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19© OFICINA ESPAÑOLA DEPATENTES Y MARCAS
ESPAÑA
11© Número de publicación: 2 252 21551© Int. Cl.7: A61K 7/06
A61K 31/557
12© TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3
86© Número de solicitud europea: 01926506 .586© Fecha de presentación : 30.03.200187© Número de publicación de la solicitud: 126780787© Fecha de publicación de la solicitud: 02.01.2003
54© Título: Utilización de análogos de prostaglandina F para la preparación de composiciones para el tratamientode la pérdida de cabello.
30© Prioridad: 31.03.2000 US 193645 P
45© Fecha de publicación de la mención BOPI:16.05.2006
45© Fecha de la publicación del folleto de la patente:16.05.2006
73© Titular/es: Duke UniversityMaximilianstrasse 5880538 München, DE
72© Inventor/es: Delong, Mitchell, Anthony;McIver, John, McMillan yYoungquist, Robert, Scott
74© Agente: Ungría López, Javier
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, dela mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europeade Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo seconsiderará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 delConvenio sobre concesión de Patentes Europeas).E
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DESCRIPCIÓN
Utilización de análogos de prostaglandina F para la preparación de composiciones para el tratamiento de la pérdidade cabello.
Esta invención se refiere al uso de análogos de prostaglandina F para preparar una composición para tratar lapérdida de cabello en mamíferos, en particular para detener o revertir la pérdida de cabello, o ambos, y promover elcrecimiento del cabello.
Antecedentes de la invención
La pérdida del cabello es un problema común que se produce, por ejemplo, naturalmente o químicamente promo-vido por el uso de ciertos fármacos terapéuticos diseñados para aliviar condiciones tales como el cáncer. A menudo lapérdida de cabello está acompañada de la carencia de re-crecimiento del cabello lo que ocasiona una calvicie parcialo total.
El crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo no se produce continuamente, sino más bien se produce me-diante un ciclo de actividad que implica periodos alternantes de crecimiento y descanso. Este ciclo está dividido en tresfases principales; anágeno, catágeno, y telógeno. El anágeno es la fase de crecimiento del ciclo y está caracterizadapor la penetración de folículo piloso en la dermis profunda con la rápida proliferación de células que se diferencianpara formar el cabello. La siguiente fase es el catágeno, que es la fase de transición marcada por el cese de la divisióncelular, y durante la cual el folículo piloso entre en regresión a través de la dermis y cesa el crecimiento del cabello. Lasiguiente fase, el telógeno, está caracterizada como la fase de reposo durante la cual el folículo en regresión contieneel germen con las células de la papila dérmica íntimamente empaquetadas. En el telógeno, se produce el inicio de unanueva fase de anágeno por la rápida proliferación del germen, la expansión de la papila dérmica, y la elaboración de loscomponentes de la membrana del basamento. Cuando el crecimiento del cabello cesa, la mayor parte de los folículoscapilares residen en el telógeno y el anágeno está ajustado, ocasionando de ese modo el comienzo de la calvicie totalo parcial.
Se han realizado intentos de invocar el re-crecimiento capilar, por ejemplo, mediante la promoción o prolongacióndel anágeno. En la actualidad, existen dos fármacos aprobados por la United States Food and Drug Administrationpara el tratamiento de la calvicie de patrón masculino: el minoxidil tópico (comercializado como ROGANE® porPharmacia & Upjohn), y el finasteride oral (comercializado como PROPECIA® por Merck & Co., Inc.). No obstante,la búsqueda de inductores del crecimiento capilar eficaces está en marcha debido a factores que incluyen asuntos deseguridad y eficacia limitada.
La hormona tiroidea tiroxina (“T4”) convierte la tironina (“T3”) en piel humana por medio de la desyodasa I,una selenoproteína. La deficiencia en selenio ocasiona un descenso de los niveles de T3 debido a un descenso de laactividad de la desyodasa I; esta reducción en los niveles de T3 está fuertemente asociada con la pérdida del cabello.Conforme a esta observación, el crecimiento del cabello es un efecto secundario referido de la administración deT4. Ver, v.g., Berman, “Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in Cattle”, Journal ofEndocrinology, Vol. 20, págs. 282-292 (1960); y Gunaratnam, “The Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog”,J. Small Anim. Pract., Vol. 27, págs. 17-29 (1986). Además, T3 y T4 han sido sujeto de diversas publicaciones depatentes referentes al tratamiento de la pérdida del cabello. Ver, v.g., Fischer y col., DE 1.617.477, publicada el 8 deEnero de 1970; Mortimer, GB 2.138.286, publicada el 24 de Octubre de 1984; y Lindenbaum, WO 96/25943, asignadaa Life Medical Sciences, Inc., publicada el 29 de Agosto de 1996.
Desafortunadamente, sin embargo, la administración de T3 o T4, o ambas, para tratar la pérdida del cabello amenudo no es practicable debido a que estas hormonas tiroideas pueden inducir una cardiotoxicidad significativa. Ver,v.g., Walker y col., Patente de los Estados Unidos Núm. 5.284.971; asignada a Syntex, presentada el 8 de Febrero de1994 y Emmett y col., Patente de los Estados Unidos Núm. 5.061.798, asignada a Smith Kline & French Laboratories,presentada el 29 de Octubre de 1991.
En un enfoque alternativo, se han propuesto las prostaglandinas para promover el crecimiento del cabello debido aque las prostaglandinas pueden tener un beneficio similar al de las hormonas tiroideas, es decir, aumentar la longituddel cabello y cambiar la pigmentación. Las prostaglandinas de origen natural (v.g., PGA2, PGB2, PGE1, PGF2α y PGI2)son ácidos grasos insaturados de 20 C. La PGF2α, el análogo de la Prostaglandina F de origen natural en humanos, secaracteriza por grupos hidroxilo en las posiciones C9 y C11 del anillo alicíclico, un doble enlace en cis entre el C5 yel C6, y un enlace doble en trans entre C13 y C14. La PGF2α tiene la fórmula:
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Los análogos de la Prostaglandina F de origen natural son conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver la Patentede los Estados Unidos Núm. 4.024.179 presentada por Bindra y Johnson el 17 de Mayo de 1977; Patente AlemanaNúm. DT-002.460.990 presentada por Beck, Lerch, Seeger, y Teufel publicada en 1 de Julio de 1976; Patente de losEstados Unidos Núm. 4.128.720 presentada por Hayashi, Kori, y Miyake el 5 de Diciembre de 1978; Patente de losEstados Unidos Núm. 4.011.262 presentada por Hess, Johnson, Bindra, y Schaaf el 8 de Marzo de 1977; Patente de losEstados Unidos Núm. 3.776.938 presentada por Bergstrom y Sjovall el 4 de Diciembre de 1973; P.W. Collins y S.W.Djuric, “Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs”, Chem. Rev., Vol. 93, págs.1533-1564 (1993); G.L. Bundy y F.H. Lincoln, “Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20.-Trinorprostaglnadins: I. The PG1Series”, Prostaglandin, Vol. 9 Núm. 1, págs. 1-4 (1975); W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel, y B. Scholkens,“Luteolytic Prostaglandin: Synthesis and Biological Activity”, Prostaglandin, Vol. 17 Núm. 2, págs. 301-311 (1979);C. Liljebris, G. Selen. B. Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, “Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinosprostaglandinF2α. Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents”, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38, Núm. 2, págs. 289-304 (1995).
Las prostaglandinas en general tienen una amplia gama de actividades biológicas. Por ejemplo, la PGE2 tiene lassiguientes propiedades; a) regulador de la proliferación celular, b) regulador de la síntesis de citoquinas, c) regulador delas respuestas inmunes y d) inductor de la vasodilatación. Se piensa que la vasodilatación es uno de los mecanismos porlos cuales el minoxidil proporciona un beneficio para el crecimiento del cabello. Los resultados in vitro en la literaturatambién indican ciertas propiedades anti-inflamatorias de las prostaglandinas, véase; Tanaka, H. Br. J. Pharm., 116,2298, (1995).
En DE 2517771A1 se describen análogos de prostaglandinas novedosos y métodos para su preparación. En WO99/12895 y WO 99/12856 se describen tetrahidroprostaglandinas sustituidas en C16-C22. En GB-A-1456512 se des-criben 16,17,18,19,20-pentaprostaglandinas sustituidas. En WO 00/07627 se describen sistemas de liberación tópicapara agentes activos. En cuanto a los agentes que son beneficiosos para el tratamiento de la pérdida del cabello, estapublicación internacional también menciona, en una larga lista, la prostaglandina E1 y F2α.
En JP 10287532A2 se describe un agente para el crecimiento del cabello que comprende 15-ceto-prostaglandina.
En EP 0.248.154A2 se describen formulaciones de prostaglandinas tópicas útiles en el tratamiento de la alopeciaandrogénica. Estas formulaciones comprenden prostaglandinas de tipo E.
En EP 0 572 104A1 se describen composiciones para el crecimiento del cabello que contienen derivados de pros-taglandina I2.
No obstante, los intentos previos del uso de prostaglandinas para promover el crecimiento del cabello no han tenidoéxito. Los diferentes análogos de prostaglandinas se pueden unir a múltiples receptores a diversas concentraciones conun efecto bifásico. Además, la administración de prostaglandinas de origen natural puede ocasionar efectos secunda-rios tales como inflamación, irritación superficial, contracción de la musculatura lisa, dolor, y broncoconstricción. Porlo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar métodos para utilizar análogos de prostaglandinas parahacer crecer el cabello y proporcionar composiciones que promuevan el crecimiento del cabello en humanos y ani-males inferiores. Un objeto adicional de esta invención es proporcionar una selección de análogos de prostaglandinaapropiados que promuevan el crecimiento del cabello y que no causen efectos secundarios no deseables significativos.
Compendio de la invención
Esta invención se refiere al uso como se define en la reivindicación 1 para tratar la pérdida del cabello. Los métodosadecuados comprenden administrar las composiciones que comprenden análogos de prostaglandinas específicos queinteraccionan fuertemente con los receptores selectivos del cabello, tales como el receptor FP. La elección del análogode prostaglandina es importante debido a que los análogos de prostaglandina deben activar selectivamente el receptory no activar cualquier otro receptor que pudiera anular el efecto de activación del receptor FP. Las composicionescomprenden: componente A) el análogo de prostaglandina, componente B) un portador, y opcionalmente componentec) un intensificador de la actividad.
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Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere al uso según se define en la reivindicación 1 que utiliza análogos de prostaglandina F(“PGF”) para tratar la pérdida del cabello en mamíferos. En el “tratamiento de la pérdida del cabello” se incluyen ladetención de la pérdida del cabello o la reversión de la pérdida del cabello o ambas, y la promoción del crecimientodel cabello. Las realizaciones preferidas se definen en las sub-reivindicaciones.
Todos los porcentajes, razones, y proporciones utilizados aquí están en peso a menos que se especifique de otromodo.
Definición y Uso de los Términos
La siguiente es una lista de las definiciones de los términos, según se utilizan aquí:
“Activar” significa unión y transducción de la señal de un receptor.
“Grupo acilo” significa un grupo monovalente adecuado para acilar un átomo de nitrógeno para formar una amidao carbamato, un alcohol para formar un carbonato, o un átomo de oxígeno para formar un grupo éster. Entre los gruposacilo preferidos se incluyen benzoilo, acetilo, t-butilo, acetilo, para-fenilbenzoilo, y trifluoroacetilo. Entre los gruposacilo más preferidos se incluyen acetilo y benzoilo. El grupo acilo más preferido es acetilo.
“Grupo aromático” representa un grupo monovalente que tiene una estructura anular monocíclica o una estructuraanular bicíclica fusionada. Los grupos aromáticos monocíclicos contienen de 5 a 10 átomos de carbono, preferiblemen-te de 5 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos aromáticosbicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 9 o 10 átomos de carbono en el anillo. Los gruposaromáticos no están sustituidos. El grupo aromático más preferido es fenilo. Entre los grupos aromáticos bicíclicos seincluyen sistemas anulares en los que un anillo del sistema es aromático. Los grupos aromáticos bicíclicos preferidosson sistemas anulares en los que ambos anillos del sistema son aromáticos. Entre los anillos aromáticos preferidos seincluyen naftilo y fenilo. El anillo aromático más preferido es fenilo.
“Grupo carbocíclico” significa un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente. Los grupos carbocí-clicos son monocíclicos. Los grupos carbocíclicos contienen de 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7átomos de carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carbocíclicos no estánsustituidos. Entre los grupos carbocíclicos preferidos se incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohepti-lo, y ciclooctilo. Entre los grupos carbocíclicos más preferidos se incluyen ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Elgrupo carbocíclico más preferido es cicloheptilo. Los grupos carbocíclicos no son aromáticos.
“Agonista de FP” significa un compuesto que activa el receptor FP.
“Receptor FP” representa los receptores FP humanos conocidos, sus variantes de empalme, y los receptores nodescritos que tienen perfiles de unión y activación similares a los receptores FP humanos conocidos. “FP” significaque el receptor es de la clase que tiene la más alta afinidad por PGF2α de todas las prostaglandinas de origen natural.FP hace referencia a una proteína conocida.
“Atomo de halógeno” representa F, Cl, Br, o I. Preferiblemente, el átomo de halógeno es F, Cl o Br, más preferi-blemente Cl o F; y muy preferiblemente F.
“Grupo heterogéneo halogenado” representa un grupo heterogéneo sustituido o un grupo heterocíclico sustituido,donde al menos un sustituyente es un átomo de halógeno. Los grupos heterogéneos halogenados pueden tener unaestructura lineal, ramificada o cíclica. Los grupos heterogéneos halogenados preferidos tienen de 1 a 12 átomos decarbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y muy preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Losátomos de halógeno sustituyentes preferidos con Cl y F.
