64]

Fig.11 : Polyarthrite déformante non érosive (main de Jaccoud). [64]


Les déformations peuvent simuler une polyarthrite rhumatoïde évoluée,

elles résultent d'une hyperlaxité capsulo-ligamentaire.

Les articulations le plus souvent atteintes sont par ordre décroissant: les

mains et les poignets, puis les genoux, les chevilles, les coudes et les épaules. Le

rachis est en règle épargné. Une arthrite temporo-maxillaire a été signalée.

A côté des arthrites lupiques, d'autres tableaux cliniques doivent être

individualisés:

Les ténosynovites des fléchisseurs: se compliquent parfois de compression

du nerf médian dans le canal carpien.

Les ostéonécroses aseptiques touchant le plus souvent la tête fémorale, les

condyles fémoraux et les plateaux tibiaux, leur symptomatologie clinique se

manifeste par des douleurs d'horaire mécanique, de siège fixe. Elles peuvent être

secondaire à une corticothérapie ou à une vascularite des vaisseaux épiphysaires.

Une réaction périostée métaphyso-diaphysaires peut s'observer.

Les arthrites septiques surviennent exceptionnellement sans point d'appel

articulaire et on invoque alors le déficit immunitaire et la phagocytose

défectueuse des polynucléaires au cours de la maladie lupique.

Les ruptures tendineuses semblent favorisées par la corticothérapie. Elles

intéressent tout spécialement les tendons rotulien ou quadricipital.


Des ostéoporoses sévères, responsables de tassements vertébraux, peuvent

compliquer les corticothérapies prolongées à fortes doses.

L'atteinte musculaire est représentée par:

- Des myalgies diffuses accompagnant les arthralgies.

- Une faiblesse musculaire qui pourrait être liée à une baisse de la

diffusion de l'oxygène dans les muscles enflammés.

- Une myosite se traduisant par des douleurs musculaires, des

modifications des enzymes musculaires et du tracé

électromyographiques.

Les atteintes musculaires sont souvent associées aux atteintes articulaires

au cours du lupus aboutissant à une majoration de la gêne fonctionnelle. La

différenciation entre une atteinte musculaire ou une atteinte articulaire est

parfois difficile [27].

4. Manifestations rénales:

L'atteinte rénale du lupus est à la fois une des manifestions les plus

communes de cette maladie systémique, mais aussi l'une des plus sévères, pesant

de façon significative sur le pronostic fonctionnel et vital des patients. [55]

La néphropathie survient chez 30 à 75 % des patients lupiques selon les

critères utilisés pour définir l'atteinte rénale et le type de population étudiée.

Les facteurs qui concourent au développement d’une néphropathie lupique

(NL) ont tout lieu d’être multiples, mais ils restent inconnus. Toutefois, on est

frappé par la précocité de son apparition puisque 70 à 80 % des cas surviennent

avant la deuxième année qui suit le diagnostic. Bien que les femmes


représentent 90 % des malades souffrant de LED, ce sont paradoxalement les

hommes qui développent plus souvent une NL (50 versus 20 % pour les

femmes). La NL dépend enfin de l’âge, puisqu’elle prédomine avant 33 ans.

[77]

La protéinurie est la manifestation la plus fréquente de la néphropathie

lupique, notée dans 100 % des cas, atteignant le syndrome néphrotique

(> 3 g/24 heures) dans 45Ŕ65 % des cas.

Une hématurie microscopique est notée dans près de 80 % des

néphropathies lupiques à un stade ou un autre de l'évolution.

La présence de cylindres urinaires signe l'origine rénale de l'hématurie

microscopique, ce qui parfois peut permettre d'éliminer une cause urologique

telle une tumeur urothéliale.

L'insuffisance rénale est néanmoins rarement présente lors des phases

initiales de la maladie mais peut survenir dans les années qui suivent.

L'HTA est fréquente, particulièrement en cas d'insuffisance rénale; elle

peut être majorée par un traitement corticoïde.

Une cystite interstitielle peut se voir au cours de l'évolution, elle se

manifeste par des cystalgies mictionnelles, dysurie, pollakiurie, réduction de la

capacité vésicale fonctionnelle [92].

La classification des lésions histologiques la plus utilisée est celle de

l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Des corrélations anatomocliniques

peuvent être établies. L’aspect histopathologique rénal permet également de

guider la thérapeutique [76].


Tableau 1: Classification de la néphropathie lupique du LES proposée par l'Organisation

Mondiale de la Santé (modifié par Churg): [64]

I. Rein normal:

A:Absence de dépôts.

B:Rein normal en microscopie optique mais présence de dépôts.

II. Glomérulonéphrite mésangiopathique.

A:Hypercellularité mésangiale minime.

B:Hypercellularité mésangiale modérée.

III. Glomérulonéphrite segmentaire et focale. (proliférative et/ou scléreuse)

A:Active avec nécrose.

B:Active et sclérosante.

C:Sclérosante.

IV. Glomérulonéphrite proliférative diffuse.

A:Sans lésions segmentaires nécrosantes.

B:Avec lésions segmentaires nécrosantes.

C:Avec lésions segmentaires actives et lésions scléreuses.

D:Inactive, scléreuse.

V. Glomérulonéphrite extra-membraneuse.

A:Glomérulonéphrite extra-membraneuse pure.

B:Associée à des lésions de la classe II.

C:Associée à des lésions de la classe III.

D:Associée à des lésions de la classe IV.

VI. Glomérulonéphrite chronique avec lésions scléreuses


Classe I : Absence de signe clinique ou biologique d’atteinte rénale et

aspect normal en microscopie optique. La microscopie électronique peut

montrer des dépôts mésangiaux.

Classe II : Il existe souvent une protéinurie modérée et une hématurie

microscopique. L’histologie est caractérisée par une hypertrophie des axes

mésangiaux avec ou sans prolifération mésangiale et la présence de dépôts

mésangiaux en immunofluorescence (Fig.12). Le pronostic est excellent, sauf si

l’évolution se fait vers une forme plus sévère.

Classe III : Cliniquement, il existe le plus souvent une protéinurie

associée à une hématurie microscopique. Un syndrome néphrotique et une

hypertension artérielle peuvent se voir, mais la fonction rénale est normale. Il

s’agit d’une glomérulonéphrite segmentaire et focale avec prolifération endo- et

extracapillaire. La proportion de glomérules atteints est inférieure à 50 % et

s’associe parfois à des lésions tubulaires focales (Fig.13). Le pronostic est

favorable si moins de 25 % des glomérules sont atteints, défavorable dans le cas

contraire.

Classe IV : Cliniquement, ces lésions s’expriment le plus souvent par

un syndrome néphrotique avec importante protéinurie et hématurie associés

fréquemment à une insuffisance rénale modérée et une hypertension artérielle.

Ces lésions traduisent une glomérulonéphrite proliférative diffuse, forme la plus

sévère de néphropathie lupique. Des lésions de tubulopathie interstitielle avec

des infiltrats de cellules mononucléées sont fréquentes. L’immunofluorescence

et la microscopie électronique montrent des dépôts granuleux mésangiaux


diffus, endomembraneux (wire loops) et souvent extramembraneux le long des

parois des capillaires (Fig.14 et 15). La gravité de l’atteinte rénale est fonction

de l’importance des croissants épithéliaux.

Classe V : Cette atteinte s’exprime par une protéinurie importante et

d’un syndrome néphrotique. Il s’agit d’une glomérulonéphrite

extramembraneuse avec un épaississement diffus des parois des capillaires

glomérulaires et des dépôts extramembraneux. Il y a peu ou pas de prolifération

cellulaire (Fig.16 et 17).


Fig.12 : GN mésangiale lupique : la prolifération est discrète et les dépôts mésangiaux

en IF sont au premier plan. [89]

Fig.13 : GN lupique classe III : le processus touche moins de 50% des glomérules. [89]


Fig.14 : GN lupique diffuse de classe IV : très importants dépôts sous endothéliaux réalisant

des aspects « rigides » en « fil de fer » de la paroi capillaire « Wireloop » [89]

Fig.15 : GN lupique classe IV : en IF. [89]


Fig.16 : Aspect de GEM lupique en microscopie optique. [89]

Fig.17 : GEM lupique en IF. [89]


La classification de l’OMS ne tient pas compte d’un élément important

dans l’évaluation du pronostic qui est le degré d’activité des lésions du

parenchyme rénal .Des indices ont été introduits afin d’évaluer l’activité de la

néphropathie. Les lésions considérées comme actives sont susceptibles de

régresser sous traitement. À l’inverse, les lésions inactives ne répondent pas aux

traitements. Il est donc important d’apprécier, dans chaque catégorie de

glomérulonéphrite du LED, les indices d’activité et de chronicité avant de

prendre des décisions thérapeutiques. [67]

5 .Manifestations cardio-vasculaires:

5.1. L'atteinte cardiaque:

La maladie lupique touche les trois tuniques du cœur avec une prédilection

pour le péricarde.

La péricardite:

La péricardite est d'expression clinique dans 20 à 30 % des cas ,

échographique dans 40 % des cas, et anatomique dans 60 à 70 % des cas. Elle se

traduit cliniquement par des douleurs thoraciques avec ou sans frottement

péricardique .Exceptionnellement elle se révèle par une tamponnade, de

pronostic défavorable. L'évolution vers la constriction est rare [65].

La myocardite:

La myocardite est l’atteinte cardiaque la plus rare au cours du LES, elle a

été observée dans la littérature généralement chez des patientes jeunes : moins

de 30 ans, ayant une maladie évoluant depuis moins de 2 ans. La survenue de


complications à type d’insuffisance cardiaque et de thrombus intracardiaque

reste assez rare.

Le diagnostic de myocardite lupique est difficile à poser puisqu’il faut

d’abord éliminer les causes iatrogènes, virales et ischémiques ; d’où l’intérêt de

la coronarographie.

Il s'agit d'une myocardite interstitielle avec dégénérescence fibrinoïde par

vascularite diffuse des petits vaisseaux coronaires.

Seule la biopsie endomyocardique permet le diagnostic positif mais celle ci

n’est pas toujours réalisable et a une sensibilité faible variant entre 0 et 60%

selon les séries. Le plus fréquemment, c’est l’évolution favorable sous

corticoïdes qui renforce le diagnostic [13].

L'endocardite de Libman-Sacks:

Sa fréquence se situe entre 20 et 60 % d’après les études nécropsiques des

lupiques. C’est une endocardite verruqueuse faite de végétations siégeant de

préférence sur le bord libre des valves mitrales.Elle se traduit cliniquement par

un souffle systolique de pointe, l’examen histologique montre la présence de

corps de Gross spécifique du lupus. Elle est généralement bien tolérée sur le

plan hémodynamique mais constitue un point d'appel infectieux redoutable chez

les patients lupiques. [52], [69]

La distinction entre l’endocardite infectieuse et verruqueuse de Libman

Sacks, se base sur les critères d’Asherson résumés dans le tableau suivant :

( Tableau 2)


Tableau 2: Critères d’Asherson de diagnostic différentiel entre l’endocardite infectieuse et

verruqueuse de Libman-Sacks. [69]

Lupus systémique Endocardite infectieuse

Leucocytes Normaux ou diminués Augmentés

CRP Normale ou peu augmentée Très augmentée

Antiphospholipides Très augmentés Normaux ou peu augmentés

5.2. L'atteinte vasculaire:

L'artérite:

Une artérite lupique peut intéresser les coronaires, l'arche aortique ou plus

fréquemment les artères distales à l'origine de gangrènes des extrémités. Un

anévrysme de l'aorte thoracique et une artérite des gros vaisseaux du système

nerveux central ont été décrits. L'artérite mésentérique enfin peut être à l'origine

de perforations coliques généralement mortelles.

Le syndrome de Raynaud:

Noté dans 20% des cas, il peut précéder les malades lupiques et persiste en

règle malgré le traitement. Il peut être très invalidant, conduisant à des

ulcérations digitales, rarement à des acro-ostéolyses ou une acrosclérose limitée.

Les LES avec phénomène de Raynaud seraient de bon pronostic.

La capillaroscopie montre habituellement une augmentation de la taille des

capillaires.


Les phlébothromboses :

Sont notées dans 8 à 20 % des cas. Elles sont volontiers emboligènes. Elles

peuvent intéresser les territoires des membres, mais aussi les veines viscérales

ou les veines caves. Leur caractère récidivant est très évocateur de la présence

d’anticoagulant circulant ou plus généralement d’anticorps antiphospholipides.

[64]

L'hypertension artérielle:

Au cours du LES, l'HTA peut être satellite d'une néphropathie avec

insuffisance rénale ou secondaire à une corticothérapie, cependant quelques cas

d'hypertension artérielle primitive, probablement liés à la maladie lupique, ont

été rapportés. [65]

6. Manifestations pleuro pulmonaires:

6.1. Atteinte pleurale:

L'atteinte pleurale est la plus fréquente des manifestations pulmonaires

lupiques. Cependant, une atteinte pleurale clinique ou anamnestique est

beaucoup plus fréquente qu'un épanchement pleural radiologique.

