UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl)

UvA-DARE (Digital Academic Repository)

Daily clinical practice and patterns of care in upper gastrointestinal cancer treatmentToxicity, quality of life and survivalHaj Mohammad, N.

Link to publication

Citation for published version (APA):Haj Mohammad, N. (2016). Daily clinical practice and patterns of care in upper gastrointestinal cancer treatment:Toxicity, quality of life and survival.

General rightsIt is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s),other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulationsIf you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, statingyour reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Askthe Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam,The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.

Download date: 27 Dec 2019

Chapter 12

SummarySamenvatting

Chapter 12248

Summary 249

SUMMARY

The poor prognosis, the potentially severe toxicity of treatment and late presentation of

the disease together with the relatively low incidence pose a great challenge to the op-

timization of outcomes of patients with upper GI cancer. The main aim of this thesis is to

investigate toxicity and functional outcome of treatment of locally advanced esophageal

cancer and to investigate treatment strategies for metastatic esophagogastric and pan-

creatic cancer, with a special focus on differences in management and survival between

Dutch hospitals in daily practice.

In Chapter 2 we describe the hemodynamic aspects of changes in heart volume during

nCRT for esophageal cancer in 23 patients and explore whether changes in heart volume

result in clinically relevant changes in the dose distribution of radiotherapy. We found

that heart volume was significantly reduced (55.3 ml, 95% CI 36.7-73.8 ml), but was not ac-

companied by overt cardiac dysfunction. All observed changes, including a decrease in

blood pressure (systolic blood pressure mean decrease 18 mmHg, 95% CI 11-26 mmHg,

diastolic blood pressure mean decrease 8 mmHg, 95% CI 2-14 mmHg) and an increase

in pulse rate 6 beats/min (95% CI 1-11 beats/min) were consistent with volume depletion.

Therefore, physician’s and patients should be prepared to temporally paused patients’

antihypertensive medication during neoadjuvant chemoradiation. Adaptation of the

treatment plan during the course of radiotherapy is not advocated.

In chapter 3 we evaluate quality of life (QoL) and activities of daily (ADL) living during

treatment with neoadjuvant chemoradiotherapy and after surgery in patients with esoph-

ageal cancer. QoL and ADL were measured in a prospective study on three time points

(baseline, one week after the end of nCRT, and 3-months post-surgery) together with a

one ADL measurement post-treatment in a cross-sectional study. QoL was measured with

the EORTC QLQ-C30 and the OES-18, ADL with the Amsterdam Linear Disability Score

(ALDS). Regression analysis was performed to identify factors associated with changes

in QoL and ADL. We found that QoL and ADL deteriorated one week after the end of

neoadjuvant chemoradiotherapy and showed no significant improvement 3 months after

surgery. In the cross-sectional study, an improvement in the ALDS was found after an

interval longer than 3 months post-surgery. We concluded that patients who undergo

nCRT plus surgery should be prepared to experience a short-term decline in QoL and

ADL. We suggest that the findings of this study can support patients and healthcare

workers to guide expectations and may provide valuable input for appropriate interven-

tion and extra support in the domain of ADL.

Research on quality of life after esophageal cancer treatment focuses on the patient

who underwent the treatment. However, more than fifty percent of the diagnosed cancer

patients are cared for by a loved one, mostly a spousal caregiver or adult children. There-

Chapter 12250

fore, in chapter 4 we describe caregiver burden of stage II and III esophageal cancer

survivors three years after treatment with curative intent.

This is the first study to date in which caregiving burden in esophageal cancer is inves-

tigated. 47 couples were included. Spousal caregivers completed a questionnaire, ex-

amining caregivers’ burden (Self-Perceived Pressure from Informal Care (SPPIC, Dutch)),

caregiver unmet needs (SCNS-P&S), anxiety and depression (Hospital Anxiety and De-

pression Scale (HADS)), and marital satisfaction (Maudsley Marital Questionnaire (MMQ)).