“Grupo hidrocarbonado halogenado” representa un grupo hidrocarbonado monovalente sustituido o un grupo car-bocíclico sustituido, donde al menos un sustituyente es un átomo de halógeno. Los grupos hidrocarbonados haloge-nados pueden tener una estructura lineal, ramificada o cíclica. Los grupos hidrocarbonados halogenados preferidostienen de 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y muy preferiblemente de 1 a 3átomos de carbono. Los átomos de halógeno sustituyentes preferidos son Cl y F. El grupo hidrocarbonado halogenadomás preferido es trifluorometilo.
“Grupo heteroaromático” significa un anillo aromático que contiene carbono y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo.Los grupos heteroaromáticos son anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los grupos heteroaromáticos mono-cíclicos contienen de 5 a 10 átomos miembros (es decir, carbono y heteroátomos), preferiblemente de 5 a 7, y máspreferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos miembros,preferiblemente 9 o 10 en el anillo. Los grupos heteroaromáticos no están sustituidos. Entre los grupos heteroaromá-ticos bicíclicos se incluyen sistemas anulares en los que sólo un anillo es aromático. Los grupos heteroaromáticosbicíclicos preferidos son sistemas anulares en los que ambos anillos son aromáticos. Entre los grupos heteroaromá-ticos monocíclicos preferidos se incluyen tienilo, tiazolilo, purinilo, pirimidilo, piridilo, y furanilo. Entre los grupos
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heteroaromáticos monocíclicos más preferidos se incluyen tienilo, furanilo, y piridilo. El grupo heteroaromático mo-nocíclicos más preferido es tienilo. Entre los anillos heteroaromáticos bicíclicos preferidos se incluyen benzotiazolilo,benzotiofenilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, indolilo, y antranililo. Entrelos anillos heteroaromáticos más preferidos se incluyen benzotiazolilo, benzotiofenilo, y benzoxazolilo.
“Heteroátomo” significa un átomo distinto de carbono en el anillo de un grupo heterocíclico o la cadena de ungrupo heterogéneo. Preferiblemente, los heteroátomos se seleccionan del grupo formado por los átomos de nitrógeno,azufre, y oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos.
“Grupo heterocíclico” significa una estructura anular saturada o insaturada que contiene carbono y de 1 a 4 he-teroátomos en el anillo. No hay dos heteroátomos adyacentes en el anillo, y ningún carbono del anillo que tenga unheteroátomo unido a él tiene también un grupo hidroxilo, amino, o tiol unido a él. Los grupos heterocíclicos no sonaromáticos. Los grupos heterocíclicos son monocíclicos. Los grupos heterocíclicos contienen de 4 a 10 átomos miem-bros (es decir, incluyendo tanto átomos de carbono como al menos 1 heteroátomo), preferiblemente de 4 a 7, y máspreferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los grupos heterocíclicos no están sustituidos. Entre los grupos heterocíclicospreferidos se incluyen piperazilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y piperidilo.
“Grupo heterogéneo” representa una cadena saturada o insaturada que contiene de 1 a 18 átomos miembros (es de-cir, incluyendo tanto carbono como al menos un heteroátomo). No hay dos heteroátomos adyacentes. Preferiblemente,la cadena contiene de 1 a 12 átomos miembros, más preferiblemente de 1 a 6. “heterogéneo inferior” representa ungrupo heterogéneo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 3, átomos miembros. La cadena puede ser lineal o rami-ficada. Los grupos heterogéneos ramificados preferidos tienen una o dos ramas, preferiblemente una rama. Los gruposheterogéneos preferidos están saturados. Los grupos heterogéneos no saturados tienen uno o dos dobles enlaces, unoo más triples enlaces o ambos. Los grupos heterogéneos insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces o untriple enlace. Más preferiblemente, el grupo heterogéneo insaturado tiene un doble enlace. Los grupos heterogéneosno están sustituidos.
“Grupo hidrocarbonado monovalente” representa una cadena de 1 a 18, preferiblemente 1 a 12, átomos de car-bono. “Grupo hidrocarbonado monovalente inferior” representa un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de1 a 6, preferiblemente de 1 a 3, átomos de carbono. Los grupos hidrocarbonados monovalentes pueden tener unaestructura en cadena lineal o en cadena ramificada. Los grupos hidrocarbonados monovalentes preferidos están sa-turados. Los grupos hidrocarbonados monovalentes insaturados tienen uno o más dobles enlaces, uno o más triplesenlaces, o combinaciones de los mismos. Los grupos monovalentes insaturados preferidos tienen uno o dos doblesenlaces o un triple enlace; los grupos hidrocarbonados monovalentes insaturados más preferidos tienen un dobleenlace.
“Farmacéuticamente aceptable” significa adecuado para uso en humanos u otros mamíferos.
“Prostaglandina” significa derivado de ácido graso que tiene una variedad de actividades biológicas potentes denaturaleza hormonal o reguladora.
“Grupo protector” es un grupo que remplaza el hidrógeno activo de un radical hidroxilo evitando de ese modo lareacción secundaria no deseada en el radical hidroxilo. El uso de grupos protectores en la síntesis orgánica es bienconocido en la técnica. Se encuentran ejemplos de grupos protectores en el Capítulo 2 de Protecting Groups in OrganicSynthesis de Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., 2ª ed., Wiley & Sons, Inc., 1991. Entre los grupos protectores preferidosse incluyen sililéteres, alcoximetiléteres, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, ésteres, y benciléteres sustituidos o nosustituidos.
“Cantidad segura y eficaz” representa una cantidad de una prostaglandina suficientemente elevada para proporcio-nar una modificación positiva significativa de la condición del sujeto que se vaya a tratar, pero suficientemente bajapara evitar efectos secundarios graves (a una razón beneficio/riesgo razonable).
“Selectivo” representa una preferencia de unión o activación para un receptor específico sobre otros receptores quepuede ser cuantificada basándose en análisis de unión al receptor o de activación.
“Sujeto” representa un animal vivo, vertebrado, con pelo o piel tal como un mamífero (preferiblemente humano)que necesite tratamiento.
“Grupo aromático sustituido” representa un grupo aromático donde 1 a 4 átomos de hidrógeno unidos a átomosde carbono en el anillo han sido remplazados por otros sustituyentes. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen:átomos de halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados monovalentes, grupos hidrocarbonados monovalentes sus-tituidos, grupos heterogéneos, grupos heterogéneos sustituidos, grupos aromáticos, grupos aromáticos sustituidos, ocualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes más preferidos se incluyen átomos de halógeno, gruposhidrocarbonados monovalentes halogenados, grupos fenilo, y grupos fenoxi. Entre los grupos aromáticos sustituidospreferidos se incluye naftilo. Los sustituyentes pueden estar sustituidos en la posición orto, meta, o para del anillo,o cualquier combinación de las mismas. El patrón de sustitución preferido en el anillo es orto o meta. El patrón desustitución más preferido es orto.
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“Grupo carbocíclico sustituido” representa un grupo carbocíclico en el que de 1 a 4 átomos de hidrógeno unidos aátomos de carbono del anillo han sido remplazados por otros sustituyentes. Entre los sustituyentes preferidos se inclu-yen átomos de halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados monovalentes, grupos hidrocarbonados monovalentessustituidos, grupos heterogéneos monovalentes, grupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos, heterogéneos sus-tituidos, grupos aromáticos, grupos aromáticos sustituidos, o cualquier combinación de los mismos. Entre los susti-tuyentes más preferidos se incluyen átomos de halógeno, grupos hidrocarbonados monovalentes halogenados, gruposfenilo, y grupos fenoxi.
“Grupo heteroaromático sustituido” representa un grupo heteroaromático donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno uni-dos a átomos de carbono en el anillo han sido remplazados por otros sustituyentes. Entre los sustituyentes se incluyenátomos de halógeno, grupos acilo, grupos ciano, grupos hidrocarbonados monovalentes, grupos hidrocarbonados mo-novalentes sustituidos, grupos heterogéneos, grupos heterogéneos sustituidos, grupos aromáticos, grupos aromáticossustituidos, grupos heteroaromáticos, grupos heteroaromáticos sustituidos, y cualquier combinación de los mismos.Entre los sustituyentes preferidos se incluyen átomos de halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados monovalen-tes, grupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos, grupos heterogéneos, grupos heterogéneos sustituidos, gruposfenilo, grupos fenoxi, o cualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes más preferidos se incluyen áto-mos de halógeno, grupos hidrocarbonados halogenados, grupos hidrocarbonados monovalentes, grupos heterogéneoshalogenados, y grupos fenilo.
“Grupo heterocíclico sustituido” representa un grupo heterocíclico donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno unidosa átomos de carbono en el anillo han sido remplazados por otros sustituyentes. Entre los sustituyentes se incluyen:átomos de halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados monovalentes, grupos hidrocarbonados monovalentessustituidos, grupos aromáticos, grupos aromáticos sustituidos, o cualquier combinación de los mismos. Entre los susti-tuyentes más preferidos se incluyen átomos de halógeno, grupos hidrocarbonados halogenados, grupos fenilo, gruposfenoxi, o cualquier combinación de los mismos. Los grupos heterocíclicos sustituidos no son aromáticos.
“Grupo heterogéneo sustituido” representa un grupo heterogéneo, donde de 1 a 4 de los átomos de hidrógenounidos a átomos de carbono en la cadena han sido remplazados por otros sustituyentes. Preferiblemente los gruposheterogéneos sustituidos son mono, di, o trisustituidos. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen átomos de ha-lógeno, grupos hidroxi, grupos carboxi, grupos ariloxi (v.g., fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benciloxi,alquiloxi-carbonilfenoxi, y aciloxifenoxi), grupos aciloxi (v.g., propioniloxi, benzoiloxi, y acetoxi), grupos aromáti-cos (v.g., fenilo y tolilo), grupos aromáticos sustituidos (v.g., alcoxifenilo, alcoxicarbonilfenilo, y halofenilo), gruposheterocíclicos, grupos heteroaromáticos, grupos heterocíclicos sustituidos, y grupos amino (v.g., amino, mono- y di-alquilamino que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, grupos metilfenilamino, metilbencilamino, alcanilamido de 1 a 3átomos de carbono, carbamamido, ureido, y guanidino).
“Grupo hidrocarbonado monovalente sustituido” representa un grupo hidrocarbonado monovalente donde de 1 a4 átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en la cadena han sido remplazados por otros sustituyentes. Losgrupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos preferidos son mono, di, o trisustituidos. Entre los sustituyentespreferidos se incluyen átomos de halógeno; grupos hidrocarbonados monovalentes inferiores; grupos hidroxi; gruposariloxi (v.g., fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benciloxi, alquiloxi-carbonilfenoxi, y aciloxifenoxi); gruposaciloxi (v.g., propioniloxi, benzoiloxi, y acetoxi); grupos carboxi; grupos aromáticos monocíclicos; grupos heteroaro-máticos monocíclicos; grupos carbocíclicos monocíclicos, grupos heterocíclicos monocíclicos, y grupos amino (v.g.,grupos amino, mono- y di-alcanilamino de 1 a 3 átomos de carbono, grupos metilmetilfenilamino, metilbencilamino,alcanilamido de 1 a 3 átomos de carbono, carbamamido, ureido, y guanidino).
Prostaglandinas Utilizadas en la Invención
Esta invención se refiere al uso de análogos de prostaglandina F (PGF) para tratar la pérdida del cabello. Las PGFadecuadas pueden tener una estructura seleccionada del grupo formado por:
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La PGF también puede ser seleccionada del grupo formado por las sales e hidratos farmacéuticamente aceptablesde las estructuras anteriores; las amidas, ésteres, e imidas biohidrolizables de las estructuras anteriores; y los isómerosópticos, diastereoisómeros, y enantiómeros de las estructuras anteriores; y las combinaciones de los mismos. Así, entodos los estereocentros en los que la estereoquímica no está definida (C11, C12, y C15), se prevén ambos epímeros.La estereoquímica preferida en todos estos estereocentros de los compuestos de la invención imita la de la PGF2α deorigen natural. También se puede utilizar una combinación de dos o más PGF.
R1 se selecciona del grupo formado por C(O)OH, C(O)NHOH, C(O)OR3, CH2OH, S(O)2R3, C(O)NHR3, C(O)NHS(O)2R4, tetrazol, un radical salino catiónico, una amina o éster farmacéuticamente aceptable que comprende de 2a 13 átomos de carbono, y una amina o éster biometabolizable que comprende de 2 a 13 átomos. Preferiblemente, R1
se selecciona del grupo formado por CO2H, C(O)NHOH, CO2R3, C(O)NHS(O)2R4, y tetrazol. Más preferiblemente,R1 se selecciona del grupo formado por CO2H y CO2R3.
R2 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo heterogéneo inferior, y grupos hidrocar-bonados monovalentes inferiores. Preferiblemente, R2 es un átomo de hidrógeno.
R3 se selecciona del grupo formado por un grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo heterogéneo, un gru-po carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo heteroaromático, un grupo hidrocarbonadomonovalente sustituido, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclicosustituido, un grupo aromático sustituido, y un grupo heteroaromático sustituido. Preferiblemente, R3 se seleccionadel grupo formado por metilo, etilo, e isopropilo.
R4 se selecciona del grupo formado por un grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo heterogéneo, un grupocarbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo heteroaromático, un grupo hidrocarbonado mono-valente sustituido, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico sustituido,un grupo aromático sustituido, y un grupo heteroaromático sustituido. Preferiblemente, R4 es un grupo fenilo.
X es divalente. X se selecciona del grupo formado por -C≡C-, un enlace covalente, -CH=C=CH-, -CH=CH-,-CH=N-, -C(O)-, -C(O)Y-, -(CH2)n-, donde n es de 2 a 4, -CH2NH-, -CH2S-, y -CH2O-.
