Aus dem I~rankenhause der Deutseh-Israelitischen Gemeinde Hamburg.

Untersuchungen iiber qualitative und quantitative Beziehungen zwisehen Sehlafmitteln und Analepticis.

Von Richard Kohn un4 1Rartin Jacobi.

(E4ngegangen am 29. VII . 1935.)

Die sich in den letzten Jahren h~ufenden Vergiftungen mi~ Schlaf- mitteln haben naturgemgB das Interesse der Klmiker und Pharmakologen in steigendem Ma~e auf die Therapie dieser lebensbedrohliehen Zustgnde gelenkt. Besonders die klinische Literatur enthi~lt in le~zter Zeit wiederholt Mitteilungen tiber die Anwendung einiger Analeptica als Gegenmittel bei Schlafmittel- und Narkosezwischenfallen. Trotz der unzweifelhaften Er- folge, die - - auch wenn man yon den weniger kritischen Arbeiten absieht - - mit diesen Pharmaca erzielt werden, erschein~ es doch zweekm~tl~ig, daran zu erinnern, dab es sich bei dieser Therapie der Schlafmit~elvergiftungen nich~ um eine Entgiftung des Hypnoticums oder auch nicht etwa um eine Steigerung des EntgiftungsvermSgens im Organismus handelt, wie B e e k und Lend le ~ entgegen Ki l l i an und U h l m a n n 2 nachgewiesen haben. Wit miissen vielmehr bedenken, dab wh" dutch Analeptica einen zweiten, dem ersten erscheinungsmgSig entgegengesetzten VergiStungszus~and hervorrufen. Daraus ergibt sich die Berechtigung zu nntersuehen, wie die Eigenwirkung der Analeptica dutch das Bestehea eines tiefen Sehlai- oder Narkosezustandes in qualitativer ul/d quantitativer Hinsieht ver- ~indert wird. Es ist bekannt, dab der Begriff der Maximaldosis bei der Mini- seher~ Behandlung yon Vergiftungszustgnden mit I:Iilfe stark wirkeMer Mittel nur einea geringen Anhaltspunkt f~.r die zu wghlende Dosis des kntidots gibt. Unsere spezielle Fragestellung lautete daher: Wieviel eines Ana.leptieums kann beim Bestehen einer Sehlafmittelvergiftung gegeben werden, um einerseits den gewiinsehten Effekt zu erzielen und and&erseits eine Yergiitung mit dem Analeptieum zu vermeiden. Sind doeh Fglle bekannt, bei denen durch zu reiehliche und kritiklose Anwendung yon Analeptieis (Krampfgiften) sehwere Vergiftungen, sogar mit tSdliehem Ausgang hervorgerufen worden sind. Wir haben uns daher die Aufgabe gestellt, in syst, ematisehen Versuehen An~sehlug dariiber zu erha/ten, wie sieh die versehiedenen Analeptiea bei den beiden Itauptgruppen der Sehlafmittel, den Rinden- und Hirnstamm-Narkotiea (MoIitor und Pieka), in qualitafiver und aueh quantitativer Hinsieht verhalten, ins- besondere war zu untersuehen, ob und wieweit ihre eigene therapeutisehe Breite dureh das Vorhandensein einer Sehlafmittelwirkung vergMert wird.

1 Arch. *. exper. Path. 167, 599 (1932). -- ~ Ebenda 16a, 122 (1932). -- a Ebenda 115, 318 (1926).

Beziehungen zwisehen Sehlafmitteln und Analepticis. 4=49

In der vorliegenden experimen~ellen Literagur fiber den Antagonismus yon Sehlafmitteln und k naleptieis finden sieh darfiber einige einschlggige Angaben. Besonders zu bertieksieh~igen ist bier die Arbeit yon T a t t l e r a. Er untersuehte an Ra~ten, in weleher Weise sieh einerseits das Medinal, andererseits einige Analeptica in ihrer Wirkung beeinflussen. Dabei kam er unter anderem zu dem Ergebnis, dug z .B. dem Coramin und dem tIexefon nieht nur erregende, sondern aueh lghmende Eigenschaften zu- znsehreiben sin& Ibm wurde yon S e h w o e r e r s insofern widersproehen, als dieser Autor weder kliniseh noeh experimentell eine l•hmende Coramin- wirkung feststellen konnte. Wit mSehten bier nieht auf die einzelnen klinisehen Arbeiten fiber das Coramin eingehen und verweisen auf die Ver- 5ffentliehungen K i l l i a n s ~ und K i l l i a n s und U h l m a a n s 7 Erwghnt mSge nut noch werden, dab amerikanisehe Autoren eine analeptische Wh'kung des Coramins bet Barbiturs/~urevergiftung besgreiten und dem Pikrotoxin den Vo zug geben.

Experimentelle Angaben tiber die Weckwirkung der ~ilteren Prgpara.~e Cardiazol uad I-Iexeton braehte unter anderen S e h o e n s. Er land bet diesen beiden Mitt, eln eine grol3e Brei~e zwisehml der toxisehen und letalen Dosis u~d zeigte in ether weiteren Arbeig 9 ihre gute analepgisehe Wirkung gegen- fiber der Paraldehydnarkose, die ibx'erseits die toxisehe Dosis der beiden Analep~iea heraufse~zte.