L'atteinte pleurale constitue la manifestation révélatrice du LES dans 2,5

% à 5 % des cas. Cliniquement, les douleurs pleurales et la dyspnée peuvent être

associées à un frottement pleural. La radiographie thoracique met en évidence

l'épanchement, classiquement bilatéral et peu abondant, mais qui, dans certains

cas exceptionnels peut être massif.


Cet épanchement est le plus souvent de type exsudatif, plus rarement

transsudatif. La composante cellulaire est généralement constituée de quelques

milliers de cellules mononuclées par mm 3. Des cellules pleurocytoïdes

atypiques ont été décrites. La concentration de glucose est le plus souvent

normale, mais peut être diminuée. Classiquement, un taux de complément

abaissé dans le liquide pleural constitue un argument en faveur du diagnostic de

pleurésie lupique.

Différents auteurs ont mis en évidence des cellules LE, des anticorps anti-

nucléaires et des anticorps anti-ADN double brin dans le liquide pleural de

certains lupiques.

Histologiquement, on observe des foyers inflammatoires pleuraux sans

disposition spécifique, principalement constitués de lymphocytes et

macrophages, éventuellement associés à une nécrose fibrinoïde. [25]

6.2. Pneumopathie interstitielle:

Au cours du LES, la survenue d'une pneumopathie interstitielle spécifique

est estimée entre 4,2 % et 9,3 % des cas.

Les manifestations cliniques les plus fréquentes, non spécifiques, associent

dyspnée d'effort et parfois de repos, toux et douleurs pleurales. La radiographie

pulmonaire montre plus tardivement un infiltrat interstitiel débutant aux bases.

Les épreuves fonctionnelles respiratoires, anormales dans 90 % des cas,

représentent I'indicateur le plus sensible avec diminution des volumes

pulmonaires dans 50 % des cas et surtout de la capacité de diffusion dans 70 %

des cas.


Sur le plan histologique, une fibrose interstitielle localisée ou diffuse est

souvent retrouvée, parfois une hyperplasie focale épithéliale et une

desquamation histiocytaire.

Le lavage broncho- alvéolaire précise la nature de I'alvéolite luminale en

montrant une hyperlymphocytose broncho-alvéolaire, une alvéolite

macrophagique, ou une alvéolite à polynucléaires. [25]

6.3. Pneumonie lupique:

La pneumonie lupique est une manifestation rare du lupus, touchant 1 à

4 % des patients, mais pouvant être révélatrice du lupus dans 50 % des cas. La

présentation clinique est non spécifique simulant une pneumopathie infectieuse

aiguë avec de la fièvre, un essoufflement et une toux. Une hémoptysie peut

s’observer. Les gaz du sang montrent typiquement une hypoxémie avec une

hypocapnie. La radiographie pulmonaire, et surtout le scanner thoracique,

montrent des opacités alvéolaires uni ou bilatérales prédominant habituellement

dans les lobes inférieurs, fréquemment associées à de petits épanchements

pleuraux. Au maximum le tableau clinique est celui d’un syndrome de détresse

respiratoire aiguë nécessitant une ventilation mécanique. La biopsie pulmonaire,

si elle est réalisée, ne montre pas de lésion spécifique, les cellules LE étant

exceptionnellement retrouvées, et détecte des lésions de dommage alvéolaire

aigu, des lésions de nécrose, un œdème interstitiel et alvéolaire, une infiltration

de cellules inflammatoires, et des zones d’hémorragie alvéolaire. Une capillarite,

des thromboses micro-vasculaires, des dépôts d’immunoglobulines et de

complément, peuvent également s’observer [33].


6.4. Hémorragie pulmonaire diffuse :

L'hémorragie pulmonaire diffuse est une manifestation extrêmement grave

du lupus, de description récente. II s'agit d'une manifestation rare et souvent

méconnue.

L'hémorragie pulmonaire diffuse se manifeste fréquemment par une

hémoptysie, parfois massive. Cependant elle peut être inapparente, de diagnostic

difficile. Les autres signes cliniques associent fièvre, toux, dyspnée, tachycardie,

râles et hypoxémie sévère. Les radiographies montrent habituellement des

infiltrats alvéolaires diffus, généralement bilatéraux. Le diagnostic repose

principalement sur le lavage broncho-alvéolaire qui met en évidence une

hémorragie macroscopique et/ou des macrophages chargés d’hémosidérine.

L'examen histologique des tissus prélevés par biopsie ou au cours de

I'autopsie mettent en évidence des hémorragies intra-alvéolaires diffuses de

façon quasi-constante. Une angéite à neutrophiles, et des dépôts de complexes

immuns et de complément dans les vaisseaux pulmonaires et les parois

alvéolaires ont également été rapportés [23].

6.5. Hypertension artérielle pulmonaire lupique:

L'association entre hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et LES est

connue depuis plusieurs décennies et la prévalence a été estimée entre 5 et 14%.

Les manifestations cliniques révélatrices de l'HTAP lupique ne sont pas

spécifiques (dyspnée d'effort, douleurs thoraciques, asthénie), ou trompeuses

(palpitations, hémoptysie) retardant le diagnostic. Du point de vue

histopathologique, il n'y a pas de différence significative entre l'HTAP primaire

et celle associée au LES, et la vasculite pulmonaire est rare. L'HTAP peut être


une manifestation initiale du LES ou survenir au cours de la maladie.

Différentes études suggèrent que dans la majorité des cas, l'HTAP se manifeste

sans lésions pulmonaires préexistantes, ni évidence de maladie thrombo-

embolique, et donc plutôt comme une forme primaire [23], [33].

6.6. Autres atteintes pulmonaires:[23]

Un dysfonctionnement diaphragmatique isolé, uni ou bilatéral.

Une diminution similaire de la ventilation, mise sur le compte d'une

faiblesse des muscles respiratoires.

La découverte radiologique d'une atélectasie n'est pas rare au cours du

LES.

Quelques cas de maladie des petites voies aériennes à type de

bronchiolite oblitérante, associée à un lupus ont été rapportés.

Des cas de pneumothorax spontané, de pneumopathie excavée associés

à une pneumonie lupique ont été rapportés.

La présence d'adénopathies médiastinales lupiques, hilaires bilatérales

ou trachéo-bronchiques est exceptionnelle.

La survenue de thromboses artérielles pulmonaires in situ et

d'embolies pulmonaires chez des sujets lupiques a été principalement

décrite en présence d'un anticoagulant circulant.

Enfin, il faut rappeler la possibilité de manifestations pulmonaires

d'origine médicamenteuse.


7- Manifestations neuropsychiatriques:

Les manifestations neuropsychiatriques du lupus érythémateux disséminé

sont souvent sévères et posent fréquemment un problème diagnostique et

thérapeutique. Vu la grande diversité de ces manifestations, un comité de

recherche de l'American College of Rheumatology (ACR) a proposé 19

syndromes neuropsychiatriques liés au LED qui sont résumés dans le Tableau :3

[64].

Parmi les altérations neuropsychiatriques du LED on note:

La dysfonction cognitive: une des principales manifestations

neuropsychiques du LED, elle est présente chez presque 80 % des patients

lupiques, avec une prévalence comprise entre 17 et 66 % dans la plupart des

travaux. Les troubles cognitifs les plus fréquents sont les troubles d'attention et

de la concentration, les altérations de la mémoire (verbale et non verbale), la

productivité verbale, les compétences visuelle et spatiale, la rapidité

psychomotrice et la flexibilité cognitive [17].

Les céphalées : leur fréquence au cours du lupus est estimée à 27 à 55%,

elles peuvent révéler une méningite, une tumeur, une pseudotumeur cérébrale,

un hématome sous dural ou une thrombose d’un sinus longitudinal supérieur.

Parfois elles revêtent une allure migraineuse accompagnant alors une

exacerbation de la maladie. Les céphalées banales ne sont pas plus fréquentes

que dans la population générale, elles sont parfois corrélées à la fatigue et aux

signes arthromyalgiques [65].

Les accidents cérébrovasculaires du lupus se présentent sous forme

d'AVC ou d'accidents ischémiques transitoires (AIT). Ils surrviennent le plus


souvent dans les cinq premières années après le diagnostic de LED et sont

volontiers récidivants. Ils peuvent cependant être une manifestation initiale.

L’atteinte cérébrovasculaire dans le lupus est fortement liée à La présence

d'anticorps antiphospholipides mais aussi à l'HTA et à l'athérosclérose [36].

Les crises convulsives : leur prévalence varie de 5 à 10% [45], elles

peuvent être généralisées ou focales, pouvant résulter d'altérations propres au

lupus, d’une ancienne cicatrice ou d’ un épisode inflammatoire aigu quelconque

.L'EEG est rarement celui de l'épilepsie essentielle et deux anomalies principales

sont rapportées : ondes d'amplitude modérément élevée, de rythme trois à sept

cycles par seconde avec des ondes volontiers asymétriques mais sans signe en

foyer ; une activité globalement ralentie à 6Ŕ8 cycles par seconde, de moyen

voltage, entrecoupée de bouffées d'ondes d'une durée variable [17].

Les atteintes des nerfs crâniens sont rapportées dans 2 à 42% des cas,

elles résultent d’une atteinte soit du noyau, soit des fibres du nerf. Diverses

manifestations ont été décrites : paralysie oculomotrice, ptôsis, paralysie

vélopalatine, surdité, nystagmus, paralysie faciale, névralgie du trijumeau et

paralysie laryngée [65].

Les neuropathies périphériques qui peuvent revêtir trois aspects

principaux : neuropathie sensitive pure ou prédominante en gants ou en

chaussettes ; mono- ou multinévrite avec pied ou main tombant asymétrique ;

polyradiculonévrite ascendante type Guillain-Barré. Un syndrome de Guillain-

Barré type Miller-Fisher est également possible [17].


Les mouvements anormaux: sont rares (1 à 3 % des patients) et la

chorée en est l'expression la plus fréquente. La chorée et la myélite transverse

sont associées à la présence d'anticorps antiphospholipides. La myélite

transverse, caractérisée par une paraplégie de survenue en règle brutale, est de

pronostic réservé et peut s'associer à une névrite optique réalisant le tableau

d'une neuromyélite optique de type Devic [73], maladie inflammatoire

démyélinisante de mauvais pronostic qui atteint les nerfs optiques et la moelle

épinière .

Les cas de syndrome parkinsonien et d’hémibalisme sont extremement

inhabituels [63].

La leuco-encéphalopathie multifocale progressive qui est une maladie

progressive, caractérisée par la présence de multiples lésions démyélinisantes

dans le système nerveux central avec, à l’IRM des plages de démyélinisation

périventriculaire, dans la région pariétaleŔoccipitale et dans le cerebellum. Elle

se traduit par un déficit moteur, un déficit visuel et une altération mentale

rapportée plusieurs fois en association avec des immunosuppresseurs.

La méningite peut être en relation avec des infections ou être d'origine

médicamenteuse. Une méningite aseptique avec céphalées, signes méningés,

pléocytose au LCR, de mécanisme probablement immunologique, a également

été décrite.

Dans les manifestations psychiatriques, On distingue shématiquement

les manifestations névrotiques ou dépressives, souvent réactionnelles à la

maladie, sans lésion organique décelable, et les manifestations psychiques

aigues ou chroniques liées à une atteinte cérébrale organique.


Les états psychotiques sont rares, volontiers précoces et parfois

révélateurs. Ils réalisent des tableaux cliniques variés (délire, hallucinations, état

schizophrénique) et peuvent poser de difficiles problèmes de diagnostic

différentiel avec la rare psychose induite par les stéroïdes. Dans la majorité des

cas, ces états psychotiques régressent sous corticothérapie.

Les démences se traduisent par une altération progressive des fonctions

supérieures débutant souvent par des troubles mnésiques. Certaines sont la

conséquence d’infarctus multiples dans le cadre d’un syndrome des anti-

phospholipides, d’autres se traduisent par une encéphalopathie d’installation très

progressive et insidieuse sans anomalie décelable à l’IRM. [28]

Tableau 3: Syndromes neuropsychiatriques du LES définis par le collège américain de

rhumatologie [64]

Système nerveux central Système nerveux périphérique

1. Méningite aseptique

2. Maladie cérébro-vasculaire

3. Syndrome démyélinisant

4. Céphalées

5. Mouvements anormaux

(Chorée)

6. Myélite

7. Convulsions

8. Confusion aiguë

9. Anxiété

10. Dysfonction cognitive

11. Troubles de l'humeur

12. Psychose

13. Polyradiculonevrite démyélinisante

inflammatoire aiguë (syndrome de Guillain-

Barré)

14. Atteinte du système nerveux autonome

15. Mononeuropathies, simples ou complexes

16. Myasthenie

17. Atteinte des nerfs crâniens

18. Plexopathie

19. Polynévrite


8- Autres manifestations:

Manifestations hématologiques:

Des adénopathies sont présentes chez 20 à 60 % des patients. Elles

témoignent de l'évolutivité de la maladie. Il s'agit de ganglions inflammatoires

bénins, superficiels et plus rarement profonds. Une nécrose fibrinoïde est propre

aux lupus aigus, mais doit faire évoquer l'association à un syndrome de Kikuchi

[64]. Une splénomégalie est présente chez 10 à 20 % des patients, elle est le

plus souvent modérée par hyperplasie lymphoïde, quelques cas de

splénomégalie volumineuse ont été rapportés. De rares cas d'atrophie splénique

aboutissant à l'asplénie ont été décrits. D'autres anomalies ont été rapportées :

capsulite, infarctus, défaut des fonctions phagocytaires de la rate [54]. La

rupture spontanée est exceptionnelle.