Y se selecciona del grupo formado por O, S, y NH.
Z se selecciona del grupo formado por un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupoheteroaromático, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático sustituido, yun grupo heteroaromático sustituido.
Preferiblemente, cuando X es un enlace covalente, Z se selecciona del grupo formado por un grupo aromático, ungrupo heteroaromático, un grupo aromático sustituido, y un grupo heteroaromático sustituido. Más preferiblemente,cuando X es un enlace covalente, Z es un grupo heteroaromático bicíclico.
Preferiblemente, cuando X es -C≡C-, Z es un grupo aromático monocíclico. Más preferiblemente, cuando X es-C≡C-, Z se selecciona del grupo formado por furanilo, tienilo, y fenilo.
Los enlaces mostrados como líneas discontinuas en la segunda estructura anterior indican que esos enlaces puedenser opcionalmente dobles o triples enlaces. Por ejemplo, cuando R1 es C(O)OH en la estructura:
El enlace de la posición C2-C3 puede ser un enlace sencillo o un enlace doble. El enlace en la posición C5-C6puede ser un enlace sencillo, doble o triple. El enlace en la posición C13-C14 puede ser un enlace sencillo, doble otriple.
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Los ejemplos de las PGF que tienen la estructura:
que son adecuados para el componente A) se muestran más abajo en las Tablas 1 y 2.
TABLA 1
Ejemplos de PGF adecuadas para el Componente A)
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Donde Me en la Tabla anterior representa un grupo metilo.
Las PGF de la Tabla 1 pueden ser preparadas utilizando síntesis orgánicas convencionales. Las síntesis preferidasse llevan a cabo utilizando los esquemas de reacción 1, 2, y 3. En el Esquema 1 se describe un esquema de reaccióngeneral para elaborar PGF en el que X es -CH=CH- (Fórmula I) o -CH=C=CH- (Fórmula II). En el Esquema 2 se des-cribe un esquema de reacción general para elaborar PGF en el que X es -C(O)- (Fórmula III) o -C(O)Y- (Fórmula IV).En el Esquema 3 se describe un esquema de reacción general para elaborar PGF en el que X es -CH=N. (Fórmula V).
Esquema 1
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En el Esquema 1, R1 y Z se definen como antes. El 7-(3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopentil-1-il)heptanoato de me-tilo (S1a) representado como sustancia de partida para el Esquema 1 es asequible comercialmente (por ejemplo deSumitomo Chemical o Cayman Chemical).
En el Esquema 1, el 7-(3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopentil-1-il)heptanoato de metilo (S1a) se hace reaccionar conun agente sililante y una base en un disolvente que permitirá que tenga lugar la sililación. Entre los agentes sililan-tes preferidos se incluyen cloruro de t-butildimetilsililo y trifluorometano-sulfonato de t-butildimetilsililo. El agentesililante más preferido es el trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo. Entre las bases preferidas se incluyentrietilamina, trimetilamina, y 2,6-lutidina. Entre las bases más preferidas se incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. Labase más preferida es la 2,6-lutidina. Entre los disolventes preferidos se incluyen disolventes hidrocarbonados ha-logenados siendo el diclorometano el disolvente más preferido. Se deja que la reacción prosiga a una temperaturapreferiblemente entre -100◦C y 100◦C, más preferiblemente de -80◦C a 80◦C, y muy preferiblemente de -70◦C a23◦C.
El compuesto sililado resultante se aísla mediante métodos conocidos por un experto normal en la técnica. Entretales métodos se incluyen extracción, evaporación del disolvente, destilación, y cristalización. Preferiblemente, elsililéter es purificado tras el aislamiento mediante destilación a vacío.
El compuesto sililado se hace reaccionar después con cuprato generado por medio de la formación de Grignard delbromuro de alquenilo apropiado como se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: H.O. House y col., “TheChemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the generation of Lithium Organocuprates”; J. Org. Chem., Vol.40 (1975) págs. 1460-69; y P. Knochel y col., “Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a’/d’ Multicou-pling Reagents”, J. Amer. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) págs. 6474-76. Entre los bromuros de alquenilo preferidos seincluyen 4-bromo-1-buteno, 4-bromo-1-butino, 4-bromo-2-metil-1-buteno, y 4-bromo-2-etil-1-buteno. El bromuro dealquenilo más preferido es 4-bromo-1-buteno. Entre los disolventes preferidos se incluyen los disolventes etéricos, delos cuales se prefieren el dietiléter y el tetrahidrofurano. El más preferido es el tetrahidrofurano. Se deja que se forme elreactivo de Grignard a una temperatura de 100◦C a 23◦C, más preferiblemente de 85◦C a 30◦C, y muy preferiblementede 75◦C a 65◦C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 1 a 6 horas, más preferiblemente de 2 a 5 horas, y muypreferiblemente de 3 a 4 horas.
Una vez que se ha formado el reactivo de Grignard, el cuprato es generado a partir de las especies de alquenil-magnesio. El intervalo de temperatura para la formación del cuprato es de -100◦C a 0◦C. El intervalo de temperaturapreferido es de -80◦C a -20◦C. El intervalo de temperatura más preferido es de -75◦C a -50◦C. El tiempo de reac-ción preferido es de 30 minutos a 6 horas, más preferiblemente de 45 minutos a 3 horas. El tiempo de reacción máspreferido es de 1 a 1,5 horas.
El alqueno así formado es aislado mediante métodos conocidos por un experto normal en la técnica. Entre talesmétodos se incluyen la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente,el alqueno es purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, malla 230-400) utilizandoEtOAc/hexanos al 10% como eluyente. (EtOAc representa acetato de etilo).
El alqueno se hace reaccionar después con un agente reductor hidruro y un disolvente polar, prótico para dar elalcohol C-9. Entre los agentes reductores preferidos se incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, yL-selectride. Entre los agentes reductores más preferidos se incluyen borohidruro de sodio, y L-selectride. El agentereductor más preferido es el borohidruro de sodio. Entre los disolventes preferidos se incluyen metanol, etanol, ybutanol. El disolvente más preferido más preferido es el metanol. La reducción se lleva a cabo a una temperatura de-100◦C a 23◦C. El intervalo de temperatura preferido es de -60◦C a 0◦C. El intervalo de temperatura más preferido esde -45◦C a -20◦C.
El alcohol resultante es aislado mediante métodos conocidos por un experto normal en la técnica. Entre talesmétodos se incluyen la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente,el alcohol es purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, malla 230-400) utilizandoEtOAc/hexanos al 20% como eluyente.
El alcohol resultante puede ser protegido como se ha descrito previamente aquí. Entre los agentes sililantes prefe-ridos en este caso también se incluyen cloruro de t-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo.El agente sililante más preferido es el trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo. Entre las bases preferidas seincluyen trietilamina, trimetilamina, y 2,6-lutidina. Entre las bases más preferidas se incluyen trietilamina y 2,6-lutidi-na. La base más preferida es la 2,6-lutidina. Entre los disolventes preferidos se incluyen disolventes hidrocarbonadoshalogenados siendo el disolvente más preferido el diclorometano. Se deja que la reacción prosiga a una tempera-tura preferiblemente de -100◦C a 100◦C, más preferiblemente de -80◦C a 80◦C, y muy preferiblemente de -70◦C a23◦C.
El compuesto sililado resultante, S1b es aislado mediante métodos conocidos por un experto normal en la téc-nica. Entre tales métodos se incluyen la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristaliza-ción. Preferiblemente, el sililéter es purificado tras el aislamiento mediante destilación a vacío, dando el compuestoS1b.
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El alcohol protegido es tratado después con una forma de osmio y peryodato de sodio en un disolvente en el queambos son solubles. Entre las formas preferidas de osmio se incluyen tetróxido de osmio y osmiato de potasio. Entrelos sistemas disolventes preferidos se incluyen: mezclas 1:1 de ácido acético y agua y mezclas 1:1:2 de agua, ácidoacético y THF. (THF representa tetrahidrofurano). El resultado de este tratamiento es el aldehído, S1c.
El compuesto S1c es aislado mediante métodos conocidos por un experto normal en la técnica. Entre tales métodosse incluyen la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, S1c espurificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, malla 230-400) utilizando EtOAc/hexanosal 20% como eluyente.
El aldehído intermedio clave representado como S1c se puede hacer reaccionar con una variedad de nucleófilosaniónicos de alquenilo insaturado para proporcionar los derivados de 13,14-dihidro-prostaglandina F1α protegidos enC-9 y C-11.
Los compuestos resultantes pueden ser aislados, pero generalmente son desprotegidos utilizando mecanismos co-nocidos por un experto normal en la técnica, y opcionalmente, manipulados en C-1 para proporcionar el derivadoácido deseado en R1. Por ejemplo, la condensación de un éster metílico con una amina o una hidroxilamina propor-ciona un compuesto amida o ácido hidroxámico, respectivamente. Después de cualquiera de tales manipulaciones enC-1, los compuestos son aislados en forma del derivado 13,14-dihidro-15-sustituido-15-pentanor prostaglandina F1αfinal, Fórmula I.
Los compuestos representados por la Fórmula II pueden ser elaborados directamente a partir del S1c intermediode una manera similar a la de los compuestos representados por la Fórmula I sustituyendo el anión aleno apropiado.Con los nucleófilos de aleno, la reacción se lleva a cabo preferiblemente de -80◦C a 0◦C, más preferiblemente de-80◦C a -20◦C, y muy preferiblemente de -80◦C a -40◦C. Entre las bases preferidas para la reacción se incluyen n-butil litio, s-butil litio, y t-butil litio. La base más preferida es n-butil litio. Los disolventes preferidos para la reacciónson los disolventes etéricos. Entre los disolventes preferidos se incluyen éter dietílico, y tetrahidrofurano. Con losnucleófilos heterocíclicos, entre los disolventes preferidos se incluyen los disolventes etéricos. Entre los disolventesetéricos más preferidos se incluyen éter dietílico, éter dibutílico y tetrahidrofurano. El disolvente etérico más preferidoes tetrahidrofurano. Tras el aislamiento, sobrevienen manipulaciones de C-1 similares y/o desprotección de los gruposfuncionales utilizando mecanismos conocidos por los expertos normales en la técnica.
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Esquema 2
En el Esquema 2, R1, Y, y Z se definen como antes. El alcohol protegido S1b (del Esquema 1) es tratado con unreactivo de hidroboración en un disolvente etérico, seguido de la eliminación oxidativa del reactivo de boro con unoxidante adecuado para dar un compuesto del tipo S2a. Entre los reactivos de hidroboración preferidos se incluyenmonocloroborano-sulfuro de dimetilo, borano-tetrahidrofurano y borano-sulfuro de dimetilo. El reactivo de hidrobora-ción más preferido es borano-sulfuro de dimetilo. Entre los disolventes etéricos preferidos se incluyen THF y dietiléter.El disolvente más preferido es THF. La reacción se lleva a cabo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horasa una temperatura de aproximadamente -20◦C a aproximadamente +30◦C. El intervalo de temperatura preferido esde aproximadamente 0◦C a aproximadamente +20◦C. El producto hidroborado de esta reacción puede ser elimina-do después oxidativamente al alcohol utilizando peróxido de hidrógeno alcalino (Ver Boranes in Organic Chemistry,H.C. Brown, Cornell University Press, Ithaca, NY 1972, págs. 321-325), que puede ser oxidado después a aldehído(W=H) o al ácido (H=OH) utilizando métodos conocidos por los expertos normales en la técnica. Alternativamente, elproducto hidroborado puede ser oxidado directamente al aldehído o al ácido mediante tratamiento con ácido crómicoo una sal de Cr(VI). Entre tales sales se incluyen clorocromato de piridinio (PCC) y diclorocromato. Ver Brown, H.C.;Kullkarni, Rao, y Patil, Tetrahedron, 1986, 45515. El método preferido es el tratamiento del producto hidroborado con
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PCC en diclorometano a la temperatura ambiente. El resultado de estas manipulaciones es un compuesto del tipo S2a.
El compuesto S2a es aislado mediante métodos conocidos por un experto normal en la técnica. Entre tales méto-dos se incluyen la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, S2aes purificado mediante cromatografía instantánea (Merck, malla 230-400) utilizando EtOAC/hexanos al 20% comoeluyente añadiendo ácido acético al 0,1% si W=OH.
El aldehído intermedio clave representado como S2a se puede hacer reaccionar con una variedad de nucleófiloscarbonados para proporcionar los derivados de 13,14-dihidro-16-tetranor prostaglandina F1α protegidos en C-9 y C-11de Fórmula III.
Con los nucleófilos aromáticos y heteroaromáticos, la reacción se lleva a cabo preferiblemente de -80◦C a 0◦C, máspreferiblemente de -80◦C a -20◦C, y muy preferiblemente de -80◦C a -40◦C. Entre las bases preferidas para la reacciónse incluyen n-butil litio, s-butil litio, disopropilamiduro de litio, y t-butil litio. La base más preferida es n-butil litio. Losdisolventes más preferidos para la reacción son los disolventes etéricos. Entre los disolventes preferidos se incluyendietiléter, y tetrahidrofurano. El disolvente más preferido es tetrahidrofurano. Con los nucleófilos heterocíclicos, entrelos disolventes preferidos se incluyen los disolventes etéricos. Entre los disolventes etéricos más preferidos se incluyendietiléter, dibutiléter, y tetrahidrofurano. El disolvente etérico más preferido es el tetrahidrofurano.
