SKRINING THYROID ANTENATAL DAN FUNGSI KOGNITIF PADA ANAK John H. Lazarus, M.D., Jonathan P. Bestwick, M.Sc., Sue Channon, D.Clin.Psych., Ruth Paradice, Ph.D., Aldo Maina, M.D., Rhian Rees, M.Sc., Elisabetta Chiusano, M.Psy., Rhys John, Ph. D., Varvara Guaraldo, M.S.Chem., Lynne M. George, H.N.C., Marco Perona, M.S.Chem., D aniela DallAmico, M.D., Arthur B. Parkes, Ph.D., Mohammed Joomun, M.Sc., and Nich olas J. Wald, F.R.S. ABSTRAK Latar Belakang Anak yang dilahirkan oleh wanita dengan kadar hormon tiroid yang rendah telah di laporkan akan mengalami penurunan fungsi kognitif. Metode Kami telah melakukan uji acak terhadap wanita hamil usia gestasi kurang dari 15 minggu 6 hari dengan mengambil sampel darah yang akan diukur kadar tirotropin da n thyrosin bebas (T4). Mereka dibagi menjadi kelompok skrining (dimana pengukura n dilakukan segera saat itu) atau kelompok kontrol (dimana serum akan disimpan d an pengukuran dilakukan setelah melahirkan). Kadar tirotropin di atas 97,5%, T4 di bawah 2,5%, atau keduanya dianggap skrining positif. Wanita hamil dengan skri ning positif dalam kelompok skrining akan mendapatkan levothyroxin 150 g per hari . Hasil utama didapatkan bahwa IQ pada anak usia 3 tahun dengan ibu dengan hasil positif, akan diperiksa oleh psikolog ..... Hasil Dari 21.846 wanita hamil yang diambil sampel darah (usia gestasi rata-rata 12 mi nggu 3 hari), 390 wanita hamil pada kelompok skrining dan 404 wanita hamil pada kelompok kontrol diuji positif. Rata-rata usia gestasi mulai diberikan pengobata n levothyroxine pada usia gestasi 13 minggu 3 hari. Pengobatan telah disesuaikan untuk mencapai target kadar thyrotropin 0.1-1.0 mIU per liter. Di antara anak-a nak dengan ibu dengan hasil positif, nilai IQ rata-rata adalah 99.2 dan 100,0 da lam kelompok skrining maupun kontrol, masing-masing (perbedaan, 0.8, CI 95%, 1.1 - 2.6; P = 0.40); proporsi anak dengan IQ kurang dari 85 adalah 12,1% dalam kelo mpok skrining dan 14.1% pada kelompok kontrol (perbedaan, 2.1, 95% CI, 2.6 to 6.7 ; P = 0.39). Analisis pada pengobatan menunjukkan hasil yang sama. Kesimpulan Skrining antenatal (pada usia gestasi rata-rata 12 minggu 3 hari) dan pengobatan terhadap wanita dengan hipotiroidisme tidak memperbaiki fungsi kognitif pada an ak-anak usia 3 tahun. (Disponsori oleh Wellcome Trust UK and Compagnia di San Pa ulo, Turin; Current Controlled Trials number, ISRCTN46178175) Sekresi aktif hormon tiroid pada fetus tidak dimulai sampai usia gestasi 18-20 m inggu.1 Studi ini dilakukan pada binatang percobaan sampai hormon pada fetus mul ai disekresi, yaitu tergantung sirkulasi tiroxin bebas (T4) pada ibu untuk pertu mbuhan dan perkembangan, termasuk maturasi sistem saraf pusat.1 Yodium sangat pe nting untuk sintesis T4 bebas, dan pada populasi dengan defisiensi yodium, penin gkatan kinerja kognitif telah diteliti setelah pemberian suplementasi iodium seb elum kehamilan.2-4 Peningkatan kadar thyrotropin pada wanita hamil telah dihubungkan dengan ganggua n perkembangan kognitif pada keturunan mereka. Penelitian ini menunjukkan bahwa skrining antenatal dan pengobatan tiroid mungkin akan bermanfaat.5 kami telah me lakukan uji secara acak, untuk menilai efek fungsi kognitif pada anak usia 3 tah un dengan ibu yang telah diskrining pada awal kehamilan dan menjalani pengobatan jika mereka memiliki peningkatan kadar tirotropin, kadar T4 bebas yang rendah,atau keduanya. Metode Study Participants Kami mengundang wanita hamil untuk menjadi sampel pada saat melakukan pemeriksaa n antenatal pertama kali di rumah sakit. Mereka dipilih dari 10 