Coramin und Cardiazol wurden klinisch und experimengell in mehreren Arbeiten vergliehen. Aul3er Ta . r t l e r (s. o.) konnte aueh B r a a m s 1~ eine l~berlegenheit des Coramins nie]% fesgstellen; er land vielmehr im Experi- ment, dab Cardiazol die Narkose sehneller und grtindlieher aulhebt. Zu ghnliehen Resultaten kamen B e h r e n s und R e i e h e l t 11, die hinsiehtlieh der prompten Wirkung bet der narkotisehen Atemlghmung dem Cardiazol den Vorzug gaben. M.H. F i s e h e r und L S w e n b a e h 12 untersuehten die Beeirfflussung der Itirndurehblutung narkogisierter Tiere uI!d fanden keinen Untersehied zwisehen Coramin und Cardiazol bezfiglieh ihrer Week- wirkung. S ~ e i n i n g e r und G a u b a t z *a kamen in ihre~ Untersuehungen hir~siehtlieh der Wh'kung aufs Atemzent, rum beim 3~ensehen zu ghnliehen Resultaten wie B e h r e n s und R e i e h e l t . K i l l i a n und U h l m a n n 1~ bat ten jedoeh angegeben, in dem CoramJn Bin hinsiehtlieh Wirkungsgrad und GrSJ3e des verwendungsm6gliehen Bereiehes besseres Mitre1 gefunden zu haben.

Nurs fir~den sieh in den zahlreiehen kzbeiten zu diesem Thema, yon denen bier nur einige zitiert wurden, wenige Ungersuehungen fiber die Ver- gnderung der wirksamen und im engeren Sinne toxisehen Dosen im Sehlaf

4 Arch. L exper. Path. 143, 65 (1929). -- ~ Ebenda 176, 262 (1934). -- 6 Klin. Wsohr. S. 1446, Nr. 31 (1931). - - ~ Arch. f. exper. Path. 163, 122 (1932). - - s Ebenda 113, 257 (1926). - - 9 Ebenda 113, 275 (1926). - - lo Klin. Wsehr. S. 69, Nr. 2 (1933). - - 11 Ebenda S. 1860, Nr. 48 (1933). - - 13 Ebenda S. 1401, Nr. 39 (1934). - - ~a Ebenda S. 159, Nr. 5 (1935). - - 14 Arch. f. exper. Path. 163, 122 (1932).

29*

450 R. K o ~ und M. JAco~I:

gegeniiber dem W a c h z u s t a n d ; und doch hande l t es sich hier u m sine Frage , der n icht nu t exper imentel les , sondern auch~ wie wi t eingangs erwghnten, kl inisches In teresse zukommt . Bei ihrer Bea rbe i tung zeigten sich uns, wie aus fo]gendem hervorgeht , be inahe gesetzmg~ig zu nennende Un~er- schiede in der wi rksamen Quanti tg, t der Ana lep t i ca und in der Qual i t~t ana lep t i scher Wi rkungen .

Eigene Yersuehe.

Wir berichten im folgenden iiber 257 Versuche. Ale Versuehstiere dienten zwei St~mme weif~er und schwarzweil~er ]~atten yon 100--180g Gswicht. Gravide Tiers wurden ausgesondert. Ferner wurde ~u darauf gelegt, fiir eine Versuehs- reihe Tiers yon ungefghr gleicher Sehwere zu wgh]en. Als Analeptiea verwandten wir das 25%ige Coramin (Ciba), das 10%igs Cardiazol (Knol l ) und das 1- und 10%ige Hexeton (Bayer) , s~mtlich in den handetsfibliehen LSsungen. Jedes Pr~parat prfiften wir an waohen und an schlafenden Tieren. Von letzteren unter- sehieden wir zwei Gruppen. In der ersten wurde mit ~edinal, einem Hirnstamm- narkotieum, in der zweiten mit Avertin, einem haup~s~ehlieh auf die Hirnrinde wirkenden Xittel, Sehlaf erzielt. Um Fehlsrquellen auszusehalten, suchten wir dis Resorptionsgesehwindigkeit des Exeitanz bei den verschiedenen Tieren dadursh konstant zu erhalten, daft wit stets intraperitoneal (i. p.) injizierten. Neben der schnellen Wirkung hat diese Art der Anwendung den Vorteil, daft man den Stoff in einer ganz kurzen, bei den einzelnen Tieren stets gleichen Zeit zufiihren kann. So gelingt es, die infolge techniseher Schwierigkeiten untsr Umstgnden unregel- rn~ftige und unsiehere intravenSse Injektion zu ersetzen. Gegen~tber der subcutansn In]ektion diirite die i. p. noch den Vortefl de r gleiehms Resorption haben.