El alcohol resultante puede ser aislado, pero generalmente es oxidado en forma de un producto aislado bruto. Laoxidación de alcoholes bencílicos a cetonas bencílicas es bien conocida en la técnica. Entre los reactivos preferidospara efectuar esta reacción se incluyen KMnO4, MnO2, ácido crómico, reactivo de Jones, reactivo de Collins, y PCC.El método más preferido es la oxidación a la temperatura ambiente en diclorometano con PCC durante aproximada-mente 4 horas. Las cetonas son aisladas mediante cromatografía en columna utilizando hexanos/acetato de etilo al20% como disolvente. El éster es eliminado después utilizando condiciones normalizadas. Ver Greene y Wuts, Pro-tecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, NY págs. 224-276. El ácido libre es tratado después con2,1 equivalentes de una base nitrogenada fuerte para efectuar la desprotonación del ácido y adyacente a la cetonabencílica. Entre tales bases se incluye LDA. Este enolato se hace reaccionar con un agente peroxidante que tiene elefecto de oxidar el compuesto para liberar la alfa-hidroxiacetona. Entre tales agentes se incluyen ácido meta-clorope-roxibenzoico, dimetildioxirano, reactivo de Davis y ácido peracético. El producto bruto puede ser aislado o los gruposprotectores restantes pueden ser eliminados. En este punto tiene lugar la manipulación del ácido en C-1. Por ejemplo,se puede realizar la re-esterificación, la elaboración de la amida, los métodos en los que se utiliza ácido hidroxámicoo sulfonamida conocidos por un experto normal en la técnica para rendir los compuestos según la Fórmula III.
Los compuestos representados por la Fórmula IV pueden ser elaborados a partir del intermedio S2b. En este caso,la condensación del ácido libre se logra fácilmente con una variedad de alcoholes y aminas, ya sea mediante el usode agentes de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodiimida (“DCC”), ya sea activando el ácido, por ejemplo,con cloruro de oxalilo. Después de esto está la eliminación selectiva de los ésteres metílicos como se describe enGreene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, NY págs. 224-276, y la oxidación de losésteres enolato utilizando la misma técnica descrita antes para las cetonas intermedias. De un modo similar, como seha descrito antes, los grupos protectores restantes se eliminan y se efectúa la manipulación deseada de C-1, rindiendolos compuestos de Fórmula IV.
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Esquema 3
En el esquema 3, R1 y Z se definen como antes. El alqueno S1b (del esquema 1) es tratado con una sal de osmioy con un catalizador reoxidante opcional, preferiblemente N-oxido de N-metil morfolina (“NMO”), para dar el diol.Este diol es aislado mediante extracción y purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice. El diol esoxidado después selectivamente al alfa hidroxialdehído. Esto se puede completar de diversas maneras. Por ejemplo, sepuede utilizar un oxidante selectivo tal como DMSO-cloruro de oxalilo. (“DMSO” representa dimetilsulfóxido). Al-ternativamente, se puede proteger selectivamente el alcohol primario, después proteger el alcohol secundario, despuésse puede eliminar la protección del alcohol primario y oxidar el alcohol como se ha descrito antes en el Esquema II.Sin embargo, el método preferido es la adición de un grupo protector de o-bromo-bromuro de bencilo, que puede sereliminado con oxidación concomitante mediante hidruro de tributil estaño y reactivos similares. Este mecanismo rinde
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compuestos del tipo S3a, donde Q=H. A partir de esta etapa sigue la condensación del aldehído con una amina paraformar una imina del tipo Sb3. La eliminación apropiada de los grupos protectores y la manipulación de C-1 como seha establecido antes en los Esquemas I y II rinde compuestos de Fórmula V.
TABLA 2
Ejemplos de PGF adecuadas
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Las PGF de la Tabla 2 pueden ser preparadas mediante síntesis orgánica convencional. Una síntesis preferida es elesquema de reacción 4.
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Esquema 4
En el Esquema 4, R1, R2, X, y Z se definen como antes. El 7-(3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il)-heptanoato demetilo (S4a) representado como sustancia de partida para el Esquema 4 es asequible comercialmente (por ejemplo deSumitomo Chemical o Cayman Chemical).
El alcohol C11 del 7-(3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il)heptanoato de metilo (S4a) está protegido con un gru-po protector adecuado. El grupo protector más preferido es un grupo sililo. En el Esquema 4 anterior, el 7-(3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il)-heptanoato de metilo (S4a) se hace reaccionar con un agente sililante y una base enun disolvente que permitirá que continúe la sililación. Entre los agentes sililantes preferidos se incluyen cloruro de t-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo. El agente sililante más preferido es el trifluorome-tanosulfonato de t-butildimetilsililo. Entre las bases preferidas se incluyen trietilamina, trimetilamina, y 2,6-lutidina.Entre las bases más preferidas se incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más preferida es 2,6-lutidina. Entrelos disolventes preferidos se incluyen disolventes hidrocarbonados halogenados siendo el disolvente más preferido eldiclorometano. Se deja que la reacción prosiga a una temperatura de preferiblemente -100◦C a 100◦C, más preferible-mente de -80◦C a 80◦C, y muy preferiblemente de -70◦C a 23◦C.
El compuesto sililado resultante se aísla mediante métodos conocidos por los expertos normales en la técnica.Entre tales métodos se incluyen la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferi-blemente, el sililéter es purificado tras el aislamiento mediante destilación a vacío.
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El compuesto sililado se hace reaccionar después con el cuprato generado vía la formación de Grignard del bro-muro de alquenilo apropiado como se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: H.O. House y col., “TheChemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates”, J. Org. Chem., Vol.40, págs. 1460-69 (1975); y P. Knochel y col., “Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a’/d’ Multicou-pling Reagents”, J. Amer. Chem. Soc., Vol. 111, págs. 6474-76 (1989). Entre los bromuros de alquenilo preferidos seincluyen 4-bromo-1-buteno, 4-bromo-1-butino, 4-bromo-2-metil-1-buteno, y 4-bromo-2-etil-1-buteno. El bromuro dealquenilo más preferido es el 4-bromo-1-buteno. Entre los disolventes preferidos se incluyen los disolventes etéricos,de los cuales se prefieren el éter dietílico y el tetrahidrofurano. El disolvente más preferido es el tetrahidrofurano. Sedeja que se forme el reactivo de Grignard a una temperatura de 100◦C a 23◦C, más preferiblemente de 85◦C a 30◦C,y muy preferiblemente de 75◦C a 65◦C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 1 a 6 horas, más preferiblementede 2 a 5 horas, y muy preferiblemente de 3 a 4 horas.
Una vez que se ha formado el reactivo de Grignard, el cuprato es generado a partir de especies de alquenil magnesio.El intervalo de temperatura para la formación del cuprato es de -100◦C a 0◦C. El intervalo de temperatura preferido esde -80◦C a -20◦C, más preferiblemente de 45 minutos a 3 horas, y muy preferiblemente de 1 a 1,5 horas.
El alqueno así formado es aislado mediante métodos conocidos por un experto normal en la técnica. Entre talesmétodos se incluyen, pero no están limitados a, extracción, evaporación del disolvente, destilación, y cristalización.Preferiblemente el alqueno es purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, malla 230-400) utilizando EtOAc/hexanos al 10% como eluyente. Después el alqueno se hace reaccionar con un agente reductorhidruro y un disolvente prótico, polar para dar el alcohol C-9. Entre los agentes reductores preferidos se incluyenhidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, y L-selectride. Entre los agentes reductores más preferidos se in-cluyen borohidruro de sodio, y L-selectride. El agente reductor más preferido es el borohidruro de sodio. Entre losdisolventes preferidos se incluyen metanol, etanol, y butanol. El disolvente más preferido es metanol. La reducciónse lleva a cabo a una temperatura entre -100◦C y 23◦C. El intervalo de temperatura adecuado es de -60◦C a 0◦C. Elintervalo de temperatura más preferido es de -45◦C a -20◦C.
El alcohol resultante es aislado mediante métodos conocidos por un experto normal en la técnica. Entre talesmétodos se incluyen, pero no están limitados a, extracción, evaporación del disolvente, destilación, y cristalización.Preferiblemente el alcohol es purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, malla 230-400) utilizando EtOAc/hexanos al 20% como eluyente.
El alcohol resultante puede ser protegido como se ha descrito previamente aquí. Entre los agentes sililantes pre-feridos en este caso se incluyen cloruro de t-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo. Elagente sililante más preferido es el trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo. Entre las bases preferidas se inclu-yen trietilamina, trimetilamina, y 2,6-lutidina. Entre las bases más preferidas se incluyen trietilamina y 2,6-lutidina.La base más preferida es la 2,6-lutidina. Entre los disolventes preferidos se incluyen disolventes hidrocarbonadoshalogenados siendo el disolvente más preferido el diclorometano. Se deja que la reacción prosiga a una tempera-tura de preferiblemente -100◦C a 100◦C, más preferiblemente de -80◦C a 80◦C, y muy preferiblemente de -70◦C a23◦C.
El compuesto sililado resultante es aislado mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Entre talesmétodos se incluyen, pero no están limitados a, extracción, evaporación del disolvente, destilación, y cristalización.Preferiblemente el sililéter es purificado tras el aislamiento mediante destilación a vacío.
El grupo protegido o alcohol es tratado después con una forma de osmio, y peryodato de sodio en un disolvente enel que ambos son solubles. Entre las formas de osmio preferidas se incluyen tetróxido de osmio y osmiato de potasio.Entre los sistemas disolventes preferidos se incluyen mezclas 1:1 de ácido acético y agua y mezclas 1:1:2 de agua,ácido acético y THF. El resultado de este tratamiento es el aldehído, S4b.
El compuesto S4b es aislado mediante métodos conocidos por un experto normal en la técnica. Entre tales métodosse incluyen, pero no están limitados a, extracción, evaporación del disolvente, destilación y cristalización. Preferible-mente, S4b es purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck, malla 230-400) utilizandoEtOAc/hexanos al 20% como eluyente.
El aldehído intermedio clave representado como S4b se puede hacer reaccionar con una variedad de nucleófiloscarbonados insaturados para proporcionar los derivados de 13,14-dihidro-16-tetranor prostaglandina F1α protegidos enC-9 y C-11 representados como S4c.
Con los nucleófilos de alquino, la reacción se lleva a cabo preferiblemente de -80◦C a 0◦C, más preferiblemente de-80◦C a -20◦C, y muy preferiblemente de -80◦C a -40◦C. Entre las bases preferidas para la reacción se incluyen n-butillitio, s-butil litio, t-butil litio, y diisopropilamiduro de litio (“LDA”). Los disolventes preferidos son los disolventesetéricos. Entre los disolventes preferidos se incluyen dietiléter, y tetrahidrofurano. El disolvente más preferido es eltetrahidrofurano. Con los nucleófilos heterocíclicos, entre los disolventes preferidos se incluyen disolventes etéricos.Entre los disolventes etéricos más preferidos se incluyen dietiléter, dibutiléter y tetrahidrofurano. El disolvente etéricomás preferido es el tetrahidrofurano.
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Los compuestos resultantes representados como S4c pueden ser desprotegidos después utilizando mecanismosconocidos por un experto normal en la técnica, y aislados rindiendo los derivados de 13,14-dihidro-15-sustituido-15-pentanor prostaglandina F1α representados por la Fórmula VI.
Los compuestos representados por la Fórmula VII pueden ser elaborados directamente a partir de los derivadosde 13,14-dihidro-16-tetranor prostaglandina F1α protegidos en C-9 y C-11 representados como S4c mediante métodosconocidos por un experto normal en la técnica. Por ejemplo, la condensación de ésteres metílicos de S4c con aminaso hidroxilaminas proporciona compuestos representados por la Fórmula VII. Estos compuestos son aislados mediantemétodos conocidos por un experto normal en la técnica. Entre tales métodos se incluyen extracción, evaporación deldisolvente, destilación, y cristalización.
Entre los ejemplos de las PGF que tienen la estructura:
que son adecuadas para el componente A) se incluyen: cloprostenol (estrumato), fluprostenol (equimato), tiaprost,alfaprost, delprostenato, froxiprost, ácido 9-alfa, 11-alfa, 15-alfa-trihidroxi-16-(3-clorofenoxi)-omega-tetranor-prosta-4-cis-13-trans- dienoico, latanoprost y sus análogos; y 13,14-dihidro-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-16-tetranor prosta-glandina F1α, 17-((3-trifluorometil)fenil)-17-trinor-prostaglandina F2α y sus análogos, 13,14-dihidro-18-tienil-18-dinorprostaglandina F1α y sus análogos. También se describen PGF adicionales en CRC Handbook of Eicosanoids: Pros-taglandins and Related Lipids, Volumen I, Chemical and Biochemical Aspects, Parte B. Ed. por Anthony L. Willis,CRC Press, Boca Ratón, Tabla Cuatro, págs. 80-97 (1987) y referencias de la misma.
Las PGF preferidas que se van a utilizar en la presente invención son adicionalmente selectivas para el receptor FPsobre un receptor de prostaglandina excitatorio en una proporción de 1:10 preferiblemente de 1:20, más preferible-mente de 1:50.
“Tratar la pérdida del cabello” significa detener la caída del cabello, invertir la pérdida del cabello, o ambos, y pro-mover el crecimiento del cabello. La composición comprende el componente A) la PGF descrita antes y el componenteB) un portador. La composición puede comprender adicionalmente un componente C) uno o más intensificadores dela actividad opcionales.
La composición utilizada como se define aquí puede ser una composición farmacéutica o cosmética, administradapara el tratamiento o la profilaxis de la pérdida del cabello. Se utilizan mecanismos de formulación farmacéuticanormalizados, tales como los descritos en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,Pa (1990).
