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La Revue de médecine interne 36 (2015) 107–116

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ise au point

véites et biothérapies

iologics in uveitis

. Feurera, P. Bielefeldb, D. Saadounc, P. Sèvea,∗

Service de médecine interne, hôpital de la Croix-Rousse, hospices civils de Lyon, université de Lyon, 103, Grande-Rue-de-la-Croix-Rousse,9317 Lyon cedex 04, FranceService de médecine interne, hôpital Général de Dijon, 3, rue du Faubourg-Raines, 21000 Dijon, FranceService de médecine interne, hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le 16 septembre014

ots clés :véiteiothérapienti-TNF�aladie de Behc et

nterféron

r é s u m é

Les biothérapies utilisées dans le traitement des uvéites non infectieuses incluent l’interféron (IFN),les immunoglobulines intraveineuses (IgIV), ainsi que les anticorps monoclonaux et les protéines defusion (anti-TNF�, anakinra, tocilizumab, rituximab). L’IFN permet d’induire une rémission prolongée,se maintenant après l’arrêt du traitement, chez 20 à 40 % des patients. Les effets secondaires (syndromepseudo-grippal, effets psychiatriques) limitent son utilisation. Les anti-TNF� (infliximab, adalimumab)représentent une alternative thérapeutique attractive dans les uvéites sévères résistantes aux immuno-suppresseurs, en particulier dans la maladie de Behc et. Ils sont efficaces la plupart du temps (> 90 % descas), et rapidement ; mais leur action est souvent suspensive. Les anti-TNF� sont utilisées de fac on pro-longée ou dans l’attente de l’efficacité d’un autre immunosuppresseur, une fois l’inflammation oculairecontrôlée. Les IgIV sont utilisées dans la maladie de Birdshot. Leur tolérance est bonne mais leur efficacitéest transitoire. Le rituximab a montré son efficacité dans quelques observations d’inflammations oculairesvariées (uvéites, sclérites et pseudo-tumeurs inflammatoires associées à la granulomatose avec polyan-géite) ainsi que dans la pemphigoïde cicatricielle. Le risque d’infection limite son utilisation dans les mala-dies résistantes aux traitements conventionnels. L’anakinra (anti-IL1R) a montré des résultats intéres-sants en termes d’efficacité dans une petite étude ouverte sur la maladie de Behc et. Sa sécurité d’utilisationest bonne et son court délai d’action peut être intéressant pour le traitement des uvéites sévères.

© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

eywords:veitisiologicalNF� blockersehc et disease

nterferon

a b s t r a c t

Biotherapies used in clinical practice for the treatment of uveitis include monoclonal antibodies andfusion proteins (anti-TNF�, anakinra, tocilizumab and rituximab), interferons (IFN) and intravenousimmunoglobulins (IVIg). IFN is capable of inducing prolonged remission and continued after his dis-continuation, in 20–40% of patients. Side effects (flu-like, psychological effects) limit its use in practice.Anti-TNF� (infliximab and adalimumab) represents an attractive alternative therapeutic in severe uveitisrefractory to immunosuppressants, especially in Behc et’s disease. They are generally (> 90% of cases)and rapidly effective but their action is often suspensive. Anti-TNF� requires an extended prescriptionor takes over from another immunosuppressant once ocular inflammation has been controlled. IVIgare used for the treatment of Birdshot’s disease. Tolerance of IVIg is good but their efficacy is transient.Rituximab showed an efficacy in few observations of various inflammatory eye diseases (uveitis, scleritisand idiopathic inflammatory pseudo-tumors or associated with granulomatosis with polyangiitis) and

cicatricial pemphigoid. The risk of infection limits its use in refractory diseases to conventional therapy.Anakinra (a soluble antagonisopen study in Behc et’s diseasefor the treatment of severe uve

© 2014 Société nationale f

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : pascal.seve@chu-lyon.fr (P. Sève).