Manifestations digestives et hépatiques:[64], [66]

- Anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales

accompagnent habituellement une poussée de la maladie dans 10 à 50 % des cas.

- La Vascularite mésentérique est une complication grave notée dans

2 % des cas, elle se manifeste par des douleurs abdominales, nausées, et

vomissements, parfois l'atteinte est sévère avec des symptômes péritonéaux au

premier plan réalisant un tableau « d'abdomen chirurgical ». Les pancréatites

aiguë ou chronique ont été rapportées au cours du LES et sont la conséquence

d'une vascularite des organes rétropéritonéaux.

- L’ascite est présente dans 10 % des cas. Elle peut être la

conséquence d'une inflammation péritonéale, secondaire à la vascularite de

continuité ou entrer dans le cadre d'une insuffisance cardiaque, rénale ou

hépatique.


- Des troubles de la motricité œsophagienne ont été observés dans un

tiers des cas, révélés par une dysphagie ou un reflux gastro-œsophagien. Un

apéristaltisme a été rapporté dans 10 à 25 % des cas.

- Plus récemment, des cas de pseudo-obstruction intestinale ont été

rapportés au cours du LES.

- Une hépatomégalie et un ictère sont présents dans respectivement 8-32

et 3-4 % des cas. Une élévation des transaminases est notée dans 20 à 30 % des

cas, souvent, en période d'activité de la maladie. Ces anomalies sont le plus

souvent en rapport avec une stéatose hépatique. Cirrhose, hépatite chronique

active, granulomatose hépatique et nécrose centrolobulaire ont été rapportées.

Dans les années 1960, l'association d'une hépatite chronique active et de cellules

LE a permis d'individualiser une entité appelée hépatite « lupoïde ». Citons

également des observations de cholécystite alithiasique et d'hyperplasie

nodulaire multiple du foie avec ou sans anticorps antiphospholipides. Une

hépatite médicamenteuse est également possible, notamment après prise d'anti-

inflammatoires non stéroïdiens.

Manifestations oculaires et visuelles:

La maladie lupique peut toucher toutes les structures de l'œil et les voies

optiques [65].

Une atteinte de la musculature extrinsèque peut être responsable d'un

syndrome de Brown caractérisé par une impossibilité d'élévation de l'œil en

adduction.


L'atteinte rétinienne se traduit sur le fond d'œil par des exsudats cotonneux

ou rétinite dysorique, parfois associée à des hémorragies rétiniennes (Fig.14).

Une choroïdopathie sévère avec décollement de la rétine et cécité est

exceptionnelle. Une épithéliopathie pigmentaire multifocale postérieure

d'origine vasculaire est possible.

D'autres structures oculaires sont plus rarement touchées au cours du lupus,

il peut s'agir de conjonctivite surtout microbienne, d'une kératite en bande ou

d'une uvéite antérieure.

L'atteinte du nerf optique se traduit par une amaurose ou un scotome

unilatéral et secondairement une décoloration papillaire. Les lésions rétro

chiasmatiques peuvent se traduire par des hallucinations visuelles figurées ou

non.

Fig.18 : Fond d’œil : nodules dysoriques. [64]


9- Formes cliniques :

9.1. Les formes compliquées d’infection:

Au cours du LES, les infections sont habituellement des complications de

l’immunodépression, mais peuvent être aussi des facteurs déclenchant de la

maladie par l’intermédiaire de différents mécanismes physiopathologiques;

activation polyclonale des lymphocytes B et T, mimétisme antigénique et/ou

augmentation de l’immunogénicité des auto-antigènes d’un organe secondaire à

une inflammation localisée engendrée par quelques agents infectieux. Leur

fréquence dans la littérature varie de 26 à 78 % [50].

Les infections bactériennes à pyogènes (Staphylococcus aureus,

Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, plus rarement Neisseria

meningitidis, salmonelles non typhi…) représentent 90 % des cas. La

tuberculose représente un tiers des cas en zone d'endémie, le retard diagnostique

est fréquent en raison des localisations extrapulmonaires, ganglionnaires ou

osseuses. Les infections opportunistes à Candida albicans, Aspergillus,

Pneumocystis carinii, Nocardia sont possibles, favorisées par la corticothérapie

et le traitement immunosuppresseur. Parmi les virus, les infections à VZV sont

les plus fréquentes suivies par les infections à CMV. Les infections pulmonaires,

urinaires sont les plus fréquentes suivies par les infections cutanées,

ostéoarticulaires et cérébroméningées. La mortalité est élevée au cours des

infections fongiques [82].

Le lupus ne contre-indique pas les vaccinations avec les germes tués. Les

traitements immunosuppresseurs contre-indiquent les vaccinations avec des

germes vivants, même atténués [64].


Le traitement préventif repose sur l'éradication des foyers infectieux, la

vaccination antipneumococcique, un traitement par cotrimoxazole en cas de

lymphopénie CD4 et surtout l'utilisation judicieuse du traitement

immunosuppresseur en essayant de diminuer autant que possible la

corticothérapie [45].

9.2. Lupus induit

Un lupus induit par un médicament est défini par les points suivants [60] :

Apparition d'au moins un signe clinique de lupus ;

Apparition d'anticorps antinucléaires (AAN) ;

Relation temporelle entre la prise du médicament et la survenue des

signes cliniques ;

Régression des signes cliniques en quelques jours ou quelques

semaines après l'arrêt du médicament, parfois sous l'effet d'un

traitement anti-inflammatoire transitoire, régression des signes

biologiques d'auto-immunité plus tardive ;

Absence de signes évocateurs d'un lupus spontané auparavant :

le médicament entraîne un lupus de novo et non une poussée d'un

lupus connu.

Réapparition des manifestations pathologiques à la réintroduction du

médicament.

Plusieurs médicaments peuvent être incriminés (Tableau 5).


Tableau 4 : Principaux médicaments inducteurs de manifestations cliniques de lupus

érythémateux systémique [64].

DCI Nom commercial

Hydralazine Non commercialisé

Procaïnamide Non commercialisé

Acébutolol Sectral®

D-pénicillamine Trolovol®

Quinidine Longacor® Cardioquine

®

Isoniazide Rimifon®

Chlorpromazine Largactil®

Sulfasalazine et mésalazine Salazopyrine® et Pentasa

®

Carbamazépine Tégrétol®

Éthosuximide Zarontin®

Triméthadione Triméthadione®

Minocycline Minocyne®

Interféron alpha Roféron®

Étanercept Enbrel®

Infliximab Rémicade®

Hydrochlorothiazide Esidrex®

Ticlopidine Ticlid®

Phénytoïne Dilantin®

Valpromide Dépamide®

Lamotrigine Lamictal®

Acide valproïque Valproate de sodium®


Cliniquement, il s’agit habituellement de lupus cutané ou articulaire,

avec signes généraux. L’épanchement pleural et les manifestations

parenchymateuses sont fréquents, sauf dans le lupus induit par l’hydralazine et

par l’isoniazide. L’atteinte rénale est rare, ainsi que celle du système nerveux

central [64].

La biologie est particulière : [83]

- la présence d’anticorps antinucléaires est quasi constante.

- Les anticorps anti-histones sont détectés dans 40 à 100 % des lupus

induits.

- Il est exceptionnel d’observer des anti-ADN natifs à titre élevé.

- L’hypocomplémentémie est rare dans les lupus induits, mais

certaines molécules peuvent interagir avec le C4.

Evolution du lupus induit :

Les lupus induits régressent à l’arrêt du médicament. La disparition des

signes cliniques est généralement assez rapide en quelques jours à quelques

semaines, alors que les autoanticorps persistent plusieurs mois, parfois plus d’un

an [83].

9.3. Lupus et déficit congénital en complément

Il se caractérise habituellement par : [64]

Des signes cutanés florides,

Mais s'accompagnent exceptionnellement d'une atteinte rénale grave.


Sur le plan biologique :

Les anticorps anti-nucléaires sont à des taux faibles.

Les anticorps anti-ADN natif sont parfois absents.

Le CH50 est indosable.

9.4. Lupus à début pédiatrique :

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est diagnostiqué avant l'âge de

16 ans dans 10 à 15 % des cas .Les manifestations initiales sont variées, parfois

trompeuses , et les formes sévères, notamment liées à l'atteinte rénale, plus

fréquentes que chez l'adulte . Dans les formes sévères, le pronostic à long terme

dépend en partie de la précocité et de la nature du traitement [11].

Le lupus néonatal : dans 25 à 80 % des cas le LED néonatal révèle une

maladie asymptomatique de la mère. Les atteintes du nouveau-né sont liées au

passage transplacentaire d'anticorps maternels anti-Ssa, anti-SSb et anti-RNP.

Les principales manifestations cliniques du LED néonatal sont une atteinte

cardiaque permanente (bloc auriculo-ventriculaire complet congénital), une

éruption cutanée transitoire et une atteinte hématologique transitoire [10].

9.5. Lupus à début tardif :

La survenue du LES dans la population gériatrique est rare et les patients

présentent des caractéristiques épidémiologiques et cliniques différentes de

celles observées chez l'adulte jeune. La prépondérance féminine est moins

marquée chez les patients âgés. Les manifestations cliniques du LES du sujet

âgé sont peu spécifiques avec notamment une altération de l'état général, des

arthralgies et arthrites avec parfois la présence de myalgies, des troubles


cognitifs, des céphalées et une irritabilité. Les atteintes rénales et cérébrales sont

plus rares. Le LES du sujet âgé a donc un pronostic relativement bénin [35].

9.6. Lupus et grossesse:

La grossesse est actuellement largement autorisée au cours du lupus

systémique. La fertilité des femmes lupiques est superposable à celle de la

population générale .Certaines stérilités pourraient être imputables au lupus par

le biais d’une ovarite auto-immune ou des anticorps antiphospholipides. La

majeure partie des stérilités paraît secondaire à l’utilisation du

cyclophosphamide. La morbidité maternelle paraît liée à l’activité du lupus ,

l’hypertension artérielle, la prééclampsie, le syndrome hemolysis, elevated liver

enzymes, low platelets (HELLP), les traitements et les APL. La morbidité fœtale

et néonatale est influencée par la prématurité, les effets secondaires de la

corticothérapie maternelle et la présence d’anticorps anti-SSA maternels avec un

risque de bloc auriculoventriculaire congénital de 1 à 2 %. L’échographie-

doppler obstétricale anormale est le meilleur facteur prédictif de l’issue de la

grossesse. Une anomalie de l’artère ombilicale au deuxième trimestre et un

antécédent de phlébite sont prédictifs de mort fœtale ou néonatale [57].

9.7. Les formes associées :

Coexistence LES-syndrome de Gougerot-Sjögren est très fréquente.

Connectivite mixte [32]: Décrite initialement par G.-C. Sharp en 1972,

la « Mixed Connective Tissue Disease » est une maladie auto-immune

d’étiopathogénie encore inconnue, pour laquelle de nombreuses hypothèses ont

été avancées (implication d’auto-antigènes et/ou d’agents infectieux). Elle

touche la femme de manière prédominante, la majorité des cas se présentant


entre la deuxième et la troisième décade de la vie. Son incidence n’est pas

connue chez les caucasiens, mais une étude épidémiologique japonaise suggère

une prévalence de 2, 7%. Elle est caractérisée par la présence:

D’un titre élevé d’anticorps anti-(U1)-RNP.

D’une combinaison d’éléments cliniques empruntés au LES, à la

sclérodermie, à la polyarthrite rhumatoïde et/ou à la dermatoplymyosite.

Le lupus peut également s’associer à d’autres affections

dysimmunitaires notamment une dysthyroïdie (maladie de Basedow, thyroïdite

de Hashimoto), myasthénie, cirrhose biliaire primitive, dermatose bulleuse, etc

[65].

L’association lupus- cancer est rare [65], il s’agit habituellement soit

d’hémopathies malignes, soit d’histiocytose maligne, soit de sarcome avec une

prédilection pour le tissu cérébral. La maladie lupique constituerait un terrain

favorable au développement de tumeurs malignes.