Die Schlafmittel gaben wir subeutan. Auch hier muftten wir dis sich aus der ungleiehm~fgigen l:~esorptionsgesehwindigkeit ergebende Fehlerquelle soweit wie mSglish ausschalten. Darum fiihrten wir die Versuche, wie sehon frfiher T a t t l e r , nur an solchen ]%atten aus, die innerhalb einer bestimmten Zeit sine bestimmte Sehlaftiefe erreieht batten. Die uns erstrebenswerte Sehlaftiefe war diejenige, in welsher s~mtliehe Labyrinth- und KSrperstellreflexe erlosehen sind. Das Tier verharrt dann in allen passiv erteilten Stellungen; es entsprieht dies dem Stadium V der Eintefiung naeh G i r n d t ~5. In ihm ist der motorisehs Hirnstamm fast vollst~ndig narkotisiert. Diese Sehlaftiefe war bei unseren Tieren mit ~edinal nach 60-- 100 Min., mit Avertin nach 15--25Min. erreicht.

Zungehst wurden die geeigneten Dosen der Narkotica festgestellt. 20 rag/100 g einer stets friseh bereiteten 5%igen Veronal-Natriuml6sung bewirkten den ge- wiinsehten Schlaf in der angegebenen Zsit. Nut bei Tieren iXber 160 g muftten wit 25rag/100 g geben. Die I~atten sehliefen etwa 6--8 Stunden, um sieh naeh dem Erwaehen raseh zu erholen, wie wir in Kontrollversuohen feststellten. Avertin gebrauchten wir in 2,5%iger w~isseriger, stets frisch bereiteter LSsung. ~ i t dieser Mengs erreiehten wir naeh 20-- 30 Min. dieselbe Sehlaftiefe wie mit dsr angegebenen Dosis ~edinal. Der tiers Schlaf dauerte etwa 35-- 40 l~in. Aueh bei Avsrtin waren aufter einer den Sohlafzustand fiberdanernden Ataxie keine toxisehen Naehwir- kungen iestzustellen. Wegen der relativen 1Kfirze des Avertinschlafes wurde das Analeptieum 5 Min. naeh Erreichen dsr gewfinschten Schlaftiefe injiziert. Im 1gedinalsehlaf gaben wit es erst, nachdem dis Tisre 15 ~in. bewegungslos in passiv erteilter ~fiekenlage geblieben waren.

Das jeweilige Analeptieum wurde zun~ehst an waehen Tieren hinsiehtlieh seiner geringsten krampferzeugenden und tSdlichen Dosen untersueht. Darauf

15 Arch. f. exper. Path. 164, 118 (1932).

Beziehungen zwischen Sehlafmitteln und Analeptieis. 451

bestimmten wit im Medinal- bzw. Avertinschlaf seine geringste weckende (= wir- kende) Dosis. Sehliel3lieh wurde beobachtet, ob und wieweit die Wirkungen des Analeptieums im Sehlaf yon den im ~Vachzustand ermittelten abwiehen.

Yersuchsergebnisse. 1. r

a) An wachen Tieren.

Nach der Injektion yon 20 rag/100 g Coramin wurden die Tiere mal3ig erregt, kenntlieh an lebhaftem Umherlaufen, Schnuppern und an einer erhShten lq, eflexerregbarkeit. Bei Dosen zwischen 20 und 25 mg traten krampfhafte Zuckungen, an einigen Tieren auch schon Krgmpfe tonischen and !donischen Charakters ein. Wurde die Menge auf 45--50 mg und dariiber gesteigert, verstarkten sich die Kr~mpfe aulBerordentlieh und machten nach einigenMinutenDauer einem lahmungsartigen, vor~Zuckungea unterbrochenem Zustande Platz. Bei Dosen tiber 45 mg erfolgte der Ted unter Kr~mpfen in wenigen Minuten, manchmal verzSgert bis zu 8 Stundem Die ~oxischen Erscheinungen ~raten bereits 1--2 Minuten naeh der In- jektion auf, woraus die sehr schnelle Resorption des Analepticums dutch das Peritoneum hervorgeht.

b) Coramin an Tieren im Medina!seh la f .

In der erstrebtea Schlaftiefe konnten wir bei einer Dosis under 15 mg keine deutliche Vergnderung des Zustandes beobachten. Erst 15--20 mg hatten eine gewisse Weckwirkurlg. Diese zeigte sich im Aufrichten des Kopfes, in dem Versueh, die Vorderpfoten aus der passiven Seitenlage auf- zustellen, in Leek- and Kratzbewegungen, bisweilen auch in Zuekungen. Mengen yon 40 mg riefen in der tiberwiegenden Zahl der F~lle Krgmlole hervor. Ein wirkliehes Erwachen der Tiere trat nicht ein, sie maehten im besten Falle einige Kriechversuehe, fielen dang abet bald wieder auf die Seite und ~erharrten so in einem Zustande tiefer ErsehSpfung mitZuekungen der Extremitiiten und starkem SpeiehelfluB. Besonders auffallend war es, dab sieh diese Tiere viel langsamer erholten als diejeaigen, welehe aur Medinal erhalten hatten. Noeh 20 Stunden spgter war eine Adynamie zu bemerken. Unsere Zablen stimmen im wesentliehen mit denen Ta t t l e r s iiberein. Ftir die tSdliehe Dosis iedoeh fanden wit im Gegensa~z zu ibm 45 mg in 21 vor~ 25 Versuehen. Aueh bei hohen Dosen - - bis zu 100 mg - - trat ein Erweeken der Tiere nieht ein. Die besehriebenea Erseheinungen zeigten sieh nut in verstiirktem Mal~e und die Kr~mpfe wiederholten sieh noeh naeh Stunden. Der Ted trat, aueh naeh Desert yon 100 rag, meist erst 10--15 Stunden naeh der Injektion ein.

e) Coramin an Tieren im Aver~insehlaf .