senter kesehatan di Amerika Serikat dan 1 senter kesehatan di Italia. Kriteria eksklusi dilakuka n terhadap mereka dengan usia kurang dari 18 tahun, usia gestasi lebih dari 15 m inggu 6 hari, kehamilan kembar, dan memiliki penyakit tiroid. Studi ini telah di setujui oleh Komite Etika Penelitian di Britania Raya, Italia, dan semua peserta secara tertulis. Study Procedures Sampel darah dikirimkan ke laboratorium RS. Universitas Wales, Cardiff, atau Ospedale SantAnna, Turin, Italy, untuk diukur kadar tirotropin dan T4 bebas. Setelah menerima sampel, wanita hamil tersebut diacak secara komputerisasi untu k kelompok skrining dan kontrol. Serum sampel kelompok skrining langsung diujikan kadar T4 bebas dan tiro tropin (lihat bawah). Serum sampel kelompok kontrol, akan disimpan pada suhu -40C dan diperiksa kembali kadar T4 bebas dan tirotropin setelah melahirkan. Mereka dikatakan positif jika kadar serum tirotropin di atas 97,5%, kadar serum T4 beba s di bawah 2,5%, atau keduanya. Cut off point kadar serum T4 bebas (2,5%) dan ti rotropin (97,5%) secara periodik mengikuti hasil selama penelitian. Pasien pada kelompok skrining dengan hasil positif akan diobati dengan l evotiroxin (disarankan dimulai dengan dosis 150 g per hari). Kadar tirotropin dan T4 bebas diperiksa ulang 6 minggu kemudian setelah mendapatkan terapi levotirok sin dan pada usia gestasi 30 minggu dengan penyesuaian dosis jika diperlukan. Ta rget kadar serum 0,1-1,0 mIU per liter. Wanita pada kelompok skrining dan kontro l dengan hasil tes positif akan mendapatkan perawatan rutin dan disarankan untuk berkonsultasi dengan dokter keluarga setelah kelahiran untuk menentukan terapi levotiroksin harus diteruskan atau dimulai dari awal lagi. Di Amerika Serikat, kadar serum tirotropin dan T4 bebas diukur dengan me nggunakan immunochemiluminescence (ADVIA ADVIA Centaur, Siemens Healthcare Diagn ostics). Sekitar 95% kadar tirotropin 0,15 3,65 mIU per liter, dan 95% kadar T4 bebas 8,4 14,6 pmol per liter (0,65 1,13 ng per desiliter). Di Turin, kadar seru m tirotropin dan T4 bebas diukur menggunakan immunofluorescence method (AutoDELF IA, PerkinElmer Life and Analytical Sciences). Sekitar 95% kadar tirotropin dan T4 bebas masing-masing adalah 0,11 3,50 mIU per liter dan 7,15 11,34 pg per mili liter. Penulis pertama menulis tentang akurasi dan kelengkapan data telah dilaporkan pa da studi protokol yang tersedia pada artikel ini di NEJM.org. Outcomes and Assessments Hasil utama diperoleh IQ pada anak usia 3 tahun dari wanita dengan hasil tes positif. IQ diukur menggunakan Wechsler Preschool and Primary Scale of Inte lligence, third edition (2003) (Psychological Corporation) oleh psikolog yang ya ng melakukan home visit terhadap anak yang diduga mengalami penurunan fungsi kog nitif. Aspek perilaku anak yang dapat mempengaruhi IQ yang dinilai menggunakan Child Be havior Checklist (CBCL) 2000 (Achenbach System of Empirically Based Assessment, University of Vermont) dan The Behavior Rating Inventory of Executive Function, Preschool Version (Brief-P), 2003 (Psychological Assessment Resources). Informas i yang berkaitan dengan pendidikan orang tua dan status psikologi ibu (dinilai m enggunakan the Beck Depression Inventory II [Psychological Corporation]) juga di kumpulkan. Penilaian IQ dilakukan oleh dua orang psikolog di Britania Raya, dan satu orang psikolog dari Turin. Hal tersebut memungkinkan terdapat perbedaan penilaian., ni lai IQ rata-rata untuk kelompok kontrol yang ditetapkan adalah 100 untuk setiap psikolog. Misalnya, jika nilai IQ rata-rata kelompok kontrol 105 