La composición comprende adicionalmente el componente B) un portador. “Portador” significa una o más sustan-cias compatibles que son adecuadas para la administración a un mamífero. En portador se incluyen diluyentes sólidoso líquidos, hidrotopos, agentes tensioactivos, y sustancias encapsulantes. “Compatible” significa que los componentesde la composición son susceptibles de ser mezclados con las PGF, y entre sí, de una manera tal que no haya interacciónque reduzca sustancialmente la eficacia de la composición en situaciones de uso común. Los portadores deben teneruna pureza suficientemente elevada y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administra-ción al mamífero que esté siendo tratado. El portador puede ser inerte, o puede poseer ventajas farmacéuticas, ventajascosméticas, o ambas.
La elección del portador para el componente B) depende de la ruta mediante la cual A) la PGF será administrada yde la forma de la composición. La composición puede estar en una variedad de formas, adecuadas, por ejemplo, parala administración sistémica (v.g., oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, o parenteral) o la administración tópica (v.g.,aplicación local sobre la piel, ocular, sistemas de reparto en liposomas, o iontoforesis). Se prefiere la administracióntópica directamente al lugar del crecimiento del cabello deseado.
Los portadores para la administración sistémica comprenden típicamente uno o más ingredientes seleccionados delgrupo formado por a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulco-rantes, h) antioxidantes, j) conservantes, k) antiapelmazantes, m) disolventes, n) agentes suspensores, o) tensioactivos,combinaciones de los mismos, y otros.
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El ingrediente a) es un diluyente. Entre los diluyentes adecuados se incluyen azúcares tales como glucosa, lactosa,dextrosa, y sacarosa; polioles tales como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; glicerina; manitol;sorbitol; y maltodextrina.
El ingrediente b) es un lubricante. Los lubricantes adecuados están ejemplificados por lubricantes sólidos inclu-yendo sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y sales de calcio, sulfato de calcio; y lubricantes líquidostales como polietilenglicol y aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite desésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma.
El ingrediente c) es un aglutinante. Entre los aglutinantes preferidos se incluyen polivinilpirrolidona; silicato demagnesio y aluminio; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; gelatina; tragacanto; y celulosa ysus derivados, tales como sal de sodio de carboximetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, ehidroxipropilmetilcelulosa; carbómero, providona; acacia; goma guar; y goma xantana.
El ingrediente d) es un disgregante. Entre los disgregantes adecuados se incluyen agar, ácido algínico y la sal desodio de mismos, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, sal de sodio de carboximetilalmidón, sal desodio de glicolato de almidón, arcillas, y resinas de intercambio iónico.
El ingrediente e) es un colorante tal como el colorante FD&C.
El ingrediente f) es un aroma tal como mentol, menta, y aromas de fruta.
El ingrediente g) es un edulcorante tal como sacarina y aspartamo.
El ingrediente h) es un antioxidante tal como hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y vitamina E.
El ingrediente j) es un conservante tal como fenol, ésteres alquílicos de ácido parahidroxibenzoico, ácido benzoicoy sales de los mismos, ácido bórico y sales de los mismos, ácido sórbico, sales de los mismos, clorbutanol, alcoholbencílico, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio,metilparabeno, y propilparabeno. Son particularmente preferidas las sales de ácido benzoico, cloruro de cetilpiridinio,metilparabeno y propilparabeno, y el benzoato de sodio.
El ingrediente k) es un antiapelmazante tal como dióxido de silicio.
El ingrediente m) es un disolvente, tal como agua, solución salina isotónica, oleato de etilo, alcoholes tales comoetanol, glicerina, glicoles (v.g., polipropilenglicol y polietilenglicol), y soluciones tampón (v.g., fosfato, acetato de po-tasio, bórico carbónico, fosfórico, succínico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, láctico, glicérico, glucónico, glutáricoy glutámico).
El ingrediente n) es un agente suspensor. Entre los agentes suspensores adecuados se incluyen AVICEL® RC-591de FMC Corporation of Philadelphia, Pennsylvania y alginato de sodio.
El ingrediente o) es un tensioactivo tal como lecitina, polisorbate 80, laurilsulfato de sodio, ésteres de ácidosgrasos y polioxietilensorbitán, polioxietilen-monoalquiléteres, monoésteres de sacarosa, ésteres de lanolina, y éteresde lanolina. Los tensioactivos adecuados son conocidos en la técnica y son asequibles comercialmente, v.g., TWEEN®
de Atlas Powder Company of Wilmington, Delaware.
Las composiciones para la administración parenteral comprenden típicamente A) del 0,1 al 100% de una PGF y B)del 90 al 99,9% de un portador que comprende a) un diluyente, y m) un disolvente. Preferiblemente, el componente a)es propilenglicol y m) es etanol u oleato de etilo.
Las composiciones para la administración oral pueden tener diversas formas de dosificación. Por ejemplo, entrelas formas sólidas se incluyen tabletas, cápsulas, gránulos, y polvos a granel. Estas formas de dosificación oral com-prenden una cantidad segura y eficaz, normalmente al menos el 5%, y preferiblemente del 25% al 50%, de A) la PGF.Las composiciones de dosificación oral comprenden adicionalmente B) del 50 al 95% de un portador, preferiblementedel 50 al 75%.
Las tabletas pueden estar comprimidas, pueden ser productos triturados de tabletas, con cubierta entérica, concubierta de azúcar, con cubierta de película, o multi-comprimidas. Las tabletas comprenden típicamente A) la PGF,y B) un portador que comprende ingredientes seleccionados del grupo formado por a) diluyentes, b) lubricantes,c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, k) antiapelmazantes, y combinaciones delos mismos. Entre los diluyentes preferidos se incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa ycelulosa. Entre los aglutinantes preferidos se incluyen almidón, gelatina, y sacarosa. Entre los disgregantes preferidosse incluyen ácido algínico, y croscarmelosa. Entre los lubricantes preferidos se incluyen estereato de magnesio, ácidoesteárico, y talco. Los colorantes preferidos son los tintes FD&C, que pueden ser añadidos por la apariencia. Lastabletas masticables contienen preferiblemente g) edulcorantes tales como aspartamo y sacarina, o f) aromas talescomo mentol, mental, y aromas de frutas.
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Las cápsulas (incluyendo las formulaciones de liberación en el tiempo o de liberación sostenida) comprendentípicamente A) la PGF, y B) un portador que comprende uno o más a) diluyentes descritos antes en una cápsula quecomprende gelatina. Los gránulos comprenden típicamente A) la PGF, y preferiblemente comprenden adicionalmentek) antiapelmazantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo.
La selección de ingredientes en el portador para las composiciones orales depende de consideraciones secundariascomo el sabor, el coste, y la estabilidad en el estante, que no son críticos para los fines de esta invención. Un expertonormal en la técnica puede optimizar los ingredientes apropiados sin la experimentación indebida.
Las composiciones sólidas también pueden ser recubiertas mediante métodos convencionales, típicamente concubiertas dependientes del tiempo o del pH, de manera que A) la PGF sea liberada en el tracto gastrointestinal endiversos momentos para prolongar la acción deseada. Las cubiertas comprenden típicamente uno o más componentesseleccionados del grupo formado por acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato) de vinilo, ftalato de hidroxipro-pilmetilcelulosa, etilcelulosa, resinas acrílicas tales como las cubiertas EUDRAGIT® (asequible de Rohm & HaasG.M.B.H. de Darmstadt, Alemania), ceras, goma laca, polivinilpirrolidona, y otras preparaciones de recubrimientopelicular asequibles comercialmente tales como Dri-Klear, fabricado por Crompton & Knowles Corp. Mahwah, NJ uOPADRY® fabricado por Colorcon, Inc., de West Point, Pennsylvania.
Las composiciones para la administración oral también pueden tener formas líquidas. Por ejemplo, entre las for-mas líquidas adecuadas se incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones reconstituidas a partirde gránulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, preparaciones efer-vescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes, elixires, tinturas, jarabes, y similares. Las composicioneslíquidas administradas oralmente comprenden A) la PGF y B) un portador que comprende ingredientes seleccionadosdel grupo formado por a) diluyentes, e) colorantes, y f) aromas, g) edulcorantes, j) conservantes, m) disolventes, n)agentes suspensores, y o) tensioactivos. Las composiciones líquidas perorales comprenden preferiblemente uno o másingredientes seleccionados del grupo formado por e) colorantes, f) aromas, y g) edulcorantes.
Entre otras composiciones útiles para lograr la liberación sistémica de los compuestos sujeto se incluyen las formasde dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones comprenden típicamente una o más cargas solubles talescomo a) diluyentes incluyendo sacarosa, sorbitol y manitol; y c) aglutinantes tales como acacia, celulosa microcrista-lina, carboximetilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales composiciones pueden comprender adicionalmente b)lubricantes, e) aromas, g) edulcorantes, h) antioxidantes, y k) antiapelmazantes.
Las composiciones pueden comprender adicionalmente el componente C) un intensificador de la actividad op-cional. El componente C) se selecciona preferiblemente del grupo formado por i) estimuladores del crecimiento delcabello (distintos de la PGF) y ii) intensificadores de la penetración.
El componente i) es un estimulador del crecimiento del cabello opcional. El componente i) es ejemplificado porlos vasodilatadores, los antiandrógenos, ciclosporinas, los análogos de ciclosporina, los antimicrobianos, los anti-inflamatorios, las hormonas tiroideas, los derivados de las hormonas tiroideas, y los análogos de las hormonas tiroideas,los agonistas o los antagonistas de prostaglandina no selectivos, los retinoides, los triterpenos, las combinaciones delos mismos, y otros. Los agonistas y antagonistas de “prostaglandina no selectivos” difieren del componente A) en queno activan selectivamente el receptor FP, y pueden activar otros receptores.
Se pueden utilizar vasodilatadores tales como agonistas del canal del potasio incluyendo el minoxidil y los deri-vados de minoxidil tales como aminexil y los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Números 3.382.247,5.756.092, 5.772.990, 5.760.043, 5.466.694, 5.438.058, 4.973.474 y cromakalin y diazoxido como estimuladores delcrecimiento del cabello opcionales en la composición.
Entre los ejemplos de los antiandrógenos adecuados se incluyen los inhibidores de la 5-α-reductasa tales como elfinasteride y los descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5.516.779, y en Nane y col., Cancer Research58, “Effects of Some Novel Inhibitors of C17,20-Lyase and 5α-Reductase in vitro and in vivo and Their PotentialRole in the Treatment of Prostate Cancer”, así como el acetato de ciproterona, el ácido azelaico y sus derivados ylos compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5.480.913, la flutamida, y aquellos compuestosdescritos en las Patentes de los Estados Unidos Números 5.411.981, 5.565.467, y 4.910.226.
Entre los antimicrobianos se incluyen sulfuro de selenio, cetoconazol, triclocarbon, triclosan, cinc piritiona, ita-conazol, ácido asiático, hinoquitiol, mupirocina y aquellos descritos en EPA 0.680.745, hidrocloruro de clinacicina,peróxido de benzoilo, peróxido de bencilo y minociclina.
Entre los ejemplos de los anti-inflamatorios adecuados se incluyen glucocorticoides tales como hidrocortisona,mometasona furoato y prednisolona, anti-inflamatorios no esteroides incluyendo inhibidores de la ciclooxigenasa ola lipoxigenasa tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5.756.092, y la benzidamina, elácido salicílico, y aquellos compuestos descritos en EPA 0.770.399, publicada el 12 de Mayo de 1997, WO 94/06434,publicada el 31 de Marzo de 1994, y FR 2.268.523, publicada el 21 de Noviembre de 1975.
La 3,5,3’-triyodotironina es un ejemplo de hormona tiroidea adecuada.
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Entre los ejemplos de los agonistas y antagonistas de prostaglandinas no selectivos se incluyen compuestos talescomo los descritos en WO 98/33497, Johnstone, publicado el 6 de Agosto de 1998, WO 95/11003, Stjernschantz,publicado el 27 de Abril de 1995, JP 97-100091, Ueno y JP 96-134242, Nakamura.
Entre los retinoides adecuados se incluyen isotretinoina, acitretina, y tazaroteno.
Entre otros estimuladores del crecimiento del cabello opcionales para el componente i) se incluyen cloruro debenzalconio, cloruro de benzetonio, fenol, estradiol, clorfeniramina maleato, derivados de clorofilina, colesterol, ácidosalicílico, cisteína, metionina, tintura de pimienta roja, nicotinato de bencilo, D,L-mentol, aceite de menta, pantote-nato de calcio, pantenol, aceite de ricino, prednisolona, resorcinol, activadores químicos de la proteína quinasa C,inhibidores de la absorción celular de la cadena de glucosaminoglicano, ésteres, inhibidores de la actividad de laglicosidasa, inhibidores de la glucosaminoglicanasa, ésteres de ácido piroglutámico, ácidos hexosacáricos o ácidoshexosacáricos acilados, etilenos arilsustituidos, aminoácidos N-acilados, flavinoides, derivados y análogos de ascomi-cina, antagonistas de histamina tales como hidrocloruro de difenhidramina, triterpenos tales como ácido oleanólicoy ácido ursólico y los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Números 5.529.769, 5.468.888, 5.631.282, y5.679.705, JP 10017431, WO 95/35103, JP 09067253, WO 92/09262, JP 62093215, y JP 08193094; las saponinascomo las descritas en EP 0.558.509 de Bonte y col., publicada el 8 de Septiembre de 1993 y WO 97/01346 de Bonte ycol, publicada el 16 de Enero de 1997, los inhibidores de proteoglicanasa o glucosaminoglicanasa tales como los des-critos en las Patentes de los Estados Unidos Números 5.015.470, 5.300.284, y 5.185.325, los agonistas y antagonistasde estrógeno, las pseudoterinas, la citoquina y los promotores análogos o inhibidores del factor de crecimiento talescomo los inhibidores de la interleuquina 1, los inhibidores de la interleuquina 6, los promotores de la interleuquina 10,y los inhibidores del factor de necrosis tumoral, las vitaminas tales como los análogos de vitamina D y los antagonistasde la hormona paratiroidea, los análogos de Vitamina B12 y el pantenol, los agonistas y antagonistas del interferón,los hidroxiácidos tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5.550.158, las benzofenonas,y los anticonvulsivos de hidantoína tales como la fenitoína, y combinaciones de los mismos.