Eine eehte Weekwirkung sahen wit auch bei hohen Dosen (40--70 rag) nut in 2 yon 21 Fiillen, wenn wit unter Erwaehen zumindest den Versueh zur Korrektur der passiv erteilten Seitenlage verstehen. 20--40 mg hatten

452 R. Ko~N und iV[. JAco~I:

eine gesteigerte Reflexerregbarkeit zur Folge. Eine krampferzeugende Dosis li~l~t sieh nieht angeben, da fast niemals, auch nieht bei sp:iter sieh als tSdlieh erweisendea Mengen Krgmpfe zu beobaehten waren, sondern nut Zuckungen nnd eine starke Rellextibererregbarkeit. Die tSdliehe Dosis lag bei 55--60 rag, sie ist damit nut gering hSher als im Waehzustand und im Medinalschlaf. Noeh besser als beim Medinal konnte im Avertin- sehlaf beobaehtet werden, dag die Erholung der Tiere naeh nicht tSdliehen Coramingaben verzSgert wurde. Der Tod dutch Uberdosierung trat bier wie im Nedinalschlaf sparer als bei Normaltieren ein.

2. Cardiazol.

a) An wachen Tieren.

Nach 2--3 mg Cardiazo]. waren Schreckhaftigkeit, aufgeregtes Umher- laufen und Tachypnoe zu bemerken. Nach 4 mg setzten 1 Mi:mte nach der Injektion vortibergehende Zuckungen, in einigen Fi~llen schon klonische Kriimpfe ein. Nach 5 mg traten die Kriimpfe fast regelmi~gig au~; sie wurden nach 7--9 nag so stark, dal3 der Tod 2--10 Minuten spiiter in einem Z u - stande st~rkster ErschSplung erfolgte. Die dutch Cardiazo] hervorgerufenen Kr~mpfe unterschieden sich yon den dutch Coramm bewirkten in auf- iallender Weise. ttatten wit ni~mlich bei ]etzteren eine Steigerung der spinalen Reflexerregbarkeit, wie Zusammenzucken bei Erschiitterungen der Unterlage und Verst~rkung der Flucht- und Schmerzreflexe beobachtet, so waren die Kriimpie nach Cardiazol mehr cerebraler Art. Die Vermutung, daI] es sieh bier um gewisse Unterschiede in der Wirkungsweise der beiden Pr~parate handele, ~and im Verfolg der Untersuchungem eine Best~tigung.

b) Cardiazol an Tierert im Medina l sch la f .

Bereits Dosen yon 3 mg batten 1--2 Minuten nach der Injektion eine Wirkung: die Tiere blinzelten zungehst, riehteten sich dann plStzlieh und sehnell auf und versuehten davonzukriechen. Bei 10 mg ]iefen sie 2 Minuten naeh der Injektion aufgeregt scJanuppernd nmher. Nut eine geringe Ataxie verriet die Wirkung des Schlafmittels. In kei:xem Falle kam es zum Wieder- eintritt des SchlMes. Naeh d'em Abklingen der ersten Cardiazolwirkung blieben die Tiere - - manchmal zwar etwas benommen - - in Normalhaltung nnd nahmen h:iufig Nahrung zu sick Von 15 mg an traten neben den be- schriebenen Erscheinungen einzelne kurze Zuckungen des ganzen KSrpers auf. Echte Krgmpfe sahen wir erst bei 45 rag. 100--150 mg bewirkten regelmgfaig Krgmpie, yon 70 mg an folgte ihnen der Tod in 6--8 Stunden nach der Injektion.

e) Card iazol an Tieren fm Ave r t i n seh l a i .

2 mg Cardiazol hatter1 bereits eine prompte Weekwirkung. Sie war noeh ausgepragter als im MedinalsehlM. Die akute Cardiazolwirkung zeigte sieh in erregtem Sehnuppern und starkermotorischer Unruhe. Zeichen des vorausgegangenen Schlafes waren auch spater nieht vorhanden.

Beziehungen zwischen Schlafmitteln und Analepticis. 453

20--25 mg Cardiazol verursachten Krgmpfe. Der Ausgang war bier wie auch bet hSheren Dosen tSdlich. Dcr Tod erfolgte 1--2 Stundert nach der Injektion, selten spgter. Wie beim Coramin ira Medinalschlaf, so fielen auch beim Cardiazol im A vertinschlaf geringst krampferzeugende und geringst tSd- liche Dosis zusammen.

3. IIexeton.

a) An wachen Tieren.

Nach Dosen unter 3,5 mg boten die Tiere nichts Auffglliges. Nach 3,5 mg waren voriibergehende Reilexiibererregbarkeit und eine allgemeine Excitation zu bemerken. 4,5 mg riefen heftige klonische und tonische Krgmpfe hervor. Die Wirkung des Hexetons setzte, wie schon T a r t l e r beobachtet hatte, se]bst nach der L p. Injektion erst spgt, etwa 50 Minuten nach der Einverleibung eta.

b) H e x e t o n an Tie ren im Medina l sch la f .