Patients completed the latter two questionnaires and a cancer specific quality of life

questionnaire (EORTC-QLQ C30 and OES18 (oesophageal module). Logistic regression

analysis was performed to identify correlates for caregiver burden. We conclude that

more than a third of the spousal caregivers of patients with esophageal cancer treated

with curative intent reported moderate or high burden 3 years after treatment. Fatigue of

the patient and depression of the spousal caregiver were associated with caregiver bur-

den. Based on these results, we advocate the identification of spousal caregivers at risk

for experiencing higher caregiver burden and implementation of specific interventions.

In chapter 5 we present the results of a retrospective analysis on acute toxicity of defin-

itive chemoradiation in patients that are inoperable because of comorbidity or patients

that have irresectable esophageal cancer (n= 127 patients). In this largest study to date,

we observed a significantly higher grade ≥ 3 toxicity in the patients that were medically

inoperable (44%) compared to patients that had irresectable disease (20%), resulting in

significantly more hospital admissions and incomplete administration of chemothera-

py. Median number of cycles of chemotherapy was five for inoperable patients, while

six cycles could be administered to patients with irresectable disease. These results un-

derscore the need for improvement of supportive care in this fragile group of patients

to minimize side effects, preventing incomplete administration of chemotherapy, and

thereby possibly prolonging survival.

In chapter 6 we present the results of a systematic review and meta-analysis on first-line

triplet versus doublet chemotherapy in patients with advanced and metastatic esoph-

agogastric cancer. Our review identified twenty-one randomized phase II or III studies

and abstracts of major oncology meetings from 1990 to 2014. In total 3,475 participants

were included in the meta-analysis for overall survival. We found that first-line triplet

chemotherapy was superior to doublet chemotherapy in terms of overall survival (HR

0.90, 95% CI 0.83-0.97), progression-free survival (HR 0.80, 95% CI 0.69-0.93 and objective

response rate (risk ratio 1.25, 95% CI 1.09-1.44). However, hazard ratios were of limited

clinical relevance and toxicity grades 3 and 4 were significantly higher in the triplet regi-

mens (thrombocytopenia 6.2% vs 3.8%, infection 10.2% vs 6.4%, mucositis 9.7% vs 4.7%).

Summary 251

Our data suggest that there is a need for new triplets with cytotoxic agents, which may

be less toxic than the currently used regimens.

In chapter 7 we analyze population-based data of the South of the Netherlands for treat-

ment modalities and overall survival in metastatic esophageal cancer. We found that

patients treated with chemoradiotherapy had the most favorable prognosis, followed

by patients treated with chemotherapy as a single modality. The median overall survival

significantly improved over time from 18 weeks (1-year survival rate 14.4%) in 1994-1998

to 25 weeks (1-year survival rate 22.4%) in 2009-2013. Next to stage migration, our results

suggest that major changes in treatment strategies and appropriate patient selection

might have played a role as well.

In chapter 8 we present a population-based study on trends in treatment and survival of

patients with metastatic pancreatic cancer in the South of the Netherlands. An increas-

ing proportion of pancreatic cancer patients presented with metastatic disease and a

increasing proportion of patients was treated with palliative chemotherapy. Moreover,

large hospital variation in prescription of palliative chemotherapy was found after adjust-

ing for casemix. In the course of time, the population-based median overall survival re-

mained ten weeks only. We suggest that further population-based studies are warranted

to elucidate the usage and outcome of the recently introduced combination regimens

such as FOLFIRINOX and nab-paclitaxel with gemcitabine.

In chapter 9 we evaluate the association between administration of palliative systemic

therapy and influence of hospital volume on survival in patients with metastatic esoph-

agogastric cancer. This is the first population-based study in which a correlation between

hospital volume and overall survival is investigated in patients with metastatic esophago-

gastric cancer. Three different types of high-volume centers were defined. Patients with

esophageal cancer treated in a high-volume surgical center (adjusted HR 0.80, 95% CI

0.70-0.91) and a high-volume chemotherapy center (adjusted HR 0.88, 95% CI 0.78-0.99)

had an increased probability of survival. For gastric cancer, patients treated in a high-vol-

ume surgical center (adjusted HR 0.83 95 CI 0.74-0.92) had a superior outcome. The need

to improve cancer care warrants further research to explore which specific factors of

high-volume centers are associated with improved outcomes.