Otros estimuladores del crecimiento del cabello adicionales se describen en JP 09-157.139 de Tsuji y col., pu-blicada el 17 de Junio de 1997; EP 0277455 A1 de Mirabeu, publicada el 10 de Agosto de 1988; WO 97/05887 deCabo Soler y col., publicada el 20 de Febrero de 1997; WO 92/16186 de Bonte y col., publicada el 13 de Marzo de1992; JO 62-93215 de Okazaki y col., publicada el 28 de Abril de 1987; Patente de los Estados Unidos 4.987.150 deKurono y col., expedida el 22 de Enero de 1991; JP 290811 de Ohba y col., publicada el 15 de Octubre de 1992; JP05-286.835 de Tanaka y col., publicada el 2 de Noviembre de 1993, FR 2.723.313 de Greff, publicada el 2 de Agostode 1994, Patente de los Estados Unidos Número 5.015.470 de Gibson, expedida el 14 de Mayo de 1991, Patente delos Estados Unidos Número 5.559.092, expedida el 24 de Septiembre de 1996, Patente de los Estados Unidos Número5.536.751, expedida el 16 de Julio de 1996, Patente de los Estados Unidos Número 5.714.515, expedida el 3 de Fe-brero de 1998, EPA 0.319.991, publicada el 14 de Junio de 1989, EPA 0.357.630, publicada el 6 de Octubre de 1988,EPA 0.573.253, publicada el 8 de Diciembre de 1993, JP 61-260010 publicada el 18 de Noviembre de 1986, Patentede los Estados Unidos Número 5.772.990, expedida el 30 de Junio de 1998, Patente de los Estados Unidos Número5.053.410, expedida el 1 de Octubre de 1991, y Patente de los Estados Unidos Número 4.761.401, expedida el 2 deAgosto de 1988.
Los intesificadores de la actividad más preferidos son minoxidil y finasteride, muy preferiblemente el minoxidil.
El componente ii) es un intensificador de la penetración que puede ser añadido a todas las composiciones para laadministración sistémica. La cantidad de componente ii), cuando está presente en la composición, es típicamente del1 al 5%. Entre los ejemplos de los intensificadores de la penetración se incluyen 2-metilpropan-2-ol, propan-2-ol, 2-hidroxipropanoato de etilo, hexan-2,5-diol, polioxietilen(2) etil éter, di(2-hidroxipropil)éter, pentan-2,4-diol, acetona,polioxietilen(2) metil éter, ácido 2-hidroxipropiónico, ácido 2-hidroxioctanoico, propan-1-ol, 1,4-dioxano, tetrahidro-furano, butan-1,4-diol, dipelargonato de propilenglicol, polioxipropilen 15 estearil éter, alcohol octílico, éster polio-xietilénico de alcohol oleílico, alcohol oleílico, alcohol laurílico, adipato de dioctilo, adiptato de dicaprilo, adipato dedi-isopropilo, sebacato de di-isopropilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dietilo, sebacato de dimetilo, sebacato dedioctilo, suberato de dibutilo, azelato de dioctilo, sebacato de dibencilo, ftalato de dibutilo, azelato de dibutilo, mirista-to de etilo, azelato de dimetilo, miristato de butilo, succinato de dibutilo, ftalato de didecilo, oleato de decilo, caproatode etilo, salicilato de etilo, palmitato de isopropilo, laurato de etilo, pelargonato de 2-etilhexilo, isostearato de isopro-pilo, laurato de butilo, benzoato de bencilo, benzoato de butilo, laurato de hexilo, caprato de etilo, caprilato de etilo,estearato de butilo, salicilato de bencilo, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-hidroxioctanoico, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, 1,5-dimetil-2-pirrolidona, 1-etil-2-pirrolidona, óxidos de fosfina, ésteres de azúcares, alcohol tetrahidrofurfurílico, dietil-m-tolua-mida, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, ácidos grasos omega tres y aceite de pescado, y combinaciones de los mismos.
En una realización preferida de la invención, las PGF son administradas tópicamente. Las composiciones tópicasque pueden ser aplicadas localmente a la piel pueden estar en cualquier forma incluyendo soluciones, aceites, cre-mas, pomadas, geles, lociones, champús, acondicionadores para el cabellos para dejarlos puestos o para enjuagarlos,leche, limpiadores, cremas hidratantes, pulverizaciones, parches epidérmicos, y similares. Las composiciones tópicascomprenden: el componente A) la PGF descrita antes y el componente B) un portador. El portador de la composi-ción tópica ayuda preferiblemente a la penetración de las PGF en la piel para alcanzar el entorno del folículo piloso.Las composiciones tópicas comprenden preferiblemente adicionalmente C) uno o más de los intensificadores de laactividad opcionales descritos antes.
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Las cantidades exactas de cada componente en la composición tópica dependen de diversos factores. La cantidad decomponente A) depende de la CI50 de la PGF seleccionada. “CI50” representa la concentración inhibidora del percentil50º. La cantidad de componente A) añadida a la composición tópica es:
CI50 × 10−2 ≥ % de componente A) ≥ CI50 × 10−3,
donde la CI50 es expresada en unidades nanomolares. Por ejemplo, si la CI50 de la PGF es 1 nM, la cantidad decomponente A) será del 0,001 al 0,01%. Si la CI50 de la PGF es 10 nM, la cantidad de componente A) será del 0,01 al0,1%. Si la CI50 de la PGF es 100 nM, la cantidad de componente A) será del 0,1 al 1,0%. Si la CI50 de la PGF es 1000nM, la cantidad de componente A) será del 1,0 al 10%, preferiblemente del 1,0 al 5%. Si la cantidad de componenteA) está fuera de los intervalos especificados antes (es decir, más alta o más baja), se puede reducir la eficacia deltratamiento. La CI50 puede ser calculada según el método del Ejemplo de Referencia 1, más abajo. Un experto en latécnica puede calcular la CI50 sin experimentación indebida.
La composición tópica comprende preferiblemente además del 1 al 20% del componente C), y una cantidad su-ficiente del componente B) de manera que las cantidades de los componentes A), B), y C), combinadas igualen el100%. La cantidad de B) portador empleada junto con la PGF es suficiente para proporcionar una cantidad prácticade composición para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para elaborarformas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias: ModernPharmaceutics, Capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Liebermann y col., Pharmaceutical Dosage Forms:tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª Ed., (1976).
El componente B) portador puede comprender un único ingrediente o una combinación de dos o más ingredientes.En las composiciones tópicas, el componente B) es un portador tópico. Los portadores tópicos preferidos comprendenuno o más ingredientes seleccionados del grupo formado por agua, alcoholes, gel de aloe vera, glicerina, aceites devitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, polipropilenglicol-2-propionato de miristilo, dimetilisosorbida, combi-naciones de los mismos, y similares. Entre los portadores más preferidos se incluyen propilenglicol, dimetilisosorbida,y agua.
El portador tópico puede comprender uno o más ingredientes seleccionados del grupo formado por q) emolientes,r) propelentes, s) disolventes, t) humectantes, u) espesantes, v) polvos, y w) fragancias además de, o en lugar de, losingredientes tópicos preferidos enumerados antes. Un experto en la técnica sería capaz de optimizar los ingredientesportadores para las composiciones tópicas sin experimentación indebida.
El ingrediente q) es un emoliente. La cantidad de ingrediente q) en la composición tópica es típicamente del 5al 95%. Entre los emolientes adecuados se incluyen alcohol estearílico, monorricinoleato de glicerilo, monoesteara-to de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, ácidoesteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, olea-to de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo,palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite desésamo, aceite de coco, aceite araquis, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petrolato, aceite mineral,miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo,oleato de decilo, miristato de miristilo, polidimetilsiloxano, y combinaciones de los mismos. Entre los emolientespreferidos se incluyen alcohol estearílico y polidimetilsiloxano.
El ingrediente r) es un propelente. La cantidad de ingrediente r) en la composición tópica es típicamente del 5 al95%. Entre los propelentes adecuados se incluyen propano, butano, isobutano, dimetiléter, dióxido de carbono, óxidonitroso, y combinaciones de los mismos.
El ingrediente s) es un disolvente. La cantidad de ingrediente s) en la composición tópica es típicamente del 5al 95%. Entre los disolventes adecuados se incluyen agua, alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceitede ricino, monoetiléter de etilenglicol, monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol, dimetilsulfóxi-do, dimetilformamida, tetrahidrofurano, y combinaciones de los mismos. Entre los disolventes preferidos se incluyealcohol etílico.
El ingrediente t) es un humectante. La cantidad de ingrediente t) en la composición tópica es típicamente del 5 al95%. Entre los humectantes adecuados se incluyen glicerina, sorbitol, 2-pirrolidon-5-carboxilato de sodio, colágenosoluble, ftalato de dibutilo, gelatina, y combinaciones de los mismos. Entre los humectantes preferidos se incluyeglicerina.
El ingrediente u) es un espesante. La cantidad de ingrediente u) en la composición tópica es típicamente del 0 al95%.
El ingrediente v) es un polvo. La cantidad de ingrediente v) en la composición tópica es típicamente del 0 al95%. Entre los polvos adecuados se incluyen tiza, talco, arcilla esméctica, caolín, almidón, gomas, dióxido de siliciocoloidal, poliacrilato de sodio, tetraalquilamonio esmectitas, trialquilarilamonio esmectitas, silicato de magnesio yaluminio modificado químicamente, arcilla montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado,
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sílice ahumada, polímero carboxivinílico, carboximetilcelulosa sódica, monoestearato de etilenglicol, y combinacionesde los mismos.
El ingrediente w) es una fragancia. La cantidad de ingrediente w) en la composición tópica es típicamente del0,001 al 0,5%, preferiblemente del 0,001 al 0,1%.
El componente C) el intensificador de la actividad opcional se describe como antes. Se puede añadir cualquiera delos i) estimuladores del crecimiento del cabello y ii) intensificadores de la penetración a las composiciones tópicas.Preferiblemente, la composición tópica comprende del 0,01 al 15% del componente i) el estimulador del crecimientodel cabello opcional. Más preferiblemente, la composición comprende del 0,1 al 10%, y muy preferiblemente del 0,5al 5% del componente i). Preferiblemente, la composición tópica comprende del 1 al 15% del componente ii).
En una realización alternativa de la invención, las composiciones farmacéuticas tópicas para la administraciónocular se preparan mediante métodos convencionales. Las composiciones farmacéuticas tópicas para la administraciónocular comprenden típicamente A) una PGF, B) un portador, tal como agua purificada, y uno o más ingredientesseleccionados del grupo formado por y) azúcares tales como dextranos, concretamente dextrano 70, z) celulosa o underivado del mismo, aa) una sal, bb) EDTA disódico (Edetato disódico), y cc) un coadyuvante para ajustar el pH.
Entre los ejemplos de z) derivados de celulosa adecuados para su uso en la composición farmacéutica tópica parala administración ocular se incluyen carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilcelulosa, e hidroxipropilmetilce-lulosa.
Entre los ejemplos de aa) sales adecuadas para su uso en la composición farmacéutica tópica para la administraciónocular se incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, y combinaciones de los mismos.
Entre los ejemplos de cc) aditivos para el ajuste del pH se incluyen HCl o NaOH en cantidades suficientes paraajustar el pH de las composiciones farmacéuticas tópicas para la administración ocular a 7,2-7,5.
La composición tópica puede ser aplicada al crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo o las pestañas.La composición tópica puede ser, por ejemplo, una composición cosmética preparada como se ha descrito antes. Unejemplo de una composición que puede ser aplicada a las pestañas es una máscara. La prostaglandina puede ser añadidaa composiciones de máscara conocidas en la técnica, tales como la máscara descrita en la Patente de los Estados UnidosNúm. 5.874.072. La máscara comprende dd) una sustancia insoluble en agua, ee) un polímero formador de película,soluble en agua, ff) una cera, o) un tensioactivo, gg) un pigmento, y s) un disolvente.
El ingrediente dd) es una sustancia insoluble en agua seleccionada del grupo formado por copolímeros de acrilato;copolímeros de estireno/acrilato/metacrilato; látex acrílico; látex de copolímero de estireno/éster acrílico; látex de poli(acetato de vinilo); látex de copolímero de acetato de vinilo/etileno; látex de copolímero de estireno/butadieno; látexde poliuretano; látex de copolímero de butadieno/acrilonitrilo; látex de copolímero de estireno/acrilato/acrilonitrilo;y mezclas de los mismos, donde los copolímeros de acrilato, y los copolímeros de estireno/acrilato/metacrilato com-prenden adicionalmente amoníaco, propilenglicol, un conservante y un tensioactivo.
El ingrediente ee) es un polímero formador de película, soluble en agua. El ingrediente ee) se selecciona del gru-po formado por alcohol vinílico/poli(alquilenoxi)acrilato, alcohol vinílico/-acetato de vinilo/poli(alquilenoxi)acrilato,óxido de polietileno, óxido de polipropileno, acrilatos/-copolímeros de octil-acrilamida y mezclas de los mismos.
El ingrediente ff) es una cera. “Cera” significa una mezcla orgánica de bajo punto de fusión o un compuesto deelevado peso molecular, sólido a la temperatura ambiente y generalmente similar en composición a grasas y aceitesexcepto que no contienen glicéridos. Algunos son hidrocarburos, otros son ésteres de ácidos grasos y alcoholes. Lasceras útiles en esta invención se seleccionan del grupo formado por ceras animales, ceras vegetales, ceras minerales,diversas fracciones de ceras naturales, ceras sintéticas, ceras de petróleo, polímeros etilénicos, tipos de hidrocarburostales como las ceras Fischer-Tropsch, ceras de silicona, y mezclas de los mismos donde las ceras tienen un punto defusión entre 55 y 100◦C.