E- Etude biologique :

Les examens biologiques revêtent plusieurs intérêts au cours du lupus :

confirmer le diagnostic ; chiffrer l’évolutivité de l’affection, apprécier

l’efficacité des thérapeutiques mises en œuvre et chercher à déterminer le

pronostic.

1-Les manifestations biologiques non spécifiques :

1-1 La vitesse de sédimentation est élevée au cours des poussées dans 80

à 100 % des cas. Elle revient à la normale en période de rémission, mais peut

rester augmentée du fait d’une hypergammaglobulinémie persistante ou d’une

insuffisance rénale chronique [64].

1-2 La protéine C réactive s’élève peu au cours des poussées évolutives

du lupus, sauf en cas de sérite, les taux très élevés devant faire rechercher une

complication infectieuse [65].

1-3 Les modifications du protidogramme traduisent soit l’existence d’un

syndrome inflammatoire avec une hyper-α-2-globulinémie (30 % des cas), et

parfois une hypoalbuminémie en l’absence de syndrome néphrotique, soit une

dysgammaglobulinémie polyclonale liée à l’activation de l’immunité humorale

avec production de multiples anticorps [64].

1-4 les anomalies hématologiques : elles sont polymorphes ;

Anémie : il s’agit le plus souvent d’une anémie inflammatoire,

normochrome normocytaire hyposidérémique avec capacité totale de la

sidérophiline normale ou diminuée. L’anémie hémolytique à test de coombs


positif est rencontrée dans 5 à 10% des cas, elle est plus fréquente dans le lupus

avec syndrome des APL. Les autres types d’anémie sont plus rares [65].

Leucopénie : notée chez près de 80% des malades non traités, il s’agit le

plus souvent d’une lymphopénie, isolée ou associée à une granulopénie. Elle est

due soit à une suppression médullaire, soit à la présence d’anticorps anti-

leucocytes [76].

Thrombopénie : notée dans 7 à 52% des cas, liée en général à la

présence d’anticorps anti-plaquettes [76], elle peut être à l’origine de

complications hémorragiques.

Troubles de l’hémostase : ils sont liés à la présence d’un anticoagulant

circulant de type anti-thrombinase , retrouvé également dans de nombreuses

affections mais, par convention, appelé anticoagulant lupique [64], [65].

2-Les anomalies sérologiques.

2.1. La cellule LE (ou cellule de Hargraves) :

La cellule LE est généralement un polynucléaire neutrophile dont le noyau

est refoulé en périphérie par une volumineuse inclusion cytoplasmique

correspondant au noyau d'une autre cellule lysée et phagocytée(Fig.15). Elle

peut être mise en évidence en incubant le sérum du malade avec ses propres

leucocytes ou avec des polynucléaires d'un sujet sain. Pendant près de dix ans, la

recherche de cellules LE a été le test biologique essentiel dans le diagnostic du

LES. Elle est positive chez 86 à 100 % des patients lupiques mais très vite sa

spécificité pour le LES a été mise en doute [40].


2.2. Les anticorps antinucléaires :

Dans le LES, la présence des ANA est quasi constante et nécessaire au

diagnostic mais elle n'est pas spécifique de cette maladie : des ANA peuvent

être retrouvés dans d'autres maladies auto-immunes spécifiques ou non

spécifiques d'organe, dans certaines infections, dans les cancers et même chez

les sujets sains ou âgés.

Ainsi, tout l'intérêt de la recherche des ANA par IFID est probablement de

pouvoir éliminer l'hypothèse d'un LES quand la réaction est négative [40].

2.3. Les anticorps anti-ADN natif :

Ils sont présents chez 70 % des lupiques à un moment quelconque de

l’évolution [63]. Les anticorps anti-ADN sont dirigés contre l’acide

désoxyribonucléique. Il en existe au moins deux types : ceux qui reconnaissent

l’ADN en double hélice, bicaténaire ou natif ; et ceux qui reconnaissent l’ADN

en simple hélice, monocaténaire ou dénaturé. Ces derniers n’ont aucune valeur

diagnostique. La mise en évidence d’anticorps anti-ADN natif peut se faire par

plusieurs techniques complémentaires dont les principales sont [79]:

Ŕ Les techniques immunoenzymatiques de type ELISA;

Ŕ L’immunofluorescence indirecte sur un Crithidia luciliae(Fig.16) ;

Ŕ Le test de Farr.


Fig.19 : Deux cellules LE. [40]

Fig. 20: Ac anti-ADN natif positifs par IFID sur Crithidia luciliae. [40]


2.4. Les anticorps antihistones :

Présents chez près de 70% des patients lupiques et dans 100% des lupus

induits. Ils sont dirigés contre les différentes classes d’histones qui sont des

protéines basiques intrinsèquement associées à l’ADN pour former la

chromatine. Les dosages peuvent se faire par plusieurs méthodes notamment la

fixation du complément, l’immunofluorescence indirecte et plus récemment des

techniques immuno enzymatiques utilisant comme substrat antigénique des

fractions d’histones purifiées [94].

2.5. Les antinucléosomes :

Ces anticorps représentent un bon marqueur diagnostique du lupus

systémique, ils sont détectés chez 74 à 85 % des malades au moment du

diagnostic de l’affection, avant tout traitement par corticoïdes ou autre

immunosuppresseur. Leur spécificité varie selon les techniques entre 92 et

96 %. Par ailleurs la recherche des anticorps anti-nucléosome est

particulièrement intéressante chez les patients lupiques sans anticorps anti-ADN

natif décelable. Cependant aucune corrélation n’a pu être clairement établie

entre l’évolutivité du lupus systémique et le titre des anticorps anti-nucléosome

[39].

2.6. Les anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles :

Plus de 40 anticorps anti-Ag nucléaires solubles ont été décrits au cours du

lupus mais l'usage en a retenu quatre qui reconnaissent des RNP formées par

l'accrochage de protéines à un petit ARN. Deux de ces particules sont

exclusivement nucléaires (Sm et Sm/U1-RNP) et deux éclosent dans le noyau,

mais peuvent gagner le cytoplasme. Leur prévalence est variable (Tableau 6)

[42] :


Tableau 5 : Prévalence des principaux anticorps antiantigènes solubles dans le lupus

érythémateux disséminé :

LED (%)

Anti-Sm 5Ŕ30

Anti-U1-RNP 10Ŕ40

Anti-SSA 30

Anti-SSB 5

Leur recherche est habituellement réalisée par la technique

d’immunodiffusion double d’Ouchterlony ou par des techniques

immunoenzymatiques.

Ces anticorps trouvent tout leur intérêt dans des formes particulières du

lupus telles que le lupus séronégatif ou chevauchement lupus/syndrome de

Gougerot Sjögren [14].

2.7-Autres autoanticorps de valeur diagnostique ou pronostique :

2.7.1. Anticorps antiribosomes :

Les anticorps antiprotéines ribosomales P (anti-P) sont dirigés contre trois

phosphoprotéines ribosomales nommées P0 ,P1 et P2 et sont considérés comme

des marqueurs spécifiques du lupus érythémateux systémique et plus

particulièrement des atteintes neuropsychiatriques de cette maladie. Ils se


dépistent par immunofluorescence indirecte sur cellules HEp-2 ou par une

double diffusion en gélose et par des méthodes Elisa utilisant la protéine P0

ribosomale [95].

2.7.2. Anticorps antiphospholipides :

Il s’agit d’une famille d’anticorps reconnaissant des phospholipides

anioniques et neutres qui sont des constituants des membranes plasmatiques

cellulaires. Ces anticorps exposent à la survenue d’accidents thrombotiques

veineux et/ou artériels et à des complications obstétricales à type de fausses

couches précoces récidivantes ou plus rarement à des pertes foetales. Les seuls

APL dosés en pratique courante sont l’anticoagulant circulant lupique (ACC) et

les anticorps anticardiolipines (ACL) [37].

Les ACL dont la présence était suspectée par la dissociation TPHA

négatifŔVDRL positif sont actuellement détectés de façon plus sensible par une

technique immunoenzymatique permettant une expression quantitative.

Contrairement aux ACL, la recherche d’ACC est un test uniquement qualitatif.

Elle consiste à mettre en évidence dans le plasma un allongement d’un temps de

coagulation dépendant des phospholipides tels que le TCA (temps de céphaline

activité), le TCK (temps de céphaline kaolin), le temps de venin de vipère

Russel dilué ou le temps de thrombine diluée, l’anomalie n’étant pas corrigée

par le mélange du plasma du malade avec un plasma témoin, contrairement à ce

que l’on observerait en cas de déficit d’un facteur de la coagulation [26].


2.7.3. Facteur rhumatoïde :

C’est une globuline à fonction anticorps le plus souvent de type IgM,

dirigée contre une globuline humaine. Le facteur rhumatoïde est présent chez

près de 30% des lupiques. Sa recherche se fait par la réaction de Waaler-Rose,

du latex et par immunonéphélomètrie. Un dosage immunoenzymatique est

également possible [52].

2.7.4. Anticorps anti-C1q

Ils reconnaissent la partie « collagène-like » de la molécule C1q. Des Ac

anti-C1q d’isotype IgG apparaissent dans 10 à 30 % des LES en phase active, en

particulier ceux qui présentent une néphropathie lupique (80Ŕ100 %). mais leur

absence est beaucoup plus utile au pronostic puisqu’elle permet pratiquement

d’exclure une récidive rénale avec une valeur prédictive négative proche de

90 % [77].

2.7.5. Le système complément :

Le système du complément est composé d'une vingtaine de protéines

plasmatiques et membranaires. La fraction C3 dont la concentration plasmatique

est la plus importante est l'élément central du système.

40 à 60% des lupiques ont une hypocomplémentèmie qui peut résulter soit

d’un déficit congénital, partiel ou total, en un facteur du complément, soit d’une

consommation des protéines du complément, en particulier du C3 et du C4

reflété par un effondrement du taux du CH50.


En pratique courante, l'exploration de base du système du complément est

fondée sur le titrage du complément total et le dosage des fractions C3 et C4 par

méthodes immuno-chimiques. Le CH50 se mesure par un test hémolytique. [40],

[64], [76].

2.7.6. Cytokines et récepteurs des cytokines circulantes

L’interleukine 6 (IL6) circulante est élevée au cours des poussées de la

maladie, ainsi que le récepteur soluble de l’IL2. BLys, cytokine stimulant la

production d’autoanticorps, est élevée. CD40 ligand soluble pourrait jouer le

même rôle. Il en est de même de l’IL10, de l’IL4 (cytokines TH2) et de l’IL15,

IL16 et de cytokines pro-inflammatoires IL18, IL17, IL12, TNFα et IFNα [64].

Les cytokines peuvent être dosées dans le sérum soit en mesurant leur

activité biologique sur des cultures de cellules sensibles, ou bien par dosage

immunoenzymatique ou radioimmunologique [78].


F. Diagnostic positif :

L’Association des rhumatologues américains (ACR) a défini des critères de

classification de la maladie lupique (les derniers remontent à 1982), à partir de

30 manifestations cliniques ou biologiques les plus fréquemment rencontrées

(tableau 7) La présence cumulative de quatre critères, sans limitation de temps, a

une sensibilité et une spécificité de 96 % pour le diagnostic de lupus

érythémateux disséminé [64].

Tableau 6: Critères 1982 modifiés en 1997 pour la classification du lupus érythémateux

systémique :

1. Rash malaire

2. Lupus discoïde

3. Photosensibilité

4. Ulcérations buccales

5. Arthrites non érosives de deux articulations périphériques, au moins

6. Pleurésie ou péricardite

7. Atteinte rénale (protéinurie > 0,5 g jŔ1 ou > +++ ou cylindres cellulaires)

8. Convulsions ou psychose

9. Atteinte hématologique :

a. anémie hémolytique ou

b. leucopénie (< 4 000 mmŔ3

à 2 occasions au moins) ou

c. lymphopénie (< 1 500 mmŔ3

à 2 occasions au moins) ou

d. thrombopénie (< 100 000 mmŔ3

) en l’absence de cause médicamenteuse

10. Anomalie immunologique :

a. anticorps anti-ADN natif ou

b. anticorps anti-Sm ou

c. taux sérique élevé d’IgG ou M anticardiolipine ou test standardisé positif

pour un anticoagulant circulant ou fausse sérologie syphilitique (depuis au

moins 6 mois)

11. Anticorps antinucléaires par immunofluorescence (en l’absence de

médicament inducteur)


G. Évolution et pronostic :

Le pronostic du lupus érythémateux systémique s'est profondément

transformé au cours de ces 50 dernières années. D'une maladie très souvent

mortelle dans les premières années de son évolution, le LES est devenu une

affection chronique habituellement marquée par la succession de poussées

entrecoupées de périodes de rémission plus ou moins prolongées [75].

Divers index d’évolutivité ont été proposés afin de chiffrer le degré

d’évolutivité à un instant donné et d’aider au suivi et à la décision thérapeutique.