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.008248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par E

t of IL-1r) showed interesting results in terms of efficiency in one small

. Its safety profile is good and with a quick action that could be interestingitis.

rançaise de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.All rights reserved.

lsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

1 édecin

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08 E. Feurer et al. / La Revue de m

Jusqu’à la fin du xxe siècle, le traitement des manifestations oph-almologiques des maladies systémiques inflammatoires reposaitur la corticothérapie, associée, en cas de corticodépendance à pluse 10 mg/j, aux immunosuppresseurs [1]. Une meilleure compré-ension des mécanismes impliqués dans la réaction inflammatoiret la régulation de l’immunité adaptative a conduit au dévelop-ement des biothérapies. Sous ce terme, sont regroupés différentsraitements : les interférons, les immunoglobulines intraveineuses,es anticorps monoclonaux et les protéines de fusion dirigés princi-alement contre des récepteurs ou des cytokines [2]. Développées

nitialement en rhumatologie et en hématologie, les biothérapiesnt été utilisées depuis le début des années 2000 pour le traite-ent des maladies systémiques. Les atteintes ophtalmologiques

e la maladie de Behc et, fréquentes et graves [3], ont été les pre-iers champs d’investigation de ces thérapies, suivies par les autres

véites non infectieuses (sarcoïdose [4], maladie de Birdshot, mala-ie de Vogt-Koyanagi-Harada, etc.). Les études contrôlées sontares, ce qui ne permet pas de dégager un niveau de preuve élevé.ertaines molécules n’ont pas ou peu été utilisées en ophtalmo-

ogie, ou pour l’heure avec des résultats décevants ; il s’agit : desnticorps monoclonaux contre l’interleukine (IL)-17, secukinumabAIN457) [5], IL-15 (Humax-IL15), des protéines de fusion consti-uée du fragment Fc d’une IgG et du domaine extracellulaire deTLA-4 (abatacept et bélatacept), de l’anticorps monoclonal contre

a sous-unité �4-intégrine de VLA-4 (natalizumab), de l’anticorpsnti-CD52 (alemtuzumab) ou de l’anticorps monoclonal contre leécepteur de haute affinité de l’IL-2 (daclizumab) [6].

Dans cette mise au point, nous présentons les principalestudes rapportant l’utilisation des biothérapies au cours des uvéiteson infectieuses. La revue de littérature a été réalisée en sep-embre 2013 à partir de la base de données Medline en utilisantes mots clés uveitis et immunoglobulin, interferon, anti-TNF, inflixi-

ab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab, rituximab,nkinra, anti-IL1, anti-IL6.

À partir de cette analyse bibliographique, nous proposons desecommandations pour leur utilisation au cours des maladies sys-émiques telles que la maladie de Behc et et la sarcoïdose, les entitésphtalmologiques ou les uvéites idiopathiques.

. Interférons

.1. Généralités

Les interférons (IFN) sont des glycoprotéines de bas poids molé-ulaires possédant des propriétés antivirales, antiprolifératives,ro- ou anti-apoptotiques et immunomodulatrices. On distingue

es interférons de type I regroupant plusieurs protéines appeléesFN-� et une protéine unique, l’IFN-�, de l’interféron de type IIIFN-�) qui se lie sur de multiples récepteurs. L’IFN-� est pro-uit principalement par les cellules dendritiques plasmacytoïdesn réponse à une infection virale. L’IFN-� est produit par les fibro-lastes et présente 30 % d’homologie avec l’IFN-�. Les IFN de type Itimulent l’activité des cellules cytotoxiques NK et T et augmentent’expression des molécules de classe I. De plus, ils stimulent le déve-oppement des lymphocytes Th1.

Seuls les IFN de type I ont été utilisés en ophtalmolo-ie : IFN-� non pégylés (IFN-�2a [Roféron®-A] et IFN-�2bIntronA®]) ; IFN-� pégylés (Peginterféron-�2a [Pégasys®] et IFN-2b [Viraféronpeg®]) ; IFN-� (IFN-�1a [Avonex® et Rébif®] et

FN-�1b [Bétaféron®]). La pégylation consiste en l’adjonction’un radical poly-éthylène-glycol qui augmente la taille, le poids

oléculaire et la demi-vie de la molécule afin d’obtenir des concen-

rations sériques plus élevées sur le nycthémère. Les IFN-� ont’AMM pour le traitement des hépatites B et C, alors que les IFN-�nt l’AMM dans le traitement de la sclérose en plaque rémittente.

e interne 36 (2015) 107–116

En ophtalmologie, les interférons pégylés n’ont pas été utiliséset l’utilisation des IFN-� est le fait des neurologues. L’interféron-�est administré par voie sous-cutanée, la posologie variant de 3 à6 MUI trois fois par semaine, jusqu’à 9 MUI par jour.