El ingrediente o) es un tensioactivo, como se ha descrito antes. El ingrediente o) de la máscara es preferiblementeun tensioactivo que tiene un HLB de 3 a 15. Entre los tensioactivos adecuados se incluyen los descritos en C.T.F.A.Cosmetic Ingredient Handbook, págs. 587-592 (1992); Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15ª ed., págs. 335-337(1975); y McCutcheon’s Volume 1, Emulsifiers & Detergents, North American Edition, págs. 236-239 (1994).
El ingrediente gg) es un pigmento. Entre los pigmentos adecuados se incluyen pigmentos inorgánicos, pigmentosde laca orgánicos, pigmentos nacarados, y mezclas de los mismos. Entre los pigmentos inorgánicos útiles en estainvención se incluyen aquellos seleccionados del grupo formado por dióxido de titanio rutilo o anatasa, codificado enel Indice de Color bajo la referencia CI 77.891; óxidos de hierro negro, amarillo, rojo y pardo, codificados con lasreferencias CI 77.499, 77.492 y 77.491; violeta de manganeso (CI 77.742); azul ultramarino (CI 77,007); óxido decromo (CI 77.288); hidrato de cromo (CI 77.289); y azul férrico (CI 77.510); y mezclas de los mismos.
Entre los pigmentos y lacas orgánicos útiles en esta invención se incluyen aquellos seleccionados del grupo for-mado por D&C Red Núm. 19 (CI 45.170), D&C Red Núm. 9 (CI 15.585), D&C Red Núm. 21 (CI 45.380), D&C
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Orange Núm. 4 (CI 15.510), D&C Orange Núm. 5 (CI 45.370), D&C Red Núm. 27 (CI 45.410), D&C Red Núm. 13(CI 15.630), D&C Red Núm. 7 (CI 15.850), D&C Red Núm. 6 (CI 15.850), D&C Yellow Núm. 5 (CI 19.140), D&CRed Núm. 36 (CI 12.085), D&C Orange Núm. 10 (CI 45.425), D&C Yellow Núm. 6 (CI 15.985), D&C Red Núm. 30(CI 73.360), D&C Red Núm. 3 (CI 45.430), y los colorantes o lacas basados en Cochineal Carmine (CI 75.570), y lasmezcla de los mismos.
Entre los pigmentos nacarados útiles en esta invención se incluyen aquellos seleccionados del grupo formado porlos pigmentos nacarados blancos tales como mica recubierta con óxido de titanio, oxicloruro de bismuto, pigmentosnacarados coloreados tales como mica de titanio con óxidos de hierro, mica titanio con azul férrico, óxido de cromo ysimilares, mica de titanio con un pigmento orgánico del tipo mencionado antes así como aquellos basados en oxiclorurode bismuto y mezclas de los mismos.
El ingrediente s) es un disolvente descrito antes, preferiblemente agua.
La cantidad de A) la PGF añadida a la máscara se describe como antes para las composiciones tópicas.
La PGF también pueden ser administrada en forma de sistemas de liberación de liposomas; tales como vesícu-las unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden serformados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En una for-mulación preferida para la liberación tópica de los presentes compuestos se utilizan liposomas como los descritos enDowton y col., “Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A; I. An invitro Study Using Hairless Mouse Skin”, S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, págs. 404-407 (1993); Wallach and Philippot,“New Type of Lipid Vesicle: Novasome®”, Liposome Technology, Vol. 1, págs. 141-156 (1993); Wallach, Patente delos Estados Unidos Núm. 4.911.928, cedida a Micro-Pak, Inc., expedida el 27 de Marzo de 1990; y Weiner y col.,Patente de los Estados Unidos Núm. 5.834.014, cedida a la Universidad de Michigan y Micro-Pak, Inc., expedida el10 de Noviembre de 1998 (con respecto a Weiner y col., con un compuesto como el descrito aquí administrado enlugar de, o además de, minoxidil).
Las PGF también pueden ser administradas mediante iontoforesis. Ver, v.g., sitio de Internet w.w.w.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.htlm; Banga y col., “Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for TransdermalDelivery of Peptide/Protein Drugs”, Pharm. Res., Vol. 10(5), págs. 697-702 (1993); Ferry, “Theoretical Model ofIontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery”, Pharmaceutical Acta Helvetiae, Vol. 70, págs. 279-287 (1995);Gangarosa y col., “Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery”, Int. J. Pharm., Vol. 123, págs. 159-171 (1995);Green y col., “Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro”, Pharm. Res., Vol. 8, págs.1121-1127 (1991); Jadoul y col., “Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis inthe Skin”, Int. J. Pharm., Vol. 120, págs. 221-8 (1995); O’Brien y col., “An Updated Review of its Antiviral Activity,Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy”, Drugs, Vol. 37, págs. 233-309 (1989); Parry y col., “AcyclovirBioavailability in Human Skin”, J. Invest. Dermatol., Vol. 98(6), págs. 856-63 (1992); Santi y col., “Drug ReservoirComposition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis”, Pharm. Res., Vol. 14(1), págs. 63-66(1997); Santi y col., “Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. PH and Ionic Strength”,J. Control. Release, Vol. 38, págs, 159-165 (1996); Santi y col., “Reverse Iontophoresis - Parameters DeterminingElectroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation”, J. Control. Release, Vol. 42, págs, 29-36 (1996); Rao ycol., “Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans”, Pharm. Res., Vol. 12(12), págs.1869-1873 (1995); Thysman y col., “Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis”, J. Pharm. Pharmacol.,Vol. 46 págs. 725-730 (1994); y Volpato y col., “Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through NudeMouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis”, Pharm. Res., Vol. 12(11), págs. 1623-1627 (1995).
Las PGF pueden estar incluidas en estuches que comprenden una PGF, una composición sistémica o tópica descritaantes, o ambas; e información, instrucciones, o ambas de manera que el uso del estuche proporcione tratamiento parala pérdida del cabello en mamíferos (concretamente humanos). La información y las instrucciones pueden estar enforma de palabras, dibujos, o ambos, y similares. Además o como alternativa, el estuche puede comprender una PGF,una composición, o ambas; e información, instrucciones, o ambas referentes a los métodos de aplicación de la PGF ola composición, preferiblemente con la ventaja de tratar la pérdida del cabello en mamíferos.
Esta invención se refiere al uso de análogos de prostaglandina F para la preparación de composiciones para tratar lapérdida del cabello en mamíferos. El tratamiento comprende administrar a un mamífero (preferiblemente un humano)que padece pérdida del cabello, una PGF descrita antes. Por ejemplo, se puede tratar un mamífero al que se ha diag-nosticado alopecia incluyendo la calvicie de patrón masculino y la calvicie de patrón femenino. Preferiblemente, seadministra al mamífero una composición sistémica o tópica que comprende A) la PGF y B) un portador. Más preferi-blemente, la composición es una composición tópica que comprende A) la PGF, B) el portador, y C) un intensificadorde la actividad opcional.
La dosificación de la PGF administrada depende del método de administración. Para la administración sistémica(v.g. oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, o parenteral), típicamente, se administran al día de 0,5 mg a 300 mg, prefe-riblemente de 0,5 mg a 100 mg, más preferiblemente de 0,1 mg a 10 mg, de una PGF descrita antes. Estos intervalosde dosificación son meramente ejemplares, y la administración diaria puede ser ajustada dependiendo de diversosfactores. La dosificación específica de la PGF que se va a administrar, así como la duración del tratamiento, y si eltratamiento es tópico o sistémico son interdependientes. La dosificación y el régimen de tratamiento también depen-
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derán de factores tales como la PGF específica utilizada, la indicación del tratamiento, la eficacia del compuesto, losatributos personales del sujeto (tales como, por ejemplo, el peso, la edad, el sexo, y el estado médico del sujeto), laconformidad con el régimen de tratamiento, y la presencia y gravedad de cualquier efecto secundario del tratamiento.
Para la administración tópica (v.g., aplicación local sobre la piel, ocular, sistemas de liberación de liposomas, oiontoforesis), la composición tópica se administra típicamente una vez al día. Las composiciones tópicas se administrandiariamente durante una cantidad de tiempo relativamente corta (es decir, del orden de semanas). Generalmente, sonsuficientes de 6 a 12 semanas. Las composiciones tópicas son preferiblemente composiciones para dejar puestas. Engeneral, la composición tópica no debe ser eliminada durante al menos varias horas después de la administración.
Además de las ventajas en el tratamiento de la pérdida del cabello, los autores de la presente invención han encon-trado sorprendentemente que las PGF también oscurecen y engrosan el cabello y pueden revertir el encanecimiento.
Ejemplos
Se pretende que estos ejemplos ilustren la invención a los expertos en la técnica y no se deben interpretar comolimitantes del alcance de la invención expuesto en las reivindicaciones.
Ejemplo de Referencia 1
Análisis de Unión a Radioligando
Se puede determinar la CI50 de una PGF en relación con la PGF2α utilizando el Análisis de Unión a Radioligando.Como control, la CI50 de la propia PGF2α no debe ser menor de 1,0 nM ni mayor de 5,0 nM.
En este análisis, células COS-7 son transfectadas transitoriamente con el plásmido recombinante hFP utilizandoLipofecAMINE Reagent. Cuarenta y ocho horas después, las células transfectadas son lavadas con Solución SalinaEquilibrada de Hank (HBSS, sin CaCl2, MgCl2, MgSO4, o rojo fenol). Las células son despegadas con verseno, y seañade HBSS. La mezcla es centrifugada a 200 g durante 10 minutos, a 4◦C para sedimentar las células. El sedimentoes resuspendido en tampón de Solución Salina Tamponada con Fosfato-EDTA (PBS; EDTA 1 mM; pH 7,4, 4◦C). Lascélulas son desorganizadas mediante cavitación con nitrógeno (modelo Parr 4639), a 54,4 atm., durante 15 minutosa 4◦C. La mezcla es centrifugada a 1.000 g durante 10 minutos a 4◦C. El sobrenadante es centrifugado a 100.000 gdurante 60 minutos a 4◦C. El sedimento es resuspendido en 1 mg proteína/ml de tampón TME (Tris 50 mM; MgCl210 mM; EDTA 1 mM; pH 6,0; 4◦C) basándose en los niveles de proteína medidos utilizando el estuche Pierce BCAProtein Assay. El producto homogeneizado es mezclado durante 10 segundos utilizando Kinematica POLYTRON®
(asequible de KINEMATICA AG, Luzernerstrasse 147A CH-6014 Littau, Suiza). Las preparaciones de membrana sealmacenan después a -80◦C, hasta que se descongelan para su uso en el análisis.
Los análisis de unión competitiva al receptor se desarrollan en un formato de 96 pocillos. Cada pocillo contiene100 g de membrana hFP, PGF2 5 nM (3 H), y los diversos compuestos competitivos en un volumen total de 200 litros.Las placas se incuban a 23◦C durante 1 hora. La incubación termina mediante filtración rápida utilizando el cosechadorPackard Filtermate 196 a través de filtros Packard UNIFILTER® GF/B (asequibles de Packard Instruments Co., Inc. deDowers Grove Illinois) previamente mojados con tampón TME. Se añade Packard Microscint 20, un cóctel de centelleoen líquido de alta eficacia a los pocillos de la placa del filtro y las placas permanecen a la temperatura ambientedurante tres horas antes del recuento. Las placas se leen en un Packard TOPCOUNT® Microplate Scintillation Counter(también asequible de Packard Instrument Co., Inc.)
Ejemplo de Referencia 2
Análisis de Conversión de Telógeno
Las PGF son sometidas a ensayo en cuanto a su potencial para hacer crecer el cabello utilizando el Análisis deConversión de Telógeno. El Análisis de Conversión en Telógeno mide el potencial de una PGF para convertir ratonesen fase de reposo del ciclo de crecimiento capilar (“telógeno”), en fase de crecimiento del ciclo de crecimiento capilar(“anágeno”).
Sin pretender estar ligado a la teoría, existen tres fases principales del ciclo de crecimiento capilar: anágeno,catágeno y telógeno. Se cree que hay un período telógeno más largo en los ratones C3H (Harlan Sprague Dawley, Inc.,Indianápolis, IN) desde aproximadamente los 40 días de edad hasta aproximadamente los 75 días de edad, cuando elcrecimiento capilar es sincronizado. Se cree que después de los 75 días de edad, el crecimiento ya no está sincronizado.Cuando se utilizan ratones de aproximadamente 40 días con la piel oscura (parda o marrón) en los experimentos decrecimiento capilar, se produce la melanogénesis junto con el crecimiento del pelo (piel) en los que la aplicacióntópica de los inductores del crecimiento capilar se evalúan. Aquí, el Análisis de Conversión de Telógeno se utiliza pararastrear las PGF en cuanto a su potencial para el crecimiento capilar midiendo la melanogénesis.
Se utilizan tres grupos de ratones C3H de 44 días de edad: un grupo de control con vehículo, un grupo de controlpositivo, y grupo con PGF de ensayo, donde al grupo de PGF de ensayo se la administra una PGF utilizada en el métodode esta invención. La longitud del análisis es de 24 días con 15 días de tratamiento (donde los días de tratamiento tienen
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lugar de Lunes a Viernes). El día 1 es el primer día de tratamiento. Un diseño de estudio típico se muestra en la Tabla3 más abajo. Las concentraciones de dosificación típicas se muestran en la Tabla 3, sin embargo el artesano expertocomprenderá fácilmente que tales concentraciones pueden ser modificadas.