À titre d’exemple, le tableau 8 résume l’index SLEDAI (Systemic Lupus

Erythematosus Disease Activity Index) [64].

Sur le plan évolutif, il est possible d’isoler deux types de formes cliniques

de pronostic différent : les formes bénignes, cutanées ou articulaires, et les

formes graves du fait d’une atteinte irréversible ou incontrôlable d’un organe

vital. Les formes graves se révèlent habituellement précocement, durant les cinq

premières années d’évolution, voire les deux premières années. L’évolution de

ces formes graves peut être schématisée de la façon suivante : 30 % gardent une

maladie grave, 45 % voient leur maladie stabilisée, 10 % sont dans un état de

guérison apparente, et 15 % environ vont décéder après un délai moyen de 6 ans.

La survie à 10 ans des malades lupiques a connu une nette amélioration au

fil des décennies passant de moins de 50% en 1955 à plus de 90% dans les

études les plus récentes [51].


Parmi les facteurs épidémiologiques intervenant dans le pronostic, les

formes à début infantile ou chez l’adulte jeune seraient pour certains auteurs

plus graves. Il en serait de même des lupus ayant débuté après 50 ans. Le

pronostic serait plus défavorable pour le lupus survenant chez les sujets

d’origine hispanique ou noire vivant souvent dans des conditions économiques

défavorisées.

Parmi les paramètres biologiques de pronostic défavorable, citons

l’existence d’une créatinémie supérieure à 30 mg lŔ1

, une protéinurie abondante,

un taux d’hématocrite inférieur à 30 %.

Les paramètres immunologiques tels que la persistance de taux élevés

d’anticorps anti-ADN natif ou une chute persistante du complément ont peu

d’influence sur le taux de survie.


Tableau 7 : Index d’activité SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity

Index)

Organe/système

Manifestation nouvelle apparue depuis 10 jours

Index relatif

Score maximum

1. Système nerveux 1. Convulsions 8 8 × 7 = 56 2. Psychose 3. Syndrome organique 4. Œil (rétine, nerf

optique)

5. Nerfs crâniens 6. Céphalées 7. AVC 2. Vasculaire 1. Vascularite 8 8 × 1 = 8 3. Rein 1. Cylindres 4 4 × 4 = 16 2. Hématurie 3. Protéinurie 4. Pyurie 4. Locomoteur 1. Arthrites 4 4 × 2 = 8 2. Myosite 5. Peau 1. Rash malaire récent 2 2 × 3 = 6 2. Alopécie 3. Ulcères muqueux 6. Sérites 1. Pleurésie 2 2 × 2 = 4 2. Péricardite 7. Anomalies immunologiques

1. Hypocomplémentémie 2 2 × 2 = 4

2. Élévation des anti-ADN 8. Anomalies hématologiques

1. Thrombopénie 1 2 × 2 = 4

2. Leucopénie 1 9. Signes généraux 1. Fièvre 1 1 × 1 = 1

Score SLEDAI maximum 107


H- Traitement :

La thérapeutique du LES reste encore largement empirique. En l’absence

de thérapeutique étiologique, nous préférons le terme de prise en charge

thérapeutique à celui de traitement.

En matière de maladie lupique, les objectifs du thérapeute sont de deux

ordres :

Le traitement à court terme d’une ou plusieurs manifestations de la

maladie qui nécessite des mesures thérapeutiques d’urgence ;

Le traitement à long terme qui vise à prolonger la durée et la qualité

de vie des patients.

Ces deux objectifs sont parfois contradictoires, les complications des

traitements corticoïdes et immunosuppresseurs étant source d’une morbidité et

d’une mortalité tardive non négligeables.

1. Méthodes

1.1 Mesures générales :

L’éducation du malade et de sa famille est un temps essentiel de la prise en

charge. Il faut informer sur les résultats favorables des thérapeutiques modernes,

mais on insistant sur le caractère impérieux de la régularité de la prise du

traitement et sur le danger d’un arrêt brutal sans avis médical.


Une surveillance médicale régulière et prolongée doit être instituée même

en période de rémission.

L’accent sera mis sur la gravité des infections et la nécessité d’une

consultation précoce dès l’apparition d’une fièvre ou d’un signe anormal et

l’éradication de tout foyer infectieux.

L’automédication sera exclue vu le risque de poussée déclenchée par

certains médicaments.

La nécessité d’éviter l’exposition solaire est absolue.

Enfin, le repos physique au lit est indispensable au cours des poussées.

1.2. Traitements locaux:

Il s’agit des thérapeutiques locales dermatologiques et rhumatologiques.

1.2.1. Thérapeutiques dermatologiques :

Une protection solaire est indispensable. La meilleure photoprotection est

vestimentaire. Cependant, du fait de la nécessité psychologique de mener une

vie la plus normale possible, le recours aux écrans solaires est pratiquement

systématique. Ces photoprotecteurs doivent être appliqués tous les jours même

en l’absence d’exposition solaire prévisible dans la journée. Ils devront être

renouvelés toutes les deux heures en cas d’exposition solaire [34].

Les traitements topiques sont parfois utilisés de première intention dans des

formes limitées ou en association avec les traitements généraux. Les

dermocorticoïdes de niveau I ou II peuvent être utiles, mais sont à éviter au long

cours sur le visage [34], [64].


1.2.2. Traitements locaux rhumatologiques :

Les gestes locaux par infiltrations de dérivés cortisoniques s'avèrent le plus

souvent efficaces dans les formes mono- ou oligoarticulaires persistantes. La

confection d'orthèse d'immobilisation peut s'y associer utilement.

La chirurgie orthopédique s’adresse essentiellement aux ostéonécroses

aseptiques : la chirurgie prothétique par prothèse conventionnelle donne des

résultats satisfaisants [27].

1.3. Traitements généraux:

1.3.1. Salicylés et anti-inflammatoires non stéroïdiens:

L’acide acétylsalicylique, par son action anti-inflammatoire, analgésique et

antipyrétique, s’adresse aux formes mineures de la maladie lupique [65]. Les

propriétés antiagrégantes de l’aspirine à faible dose (100 à 500 mg par jour) sont

utilisées également en traitement préventif des accidents thrombotiques et

obstétricaux du syndrome des anticorps antiphospholipides [64].

Tous les autres AINS ont été proposés à l’exception des pyrazolés qui n’ont

pas d’indication dans la maladie lupique [74].

1.3.2. Antimalariques de synthèse : [49]

Les deux produits les plus utilisés sont l'hydroxychloroquine et la

chloroquine, correspondant à des amino-4-quinoléines. Les doses quotidiennes

maximales recommandées sont respectivement de 6, 5 et 3, 5 mg/kg par jour.

À côté d'activités anti-inflammatoires de nature diverse, l'utilité de ces

molécules pourrait résulter en particulier d'une induction d'apoptose

lymphocytaire et d'une diminution de certaines cytokines comme les


interleukines IL-1, IL-2 et IL-6, impliquées dans la physiopathologie du LES.

De façon surajoutée, les antimalariques de synthèse (AMS) sont crédités d'une

action antithrombotique intéressante, résultant à la fois d'un effet antiagrégant

intrinsèque et d'une action régulatrice inhibitrice sur la fraction LDL du

cholestérol.

Les principales indications des AMS sont dominées par les manifestations

articulaires et cutanées. Les signes généraux ou les sérites peuvent être

influencés favorablement par ce groupe de médicaments, mais ceci n'a pas été

démontré de façon formelle. L'amélioration cutanée est habituellement obtenue

au bout d'un mois de traitement, mais le maintien de ce bon résultat implique la

poursuite du médicament au long cours. En tout état de cause, les atteintes

viscérales du LES ne représentent pas une bonne indication des AMS.

La toxicité potentielle des AMS est dominée par le risque de rétinopathie;

ceci implique une surveillance ophtalmologique comportant un bilan initial

complet avec électrorétinogramme (ERG) puis une vision des couleurs et un test

d’Amsler tous les ans ou tous les deux ans.

1.3.3. Glucocorticoïdes :

L’introduction des corticoïdes dans le traitement du lupus remonte à

1950.Depuis cette date la plupart des publication ont confirmé leur effet brillant

sur les manifestations générales et viscérales de la maladie lupique.

Le principe général est de n’utiliser la corticothérapie dans les formes

bénignes qu’en cas d’échec des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des

antimalariques de synthèse en évitant de dépasser 15 à 20 mg jŔ1

de prednisone

jusqu’au contrôle de la poussée, avec un sevrage progressif. Les prises


fractionnées deux fois par jour sont mieux adaptées aux manifestations

articulaires. Les formes graves relèveront d’une posologie plus élevée, 1 à

2 mg kgŔ1

24 hŔ1

de prednisone, parfois précédée d’une utilisation parentérale,

sous la forme d’assauts de méthylprednisolone. [64], [65]

En cas de corticothérapie prolongée il faut associer un régime

hypocalorique et désodé .On prévient le risque d’ostéoporose cortisonique par

un apport vitaminocalcique et l’emploi d’un bisphosphonate. Tous les facteurs

de risque d’athérosclérose doivent faire l’objet d’un traitement spécifique

(contrôle de poids, des apports lipidiques et glucidiques, traitements

médicamenteux visant à normaliser le low density lipoprotein (LDL) cholestérol

et la glycémie, correction d’une hyperhomocystéinémie par l’acide folique per

os, éventuellement associée à une thérapeutique antiradicalaire, supplémentation

en acide ascorbique et vitamine E).

1.3.4. Immunosuppresseurs:

L’emploi des traitements immunosuppresseurs est limité aux formes

viscérales graves ou corticodépendantes en raison de leurs risques (hypoplasie

médullaire et infections à court terme, stérilité et oncogenèse possible à long

terme). Divers agents sont utilisés: cyclophosphamide (Endoxan®) surtout par

voie intraveineuse à 0,5Ŕ0,8 g/m2 toutes les trois à quatre semaines ou 500 mg

tous les 15 jours, plus rarement per os à 2 mg/kg par jour ou azathioprine

(Imurel®) 2Ŕ3 mg/kg par jour per os, acide mycophénolique (mycophénolate

mofétil [Cellcept®] 1000Ŕ3000 mg/j ou acide mycophénolique sodique

[Myfortic®] 720Ŕ2160 mg) per os. La prévention des cystopathies induites par le

cyclophosphamide repose sur l’hyperhydratation parentérale parfois associée à


l’administration de mesna (Uromitexan®). Dans le traitement des

glomérulonéphrites prolifératives, l’adjonction d’un immunosuppresseur à la

corticothérapie améliore le pronostic rénal. Le schéma traditionnel (perfusion

mensuelle de cyclophosphamide pendant six mois, puis trimestrielle pendant

deux ans) tend à être remplacé par d’autres protocoles relayant rapidement le

cyclophosphamide par l’azathioprine ou le mycophénolate mofétil, voire

n’utilisant que ce dernier. La durée de l’immunosuppression varie de un à deux

ans, mais a tendance à être de plus en plus prolongée. Enfin, le méthotrexate à

faibles doses semblent avoir un effet bénéfique et rapide sur les manifestations

articulaires et cutanées des LES corticodépendants, autorisant une réduction

significative de la corticothérapie à des doses ou les effets secondaires sont

beaucoup moins fréquents. [2], [6], [49]

1.3.5. Traitements immunomodulateurs:

Les échanges plasmatiques : les indications des échanges plasmatiques au

cours du lupus érythémateux sont limitées aux formes résistantes aux

immunosuppresseurs, aux formes neurologiques graves, au syndrome

catastrophique des antiphospholipides et aux atteintes rénales avec purpura

thrombotique thrombocytopénique [44].

Les veinoglobulines : Les immunoglobulines intraveineuses sont utilisées

au cours du lupus en cas de menace vitale non immédiate ou devant des atteintes

viscérales menaçantes lorsqu’on ne sait pas si elles sont spécifiques de la

maladie lupique ou iatrogènes. Leurs mécanismes d’action incluent

principalement la diversion du complément, une activité anti-idiotype spécifique

et la possibilité de solubilisation des dépôts tissulaires d’immunoglobulines [70].


1.4. Traitements associés

La thalidomide a une activité exclusivement limitée aux lésions cutanées

ayant résisté aux antimalariques de synthèse. Elle est efficace à faible dose,

bien tolérée, l'effet secondaire le plus fréquent étant une asthénie le plus souvent

modérée [15].

La dapsone (Disulone®) est efficace lorsque les lésions cutanées ont un

aspect urticarien, et surtout dans les formes cutanées bulleuses ou associées à

des ulcérations buccales [64].

Les rétinoïdes (étrétinate, isotrétinoïde, acitrétine) semblent

particulièrement intéressants dans les formes cutanées résistant aux traitements

classiques, sur les variétés hyperkératosiques, vérruqueuses ou hypertrophiques,

ou en cas d’atteinte palmoplantaire [64].