untuk salah seo rang psikolog, semua nilai IQ yang dinilai oleh psikolog lain akan dikurangi 5 poin. Analisis berdasarkan Z-skor (dikatakan IQ minus berarti, dibagi dengan stan dar deviasi) juga dilakukan. Analisis Statistik Karakteristik wanita dengan hasil tes positif (peningkatan kadar tirotro pin, T4 bebas yang rendah, atau keduanya) pada kelompok skrining dan kontrol dib anding menggunakan t-tes untuk variabel bebas menggunakan distribusi gaussian da n Wilcoxon rank-test untuk variabel terikat dengan distribusi non-Gaussian. Tes chi-square digunakan untuk variabel kategori. Analisis utama dilakukan sesuai dengan prinsip untuk mengobati. T-tes di gunakan untuk membandingkan hasil tes IQ pada kelompok anak-anak antara kelompok skrining dan kontrol, dan tes Chi-kuadrat digunakan untuk membandingkan propors i anak dengan IQ kurang dari 85 (hasil koprimari). Untuk menilai, kami memperkir akan risiko relatif dari standar nilai IQ (verbal dan komponen kognitif) kurang dari 75, 80, 85, 90, 95, dan 100 pada anak antara kelompok skrining dan kontrol. Setelah dianalisis, tingkat IQ dianalisis selama pengobatan, termasuk anak-anak dari wanita dengan kadar serum tirotropin yang rendah sekurang-kurangnya 10% da n T4 bebas meningkat sekitar 10% dari pemeriksaan awal (sekitar 12 minggu usia g estasi) untuk kemudian diperiksan ulang setelah 6 minggu diterapi dengan levotir oksin. Pada penelitian terdahulu, dimana sampel diambil sebanyak 22.000 orang wanita ha mil dengan janin tunggal, dengan 440 dari 11.000 wanita hamil pada kelompok stud i dengan hasil tes positif (peningkatan kadar tirotropin, T4 bebas rendah, atau keduanya). Di antara wanita hamil dengan hasil positif, 22 anak pada kelompok sk rining (5%) dinyatakan memiliki IQ kurang dari 85, dan 66 orang anak dalam kelom pok kontrol (15%). Hasil ini diperkuat dengan penelitian oleh Haddow dkk, dimana wanita dengan peningkatan kadar tirotropin kemungkinan akan memiliki anak denga n IQ 85, tiga kali lebih sering dibanding dengan wanita hamil dengan kadar tirot ropin yang normal. Dengan hasil tersebut, diharapkan 10% kasus dapat ditindaklan juti, dilakukan deteksi tingkat IQ antara kelompok skrining dan kontrol yang mem iliki tingkat signifikansi > 95%, pada 5% tingkat kemaknaan (two-sided test). Hasil Uji Acak dan and Pengukuran Seperti yang terlihat pada gambar 1, terdapat 21.846 wanita hamil yang diambil m enjadi sampel yang diambil secara acak. (16.346 wanita hamil berasal dari 10 RS di Britania Raya dan 5500 dari 1 RS di Italia); 10.924 wanita dikelompokkan dala m kelompok skrining dan 10.922 dimasukan dalam kelompok kontrol. Proporsi wanita dalam kelompok skrining positif adalah 4,6% dan 5,0% pada kelompok kontrol. Pro porsi yang sama, dinyatakan skrining positif berdasarkan peningkatan kadar tirot ropin atau T4 bebas yang rendah. Sekitar 5% wanita diklasifikasi dalam kelompok skring positif memiliki tingkat tirotropin yang tinggi dan T4 bebas yang rendah. Terapi levotiroxin diberikan pada kelompok skrining pada usia gestasi rata-rata 13 minggu 3 hari. Hasil pemeriksaan psikolog diperoleh 78,2% anak dari wanita d engan hasil tes positif pada kelompok skrining dan 73,3% anak dari wanita dengan hasil tes positif pada kelompok kontrol. Tabel 1 menunjukkan karakteristik wanita hamil dengan hasil tes positif dan anak mereka pada kelompok skrining dan kontrol. Kedua kelompok tersebut dikelompokka n sesuai karakteristik dasar dan sosio ekonomi, dengan pengecuali jika terjadi p eningkatan kadar tirotropin yang tinggi pada kelompok skrining daripada kelompok kontrol di