TABLA 3
Parámetros del Análisis
Grupo # Animal # Compuesto Concentración Volumen de Longitud delAplicación Estudio
1 1-10 Compuesto de Ensayo 0,01% en vehículo∗∗ 400 µl tópico 26 días
2 11-20 Control Positivo (T3)∗ 0,01% en vehículo∗∗ 400 µl tópico 26 días
3 21-30 Vehículo∗∗ N/A 400 µl tópico 26 días
∗ T3 es 3,5,3’-triyodotironina∗∗ El vehículo es etanol al 60%, propilenglicol al 20%, y dimetilisosorbida al 20% (asequible comercial-
mente de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO).
Los ratones son tratados tópicamente de Lunes a Viernes en la parte inferior del dorso (base de la cola a la costillainferior). Se utilizan una pipeteador y una punta para liberar 400 µl en cada dorso de ratón. La aplicación de 400 µl serealiza lentamente mientras se mueve el pelo del ratón para permitir que la aplicación alcance la piel.
Mientras se está aplicando cada tratamiento al ratón tópicamente, se proporcionará una graduación visual de 0 a 4en cuanto al color de la piel en el área de aplicación de cada animal. A medida que el ratón se convierte de telógeno enanágeno, el color de su piel se vuelve más negro-azulado. Como se indica en la Tabla 4, los grados 0 a 4 representanlas siguientes observaciones visuales a medida que la piel progresa de blanco a negro-azulado.
TABLA 4
Criterios de Evaluación
Observación Visual Grado
Color de la piel blancuzco 0
La piel es gris claro (indicación de inicio de anágeno) 1
Aparición de Manchas Azules 2
Manchas Azules se agregan para formar una gran área azul 3
La piel es azul oscura (casi negra) cubriendo el color la mayor parte del área de tratamiento 4(indicación de que el ratón está en pleno anágeno)
Ejemplo 1
Se sometió a ensayo 13,14-dihidro-15-(2-benzo-tiazolil)pentanor Prostaglandina F1α, que tiene la estructura:
según el método del Ejemplo de Referencia 1. La 13,14-dihidro-15-(2-benzotiazolil)pentanor Prostaglandina F1α hacíacrecer el pelo y tenía una CI50 de 45 nM.
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Ejemplo Comparativo 1
Se sometió a ensayo latanoprost, que tenía la estructura:
Latanoprost
según el método del Ejemplo de Referencia 1. El latanoprost era activo al 0,01% y al 0,1%. Los grados que representanla puntuación animal media el día 26 se refieren en la Tabla 5.
Sin embargo, el latanoprost no es selectivo. Aunque el latanoprost no anula el efecto de activación del receptor FP,el latanoprost también activa el receptor EP1, lo que da como resultado el efecto secundario de causar dolor.
Ejemplo 2
Se sometió a ensayo Ester Metílico de Fluprostenol que tenía la estructura:
Ester Metílico de Fluprostenol
según el método del Ejemplo de Referencia 1. El fluprostenol hacía crecer el pelo al 0,01% y al 0,1%. Los grados querepresentan la puntuación animal media el día 26 se refieren en la Tabla 5.
TABLA 5
Grados
Ejemplo PGF 0,01% 0,1%
Ejemplo Comparativo 1 Latanoprost 0,71 2,9
Ejemplo 2 Éster metílico de fluprostenol 3,9 2,6
Ejemplo Comparativo 2
Se preparó una composición que contenía el 0,01% de un compuesto T3 y se sometió a ensayo según el métododel Ejemplo de Referencia 1. El compuesto T3 hacía crecer el pelo.
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Ejemplo 3
Se elaboran composiciones para la administración tópica, que comprenden:
Componente 3-1 3-2 3-3
PGF (% en peso) 0,019 0,027 0,045
CI50 la PGF (nM) 19 27 45
Etanol (% en peso) 59,988 59,983 59,973
Propilenglicol (% en peso) 19,996 19,995 19,991
Dimetil-isosorbida (% en peso) 19,996 19,995 19,991
Las PGF de las composiciones son las siguientes:
Se trata un sujeto varón humano con calvicie de patrón masculino mediante el método de esta invención. Específi-camente, durante 6 semanas, se administra diariamente tópicamente una de las composiciones anteriores al sujeto parainducir el crecimiento del cabello.
Ejemplo 4
Se elabora una composición para la administración tópica según el método de Dowton y col., “Influence of Lipo-somal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An In Vitro Study Using Hairless MouseSkin”, S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, págs. 404-407 (1993), utilizando una PGF en lugar de ciclosporina A y utili-zando NOVASOME® 1 (asequible de Micro-Pak, Inc. de Wilmington, Delaware) para la formulación liposomal noiónica.
Se trata un sujeto varón humano con calvicie de patrón masculino cada día con la composición anterior. Específi-camente, durante 6 semanas, se administra la composición anterior tópicamente al sujeto.
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Ejemplo 5
Se elaboran champús, que comprenden:
Ej. 5-1 Ej. 5-2 Ej. 5-3 Ej. 5-4
Componente
Laurilsulfato de Amonio 11,5% 11,5% 9,5% 7,5%
Lauriletersulfato de Amonio 4% 3% 2% 2%
Cocamida MEA 2% 2% 2% 2%
Diestearato de Etilenglicol 2% 2% 2% 2%
Alcohol Cetílico 2% 2% 2% 2%
Alcohol Estearílico 1,2% 1,2% 1,2% 1,2%
Glicerina 1% 1% 1% 1%
Polyquaternium 10 0,5% 0,25% - -
Polyquaternium 24 - - 0,5% 0,25%
Cloruro de Sodio 0,1% 0,1% 0,1% 0,1%
Poliésteres de sacarosa de Ácido 3% 3% - -Graso Cotonato
Poliésteres de sacarosa de Ácido 2% 3% - -Graso Behenato
Polidimetilsiloxano - - 3% 2%
Cocaminopropil Betaína - 1% 3% 3%
Oxido de Lauril Dimetil Amina 1,5% 1,5% 1,5% 1,5%
Decil Poliglucosa - - 1% 1%
DMDM Hidantoína 0,15% 0,15% 0,15% 0,15%
PGF con CI50 de 19 nM - 0,019% 0,019% -
PGF con CI50 de 45 nM 0,045% - - 0,045%
Minoxidil 3% 2%
Fenoxietanol 0,5% 0,5% 0,5% 0,5%
Fragancia 0,5% 0,5% 0,5% 0,5%
Agua c.s. c.s. c.s. c.s.
La PGF que tiene la CI50 de 19 nM es la misma que en el Ejemplo 3-1.
La PGF que tiene la CI50 de 45 nM es la misma que en el Ejemplo 3-3.
Se trata un sujeto humano que padece calvicie de patrón masculino mediante el método de esta invención. Especí-ficamente, durante 12 semanas, un champú descrito antes es utilizado diariamente por el sujeto.
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Ejemplo 6
Se prepara una composición de máscara. La composición comprende:
Componente P/P %
Agua, desionizada, USP c.s.
Negro 1080 tipo micronizado 10,000
Monoestearato de glicerilo (tipo 2400) 8,500
Triglicerido de ácido graso C18-36 5,500
Acido estearico, triple prensa, liquido 4,000
Alcohol etilico SD 40-B, 190 proof/serie # 4,000
Cera de abejas blanca, escamas 3,250
Goma laca, NF 3,000
Lecitina, granular (tipo 6450) 2,500
Trietanolamina 99% - tanque 2,470
Cera de parafina 2,250
Cera de parafina 118/125 2,250
Cera carnauba, NF 2,000
Cetil potasio fosfato 1,000
Fenoxietanol 0,800
Acido oleico NF 0,750
DL-pantenol 0,350
Copolimero de pvp/va 0,250
Metilparabeno, NF 0,200
Diazolidinil urea 0,200
Simeticona 0,200
Etilparabeno NF 0,150
Rosinato hidrogenado de pentaeritritilo 0,150
Propilparabeno, NF 0,100
Edta trisodico 0,100
PGF con una CI50 de 19 nM 0,019
La PGF es la misma utilizada en el Ejemplo 3-1.
Un sujeto humano femenino se aplica la composición cada día. Específicamente, durante 6 semanas, se administrala composición anterior tópicamente al sujeto para oscurecer y espesar las pestañas.
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Ejemplo 7
Se preparan composiciones farmacéuticas en forma de tabletas mediante los métodos convencionales, tales comomezclado y compactación directa, formuladas como sigue:
Ingrediente Cantidad (mg por tableta)
PGF 0,5Celulosa Microcristalina 100Sal Sódica de Glicolato de Almidón 30Estearato de Magnesio 3
La PGF es la misma utilizada en el Ejemplo 3-3.
La composición anterior se administra oralmente a un sujeto una vez al día durante 6 a 12 semanas para promoverel crecimiento piloso.
Ejemplo 8
Se preparan composiciones farmacéuticas en forma líquida mediante métodos convencionales, formuladas comosigue:
Ingrediente Cantidad
PGF 0,1 mgSolución Salina Tamponada
Con Fosfato 10 mlMetilparabeno 0,05 ml
La PGF es la misma utilizada en el Ejemplo 3-3.
Se administra subcutáneamente 1,0 ml de la composición anterior una vez al día en el lugar de la pérdida delcabello durante 6 a 12 semanas para promover el crecimiento piloso.
Ejemplo 9
Se prepara una composición farmacéutica tópica mediante métodos convencionales y se formula como sigue:
Ingrediente Cantidad (% en peso)
PGF 0,004Dextrano 70 0,1Hidroxipropilmetilcelulosa 0,3Cloruro de Sodio 0,77Cloruro de Potasio 0,12EDTA Disódico (Edetato Disódico) 0,05Cloruro de Benzalconio 0,01HCl y/o NaOH pH 7,2-7,5Agua Purificada c.s. hasta el 100%
La PGF es la misma utilizada en el Ejemplo 3-3.
La composición anterior se administra ocularmente a un sujeto una vez al día durante 6 a 12 semanas para promoverel crecimiento de las pestañas.
Efectos de la Invención
Las presentes composiciones y métodos proporcionan una ventaja cosmética con respecto al crecimiento piloso yla apariencia en sujetos que desean semejante tratamiento.
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REIVINDICACIONES
1. El uso de A) un ingrediente activo seleccionado del grupo formado por un análogo de prostaglandina F que tieneuna estructura seleccionada del grupo formado por
las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de las estructuras anteriores; las amidas, ésteres, e imidas biohi-drolizables de las estructuras anteriores; los isómeros ópticos, diastereoisómeros, y enantiómeros de las estructurasanteriores; y las combinaciones de los mismos;
donde R1 se selecciona del grupo formado por C(O)OH, C(O)NHOH, C(O)OR3, CH2OH, S(O)2R3, C(O)NHR3, C(O)NHS(O)2R4, tetrazol, un radical salino catiónico, una amina o éster farmacéuticamente aceptable que comprendede 2 a 13 átomos de carbono, y una amina o éster biometabolizable que comprende de 2 a 13 átomos;
R2 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo heterogéneo inferior, y un grupo hidro-carbonado monovalente inferior;
R3 se selecciona del grupo formado por un grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo heterogéneo, un grupocarbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo heteroaromático, un grupo hidrocarbonado mono-valente sustituido, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico sustituido,un grupo aromático sustituido, y un grupo heteroaromático sustituido;
R4 se selecciona del grupo formado por un grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo heterogéneo, un grupocarbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo heteroaromático, un grupo hidrocarbonado mono-valente sustituido, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico sustituido,un grupo aromático sustituido, y un grupo heteroaromático sustituido;
X se selecciona del grupo formado por -C≡C-, un enlace covalente, -CH=C=CH-, -CH=CH-, -CH=N-, -C(O)-, -C(O)Y-, -(CH2)n-, donde n es de 2 a 4, -CH2NH-, -CH2S-, y -CH2O-;
Y se selecciona del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y NH;
y
Z se selecciona del grupo formado por un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupoheteroaromático, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático sustituido, yun grupo heteroaromático sustituido; y B) un portador,
para la preparación de una composición para el tratamiento de la pérdida del cabello.
2. El uso de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por CO2H, C(O)NHOH,CO2R3, C(O)NHS(O)2R4, y tetrazol.
3. El uso de la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno.
4. El uso de la reivindicación 1, 2, o 3, caracterizado porque X es un enlace covalente y Z se selecciona del grupoformado por un anillo aromático, un anillo heteroaromático, un anillo aromático sustituido, y un anillo heteroaromáticosustituido.
5. El uso de la reivindicación 1, 2, o 3, caracterizado porque X es -C≡C-, y Z es un anillo aromático monocíclico.
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6. El uso de la reivindicación 1, 2, 3, 4, o 5, caracterizado porque el componente A) es añadido en una cantidadde
CI50 × 10−2 ≥ % del componente A) ≥ CI50 × 10−3,
donde la CI50 del componente A) es expresada en unidades nanomolares, y donde la CI50 es determinada utilizando elAnálisis de Unión a Radioligando relativo a la PGF2α.
7. El uso de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, o 6, caracterizado porque la composición comprende adicionalmenteel componente C) un intensificador de la actividad.
8. El uso de la reivindicación 7, caracterizado porque el componente C) es añadido a la composición en unacantidad del 1 al 20%, y una cantidad suficiente del componente B) es añadida de manera que las cantidades de loscomponentes A), B), y C) combinadas son iguales al 100%.
9. El uso de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8, caracterizado porque el componente B) comprende uningrediente seleccionado del grupo formado por q) un emoliente, r) un propelente, s) un disolvente, t) un humectante, u)un espesante, v) un polvo, w) una fragancia, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitaminaA y E, aceite mineral, propilenglicol, polipropilenglicol-propionato de 2-miristilo, dimetilisosorbida, y combinacionesde los mismos.
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