Die geringst wirkende Dosis im Sinne des Erweckens fanden wit mit 4,5 rag. Die Wirkung bestand bet diesen k]einen Dosen tells in einer all- gemeinen Verflachung des Schlafes, tells in einem echten Erwecken m i t Umhcrkriechen der Tiere. Die Excitation war aber stets nut voriiber- gehend. Die Ratten ficlen bald wieder in den Schlaf zuriick und blieben wic geliihmt ]iegen. Passiv erteilte Lagen wurden dann nicht mehr korri- giert. Die Krampfdosis konnten wit nicht genau bestimmen, sic liegt etwa bet 15 rag. Nach dieser Menge trat abet aueh schon der Tod ein. Im Sehlaf entfaltete di~s tIexeton im Vergleich zu dem spiiten Anftreten von Ver- giftungssymptomen an wachen Tieren seii~e Wirkung sehr schnell naeh der Injektion. So traten, entsprechend einer prompten Weckwirkung, auch die Krgmpfe bet kleinen, doch tSdlichen Dosen nach 10 Minuten, nach grSl3eren Mengen (30 rag) schon nach 1--2 1Vfinuten auf.

e) H e x e t o n an Tie ren im Aver t i n sch l a f .

Die geringst erwcckende Dosis war 2,5mg. Nach 1--4 Milmten richteten sich die Tiere auf und vcrsuchten davonzulaufcn. Krgmpfe haben wir bis zu der minimalen t6dlichen Dosis yon 20 rag nicht bobachtet. Nach der Injektion selbst yon spgter sich als tSdlich erweisenden Mengen wachtcn die Tiere schnell auf, ~inuten bis Stunden spgter verfielen sic dann abet in einen lghmungsartigen Zustand, der zum Tode iiberleitete. Auch bet subletaten Dosen Hexetons konnten wit nach dem Stadium des vSlligen Wachseins eines der Lghmung feststellen. Erst yon 25 mg an aufwgrts sahen wit kurz vor dem Tode Krgmpfe tonischer und ldoniseher Art.

Besprechung der Yersuchsergebnisse.

Wenn wir im folgenden gewisse qualitative Unterschiede in der Wir- kungsweise der drei von uns verwandten Anaieptica aufzuzeigen versuchen, so m5chten wir zungchst bemerken, dal3 unsere Beobachtungen in dieser Arbeit in erster Linie dem Weckeffekte galten.

454 R. K o ~ und M. JAC0BI:

Schon an wachen Tieren war eine Verschiedenheit der analeptischen Wirkung erkennbar. Toxische Coramingaben batten neben den Symptomen cerebrMer StSrungen eine deutliche Erregung auch spinal-reflektorischer Art zur Folge. Diese letztere haber~ wit beim Cardiazol gar nicht, beim Hexeton nur andeutungsweise gefunden. Noch augenf~lliger wurden die Unterschiede in der Wirkung auf die schlafenden Tiere. Charakteristisch fiir das Coramin war das Auftreten yon Kaubewegungen, Blinzeln, Lauf- bewegungen der Extremit/iten, Speichelflul~ und die Wiederkehr der Stell- reflexe bis zum Stadium II nach Girndt . Normale KSrperhaltungen uahmen die Tiere abet nicht an. Es stamen also auch bier Erregung und Verst~rkung reflektorischer T~tigkeiten im Vordergrund der Erscheinungen, wie sie sieh ja auch beim Menschen nach Coramin hiiufig dutch Niesreiz bemerkbar machen. Wir batten den Eindruck, dal~ das Coramin eine Paralysierung des Schlafes im Sinne einer Wiederkehr des normMen Wach- zustandes nicht zu bewirken vermag, Bis auf einen Fall vermiBten wit ngm!ich die Zeichen echten Wachseins, das sich an den Tieren durch sport- fanes Einnehmen normaler K6rperhaltungen und dutch Umherlaufen kundtut. Es handelt sich demnach mehr um eine Excitation als um ein Erwecken zu normaler Grol~hirnt~tigkei~.

Im Avertinschlaf war die Wirkung des Coramins um ein geringes besser. Die oben genannten Symptome traten eher und in verst/~rktem Ma~e ein, der Schlaf erschien durch die optimale Dosis deutlich verflacht, die beob- achtete erweckende Wirkung geniigte jedoch auch bier nicht unseren An- spriichen.

Auffallend war, dM] sieh die Tiere, welehe im Avertin- oder Medinal- sehlaf nie/at-~6dhche Mengen Coramiia erhalten batten, sehwerer als die Kor~trolltiere ohne Coramin erholten. Es handelte sieh dabei nieht um eine Verlgngerung des Sehlafzustandes, sondern um eine dutch das Coramin hervorgerufene Ersehlaffung, in der die Tiere, mit offenen Augen auf der Seite liegend, stundenlang verharren. Aueh wit miissen demnaeh neben der exeitierenden noeh eine 1/ihmende, aber nieht sehlafvertiefende Wirkung des Coramins verzeichnem

Die Weekwirkung des Cardiazols untersehied sich yon der des Coramins weitgehend. Bereits 1--3 Minuten naeh der Inje!~ion drehten sich die Tiere aus der Riieke~lage in die Normalhaltung und liefen aufgeregt sehnuppernd umber. Nut eine geringe Ataxie untersehied sie yon den waehen Kontroll- tieren. Die Wirkung war beim Medinal- und beim Avertinsehlaf gleicJa gut und anJaaltend. Auch spiiter wurde die Normalhaltung bewaJart und jede passiv erteilte Lage korrigiert. Einen l~hmenden Effe~ des Cardiazols konnten wir, auch iaaeh hohen Dosen, nieht feststellen.