Contrairement aux immunosuppresseurs et à d’autres biothéra-pies, les IFN ne sont que très rarement responsables d’infections etne sont pas carcinogènes. Malheureusement, de nombreux effetssecondaires, bien que non graves, limitent leur utilisation. Le plusfréquent est le syndrome pseudo-grippal quasi-systématique, dansles heures après l’injection. Des troubles psychiatriques (dépres-sion, anxiété, psychose, suicide) sont rapportés chez 4 à 7,5 % despatients. La survenue de cytopénies (principalement leucopénie),diabète, perturbations du bilan hépatique (essentiellement cyto-lyse) et dysthyroïdies justifie une surveillance régulière.

Des effets secondaires ophtalmologiques ont également étédécrits, rares et de bon pronostic. Il s’agit principalement de rétino-pathies ischémiques, généralement asymptomatiques, survenantau cours du traitement des hépatites C (hémorragies en flam-mèches, nodules cotonneux bilatéraux) [7]. Elles surviennent dansplus de 90 % des cas dans les 8 premières semaines de traitement,avec une fréquence de 6 à 13 % et semblent plus importantes chezles diabétiques ou hypertendus. Elles régressent spontanément ou àl’arrêt du traitement. Des complications plus graves ont été rappor-tées, à type de maladie de Vogt-Koyanagi-Harada ou d’occlusionsartérielles ou veineuses de la rétine. Le risque de cécité justifiel’arrêt de l’IFN et le recours à un traitement anti-inflammatoire,en cas de maladie de Vogt-Koyanagi-Harada.

1.2. Maladie de Behc et

L’IFN est le premier agent biologique utilisé pour le traitementde la maladie de Behc et (MB) bien avant les anti-TNF�. C’est Tsam-baos et al. qui ont les premiers utilisé l’IFN-�2a à haute dose (9 à12 MU) quotidienne, en intramusculaire, chez 3 patients. Le trai-tement s’est avéré efficace sauf pour l’atteinte ophtalmologiqued’un d’entre eux. Depuis, de nombreuses études, le plus souventouvertes prospectives ou rétrospectives, ont montré l’efficacité del’IFN-� pour le traitement de la MB et en particulier de l’atteinteophtalmologique qui en détermine le pronostic fonctionnel. Lesprincipales études ouvertes en ophtalmologie ont utilisé l’IFN-�2a (Tableau 1). Les études sont extrêmement hétérogènes entermes de traitement d’induction (dose, durée), de traitementd’entretien et des thérapeutiques associées. Les populations étu-diées étaient également différentes : uvéites sévères récentes ouréfractaires. Globalement, ces études montrent un taux élevé deréponse complète ou partielle (94 %).

L’IFN-�2a est à l’origine de plus de rémission que son homo-logue, l’IFN-�2b, et la différence apparaît plus nettement pourles manifestations oculaires (91 % vs 6 %) et cutanéo-muqueuses(53 % vs 6 %). Un seul essai randomisé contre placebo (50 patients)a montré l’efficacité de l’IFN-�2a à la dose de 6 MUI trois foispar semaine pendant trois mois, pour le traitement des atteintescutanéo-muqueuses de la maladie [8]. Dans cette étude, la fré-quence des poussées oculaires a diminué chez 5 des 6 patientstraités par IFN contre 1 sur 3 dans le groupe placebo. La réponseest rapide, obtenue en deux semaines pour les infiltrats rétiniens eten quatre semaines pour le contrôle de la vascularite, de l’œdèmemaculaire et de l’inflammation en chambre antérieure et dans levitré [9]. Certains auteurs recommandent un traitement d’attaquejournalier, semblant associé à un risque moindre de rechutes [10].L’IFN-� est la seule thérapie de la MB qui est associée à une rémis-sion persistante et prolongée (20 à 40 % des patients), après l’arrêt

de la thérapeutique, suggérant une immunomodulation par cettebiothérapie. Les recommandations pour la prise en charge de la MBde l’European League Against Rheumatism (EULAR), qui se basentsur une revue de la littérature de 1966 à 2006, placent l’IFN-� seul

E. Feurer et al. / La Revue de médecine interne 36 (2015) 107–116 109

Tableau 1Utilisation de l’interféron dans la maladie de Behc et.