2. Indications

Les indications thérapeutiques sont volontiers schématiques et adaptées à

chaque cas particulier.

Aucun travail comparatif n’a jusqu’à maintenant montré qu’un traitement

initial agressif des formes bénignes permettait d’éviter l’évolution ultérieure

vers une atteinte viscérale grave. Devant ce constat de carence, nous diviserons

les indications thérapeutiques selon qu’il s’agit d’un lupus bénin ou d’un lupus

grave en sachant que les formes cliniquement asymptomatiques réduites à des

manifestations biologiques et immunologiques ne relèvent d’aucun traitement.


2.1. Formes bénignes :

Une faible corticothérapie complémentaire est parfois nécessaire dans les

lupus articulaires. A l’inverse une atteinte cutanée résistante aux anti-malariques

n’est pas une indication à la corticothérapie générale mais justifie une

thérapeutique dédiée, notamment par la thalidomide [49].

2.2. Formes graves

Les formes graves de maladie lupique sont l’indication d’une

corticothérapie précoce à forte dose durant plusieurs semaines, voire plusieurs

mois. La posologie de prednisone préconisée varie d’un auteur à l’autre, entre

0,5 mg kgŔ1

jŔ1

et 1,5 voire 2 mg kgŔ1

jŔ1

durant le premier mois, précédée

d’assauts cortisoniques intraveineux par la méthylprednisolone à la dose de 1

g 24 hŔ1

pendant trois jours. Actuellement beaucoup d’auteurs, en cas d’atteinte

rénale proliférative active, ont recours d’emblée aux immunosuppresseurs, soit

par le mofétil per os associé à la corticothérapie à forte dose, soit sous la forme

d’assauts mensuels de cyclophosphamide intraveineux durant les six premiers

mois. Les assauts de cyclophosphamide sont ensuite espacés tous les deux ou

trois mois, durant 2 ans, en cas d’atteinte rénale glomérulaire proliférative. Un

relais par le mofétil est aussi envisageable pour diminuer la toxicité du

cyclophosphamide [64].

2.3. Cas particuliers

2.3.1. Lupus induits

L’éviction du produit inducteur est une priorité. S’il s’agit d’un

médicament, il est arrêté. S’il s’agit d’un facteur d’environnement professionnel,

un reclassement est parfois nécessaire. Les sérites et des manifestations


pulmonaires nécessitent souvent un traitement complémentaire par des

corticoïdes [64].

2.3.2. Grossesse :

une grossesse peut être envisagée si la maladie est en rémission depuis au

moins six mois , la prise en charge doit être multidisciplinaire associant

rhumatologue, interniste ou dermatologue et obstétricien avec un planning

prédéterminé de consultations ; un traitement corticoïde prophylactique n'est pas

requis, mais en cas de poussée la prednisone, l'hydroxychloroquine et

l'azathioprine peuvent être utilisées en toute sécurité au cours de la grossesse ;

l'aspirine à faible dose et les HBPM sont autorisées au cours de la grossesse ; il

ne faut pas faire d'arrêt intempestif et irrationnel d'une faible corticothérapie, ni

des antipaludéens de synthèse ; le risque de poussée de lupus est moins

important si la maladie en début de grossesse est inactive ; il existe une

augmentation du risque de perte fœtale en cas de présence d'anticorps

antiphospholipides mais dans la majorité des cas les antiagrégants plaquettaires

voire l'héparine préviennent ces pertes fœtales [47] .

3. Perspectives thérapeutiques :

3.1. L'inhibition de l'interferon-alpha:

Les données connues sur les effets immunologiques de l’IFNα permettent

d’évoquer la responsabilité de la cytokine dans la genèse de nombre des

anomalies biologiques constatées chez les patients lupiques. La neutralisation de

l’IFNα ou de ses effets biologiques est une des nouvelles stratégies

thérapeutiques du LES. Actuellement, des oligonucléotides, inhibiteurs

spécifiques des TLR 7 et 9 (récepteurs Toll-like: cibles de l’IFNα) et des Ac


monoclonaux anti-BCDA2 ou 4(blood dendritic cell antigens) peuvent éteindre

la sécrétion d’IFNα par les cellules dendritiques plasmocytoïdes, et pourraient

être développés en thérapeutique [62].

3.2. Les thérapeutiques antilymphocytaires B

Le rituximab (anticorps monoclonal chimérique anti-CD20) est une

molécule particulièrement intéressante dans les maladies auto-immunes.

Actuellement, une centaine de patients lupiques traités par rituximab ont été

publiés dont globalement, 80 % semblent s'améliorer mais la majorité d'entre

eux ont un traitement associé .Le rituximab peut agir sur les différentes

populations lymphocytaires B modulant leur capacité à servir de cellules

présentatrices d'antigènes. Le rituximab empêche également les lymphocytes B

autoréactifs d'activer les lymphocytes T [1].

D'autres thérapeutiques anti-B sont en cours de développement, notamment

Le LJP 394 (abetimus sodium (Riquent°)) qui agit par deux mécanismes. En

premier lieu, elle peut induire l'anergie ou l'apoptose des lymphocytes B en se

fixant sur les anticorps anti-ADN membranaires présents sur les lymphocytes B

« autoréactifs ». En deuxième lieu, elle est capable de complexer l’anti-ADN

natif circulant facilitant leur élimination sans activer le complément. Ainsi cette

molécule n'est donc indiquée que chez des patients dont le lupus se caractérise

par la présence d'anti-ADN natif de forte affinité.

Plusieurs études contrôlées contre placebo ayant inclus des patients atteints

de lupus avec anticorps anti-ADN natif ont montré des résultats controversés

avec une efficacité sur les paramètres biologiques (anti-ADN natif,


complément), mais sans démontrer formellement d'efficacité clinique en

particulier sur le risque de poussée rénale.

3.3. Inhibition du complément:

Un Ac monoclonal chimérique anti-C5, capable de bloquer spécifiquement

la dégradation du C5 en C5a et b, a montré une tolérance acceptable justifiant

les études d'efficacité en cours [84].

Un inhibiteur du CR1 (complement receptor type 1) est en cours

d’évaluation; c’est un CR1 recombinant soluble capable de bloquer les C3 et C5

convertases. IL a été utilisé dans différents modèles de lésions tissulaires mais

pas encore dans le lupus [86].

3.4. Les anti-TNF:

Deux types de produits sont actuellement utilisés pour inhiber

spécifiquement le TNFα: des anticorps monoclonaux (infliximab et

adalimumab) et des récepteurs solubles du TNFα (étanercept). Il a été observé

lors des études cliniques de phase II et III, l'apparition de phénomènes d'auto-

immunisation sous anti-TNFα: induction d'autoanticorps et syndrome lupique

clinique mais dans le lupus, de nombreux arguments plaident en faveur du rôle

pathogène du TNFα, de plus, les études ont montré que l'infliximab en

particulier, par sa fixation au TNFα membranaire entraînerait une cytotoxicité

qui favoriserait la libération d'autoantigènes anti-Ro/SS-A. Les anti-TNFα ne

constituent à ce jour qu'une thérapeutique expérimentale du LES nécessitant une

évaluation rigoureuse à court et long terme. [85], [81]


3.5. Une nouvelle immunomodulation ciblée:

La vaccination peptidique: L'utilisation de peptides mimant des régions

CDR (complementary determining region) d'auto-anticorps (en particulier des

anti-ADN natif) peut induire une réaction immunitaire régulatrice. D'autres

peptides antigéniques (U1RNP ou histone) peuvent avoir les mêmes effets. Cette

tolérance induite par des peptides pourrait être liée à l'activation de populations

T-régulatrices qui agissent par « contact » ou par la synthèse de cytokines « anti-

inflammatoires » ou l'inhibition de cytokines régulatrices comme l'IFN γ. Ces

peptides, en particulier le CDR1 (complementarity determining receptor -1)

d'un anti-ADN natif, peuvent aussi entraîner une modulation de l’apoptose [84].

3.6. Les immunomanipulations du futur : [84]

Une des perspectives les plus intéressantes est la régulation du FγRIIB qui

est un récepteur aux immunoglobulines exprimé spécifiquement par les

lymphocytes B. Physiologiquement, ce récepteur transmet un signal négatif qui

permet de contrôler la maturation et la prolifération des lymphocytes B

autoréactifs. Ce mécanisme, peut être déficient dans le lupus, pourrait être «

manipulé » afin d'empêcher l'apparition de phénomènes d'auto-immunisation .

De petites molécules inhibitrices de la signalisation intracellulaire sont aussi une

piste intéressante. Le rôle de certains facteurs de croissance, comme le PDGF

(platelet derived growth factor) a été démontré dans des modèles lupiques. Le

PDGF est produit par des cellules rénales et les macrophages, mais sa synthèse

peut être inhibée par l'imatinib-mésylate (Gleevec°) qui est un inhibiteur

spécifique de certaines tyrosine-kinases. Cette molécule pourrait donc avoir un


intérêt thérapeutique dans le lupus . Il vient d'être démontré qu'une simple

injection intraveineuse de la protéine-C-réactive (CRP) humaine aurait un effet

protecteur lié à la synthèse de cytokines immunosuppressives par des

populations lymphocytaires régulatrices. La CRP pourrait également agir en

réduisant la production d'une chémokine macrophagique (CCL3)

chémoattractante et activatrice des monocytes et des lymphocytes. La CRP

favorise aussi l'ingestion de débris apoptotiques, ce qui peut bloquer l'activation

des macrophages. Néanmoins, cette thérapeutique apparemment miraculeuse ,

suggère un certain nombre de restrictions car la CRP est également capable

d'activer le complément ... ce qui n'est pas bénéfique dans le lupus.

Il a été démontré récemment qu'un inhibiteur de la Cox2 (célécoxib) était

capable d'induire l'apoptose des lymphocytes T autoréactifs humains. Cette

activation du célécoxib, indépendante de l'activité antiprostaglandine (anti-Cox)

n'est pas observée avec d'autres AINS.

3.7. L’autogreffe de cellules souches :

Dans une étude ouverte, 50 patients lupiques (1997 à 2005) ont été traités

par une autogreffe avec un conditionnement par du cyclophosphamide (200

mg/kg). Cette stratégie a permis une rémission complète à cinq ans de 50 % des

patients avec seulement 4 % de décès. En effet, il a été démontré que ce

traitement restaure l'efficacité des populations lymphocytaires T CD4-CD25+

régulatrices qui semblent « déficientes » dans les maladies auto-immunes [85] .


3.8. Hormonothérapie :

Le tamoxifène (un anti-œstrogène) permet d'espacer les poussées lupiques

mais les risques vasculaires, surtout thrombotiques, justifient une réelle

précaution d'emploi.

La DHEA diminue la synthèse de cytokines comme l'IL-10 et l'IL-6

impliquées dans la pathogénie du lupus.

Les agonistes de la LH-RH permettent une castration chimique réversible

et pourraient aussi avoir un effet immunomodulateur favorable, indépendant de

leur effet sur les stéroïdes gonadiques, en entraînant une diminution du taux

d'autoanticorps . Les agonistes de la LH-RH costituent également le traitement

de choix pour protéger les ovaires lors d'une chimiothérapie par le

cyclophosphamide. [3]

3.9. Eviction des morphiniques et du tabac :

Il faut si possible, éviter la morphine dans le lupus, en effet il a été

démontré que l'utilisation chronique de la morphine favorisait l'expression de

cytokines Th2 . La morphine peut aussi induire l’apoptose [84].

le tabac constitue un facteur d'athéromatose accélérée dans le lupus et

réduit l’efficacité des anti pludiens de synthèse [85].

Chez les patients lupiques, le tabagisme actif est associé à une activité plus

importante de la maladie. Les fumeurs actifs lupiques présenteraient également

une atteinte cutanée plus sévère [38].


II. LES AMYOTROPHIES SPINALES :

A- Introduction :

L’amyotrophie spinale (AS) est une maladie autosomique récessive. Elle

est caractérisée par une dégénérescence primaire des cellules de la corne

antérieure de la moelle épinière entraînant une faiblesse musculaire progressive .

La maladie est marquée par une grande variabilité clinique : on distingue selon

la classification standard du consortium international 4 types d’AS. C’est une

affection grave, elle est la cause la plus fréquente de décès d’origine génétique

chez les enfants en Europe et la 2e cause des maladies neuromusculaires de

l’enfant. Elle affecte de 1 sur 6000 à 1 sur 10 000 naissances [88].