In chapter 10 we present the influence of hospital volume on administration of palli-

ative chemotherapy and overall survival in patients with metastatic pancreatic cancer.

This is the first population-based study in which a correlation between hospital volume

and overall survival is investigated in patients with metastatic pancreatic cancer. 5,385

Chapter 12252

patients presented with metastatic pancreatic cancer of which 24% received palliative

chemotherapy. We found that being diagnosed in a high-volume surgical center (HR

0.74 95% CI 0.66-0.83) and being treated with palliative chemotherapy in a high-volume

treatment center (HR 0.76 95% CI 0.67-0.87) were associated with improved survival. Our

results demonstrate that a volume-outcome relationship, as described for pancreatic sur-

gery, may also exist for systemic treatment in patients with metastatic pancreatic cancer.

253Samenvatting

SAMENVATTING

De matige prognose, de potentieel ernstige bijwerkingen van de behandeling, de late

presentatie van de ziekte samen met het relatief weinig voorkomen, maken het een uit-

daging om patiënten met kanker van de bovenste tractus digestivus betere uitkomsten

te bieden. Het doel van dit proefschrift is de kennis te vergroten op het gebied van de

bijwerkingen en uitkomsten van de behandeling van lokaal gevorderd oesofaguscarci-

noom en de behandelopties voor gemetastaseerd oesofagus-, maag- en pancreascar-

cinoom te onderzoeken, met een focus op de verschillen in aanpak en overleving in de

dagelijkse praktijk in Nederlandse ziekenhuizen.

In hoofdstuk 2 beschrijven we de hemodynamische aspecten van de veranderingen in

hartvolume tijdens neoadjuvante chemoradiatie van de oesofagus bij 23 patiënten. Ver-

volgens onderzochten we of deze veranderingen in hartvolume tot klinisch relevante

veranderingen van radiotherapie dosis leidden. We ontdekten een significante afname

van hartvolume (55.3 ml, 95% confidence interval (CI) 36.7-73.8 ml) maar zonder tekenen

van dysfunctie van het hart. Alle veranderingen, namelijk een daling van de bloeddruk

(systolische bloeddruk 18 mmHg, 95% CI 11-26 mmHg, diastolische bloeddruk 8 mmHg,

95% CI 2-14 mmHg) en een toename van de hartslag (met 6 slagen/min (95% CI 1-11 sla-

gen/min) passen bij ondervulling. Artsen en patienten moeten voorbereid zijn om tijdens

de neoadjuvante behandeling de antihypertensiva tijdelijk te pauzeren. Het is niet nodig

het bestralingsplan aan te passen in verband met de afname van het hartvolume.

In hoofdstuk 3 evalueren we kwaliteit van leven en algemene dagelijkse levensverrich-

tingen (ADL) tijdens de neoadjuvante chemoradiotherapie en resectie van patiënten

met een oesofaguscarcinoom. Kwaliteit van leven en ADL werden gemeten in een

prospectieve studie op 3 momenten (baseline, 1 week na het afronden van de neoadju-

vante chemoradiotherapie, 3 maanden na de operatie) en ADL in een cross-sectionele

studie na de operatie. Kwaliteit van leven werd gemeten met de EORTC QLQ-C30 en

de OES-18, ADL met de Amsterdam Linear Disability Score (ALDS). Regressie analyse

werd uitgevoerd om de factoren die geassocieerd waren met veranderingen in kwaliteit

van leven en ADL te identificeren. We ontdekten dat kwaliteit van leven en ADL beide

verslechterden en na de operatie nog niet significant verbeterden. In de cross-sectionele

studie vonden we dat ALDS verbeterde indien deze langer dan 3 maanden na de opera-

tie gemeten werd. We concluderen dat patiënten die behandeld gaan worden met ne-

oadjuvante chemoradiatie gevolgd door resectie bedacht moeten zijn op korte termijn

verslechtering van kwaliteit van leven en ADL. Deze bevindingen kunnen patiënten en

welzijnswerkers helpen om hun verwachtingen aan te passen en kunnen tevens een basis

zijn voor adequate interventie en extra ondersteuning op het gebied van ADL.