Wir kommen zu dem Ergebnis, da[3 das im tiefen Sehlaf verabreichte Cardiazol die normale Funktion des Grol~hirns wiederherstell~. Im Gegen- satz zu ibm ruff das Coramin Einzelbewegungen mehr reflektorischer Ar~ hervor, ohne dal] das Grol~him seine ordnende Stellung wieder eirmimmt.

Bez iehungen zwisehen Sch la fmi t t e ln u n d Analept ic is . 455

Das Hexeton hatte eine dem Cardiazol gleiche Weekwh~kung. Beim Medinal- und auch beim Avertinsehlaf traten jedoeh bald naeh dem Er- waehen der Tiere Zeiehen auf, die auI einen stark l~.hmenden Effekt hin- wiesen. Nach Minuten vSlligen Wachseins warden die Tiere matt und atoniseh, sie legten sieh auf die Seite and verblieben in dieser Lage lange ohne spontane Bewegungen. Der Grad der Atonie war bei grogen Dosen Hexetons stgrker als bei kleinen und, kombiniert mit Narkotieis, anhaltender als bei waehen Tieren. Das Hexeton steht somit hinsiehtlieh der ~% der Weekwirkung dem CJardiazol n~her als dem Coramin. Eigenttimlieh ist ihm das dem Erwaehen folgende Stadium der Lghmung.

Wit haben die Ergebnisse unserer Untersuehungen, in Zahlen aus- gedriiekt, naehfolgend zusammengestellt.

Tabelle. D i e Z a h l e n b e d e u t e n m g / 1 0 0 g B a t t e .

Coramin Cardiazol Hexers(

Im Sehlaf nach Im Schlaf nach Im ~ hlaf nach

Minimale Week- - - 15- -20 ~ ' dosis . . . . . 40 - - 3 - - 4 - - 5 2,5

Minimale i20- 5 40 / o Krampfdosis . - - * 4 - - 5 (15)** 2 25 4,5 (15)* 25 45 MinimaletSdliche i

55--60 ,I , I 45 7--9 70 [20--25 4,5 15 20 Dosis . . . . i 55 ]

* Sichere min imMe K r a m p f d o s i s fehl t . - - ** Bei 15 Zuckungen, bei 45 Kr/~mpfe. N~heres s iehe Text .

Die un t e r e inande rges t e l l t en Zahlen be&euten die un te r den ve r seh iedenen Ver suchsbed ingungen ge fundenen m i n i m a l e n Dosen der e inze]nen A n u l e p t i c a h ins ich t l i eh ihrer weekenden , k r ~ m p f b e r e i t e n d e n un4 tSd l i chen \u

Ftir Coramin betrug im Wachzustand die tSdliche Dosis etwa das Doppelte der Krampfdosis. Im Medinalsehlaf batten 15--20 mg eine Art Weck~Tirkung (s. o.), die zweifaehe Menge erzeugte Krgmpfe. Die D. 1. m. lag nut wenig fiber der geringst krampfbereitenden, war abet dreimal so grog wie die geringst weckende. Zur wirksamen Beeinflussung der Avert innarkose gebrauchten wit mit 40 mg das Doppelte der beim Medinalschlaf notwendigen _Menge. Eine sicher krampferzeugende Dosis lies sieh nicht linden. Die D. 1. m. betrug nut das ll/2fache der weckenden und lies sich yon einer krampferzeugenden nieht abgrenzen.

Anders beim Cardiazol. Im Wachen Iag die tSdliche Dosis um ein a/4 tiber der krampfmachenden. Im Medinalschlaf gnderte sich dieses Verhgltnis nieht. Beim Avertin dagegen fielen krampfbereitende und t6dliche Dosis mit 20--25 mg zusammen. Die therapeutisehe Breite, das ist die Spanne zwischen geringst wirksamer und geringst toxischer Dosis, war auSerordentlich gros s traten doch im Medinalschlaf Zuckungen beim 5fachen, Krgmpfe sogar erst beim 15fachen der geringst weekenden Menge

456 R. K o ~ und ig. JAeo]sI:

auf. Die tSdliche Dosis lag 23fach fiber ihr. Im Avertinschlaf war die krampf- und toderzeugende Dosis das 10--12fache der geringst wirkenden.