Auteur, pays

Kotter [74],Allemagne

Tugal-Tutkun [75],Turquie

Gueudry [76],France

Krause [77],Allemagne

Sobaci [78],Turquie

Deuter [79],Allemagne

Onal [80],Turquie

Yalc indag [81],Turquie

Nombre de patients 50 44 32 45 53 53 37 12Dose initiale IFN-�2a 6 MUI/jour 6 MUI/jour 3 MUI ×

3/semaines6–9 MUI×3 /semaines

4,5 MUI ×3/semaines

6 MUI/jour 3 MUI/j 4,5 MUI/j

Rémission complète 46 (92 %) 40 (91 %) 28 (88 %) 62/79a (78 %) 45 (85 %) 52 (98 %) 35 (95 %) 83 %Pas de rechute sousentretien

41 (82 %) 16 (36,4 %) 23 (71,6 %) – – 48 (90 %) 13 (35 %) –

Arrêt du traitementpar IFN

20 (40 %) 9 (22,5 %) 19 (59,5 %) – – 47 (88,7 %) 17 (49 %) –

Durée du traitement(mois)

16,4 (3–58) 22,2 ± 13,4 32 (16–50) 30 (1,1–101) – 22,4 (9,2–79,9) 21 (2–24) 13,3 (3–28)

Suivi moyen aprèsarrêt

29,5 mois(7–58)

≥ 24 mois 43 mois(11–64)

6,67 ans 65 mois(12–130)

6 ans (2–12,6) 17,1 mois(5–24)

–

Rémission sanstraitement

20/50 (40 %) 8/40 (20 %) 13/28 (46,4 %) 9/45 (20 %) 15/53 (28,3 %) 39/53 (75 %) 10/37 (27 %) –

Arrêt des corticoïdes 81 % 40 à 60 % Aucun – 100 % – 9/17 (53 %) –Effets secondaires

Syndromepseudo-grippal

50 (100 %) 44 (100 %) 17 (53,1 %) 43 (96 %) 53 (100 %) 53 (100 %) 37 (100 %) 12 (100 %)

13 (2–

oar(iacDd

1

deatœppc63td

1

ousdlt1tr

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Dépression 4 (8 %) 0 (0 %) 3 (9)

Leucopénie 20 (40 %) 6 (13,6 %) 6 (18)

a Yeux atteints.

u en association avec une corticothérapie comme une alternativeux associations de ciclosporine ou infliximab avec une corticothé-apie ou l’azathioprine [11] pour le traitement des uvéites sévèresvascularites rétiniennes) ou réfractaires. Les corticostéroïdes et lesmmunosuppresseurs peuvent antagoniser l’effet de l’IFN-� : il estinsi recommandé d’arrêter les agents cytotoxiques avant d’initiere traitement et de diminuer la corticothérapie à dose minimale [9].e plus, l’association avec l’azathioprine doit être évitée en raisonu risque de myélotoxicité.

.3. Œdème maculaire cystoïde

Deuter et al. ont montré dans une étude prospective l’efficacitée l’IFN dans l’œdème maculaire cystoïde [12]. Le traitement a étéfficace chez 7 patients avec une résolution complète de l’œdèmeprès 2 à 4 semaines. Ils ont par ailleurs confirmé ces résul-ats dans une analyse rétrospective incluant 24 patients ayant undème maculaire cystoïde chronique et résistant au traitement

ar corticoïdes systémiques, acétazolamide (n = 18) et immunosup-resseurs (n = 18) [10]. Le traitement par IFN a permis une rémissionomplète chez 15 patients (62,5 %) et une rémission partielle chez

patients (25 %) durant les trois premiers mois, alors que seuls patients n’ont pas répondu au traitement. L’IFN-�2a a aussi mon-ré son efficacité dans le traitement de l’œdème maculaire cystoïdeu syndrome d’Irvine Gass [13].

