Journal club

Use of a simple Criteria Set for Guiding Echocardiography in Nosocomial

Staphylococcus aureus Bacteremia

CID 2011: 53 (1 July): 1-9

慈恵ICU勉強会

本日のジャーナルクラブの目的

・黄色ブドウ球菌菌血症に続発して起こる感染

性心内膜炎:IE の診断についての研究の検討

と批判的吟味を行う。

・まずは黄色ブドウ球菌菌血症（Staphylococcus

aureus bacteremia:SAB）、IEの診断について基

本的知識をおさらいする。

黄色ブドウ球菌とは

学名：Staphylococcus aureus

分類：ブドウ球菌の一種。

（通性嫌気性グラム陽性球菌）

そのうちコアグラーゼ（ウサギ血漿を凝集させる酵素）

産生するものが黄色ブドウ球菌である．

特徴：人体の皮膚表面・毛孔に存在（特に鼻腔内）。ヒトの皮膚に

常在するブドウ球菌の中では毒性が高く、健常者に対しても病

気を起こしうる。

ただし健常者では通常の生育場所である皮膚表面や鼻腔な

どでの増殖自体が発病につながることは少なく、創傷部などか

ら体内に侵入した場合に発病することが多い。

黄色ブドウ球菌とは 主な感染症： ・皮膚感染症・・・伝染性膿痂疹、癤、癰、蜂巣炎など ・深部限局性感染・・・骨髄炎、関節炎など ・他の病巣感染症・・・上記の感染巣から血流を介し、 カテーテルや心臓弁などの異物に付着し感染症を起こす。 例えば菌血症や敗血症、急性心内膜炎、肺炎などを引き 起こすことがある。 そのうち今回は黄色ブドウ球菌菌血症（Staphylococcus aureus bacteremia: SAB）について検討する。またSABは a)nosocomial SAB：入院後48時間以上経過して発症するSAB b)non-nosocomial SAB：在宅医療や透析など入院治療されて いない患者におこるSAB c)community-acquired SAB：地域発症型のSAB の3つのカテゴリーに分けられている。

Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Intravascular Catheter-Related Infection : 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America

CID 2009 ; 49 :1-45

黄色ブドウ球菌によるカテーテル感染が疑われた場合に推奨される検査および治療についてのガイドライン

感染性心内膜炎の予防と治療に関するガイドライン

(2008年度改訂版)

総論：弁膜や心内膜、大血管内膜に細菌集蔟を含む疣贅（vegetation）

を形成し、菌血症、血管塞栓、心障害など多彩な臨床症状を呈する。

発症には、弁膜疾患や先天性心疾患に伴う異常血流の影響や、

人工弁置換術後例等異物の影響で生じた非細菌性血栓性心内膜

（nonbacterial thrombogenic endocarditis: NBTE）が重要。

症状：菌血症となってから、症状の発現までの期間は短く、80％以上の

例では2週間以内である（亜急性あるいは急性の経過をとる）。

発熱、心雑音聴取、末梢血管病変、関節痛・筋肉痛、全身塞栓症、

神経学的症状、うっ血性心丌全、腎丌全など多彩。

感染性心内膜炎の予防と治療に関するガイドライン

(2008年度改訂版)

診断：

診断確定には

Duke基準が

用いられる。

Duke診断基準

Proposed Modifications to the Duke Criteria for the Diagnosis of Infective Endocarditis

CID 2000; 30: 633- 8

Use of a simple Criteria Set for Guiding Echocardiography in Nosocomial Staphylococcus

aureus Bacteremia CID 2011: 53 (1 July): 1-9

論文の背景

Health Care–Associated Bloodstream Infections in Adults: A Reason To Change the Accepted Definition of Community-Acquired Infections.