Beim Hexeton fielen schon im Waehen krampfbereitende und tSdliehe Dosis zusammen. Ebenso scheint es sich im Medinalsehlaf zu verhalten, doch war bier eine Krampfdosis nicht mit Sicherheit zu bestimmen. Sie wfirde mit 15 nag das 3fache der geringst weckenden yon 4--5 nag betragen haben. Im Avertinschl~f fanden wit die geringst tSdliche Menge um das 8fache grSl3er als die geringst weckende. Die krampfbereitende Dosis lag eigenartigerweise fiber der geringst tSdlichen; erst bei 25 mg Hexeton traten Krampfe in Erscheinung, wghrend 20 mg schon den Ted der Tiere ohne vorausgehende Kr~mpfe bewirkten.

Ein Vergleich der drei Analeptica unterein~nder ergibt, dab im Wach- znz~and quantitativ ffir Cardiazol nnd Coramin die gleichen Verhgltnisse vorL~sen~ denn bei beiden war die tSdliche Dosis ungef~hr das Doppelte der kr~:npfbereitenden, zum Unterschied veto Hexeton, das keine Sp~nne zwischen ~eringst toxiseher nnd letaler Dosis anfwies.

Als dntt~r Vergleichspunlct tritt nach den Versnchen an schlafenden Tieren die mmimale Weckdosis hinzu. Ein Bliek auf die Tabelle lehrt, dal] im Me dinalschlaf ungef~hr diejenige Menge eines jeden Analepticums gerade wirksam war, welche im Wachzustand sehon Kr~mpfe hervorgerufen hatte. Diese Krampfdosis wurde nun im Medinalschlaf beim Coramin um das Doppelte, beim Hexeton um das nngef-ghr 3faehe, beim Cardiazol sogar um das 9--11fache heranfgesetzt. Die therapeutisehe Breite war also, besonders beim Cardiazol, bedentend. Die t6dliehe Dosis wuchs gegenfiber der im Wachzustand festgestellten beim Hexeton um das 3fache und beim Cardiazol um das 8--10faehe; beim Coramin war sie geringer als die an wachen Tieren gefundene.

Im Avert inschlaf ergaben sich andere Werte. Zum Erweeken der Tiere war yon Coramin ein grSf3eres Qusntum nStig, es betrug das Doppelte der ira Medinalsehlaf gebrauehten und der ira Wachzustand krampf- erzeugenden Menge. Cardiazol und Hexeton zeigten schon bei ganz ge- ringen Dosen einen Weckeffekt. Eine sichere minimale Krampfdosis fiir das Coramin fehlt, beim Cardiazol und Hexeton wurde sie gegenfiber dem Wachznstand dutch den Sehlaf um das 5--6fache erhSht. Daraus erhellt bereits, wie groB der ther~peutisehe Bereich der letztgenannten Analeptiea ist; tatsgehlich betrug die geringsr toxische Dosis das 10--12fache der geringst wirksamen. Toxische und tSdliche Dosen lagen eng beisammen. Beim Hexeton war die krampfbereitende Dosis sogar h6her als die geringst tSdliche, ein Nachteil yon groBer praktischer Bedeutung, da das Auitreten yon Krgmpfen bier nicht mehr als Warnnng vet {~berdosierung gelten kann.

Naeh allen diesen Erwggungen glanben wit sagen at, diirfen, dab das Cardiazol hinsichtlich Weckwirkung und DosierungsmSgliehkeit die besten Eigenschaften aufweist; ibm folgen in absteigender Reihe Hexeton und Coramin.

Beziehungen zwischen Schlafmitteln und Analepticis. 457

Die Ergebnisse ans unseren Versuchen vermSgen neue Gesichtspunkte fiix weitere Untersuchungen fiber Wirkungsort und Wirkungsart der Schlai- mittel zu bieten, abet auch einen Hinweis fiber die Wirkungsweise der Ana- ]eptiea zu geben. In der K]inik war es bisher oft der am Krankenbett gew0nnene rage Eindruck, der zur Anwendung des einen oder anderen Analeptieums fiihrte, meist unberfieksiehtigt der Art des hypnotisehen Giftes. Angrifispunkt und Wirkungsmeehanismus der einzelnen Analeptiea sind abet nieht gMeh, und darfiber hinaus ist die Wirkung des einzelnen Analeptieums aueh abhgngig yon der Art des Sehlales.

Es sei hier auf die Arbeit yon Buding 16 tiber das Cardiazol verwiesen, ferner auf Zuntz und TremontilL Diese Autoren verglichen Coramin und Cardiazol bezfiglieh ihres Einflusses au* die Atmung. Sie fanden, dab Cardiazol nut auf das Atemzentrum, Coramin auch auf den Sinus earotieus wirkte. Schliel31ich ist auch die Arbeit yon Heinrich is zu erwghnen, der bei aufeinanderfolgender Injektion yon Cardiazol und I-Iexeton sogar eine Abschwgchung der \Virkung auf die Atmung sah.

Systematisehe Untersuehungen fiber die Beziehungen zwisehen Sehlafmitteln und Analeptieis ]assen sieh nieht in der Klinik, sondern nur im Tierversueh dtu'ehtiilaren, wird es doeh erst dutch Einhaltung gleieh- miit3iger Versuehsbedingungen erm6glicht, vergleiehbare Resultate zu erzielen. So zurfiekhaltend man besonders bei Versuehen mit aussehlag- gebender Beteiligung des tierisehen Zentralnervensystems in der Uber- tragnng experimentell erworbener Erfahrungen auf die Therapie am 5Iensehen sein mul3, sollen doeh fiir die praktisehe Anwendung am Kranken- bert einige Sehlfisse gezogen werden. Es erseheint das um so eher gestattet, als es sieh bei nnseren Tieren ebenso wie bei der klinisehen Sehlafmittel- vergiftung um eine toxisehe Beeinflussung eiaes in den meisten Fgllen gesunden Organismus handelte.