Britania Raya. Tidak ada perbedaan yang bermakna antara kelompok skrining dan kontrol dengan us ia kehamilan hingga kelahiran (rata-rata 40,1 40,2 minggu masing-masing; P = 0,1 0), prematuritas (usia kehamilan < 37 minggu, 5,6% dan 7,9%; P = 0,20), dan bera t lahir (rata-rata 3,5 kg dan 3,3 kg; P = 0,15). Tabel 1 terlampir (tersedia di NEJM.org) menunjukkan jumlah wanita dengan hasil skrining positif (menurut stand ar nilai normal) menurut RS terkait. FUNGSI KOGNITIFTabel 2 menunjukkan hasil berdasarkan analisa pengobatan. Rata-rata standar IQ p ada anak-anak usia 3 tahun dalam kelompok kontrol adalah 100.0 ( oleh definisi ) , dan dalam kelompok skrining 99.2 ( P = 0.40 ). Proporsi anak dengan IQ kurang dari 85 adalah 12.1% pada kelompok skrining dan 14.1% pada kelompok kontrol (P = 0.39). Analisis menyesuaikan untuk pengukuran thyrotropin awal (log berubah) ti dak menunjukkan hubungan yang signifikan antara thyrotropin dan IQ dan menghasil kan hasil yang tidak berbeda secara material. Tabel 2 menunjukan tambahan lampir an yang diamati, skor IQ tidak standar menurut pengacakan kelompok dan psikolog .Kami juga melakukan analisis berdasarkan z skor ( diamati IQ skor negatif rata-r ata dibagi dengan standar deviasi menurut psikolog ) dan tidak menemukan perbeda an menonjol antara kelompok-kelompok sehubungan dengan rata-rata IQ z skor atau proporsi anak dengan nilai IQ z skor kurang dari 1 ( Tabel 3 tambahan lampiran ) . Ada juga tidak signifikan antara perbedaan kelompok dalam hasil penilaian psik ologis ( CBCL dan Brief P score) ( Tabel 2 ). Seorang wanita di masing-masing ke lompok skrining dan kontrol diklasifikasikan memiliki depresi ringan menurut Bec k depresi inventory II dan diserahkan ke Perawatan kesehatan masyarakat; anak-an ak perempuan ini dimasukkan dalam semua analisis.Gambar 2 menunjukkan relatif risiko dari IQ di bawah yang ditentukan dari berbag ai skor ( 75, 80, 85, 90, 95, dan 100 ), untuk verbal dan komponen kinerja dan u ntuk skala penuh IQ , kelompok skrining dibandingkan dengan kelompok kontrol. Ri siko relatif tidak signifikan untuk salah satu ditentukan cutoff skor, dan tidak signifikan di sini ada kecenderungan menurut pemotongan skor (lengkapnya, lihat tabel 4 lampiran tambahan).Di antara perempuan yang menerima levothyroxine, tingkat thyrotropin menurun, ra ta-rata, oleh faktor sekitar 10 dari garis awal untuk kehamilan 20 minggu dan be bas tingkat T4 meningkat sekitar 35 % ( untuk perubahan di tingkat T4 thyrotropi n dan bebas dari waktu ke waktu, lihat gambar. 1, dan Tabel 5 lampiran tambahan) . Total 79,0% perempuan dalam kelompok skrining ditemukan untuk mendapatkan pengob atan penuh. Gambar 3 menunjukkan hasil analisa pengobatan. Dalam analisa pengoba tan, risiko relatif IQ di bawah setiap skor cutoff yang tidak signifikan (untuk rincian, lihat tabel 6 dalam lampiran tambahan). Rata-rata awal dosis levothyroxine adalah 147 g (kebanyakan wanita menerima 150 g) , dan 85% persen perempuan terus menerima dosis awal setelah pemeriksaan skrinin g 6 minggu. Dari 10% perempuan, dosis diturunkan, dalam kebanyakan kasus 125 g, m enyebabkan tingkat thyrotropin yang sangat rendah, bebas tingkat T4 tinggi, atau efek samping ringan (palpitasi); dari 5 % perempuan, dosis meningkat, dalam keb anyakan kasus 175 g, karena tingkat thyrotropin tidak tercapai target.Analisa sementara dilakukan di subkelompok berikut: wanita hanya dengan skrining positif berdasarkan tingkat thyrotropin, wanita hanya dengan hasil skrining po sitif berdasarkan bebas tingkat T4, wanita dengan hasil positif skrining