B- Physiopathologie :

1-Etude génétique:

L’AS est liée à une délétion homozygote de l’exon 7 du gène SMN1. Les

gènes SMN sont localisés sur le locus 5q12.3. Ce locus se caractérise par une

duplication en miroir d’une région instable de 500 kb sur laquelle se trouvent

quatre gènes principaux : SMN, BIRC (anciennement nommé NAIP), SERF, et

GTF2H. Deux copies du gène SMN sont présentes chez l’homme : SMN1

(copie télomérique) et SMN2 (copie centromérique). Bien que ces deux gènes

soient composés de neuf exons et codent la même protéine de 294 acides

aminés, 90 % du gène SMN1 conduit à la production d’un transcrit total alors

que seulement 10 % de la transcription du gène SMN2 conduit à la production

d’une protéine totale, la majorité de la traduction de SMN2 conduit à la

production d’une protéine tronquée dans laquelle il manque la séquence codée

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par l’exon 7. SMN2 a un effet modulateur sur le phénotype puisqu’il existe une

corrélation entre le nombre de copies de SMN2 et la durée d’évolution [24].

Le gène SMN code pour une protéine SMN, de petite taille (environ 32

KDa), sans homologie avec les autres protéines, jusque là inconnue et

d’expression ubiquitaire [19].

L'absence de cette protéine est responsable d’une mort cellulaire très ciblée,

en l’occurrence celles des motoneurones. Cette sélectivité est encore très mal

comprise.

La protéine SMN est capable de former un complexe avec des protéines

appelées gemines. Ce complexe SMN joue un rôle déterminant dans

l’assemblage du splicéosome (machinerie moléculaire constituée principalement

des snRNPs (small nuclear ribonucleoprotein particles) et nécessaire à la

maturation du pré-ARNm). Il a été montré qu’en l’absence totale du complexe

SMN, le splicéosome n’est pas assemblé. Des travaux ont montré que

l’assemblage du splicésome est directement proportionnel à la quantité de la

protéine SMN [16].

2-Hypotheses pathogéniques:

Origine embryonnaire:

Les auteurs ont noté l’existence d’altérations du tissu nerveux médullaire et

du muscle d’enfants atteints d’amyotrophie spinale, évoquant des aspects

normalement présents au cours du développement fœtal, avec des aspects

d’immaturité, de dégénérescence cellulaire et de persistance d’éléments fœtaux




comme la myosine fœtale qui est retrouvée dans les muscles d’enfants atteints

de SMA [21].

D’autre part, des études sur des foetus de 13 à 18 semaines présentant une

délétion homozygote de l’exon 7 du gène SMN ont montré un taux de protéine

SMN très réduit dans le muscle squelettique et dans la moelle épinière [12].

Dérèglement du processus naturel d’apoptose cellulaire :

Les chercheurs ont observé que le taux de la protéine pro-apoptotique Bax

était augmenté dans la corne antérieure de la moelle épinière chez des modèles

SMA. En outre, et lorsqu’on invalide le gène Bax chez ces modèles, ceux-ci

présentent une pathologie moins sévère, une durée de vie rallongée et une

densité plus élevée de motoneurones résiduels. Ces résultats démontrent que la

protéine Bax est bien impliquée dans la dégénérescence motoneuronale dans

l’amyotrophie spinale [90].

Origine musculaire de la maladie:

Facteur neurotrophique d’origine musculaire

Reposant sur l’hypothèse de l’existence d’un facteur neurotrophique

d’origine musculaire, les études ont montré que le muscle squelettique, dans un

processus d’interaction nerf-muscle, jouerait un rôle dans les conditions de

survie du motoneurone.

Ainsi, la présence d’un facteur neurotrophique d’origine musculaire

n’empêche pas la dégénérescence naturelle d’une partie des motoneurones au

cours du développement. Par contre l’absence de ce facteur serait à l’origine

d’une accélération (intensification) du processus apoptotique [68].


Facteur musculaire intrinsèque :

Le muscle sain produirait un facteur nécessaire à la survie du motoneurone

une fois le contact synaptique établi. En effet, il a été démontré que les cellules

musculaires provenant de patients atteints de SMA de type I ou II, dégénèrent

lorsqu’elles sont mises en co-culture avec des motoneurones. La SMA est donc

envisagée comme une maladie du dialogue entre le muscle et le motoneurone

mais dont le point d'impact est le motoneurone. Les myotubes malades peuvent

être innervés mais ceux-ci ne peuvent fournir au motoneurone qui les innerve un

signal suffisant pour leur maintien en vie à long terme [43].

Autres hypothèses:

Pour répondre à certaines questions essentielles concernant l'origine de

l'amyotrophie spinale Dubowitz (1995) suggère deux hypothèses [12] :

- le processus morbide se développerait lentement depuis la vie

embryonnaire pour atteindre un seuil critique à partir duquel le nombre de

motoneurones ne suffit plus pour permettre une fonction adéquate;

- le processus dégénératif se déclencherait à la suite d’un événement

programmé au cours de la période anténatale. Ce processus pourrait être

également déclenché par un facteur d’origine environnementale.


C- Description des différents types :

1- Le type I : La SMA de type I [SMA I] ou maladie de Werdnig-

Hoffmann est la forme la plus sévère de la maladie. Les signes cliniques sont

visibles dès la naissance et parfois même avant, dans ce cas les mères peuvent

remarquer une diminution des mouvements du fœtus en fin de grossesse. Les

nouveaux nés atteints de cette forme présentent souvent une faiblesse

musculaire sévère qui exige la mise en œuvre d’une assistance respiratoire dès la

naissance. Progressivement, l’atrophie et la paralysie gagnent les muscles

distaux. . La faiblesse des membres s’accompagne toujours d’une hypotonie à

laquelle elle est proportionnelle. Ces enfants sont tellement faibles qu’ils ne

peuvent pas tenir leur tête et ne peuvent acquérir la station assise. Les muscles

intercostaux ainsi que les muscles respiratoires accessoires sont très atteints,

mais le diaphragme est relativement épargné. L’insuffisance respiratoire, les

difficultés à avaler, l’accumulation de sécrétions accompagnent souvent les

SMA I, L’atteinte constante des muscles respiratoires est responsable de la mort

prématurée des petits malades. Environ 80 % des enfants atteints de SMA I

meurent au cours de la première année, et il est exceptionnel qu’ils vivent plus

de 2 ans. Cependant, les progrès de l’assistance respiratoire ont permis à certains

petits patients de survivre plus longtemps [8].

2-Le type II :

Les enfants souffrant de SMA de type II [SMA II] ou forme intermédiaire

peuvent s’asseoir mais ne marchent jamais. Les signes cliniques observés chez

les enfants atteints de cette forme se manifestent en général entre 3 et 15 mois ;

ces enfants ont une espérance de vie de plus de 4 ans et ils peuvent même

atteindre l’adolescence. Ils présentent une faiblesse diffuse et symétrique des

muscles distaux prédominant aux muscles proximaux, et plus importante dans


les jambes que dans les bras. L’intensité et la nature de ces signes varient d’un

enfant à l’autre. Une analyse neuropathologique des SMA II suggère que le

stress oxydatif et à un moindre degré, la mort cellulaire par apoptose seraient

impliqués dans la neurodégénérescence observée chez les patients atteints de

SMA II [5].

3-Le type III :

Dans cette forme d’amyotrophie spinale pseudo-myopathique, les enfants

ont acquis la marche à un âge normal ou avec un certain retard. Les troubles de

la locomotion sont immédiatement évidents, ou ne se manifestent que plus tard

entre les âges de 2 et 15 ans. La sémiologie des troubles moteurs est identique à

celle des myopathies : démarche dandinante, difficulté pour passer de la position

couchée ou assise à la position debout et pour monter et descendre les escaliers.

Le déficit musculaire est nettement prédominant aux racines des membres

inférieurs. Le quadriceps est également atteint dans la plupart des cas. Les

réflexes rotuliens sont abolis alors que les réflexes achilléens sont généralement

conservés. Parfois la maladie s’étend aux membres supérieurs qui peuvent

présenter alors un tremblement. Dans bien de cas, la maladie est stable.

Occasionnellement, le déficit diffuse à d’autres muscles et la maladie est

lentement progressive [58].

4-Le type IV : Chez certains patients, les signes cliniques apparaissent

tardivement et sont de moindre intensité. Jadis, on n’incluait pas ces formes

tardives dans le cadre des SMA et l’on considérait qu’il s’agissait d’une autre

maladie des motoneurones. Cependant, il a été prouvé que ces adultes présentent

des délétions homozygotes du gène SMN, et ce fait a amené les cliniciens à

adjoindre un quatrième type à la classification des SMA , appelé forme adulte.


D- Etude paraclinique :

1-Electromyographie :

Le tracé permet de confirmer l’origine neurogène de l’atrophie musculaire

et d’éliminer le diagnostic de dystrophie musculaire. Par ailleurs, le tracé peut

être normal au début de la maladie. Outre son caractère neurogène, le tracé

comporte des aspects de réinnervation.

La mesure des vitesses de conduction nerveuse motrice et sensitive

normale, permet d’éliminer une atteinte axonale.

Au repos, l’activité spontanée est faite de fibrillations, de fasciculations et

de grands potentiels lents positifs prédominant aux membres inférieurs. Lors de

l’activité volontaire, à l’effort, on recueille des potentiels longs d’amplitude

élevée, des potentiels polyphasiques complexes et des composantes tardives

instables.

2-Biopsie musculaire

La biopsie musculaire montre des lésions typiques de dénervation :

faisceaux de fibres atrophiques avoisinant des fibres musculaires

hypertrophiques avec absence d’infiltration graisseuse [12].

3-Enzymes musculaires :

Les enzymes sériques musculaires sont fréquemment et, parfois,

franchement augmentées [12].


4-Diagnostic génétique :

Sa pratique est généralisée et quasi systématique dès que la clinique est

évocatrice. Il a supplanté tous les autres moyens diagnostiques paracliniques, en

particulier la biopsie musculaire et l’électromyogramme.

Le test est indiqué chez tout enfant qui présente le phénotype de la maladie.

Le diagnostic consiste à mettre en évidence la lésion moléculaire grâce à l’étude

de l’ADN extrait des leucocytes ou d’un simple prélèvement salivaire [12].

5-Diagnostic prénatal :

Pour un couple ayant eu un enfant atteint d’une amyotrophie spinale, le

risque de récidive pour une grossesse ultérieure est de 25 %. Un diagnostic

prénatal précoce à partir d’un prélèvement de villosités choriales peut être

réalisé dès 11 semaines d’aménorrhée. Il repose sur la recherche chez le foetus

de la mutation retrouvée chez le cas index. Le diagnostic prénatal est d’une très

grande fiabilité [18].

6- Le diagnostic pré-implantatoire :

Il offre aux couples porteurs d’une anomalie génétique la possibilité

d’obtenir une grossesse d’un enfant sain. Il consiste en l’analyse d’un ou deux

blastomères prélevés sur l’embryon au troisième jour post-fécondation. Seuls les

embryons sains ou porteurs sains seront replacés dans l’utérus de la patiente

[20].


E- Diagnostic différentiel :

La maladie de werding-Hoffmann peut se confendre avec les autres causes

d’hypotonie néonatale : les myopathies congénitales, la dystrophie musculaire

congénitale, les rares neuropathies sensitivo-motrices congénitales avec

hypomyélinisation majeure, les myélomalacies d’origine périnatale, la

glycogénose type II et les tétraplégies d’origine cérébrale, liées à une

encéphalopathie ischémique-anoxique périnatale ou à une encéphalopathie

prénatale [58].

Devant des paralysies extensives d’installation rapide chez un enfant de

moins de 2 ans, la SMA dans sa forme intermédiaire peut se discuter avec la

poliomyélite aiguë, les polyradiculonévrites aiguës (syndrome de Guillain-

Barré), la dystrophie neuro-axonale infantile, la myélite aiguë et la myosite

virale [12].

Devant des troubles de la marche et une diminution progressive des

capacités fonctionnelles chez l’enfant ou l’adolescent, la SMA type III ou

syndrome de Kugelberg-Welander peut se discuter avec les dystrophies

musculaires, les neuropathies sensitivo-motrices ou maladiesde Charcot-Marie-

Tooth (CMT) et la sclérose latérale amyotrophique juvénile [12].


F- Traitement :

A l’heure actuelle, et en l’absence de traitement permettant de guérir les

patients ayant une amyotrophie spinale, on préférera parler de prise en charge.

1- Prise en charge respiratoire et de l’alimentation :

Il faut assurer une ventilation suffisante pour réaliser une hématose correcte

et stabiliser l’atteinte respiratoire au cours de la vie quotidienne. Dans ce but, le

recours à la ventilation assistée est très fréquent. De l’assistance respiratoire par

valve de bird à la ventilation par voie nasale et jusqu’à la ventilation assistée

contrôlée, tous les moyens sont utilisables. Pourtant ceux-ci ne permettent pas

toujours d’éviter la trachéotomie qui a pour avantage principal de réduire

l’espace mort et de faciliter le désencombrement pulmonaire. L’apprentissage de

la respiration glosso-pharyngée seule ou associée à d’autres techniques est

également un bon moyen pour pallier de façon intermittente à l’insuffisance

respiratoire [56].