.4. Autres indications

En dehors de la MB, des succès ont été rapportés (étudesuvertes prospectives, cas cliniques) pour le traitement desvéites idiopathiques, des uvéites intermédiaires, d’ophtalmiesympathiques, de maladies de Vogt-Koyanagi-Harada, maladiese Birdshot et de choroïdites serpigineuses [14,15]. Alors que

’IFN-�2b paraît moins efficace que son homologue pour le trai-ement de la MB, Plskova et al. ont montré (série prospective de2 patients) que cette molécule pouvait être efficace pour le trai-ement d’uvéites postérieures ou de panuvéites non infectieuses

ésistantes à un ou plusieurs immunosuppresseurs.

L’IFN-�1a a également démontré une efficacité pour le traite-ent des uvéites corticorésistantes associées à la sclérose en plaque

ans une étude rétrospective de 13 patients. Une augmentation de

9 %) 3 (5,6 %) 4 (7,5 %) 0 (0 %) –3 (5,6 %) 53 (100 %) 2 (5 %) –

l’acuité visuelle était observée pour 17 yeux (71 %) et l’OMC régres-sait chez 82 % des patients [16].

2. Immunoglobulines intraveineuses (IgIV)

2.1. Généralités

Les IgIV sont des préparations thérapeutiques d’IgG humaines,à partir d’un pool de plasma de plus de 1000 individus sains.Les indications reconnues concernent en premier lieu les déficitsimmunitaires avec hypogammaglobulinémie (primitif, secon-daire). De plus, les IgIV ont une efficacité démontrée dans unnombre croissant de maladies auto-immunes ou inflammatoiressystémiques.

Parmi les IgIV disponibles, sept ont l’AMM en immunomo-dulation (Sandoglobuline®, Tégéline®, Octagam®, Endobuline®,Kiovig®, Clairig®, Privigen®). Ces spécialités diffèrent par la concen-tration et la teneur en IgG et IgA ainsi que par la nature des sucresdes excipients. La posologie utilisée varie de 0,8 à 2 g/kg réparti surun à cinq jours. En cas d’efficacité et de bonne tolérance, les curesd’IgIV sont répétées quatre à six fois, toutes les quatre semaines.

De nombreux effets secondaires ont été rapportés, le plussouvent bénins (céphalées, frissons, nausées, arthralgies, myalgies,flushs, hypertension artérielle). Ces réactions rares (0,5 à 3 %) sontla conséquence d’administration trop rapide. Des observations deméningite aseptique (48 à 72 heures après la perfusion) ont étérapportées. Des effets secondaires plus rares et plus graves ont étéobservés comme la survenue d’insuffisances rénales aiguës parnéphrose tubulaire osmotique. Elles surviennent 1 à 10 jours aprèsla perfusion, persistent 3 à 45 jours et sont réversibles dans 85 %des cas. Elles nécessitent le recours à la dialyse dans 1/3 des cas.D’exceptionnelles réactions « anaphylactiques » ont été décriteschez des patients déficitaires en IgA, ayant des anticorps anti-IgAqui vont réagir avec les IgA contenues dans les préparations. Ledéficit en IgA est rare (1/700) et 20 % des sujets déficitaires ontdes anticorps anti-IgA. La prévention repose sur l’utilisation d’IgIVà très faible concentration d’IgA. Des accidents thrombotiques

artériels ou veineux ont également été rapportés, principalementau cours des maladies auto-immunes et en particulier des der-matomyosites [17]. Ils surviennent pour deux tiers des cas dansles 24 heures suivant la perfusion et dans la moitié des cas après

1 édecin

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10 E. Feurer et al. / La Revue de m

a première perfusion d’IgIV. L’existence de facteurs de risqueasculaire ou d’une coronaropathie favorisent la survenue desccidents artériels. L’hyperviscosité plasmatique induite par lesgIV semble être le principal mécanisme impliqué.