berdasa rkan kedua thyrotropin dan bebas tingkat T4. Wanita yang mulai menerima pengoba tan sebelum kehamilan 14 minggu , perempuan yang mulai menerima pengobatan pada kehamilan 14 minggu atau setelahnya, perempuan yang tingkat thyrotropin target d icapai 6 minggu setelah skrining, dan perempuan yang tingkat thyrotropin target dicapai pada kehamilan 30 minggu. Ada tidak ada perbedaan yang signifikan dalam skor IQ antara skrining dan kelompok kontrol pada subkelompok ini, dan tidak ada hubungan yang signifikan ditemukan (tabel 7 dalam lampiran tambahan). DISKUSI Kami menemukan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam nilai IQ antara usia an ak 3 tahun yang dilahirkan yang secara acak ditetapkan ke grup skrining sekitar kehamilan 12 minggu dan diobati untuk penurunan fungsi tiroid sebelum kehamilan 20 minggu (median, 13 minggu 3 hari) dan anak-anak yang lahir dari wanita dengan penurunan fungsi tiroid yang secara acak pada kelompok kontrol. Tidak ada perbe daan yang signifikan antara kelompok keterbatasan analisis kepada para wanita ya ng taat pengobatan. Meskipun percobaan kami menunjukkan tidak ada manfaat, studi-studi sebelumnya te lah ditunjukkan hubungan antara tingkat hormon tiroid ibu rendah dalam kehamilan dan gangguan perkembangan kognitif dalam anak. Sebuah studi tahun 1971 dijelask an terganggu pengembangan intelektual anak-anak yang lahir dari wanita dengan hi potiroidisme kekurangan yodium selama kehamilan. 6 Studi berikutnya menunjukkan tingkat IQ kurang 85 sebanyak 19% anak-anak dari perempuan dengan tingkat thyrot ropin tinggi, dibandingkan dengan 5% anak dari perempuan euthyroid dalam kelompo k kontrol (P = 0.005). 5 Penurunan perkembangan neurologis anak usia 2 tahun yan g dilahirkan dengan perempuan subklinis hipotiroidisme selama kehamilan dibandin gkan dengan perempuan yang euthyroid selama kehamilan kemudian dilaporkan dalam sebuah penelitian di Belanda 7 Dan dalam studi dari Cina. 8 Studi-studi ini mungkin telah membingungkan. Dalam percobaan kami, pengacakan ef ektif menghindari masalah ini. Memang, karakteristik dasar yang serupa dalam kel ompok skrining dan kontrol, dengan satu perkecualian: tingkat rata-rata thyrotro pin pada wanita yang di Inggris adalah sedikit lebih tinggi di grup skrining dar i pada di kelompok kontrol (3.8 mIU vs 3.2 mIU per liter). Perbedaan ini mungkin muncul dari penyesuaian berkala untuk 97.5th persen nilai digunakan untuk menen tukan hasil positif ( penyesuaian ini untuk mendapatkan 2.5 % secara menyeluruh pada angka positif seperti yang didefinisikan oleh thyrotropin 97.5th persen ). Perbedaan ini tidak mungkin untuk memiliki bias hasil penelitian kami, menginga t bahwa itu kecil dan yang analisis disesuaikan untuk tingkat thyrotropin mengha silkan hasil yang sama. Mungkin ada kerusakan kognitif yang lebih khusus yang terkait dengan ibu hamil h ipotiroidisme yang kita lakukan tidak dinilai. Rendah tingkat T4 bebas (tanpa pe ningkatan tingkat thyrotropin) telah dikaitkan dengan psikomotorik defisit pada anak-anak 9 dan pada usia 2 sampai 3 tahun,10 serta dengan keterlambatan dalam p engembangan bahasa ekspresif. 11 Penelitian lain menunjukkan penurunan orientasi 12(kemampuan untuk mendapatkan rangsangan visual dan pendengaran dan kewaspadaa n keseluruhan), visi kelainan,13 dan perubahan perilaku14 anak yang dilahirkan d ari perempuan dengan hipotiroidisme pada kehamilan. Efek perkembangan saraf pada ibu hamil hipotiroidisme mungkin khusus untuk sistem saraf tertentu misalnya, c acat dalam memori, perhatian visual, dan pengolahan telah dijelaskan pada anak-anak dari perempuan dengan tidak diobati rendah bebas tingkat T4 selama kehamilan . 