Chapter 12254

Onderzoek op het gebied van kwaliteit van leven na de behandeling voor een oesofagus-

carcinoom richt zich op de patiënt. Echter, meer dan de helft van de patiënten wordt

verzorgd door een mantelzorger, meestal de partner of volwassen kinderen. Daarom

beschrijven we in hoofdstuk 4 de ervaren druk door informele zorg van de mantelzorger

van patiënten die 3 jaar stadium II of III oesofaguscarcinoom overleefd hebben na een

behandeling met opzet curatieve opzet. Dit is de eerste studie naar ervaren druk door in-

formele zorg van de mantelzorgers van patiënten met een oesofaguscarcinoom. 47 kop-

pels werden geïncludeerd. De partners vulden een vragenlijst in die ervaren druk van de

mantelzorger (Ervaren druk door informele zorg (EDIZ)), behoeften (SCNS-P&S), angst en

depressie (HADS) en de tevredenheid met de relatie, het seksueel contact en het leven

in het algemeen (Maudsley Marital Questionnaire) onderzoekt. Patiënten vulden alleen

de laatste 2 vragenlijsten in en de kwaliteit van leven vragenlijsten EORTC QLQ-C30

en de OES-18. Logistische regressie analyse werd uitgevoerd om correlatie voor erva-

ren druk door informele zorg van de mantelzorger te identificeren. We concluderen dat

meer dan een derde van de mantelzorgers van patiënten met oesofaguscarcinoom die

in opzet curatief behandeld waren, aangeeft matige tot ernstige ervaren druk door infor-

mele zorg te ervaren. Moeheid van de patiënt en depressie van de mantelzorger waren

geassocieerd met ervaren druk door informele zorg van de mantelzorger. We adviseren

om die mantelzorgers te identificeren die risico lopen op een ernstige hoge ervaren druk

door informele zorg te ontwikkelen en specifieke interventies te implementeren.

In hoofdstuk 5 presenteren we de resultaten van een retrospectieve analyse over kor-

te termijn bijwerkingen van definitieve chemoradiatie in patiënten die inoperabel zijn

door comorbiditeit in vergelijking met patiënten die een irresectabele oesofagustumor

hebben (n=127 patiënten). In de grootste studie tot nu toe, vonden we dat er significant

meer graad 3 toxiciteit of hoger was bij patiënten die inoperabel zijn (44%) in vergelijking

met patiënten die een irresectabele tumor hadden (20%). Dit resulteerde in meer zie-

kenhuisopnames en incomplete toediening van de chemotherapie. Mediaan aantal cycli

chemotherapie was 5 voor patiënten die inoperabel waren, terwijl 6 cycli konden worden

toegediend aan patiënten met een irresectabele tumor. Deze resultaten onderstrepen

de behoefte aan verbetering van ondersteunende therapie in deze fragielere groep om

bijwerkingen te verminderen, te verhinderen dat er incomplete chemotherapie gegeven

wordt en daardoor mogelijk de overleving te verbeteren.

In hoofdstuk 6 presenteren we de resultaten van een systematische review en meta-ana-

lyse over de eerste lijns behandeling van een triplet versus doublet chemotherapie bij

het gemetastaseerde oesofagus- en maagcarcinoom. We identificeerden 21 gerando-

miseerde fase II en II studies en samenvattingen van de grote oncologie symposia van

255Samenvatting

1990 tot 2014. In totaal werden 3,475 patiënten geïncludeerd in de meta-analyse voor

overleving. We vonden dat eerste lijns triplet chemotherapie superieur was aan dou-

blet chemotherapie wat betreft overleving ((Hazard Rate (HR) 0.90, 95% CI 0.83-0.97),

progressie vrije overleving (HR 0.80, 95% CI 0.69-0.93 respons rate (risk ratio 1.25, 95%

CI 1.09-1.44). Echter, HR waren van klinisch beperkte waarde en toxiciteit graad 3 en

4 waren significant hoger in de triplet regimes in vergelijking met de doublet regimes

(thrombocytopenie 6.2% versus 3.8%, infectie 10.2% versus 6.4%, mucositis 9.7% versus

4.7%). Onze data wekken de suggestie dat er behoefte is aan nieuwe triplet regimes die

minder bijwerkingen hebben dan de huidige triplet regimes.