Pour assurer une alimentation satisfaisante en cas de troubles de la

déglutition, la pose d’une sonde gastrique ou d’une gastrostomie est parfois

nécessaire. Ces deux techniques permettent un meilleur contrôle de l’apport

calorique et liquidien en même temps qu’elles réduisent les risques de fausses

routes [56].


2-Prise en charge orthopédique :

Les malades doivent bénéficier dès le diagnostic d’une kinésithérapie

régulière afin de limiter les déformations :mobilisation,étirements

passifs,massages,appareillages anti-effondrement pour permettre la

verticalisaton, alternance posturale, le maintien nocturne en bonne position sont

des méthodes qui permettent de prévenir certaines complications orthopédiques.

En présence de déformations, quelques techniques chirurgicales sont alors

indiquée : ténotomies, ostéotomies, arthrodèse… [97].

3-Le soutien psychologique :

Les besoins en matière d’accompagnement psychologique portent sur les

moments clés au cours de la maladie qui sont en particulier la révélation du

diagnostic, les étapes d’aggravation de la maladie, les interventions chirurgicales

tout comme les périodes de tension aux différentes périodes de la vie,

notamment à l’adolescence. Les familles, elles, mettent l’accent sur le sentiment

de culpabilité souvent ressenti et lié au fait d’avoir transmis la maladie, sur les

difficultés de communication intrafamiliale autour de la maladie et sur l’impact

d’une attention portée par eux sur leur enfant malade au détriment de la fratrie.

Pour autant, les familles ne souhaitent pas être considérées comme ayant toutes

un besoin potentiel de suivi psychologique [91].


4-Essais thérapeutiques :

Molécules capables d’augmenter la quantité de la protéine

SMN :

Les études ont montré que l’hydroxyurée faisait augmenter le taux

d’expression du gène SMN2, de l’ARN et de la protéine SMN dans des cultures

de cellules provenant de patients atteints de SMA. Cette augmentation variait en

fonction de la concentration d’hydroxyurée et du temps de traitement des

cellules. D’autre part, l’hydroxyurée est connue pour sa bonne tolérance chez les

enfants et sa facilité d’administration par voie orale. D’après ces résultats,

l’hydroxyurée est donc une molécule prometteuse pour le traitement de la SMA

[41].

Dans une étude récente, Les chercheurs ont analysé les effets du salbutamol

sur la production de SMN par le gène SMN2 dans des cellules de trois personnes

atteintes de SMA (1 personne avec un SMA I, 1 personne avec une SMA II et 1

personne avec une SMA III). Les résultats montrent que le salbutamol augmente

de façon rapide et significative la quantité d'ARN messager complet (avec l'exon

7) ainsi que la quantité de protéine SMN [4].

Plusieurs études ont montré que des composés particuliers comme le

valproate pouvaient favoriser in vitro la production de la protéine SMN en

augmentant l’expression du gène SMN2. Au cours d’un essai thérapeutique

récent le valproate de sodium a permis, 6 mois après le début de son

administration, une augmentation de la force musculaire ainsi qu’une nette

amélioration fonctionnelle [93].

D’autres produits pharmacologiques sont en cours d’évaluation.


Augmentation de la quantité de la protéine SMN par inclusion

d’exon :

Une piste thérapeutique prometteuse pour la SMA a été découverte et

consiste en la réintégration de l’exon 7 dans l’ARN messager de SMN2 ce qui

permet de produire la protéine SMN fonctionnelle en quantité suffisante. Des

résultats prometteurs ont été publiés en décembre 2005 par une équipe

américaine. Les chercheurs ont utilisé des petits ARN U7 modifiés contenant

des séquences anti-sens spécifiques. Les deux constructions les plus efficaces

ont été introduites dans des cellules en culture. L’exon 7 est alors réintégré dans

l’ARN SMN2 à un taux d’environ 70%, entraînant une augmentation de la

protéine SMN [59].

Dans une étude publiée en février 2006, une autre équipe américaine a

identifié une petite séquence intronique d’épissage du gène SMN2, nommée

ISS-N1 (intronic splicing sliencer N1), induisant naturellement le saut de l’exon

7 lors de l’épissage. L’utilisation d’oligonucléotides antisens contre ISS-N1

restaure l’inclusion de l’exon 7 dans l’ARN messager de SMN2 et augmente la

quantité de la protéine SMN dans des cellules de patients atteints de SMA. Ces

résultats démontrent qu’ISS-N1 est une cible thérapeutique spécifique

potentielle dans la SMA [87].

Transplantation de cellules souches :

Une équipe de chercheurs a étudié la capacité d’une population particulière

de cellules souche de la moelle épinière à modifier la progression de la

pathologie chez des modèles SMA. Ces cellules souches multipotentes ont des

capacités d’auto-régénération et présentent une activité de l’enzyme aldéhyde


dehydrogénase élevée. Les chercheurs ont observé qu’une fois transplantées

chez le modèle ces cellules induisaient une génération de neurones moteurs au

niveau de la corne ventrale de la moelle épinière. La progression de la maladie

est retardée et la durée de survie est augmentée [98].

Thérapie génique :

Il a été démontré que le muscle joue un rôle très important dans la

pathogénie de l’amyotrophie spinale, ce qui ouvre la voie à de très nombreuses

perspectives thérapeutiques à visée musculaire, ce tissu étant beaucoup plus

accessible que le système nerveux. En effet, une thérapie génique peut être

proposée, elle consiste à délivrer le gène SMN dans les muscles pour contribuer

à rétablir un dialogue normal entre le muscle et les motoneurones qui

l’innervent, préservant ainsi les unités motrices [7].


DDiissccuussssiioonn


Association LEAD/Amyotrophie spinale :

Chez notre patiente le diagnostic de lupus a été retenu devant l’association

de :

Une pleurésie, une péricardite.

Une leucopénie constatée à plusieurs reprises.

Des anticorps anti-DNA natifs positifs.

Un titre élevé d’anticorps anti- nucléaires.

Chez la même patiente le diagnostic d’une amyotrophie spinale progressive

a été posé devant une symptomatologie clinique évocatrice, une

électromyographie caractéristique et une étude génétique montrant une délétion

conjointe des exons 7 et 8 du gène SMN.

L’association lupus érythémateux aigu disséminé et amyotrophie spinale

n’a jamais été rapportée dans la littérature à notre connaissance.

Sur le plan physiopathologique : le LES est une maladie auto immune,

quoique des études récentes incriminent des gènes de susceptibilités dans la

pathogénie de la maladie lupique. Dans l’amyotrophie spinale il s’agit d’une

délétion homozygote de l’exon 7 du gène SMN1.

Le déficit musculaire et la symptomatologie neurologique de l’amyotrophie

spinale pourraient être confendues avec la polymyosite et les polyneuropathies :

deux manifestations classiques au cours du lupus érythémateux systémique, d’où

l’intérêt de l’électromyographie complétée par une étude génétique si besoin.



Le pronostic de cette association morbide reste péjoratif et l’handicap

réalisé par l’amyotrophie spinale peut être aggravé par les atteintes articulaires,

musculaires et neurologiques du LES ou même par certaines thérapeutiques

notamment les stéroïdes.

Le pronostic vital est surtout en rapport avec l’atteinte respiratoire de

l’amyotrophie spinale à laquelle peuvent se surajouter les manifestations

respiratoires du LES.

L’évolution à long terme demeure inconnue vu l’absence de cas rapportés.

La prise en charge doit être multidisciplinaire et spécialisée afin de retarder

au maximum les séquelles de l’amyotrophie spinale et éviter leur aggravation

par les poussée évolutives de la maladie lupique.

Sur le plan thérapeutique les deux maladies pourraient bénéficier de

nouvelles perspectives intéressant essentiellement les thérapies géniques et

l’utilisation de cellules souches.


CCoonncclluussiioonn


Ce travail rapporte un cas exceptionnel d’association entre lupus

érythémateux systémique et amyotrophie spinale type III chez une fille de 13

ans.

Le LES est une maladie auto-immune dont l’étiologie reste inconnue mais

qui fait intervenir de nombreux facteurs.

L’intervention des facteurs génétiques dans la genèse de la maladie lupique

est de mieux en mieux connue, en effet des anomalies génétiques pourraient

déclencher les différents mécanismes qui concourent à la formation d’auto-

anticorps.

L’expression clinique du LES est extrêmement polymorphe et la mise en

évidence des auto-anticorps reste l’élément décisif dans le diagnostic. Les

avancées réalisées dans le domaine thérapeutique ont permis d’améliorer le

pronostic de la maladie.

L’amyotrophie spinale est une maladie génétique neuromusculaire,

transmissible selon le mode autosomoque récessif, caractérisée cliniquement par

une faiblesse et une fonte musculaires. Le diagnostic positif est génétique. La

maladie est traditionnellement classée en quatre formes, en fonction du début

des signes et de l’évolution de l’handicap. En l’absence de thérapeutiques

efficaces, des méthodes palliatives permettent d’améliorer la survie.

L’association du lupus à l’amyotrophie spinale vient appuyer l’hypothèse

du rôle du terrain génétique dans son étiopathogènie.


RRééssuummééss


Résumé :

Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune

caractérisée par un grand polymorphisme clinique.Son diagnostic

immunologique repose sur la mise en évidence d’anticorps anti-nucléaires à taux

élevé et inconstamment la mise en évidence d’autres anticorps.La maladie

évolue par poussées successives plus ou moins regressives.Le pronostic dépend

de la gravité des séquelles viscérales.Le traitement repose sur des mesures

symptomatiques, des médications à action lente, des corticoïdes et des

immunosuppresseurs.

L’amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire, transmissible

selon le mode autosomoque récessif, due à la dégénérescence des cellules

nerveuses motrices ou motoneurones périphériques de la moelle épinière. La

symptomatologie clinique est dominée par une faiblesse et une fonte

musculaires. Le diagnostic positif est génétique.La maladie est

traditionnellement classée en quatre formes , en fonction du début des signes et

de l’évolution de l’handicap.

Nous rapportons l’observation d’une jeune fille de 13 ans présentant des

troubles de la marche et faiblesse musculaire évoluant de puis l’âge de 5

ans.Les investigations réalisées ont permis de poser le diagnostic d’une

amyotrophie spinale de type III ou maladie de Kugelberg-Welander.Parailleurs

la patiente remplissait quatre critères de l’ACR de la maladie lupique ce qui

nous a conduit à retenir le diagnostic d’un lupus érythémateux aigu disséminé.

L’association entre lupus systémique et amyotrophie spinale n’a jamais été

décrite dans la littérature jusqu’à notre jour et à notre connaissance.

L’anomalie génétique est responsable de l’amyotrophie spinale, cependant elle

peut être facteur déclenchant et d’entretien du lupus érythémateux systémique.

L’association du lupus érythémateux systémique à l’amyotrophie spinale vient

appuyer l’hypothèse de la participation génétique à son origine.


Abstract :

Systemic lupus erythematosus is an autoimmune disease characterized by a

large clinical polymorphism. The immunological diagnosis is based on the

evidence of high levels of antinuclear antibodies and, less frequently of other

antibodies. The disease evolves , by successive attacks, more or less regressive.

Prognosis depends on the severity of the visceral sequelae . Therapy is based on

symptomatic treatments, long-acting medications, corticoids and

immunosuppressive drugs .

The Spinal Muscular Atrophy is a neuromuscular disease,it’s an autosomal

recessive disorder due to degeneration of nerve cells or motor neurons devices in

the spinal cord. The clinical symptoms is dominated by musclar weakness and

wasting. The positive diagnosis is génétique.The SMA is traditionally classified

into four forms, depending on the early signs and trends of disability.

We report the observation of a 13 years old girl with disorders of walking

and muscle weakness evolving since she was younger 5 years.

The investigations have resulted in the diagnosis of a Spinal Muscular

Atrophy III or Kugelberg-Welander disease.

Also, the patient has four criteria of the ACR of the lupus which led us to

retain the diagnosis of Systemic Lupus Erythematosus.

The association between systemic lupus and spinal muscular atrophy has

never been described in the literature to our days and our knowledge.

The genetic defect is responsible for Spinal Muscular Atrophy, however, it

may trigger and maintain of systemic lupus erythematosus.

The association of systemic lupus erythematosus in Spinal Muscular

Atrophy supports the hypothesis of his genetic origin.



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http://www.sciencedirect.com/science?_ob=PublicationURL&_tockey=%23TOC%2343628%232005%23998679989.8998%23673045%23FLP%23&_cdi=43628&_pubType=J&view=c&_auth=y&_acct=C000033958&_version=1&_urlVersion=0&_userid=643325&md5=4b9b1ff72859fd534da44eae662e0e7c


[97] Chirurgie orthopédique dans les amyotrophies spinales infantiles.

Compte rendu des journées AFM des 23 et 24 Novembre 1990.

www.afm-france.org.

[98] Human Molecular Genetics ; 15(2) : 167-187 ; janvier 2006.

source : Orphanews.

[99] Le lupus érythémateux sur www.atlas-dermato.org

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