15 Dalam studi kami, nilai Brief-P untuk memori tidak ada perbedaan yang signi fikan antara anak-anak dalam kelompok skrining dan anak-anak dalam kelompok kont rol. Penilaian yang detail perkembangan visuospatial tidak dilakukan. Sebuah penjelasan studi yang mungkin untuk hasil negatif adalah bahwa skrining d ilakukan dan terapi levothyroxine dimulai terlambat pada kehamilan untuk memilik i besar pengaruh pada perkembangan otak (hingga kehamilan 20 minggu; median, 13 pekan 3 hari). Waktu skrining dalam studi kami dipilih karena pada ini waktu rut in yang antenatal di rumah sakit dimulai pada sebagian besar wanita. Namun, sete lah di analisis, kami seperti bijaksana tidak menemukan manfaat dari pemeriksaan dan pengobatan di subkelompok wanita yang memulai pengobatan sebelumnya, walaup un harus diakui bahwa penelitian kami tidak didukung untuk penilaian ini. Ada ju ga kemungkinan bahwa penilaian IQ pada usia 3 tahun ini sensitif terhadap efek p engobatan ibu levothyroxine; dalam studi oleh Haddow et al., yang menunjukkan hu bungan antara hipotiroidisme pada wanita dan rendah IQ pada anak-anak mereka, ps ikologis mencoba melakukan pada usia 7 tahun. Uji acak tambahan diperlukan untuk menentukan skrining antenatal sebelumnya atau kemudian penilaian kognitif masa anak-anak bisa menunjukkan manfaat penggantian tiroksin dalam kehamilan. Percoba an akan secara acak menilai efek skrining dan pengobatan di IQ pada usia 5 tahun pada anak-anak yang ibunya dengan peningkatan thyrotropin atau penurunan bebas tingkat T4 dalam sampel darah yang diberikan antara 8 dan 20 Minggu kehamilan. 1 6 Batasan dari studi kami adalah bahwa sekitar 24% perempuan tidak datang untuk be robat ulang. Sebagian besar wanita ini tak bisa dihubungi, dengan proporsi yang sama dalam kelompok-kelompok skrining dan kontrol, tapi 19 perempuan dari kelomp ok skrining dan 41 dari kelompok kontrol yang memiliki anak menolak untuk dinila i. Analisis sensitivitas yang menunjukkan tingkat lebih tinggi menurun pada kelo mpok kontrol dari pada kelompok skrining sangat tidak mungkin untuk menjelaskan hasil kami. Dua belas persen dari anak-anak perempuan di dalam grup skrining mem iliki IQ kurang dari 85. Jika persentase ini adalah sama di antara anak-anak per empuan di dalam grup skrining yang menolak pengujian, setidaknya 44% dari anak-a nak pada perempuan kelompok kontrol dalam mengendalikan kelompok yang menolak te s harus memiliki IQ kurang dari 85 perbedaan antara skrining dan kelompok kontro l secara signifikan. Dalam studi kami, sebagian besar wanita dengan hasil positif skrining telah dini lai hasil positif yang berdasarkan salah satu dua test tiroid yang dilakukan (be bas T4 atau thyrotropin); hanya 5% dari perempuan memiliki tingkat thyrotropin t inggi dan rendahnya bebas T4. Sementara setelah analisis menunjukkan tidak ada p erbedaan yang signifikan antara skrining dan kontrol kelompok dalam setiap subke lompok ini, termasuk subkelompok dengan tinggi thyrotropin dan penurunan tingkat T4 bebas; Namun, kesimpulan mengenai temuan ini dibatasi oleh jumlah perempuan yang kecil dan sifat sementara setelah analisis. Pedoman saat ini tidak anjurkan skrining antenatal rutin untuk hypothyroidism da lam kehamilan. 17 Penelitian kami menyediakan dukungan untuk pedoman, sejak kami tidak menemukan manfaat dari pemeriksaan rutin untuk ibu hamil dengan hypothyro idism di sekitar 12 sampai 13 minggu kehamilan dalam pencegahan gangguan fungsi kognitif masa kanak-kanak.