In hoofdstuk 7 analyseren we population-based data over behandelingsmodaliteiten

en overleving in gemetastaseerd oesofagus-en maagcarcinoom in het zuiden van Ne-

derland. We vonden dat patiënten die met definitieve chemoradiotherapie behandeld

werden de beste prognose hadden, gevolgd door patiënten die alleen met chemothe-

rapie behandeld werden. De mediane overleving verbeterde significant van 18 weken ( 1

jaars overleving 14.4%) in 1994-1998 tot 25 weken (1 jaars overleving 22.4%) in 2009-2013.

Naast stage migration, wekken onze resultaten de suggestie dat grote veranderingen in

behandelmogelijkheden en juiste patiënt selectie ook een rol gespeeld hebben bij de

verbeterde overleving.

In hoofdstuk 8 presenteren we een population-based onderzoek naar de ontwikkelin-

gen in behandeling en overleving van patiënten met een gemetastaseerd pancreascar-

cinoom in het zuiden van Nederland. Een toenemend aandeel van de patiënten met

een pancreascarcinoom presenteerde zich met een gemetastaseerd pancreascarcinoom.

Tevens werd een toenemend aandeel behandeld met palliatieve chemotherapie. Daarbij

werd een variatie in voorschrijven van palliatieve chemotherapie tussen ziekenhuizen

gezien na correctie van case-mix. Over de tijd bleef de mediane overleving onveranderd

met slechts 10 weken. We suggereren dat verder population-based onderzoek nodig is

naar het gebruik en uitkomsten van de recent geïntroduceerde chemotherapie combina-

ties als FOLFIRINOX en nab-paclitaxel met gemcitabine.

In hoofdstuk 9 evalueren we de associatie tussen toediening van palliatieve systeemthe-

rapie en de invloed van ziekenhuisvolume op overleving bij patiënten met een gemetas-

taseerd oesofagus- en maagcarcinoom. Dit is het eerste population-based onderzoek

waarin een correlatie is onderzocht tussen ziekenhuisvolume en overleving bij patiën-

ten met een gemetastaseerd oesofagus- en maagcarcinoom. Drie verschillende typen

van hoog volume ziekenhuis werden gedefinieerd. Patiënten met een gemetastaseerd

oesofaguscarcinoom die behandeld werden in een hoog-volume chirurgisch centrum

Chapter 12256

(HR 0.80, 95% CI 0.70-0.91) en in een hoog-volume behandel centrum (HR 0.88, 95% CI

0.78-0.99) hadden een verhoogde kans op overleving. Voor patiënten met een geme-

tastaseerd maagcarcinoom had behandeling in een hoog-volume chirurgisch centrum

(HR 0.83 95 CI 0.74-0.92) een superieure uitkomst. Gezien de noodzaak de kankerzorg

te verbeteren, moet verder onderzoek gedaan worden naar de specifieke factoren in de

hoog-volume ziekenhuizen die geassocieerd zijn met de verbeterde uitkomsten.

In hoofdstuk 10 presenteren we de invloed van ziekenhuisvolume op de toediening van

palliatieve chemotherapie en overleving bij patiënten met een gemetastaseerd pancre-

ascarcinoom. Dit is de eerste population-based studie waarin een correlatie onderzocht

is tussen ziekenhuis volume en overleving in patiënten met een gemetastaseerd pancre-

ascarcinoom. 5,385 patiënten presenteerden zich met gemetastaseerde ziekte waarvan

24% met palliatieve chemotherapie behandeld werd. We vonden dat gediagnosticeerd

worden in een hoog-volume chirurgisch centrum (HR 0.74 95% CI 0.66-0.83) en behan-

deld worden hoog-volume behandel centrum (HR 0.76 95% CI 0.67-0.87) geassocieerd

waren met een verbeterde overleving. Onze resultaten tonen dat een volume uitkomst

relatie zoals die bestaat in de pancreaschirurgie, misschien ook wel bestaat voor de

systemische behandeling van patiënten met een gemetastaseerd pancreascarcinoom.