Ann Intern Med. 2002;137:791-797

血流感染症（BSI）における感染源および起因菌について検討。

Design/Setting: 前向きコホート研究

Patients: BSIと診断された504人

Results: nosocomial （35%）およびnon-nosocomial BSI（37%）の最

も多い起因菌はS.aureusであった。また感染源としてはカテーテ

ル感染が148人(33%)と最も多かった。

Mortality of S. aureus bacteremia and infectious diseases specialist consultation - A study of 521 patients in Germany Journal of Infection (2009) 59: 232-239

SAB死亡率と感染症専門医へのコンサルトとの関係性について検討。

Design/Setting: コホート研究

Patients: SABと診断された521人

Results: 死亡率は22%。死亡に関連する因子は以下の通り。

consultationによって死亡率の改善を示唆した。

Clinical Identifiers of Complicated Staphylococcus aureus Bacteremia Arch Intern Med 163, Sep 22, 2003

SAB患者における合併症とその有無を決定する予測因子を仮

定。

Design/Setting : 前向きコホート研究

Patients: SAB患者724人

Results: SAB患者のうち合併症の

ある人数は310人(43%)。それぞれ

の合併症は右図のように様々。

Clinical Identifiers of Complicated Staphylococcus aureus Bacteremia Arch Intern Med 163, Sep 22, 2003

Results:

様々な予測因子を仮定した中で、

4因子のいずれかを満たす場合

⇒complicated SABである

可能性が大きい。

また、その予測因子のscoreと

complicated SAB発症確率は

相関関係にある。

complicated SABを早期診断

し、早期治療開始へ。

様々な研究からも、SAB患者における合併症の中で最も多く認められるのはIEである。

SABによるIEは高罹患率・高死亡率の点から重大な合併症であり、心エコーを用いたスクリーニングが必要。 Role of echocardiography in evaluation of patients with Staphylococcus aureus bacteremia : enperience in 103 patients.

J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1072-8

Importance of transesophageal echocardiography in the evaluation of Staphylococcus aureus bacteremia.

J Heart Valve Dis. 2005 Jan; 14(1): 23-8

IEの症状は患者によって様々であり、臨床的症状や既往症(弁膜症など)のみで心エコーを全例に施行する判断はつかない。

よってスクリーニングとして心エコー施行が推奨されている。 Prevalence of infective endocarditis in patients with Staphylococcus aureus bacteraemia: the value of

screening with echocardiography. Euro J Cardio (2011) 12, 414-420

今回の研究の動機・背景

・IEは黄色ブドウ球菌院内血流感染症の最多かつ最重症の合併症である。

そのためIE除外のために全例に診断のゴールドスタンダードのTEEを施

行すべきとされてきた。

・しかし血液培養陰性や、感染巣を除去できる、治療を開始し72時間以内

に改善した、といったSABの場合、IEは殆ど発症することないことも分かっ

ている。 Clin Infect Dis 1998; 27: 478-86

・今回院内発症SABに対し予測因子を仮定し、２つのコホート研究を用い

てIEを合併した患者のうちその因子をどれくらい満たしたか検討．

⇒TEEはSAB患者の全例に必要であるか？

論文の評価

・論文の背景は妥当か？

⇒Yes

・論文の背景から仮設設定への論理展開に無理がない

か？

⇒Yes

・論文のPICOは何か？

P： nosocomial SAB

I ： ある診断基準を満たす

C： 満たさない

O： IEの発症(TEEの必要性)を予測できるか

方法

デザイン、対象、検討項目 ・Design/Setting: 2つの前向きコホート研究データ

(INSTINCT研究 and SABG研究)の後向き解析

・対象: INSTINCT 2006- 2009のSAB患者

SABG 1994- 2009/12/30のSAB患者 のべ736人

・研究施設IRBを通過

・データ収集:

SAB患者は感染原因・IE発症の臨床的兆候・合併症・病院滞在日数・退院日数および状態・死亡要因などで評価。Follow-upは3か月間。

IE予測因子、統計

・Criteria Set:

(1) Prolonged bacteremia

(2) The presence of a permanent intracardiac device

(3) Hemodialysis dependency

(4) Spinal infection

・Statistic analysis：

定性的変数（%など）および定量的変数を用いて解析。

定性的変数に関してはFisherの正確確率検定にて評価、

条件確率（感度・特異度）に関しては95%信頼区間にて

評価。

方法の評価

・仮説を満たすための方法がとられていたか？

⇒Yes。

しかしCriteriaは、2つのコホートを使って多因子解析

から導いたのではなく以前の研究で高いリスクとして

同定されたものを導入。

・追跡期間はどれくらいか？十分であるか？

⇒3ヶ月間、十分である（抗菌薬中止後のf/u期間として）

・結果に影響を及ぼすほどの脱落があるか？

⇒No。

（INSTINCT・SABG研究とも追跡率は98%・94%）

・交絡因子の調整が行われているか？

⇒なし。

結果①

それぞれの研究の患者背景や感染源などの比較。

⇒IEを合併するSAB患者に対し心エコー施行が推奨されているに

も関わらず、実際はかなり少ない…(INSTINCT 39.8%vs SABG

57.4%)

結果②

⇒SABGのSAB患者1人を除いて、IE

と診断された両研究患者は4つの

Criteriaのうち1つ以上満たしている。

（陰性予測値 INSTINCT: SABG

=100%: 99.2%）

結果の評価 Outcomeの発生率

感度＝98.1% 特異度＝30.3%

陽性予測値＝0.097 陰性予測値＝0.996

陽性尤度比＝1.41 陰性尤度比＝0.06

Odd比＝22.6

IE発生 SAB患者数（人）

非IE発生 SAB患者数（人）

合計

予測因子あり 52 476 538

予測因子なし 1 207 208

53 683 736

Use of a simple Criteria Set for Guiding Echocardiography in Nosocomial Staphylococcus aureus Bacteremia

CID 2011: 53 (1 July): 1-9

Conclusion:

SAB患者で4基準とも満たさなければIEの確率は低い。

⇒4基準を満たさなければTEEを施行する必要なし。

この結論は研究の結論としては妥当であるか？

TEEの必要のない症例を見つけるための診断基準創出のための探索的研究と言う意味では、きわめて妥当。

この論文の問題点 （1）４つのCriteriaは以前の研究から導入しており、それぞれの重 み付けは丌明。 （2）前向き研究ではない。このCriteriaを用いてそのvalidityを検 討する前向き研究が必要ではないか。 （3）遅発性にIEを発症する可能性があるのではないか。 いつCriteriaを適応すべきか。 （4）特異度が極端に低い。Criteriaの1つであるprolonged bacteremiaは“possible”も含むものであり、“define”のみにする と特異度はより上がる。 （5）感度が下がる恐れがある。Prolonged bacteremiaの54%がf/u の血培時に解熱。つまり解熱した患者へのf/u血培を怠ると偽 陰性者が増える。

本研究は慈恵ICUに有用であるか

• SAB後のIEの高い合併率、死亡率を考えると、“見逃し”は許されない。

• そのためゴールドスタンダードであるTEEは施行すべきと推奨されてきた。

• しかし、本研究の結果のようにTEEの施行率はかならずしも高くない。

• 本研究で提唱された4つのCriteriaとも陰性であれば、SAB患者のTEE施行に関して待っていいかもしれない。

• その際、遅発性のSAB・IEのリスクを忘れずに治療中止後も注意深くfollow upする必要がある。

結語

• 最初の血培陽性後4日以内に臨床上も細菌学的にも菌血症症状が改善

• 心内人工物がない

• 透析患者でない

• 椎体、椎間板、脊髄、硬膜外感染がない

患者にはTEE施行しなくてもよいかもしれない。

しかし、この基準に限らず、少しでも疑いがあれば標準診療を遵守しTEEを施行すべきである。