Wie eingangs erwghnt, setzt man gegen die eine Vergiftung dutch das Sehla{mittel eine zweite dutch das Analeptieum. Die Begrenzung des Anti- dots naeh oben nnd naeh unten ist daher besonders sehwierig und wiehtig. Praktisehe Fiille lehren, dab nieht nut die Gefahr einer Unter-, sondern aueh die einer l~berdosierung besteht. Diese Gelahr wiirde mit der Kenntnis yon der Wirkungsbreite der Analeptiea bei den hgufigsten Sehlafmittel- und Narkoseintoxikationen gemindert werden. So ist naeh unseren Ver- suehen die Vertrggliehkeit des Oardiazols in der Sehlafmittelvergiftnng etwa um das 10faehe grSl~er als im waehen Zustand; aueh die Spanne zwisehen minimaler Weekdosis and toxiseher Dosis ist beim Cardiazol ira Sehlai erheblieh grSl~er als im Waehen. Diese Breite ist beim Hexeton und besonders beim Coramin viel geringer. Die Gefahr der Uberdosiernng seheint im Avertinseh]af grSBer zu sein als in der Barbiturs~urevergiftung. Andererseits ist zu beaehten, dag die lghmende Komponente des Coramins und Hexetons bei der langwirkenden Medinalvergiftung starker als beim Avertin additiv zum Ausdruek kommt.

16 Arch. f. exper. Path. 157, 143 (1930). -- 17 Arch. int. Pharm. 41, 1 (1931). _ _ is Arch. f. exper. Path. 164, 357 (1932).

458 R. Ko~x und M. JACO~I.

Zusammenfas sung .

Die Wirkung des Coramins, Cardiazols und Hexetons a]s Analepticum wird in Rattenversuchen geprtift. Sie ist ira tiefen Schlafe gegenfiber dem Wachzustand in qualitativer und quantitativer Hinsicht ver~ndert. Aul3er- dem ist sie abh~tngig yon der Art des verwandten Sehlafmittels (Hirnstamm- oder Hirnrindennarkoticum).

Die Analeptiea werden in ihrer Wirkung miteinander verglichen. Als Vergleichswerte die~!en ihre geringst weckende, die geringst k rampf- erzeugende und die geringst tSdliche Dosis.

Das Coramin hat nur eine geringe Weekwirkung. Excitation und Kr~mpfe sind mehr spinal-reflektoriseher als cerebraler Natur. Eine l~hmende Eigensehaft tritt deutlich hervor. Die tSdliche Dosis liegt nut weaig fiber der krampfmaehenden; sie betr~gt im Medinalsehlaf das 3fache, im Avertinsehlaf das ll/2faehe der geringst wirkenden Menge. Gegentiber dem Waehzustand ist die D. 1. m. im AvertinsehIaf unver~ndert, im Medinal- schlaf sogar herabgesetzt.

Das Card iazol zeigt eine sehnelle und anhaltend gute Weckwirkung. Eine l~hmende Eigensehaft fehlt. Excitation und Kr~mpfe haben im G egen- satz zu Coramin cerebralen Charakter. Der Tod wird im Medinalschlaf erst dutch das Doppelte der geringst krampfbereitenden Menge hervor- gerafea, w~hrend im Avertinschlaf geriagst toxisehe und tSdliehe Dosis zusammenfallen. Die tSdlieh wirkende Menge betr~gt ira Medinalsehlaf das 25faehe, im Avertinschlaf das llfache der geringst wirksamen Dosis. Gegenfiber dem Waehzustand ist die D. 1. m. um das 8--10- bzw. 3fache vergrSi3ert.

Das H e x e t o n hat eine gute, abet nicht anhaltende Weekwirkung. Ibm kommt eine stark l~hmende Eigensehaft zu. Naeh der Art der Excitation and Kr~mpfe steht es zwisehen Coramin und Cardiazol. Die minimale Kramp~dosis ist im Medinalsehlaf nieht sieher festzulegen, im" Avertinschlaf iibertrifft sie aber die geringst tSdliehe. Diese betr~gt im Medinalsehlaf das 3fache, im Avertinsehlaf das 8fache der geringst wirk- samen Menge. Gegeniiber dem Waehzustand riiekt die D. 1. m. urn das 3- bzw. ~fache herauf.

Aueh die geringst toxisch wirkende Dosis aller drei Analeptica steigt im Schlafe an. Dies gesehieht, wie auch mit der geringst tSdliehen beim Coramin und Cardiazol, starker im Medinalseblaf, beim Hexeton mehr im Avertinsch]aL Die therapeutische Breite ist demnach im Schlafe gr5fier, als naeh den im Waehzustand gefundenen Werten zu vermuten war.

Es wird auf die praktisehe Aawendung der Versuchsergebnisse hin- gewiesen.