.2. Utilisation en ophtalmologie

.2.1. Rétinochoroïdopathie de Birdshot (RCB)La RCB est une uvéite postérieure chronique bilatérale

’évolution torpide, souvent corticodépendante à dose éle-ée (> 0,3 mg/kg/jour d’équivalent de prednisone), nécessitant’adjonction d’immunosuppresseur (ciclosporine, mycophénolate

ofétil, azathioprine, méthotrexate, cyclophosphamide, etc.).armi ces traitements, seule la ciclosporine dispose d’une AMMans l’indication des uvéites non infectieuses sévères. Une étudee 37 patients, combinant à la fois une étude prospective de8 patients précédemment publiée et une étude rétrospective, aontré une efficacité des IgIV pour le traitement de la RCB, en

ermes : d’amélioration (53 %) ou de stabilisation (29 %) de l’acuitéisuelle, de diminution de l’inflammation (81 %) et l’œdème macu-aire (65 %), ceci avec des effets secondaires rares [18]. Cette étude

conduit à l’obtention d’une AMM pour la RCB.

.2.2. Autres indicationsDes études rétrospectives suggèrent l’intérêt des IgIV pour

e traitement d’autres pathologies inflammatoires oculaires : plu-ieurs auteurs ont rapporté une efficacité pour des uvéites ou desclérites réfractaires idiopathiques ou associées à une maladie sys-émique (sarcoïdose, Behc et, Vogt-Koyanagi-Harada) [19,20].

. Anti-TNF�

.1. Généralités

Le TNF� une cytokine ayant un rôle majeur dans la régulationes fonctions des cellules impliquées dans le processus inflam-atoire, notamment oculaire. Des taux élevés de TNF� et de

NF-récepteur ont été observés chez des patients présentant une

ableau 2tilisation de l’infliximab dans la maladie de Behc et.

Auteur

Niccoli [82] Tugal-Tutkun [83]

Nombre de patients 12 12

Dose initialed’infliximab

5 mg/kg (S0, S2, S6 puistoutes les 8 semaines)

5 mg/kg (S0, S2, S6,S14)

Efficacité 9 rémissions 4 rémissions

Pas de rechute soustraitementd’entretien

6 –

Durée du traitement 54 semaines 14 semaines

Nombre de patients enrémission enl’absence detraitement

7 1

Arrêt de lacorticothérapie

9 –

Effets secondairesCéphalées n = 3 n = 5

Infectionsrespiratoires hautes

n = 4 n = 10

Autres Hypotension (n = 3),Positivité des ACAN(anti-ADN natifs)(n = 2)

e interne 36 (2015) 107–116

uvéite [21]. Seuls les anticorps monoclonaux (adalimumab, inflixi-mab) qui bloquent directement le TNF�, sont efficaces pour letraitement des uvéites non infectieuses.

Ces anticorps anti-TNF� ont une action anti-inflammatoirerapide et leur efficacité doit être évaluée précocement dans les 15à 21 jours qui suivent l’instauration du traitement. L’action est sus-pensive, ce qui requiert une prescription prolongée ou le relais parun autre immunosuppresseur une fois l’inflammation contrôlée.

De nombreux effets secondaires peuvent survenir ce qui limiteleur utilisation aux atteintes oculaires sévères (avec risque decécité à court terme) ou réfractaires à un ou plusieurs immuno-suppresseurs. Les réactions de type anaphylactoïdes immédiatesaprès l’injection sont fréquentes, de même que les infections(respiratoires hautes et urinaires) pouvant conduire à des sepsisgraves. La tuberculose et les infections opportunistes sont égale-ment rapportées. Il faut surveiller le risque de réactivation virale B,un traitement préventif pouvant être préconisé. D’autres effetssecondaires ont également été rapportés : lupus induit, maladiesdémyélinisantes, cancers, lymphomes, aggravation d’une insuffi-sance cardiaque préexistante.

3.2. Utilisation en ophtalmologie

3.2.1. Maladie de Behc etLes anti-TNF� représentent une alternative thérapeutique

séduisante dans la MB, particulièrement au cours des vascularitesrétiniennes ou des atteintes sévères qui menacent le pronosticvisuel. Le Tableau 2 résume les principales études spécifiques réa-lisées au cours de la MB depuis 2001 et la publication princepsde Sfikakis et al. [22]. L’infliximab a également été efficace pour letraitement d’œdèmes maculaires cystoïdes [23], ou de néovascula-risations choroïdiennes [24] associés à la MB.

Une revue de la littérature des cas publiés sur l’efficacité et latolérance des anti-TNF� dans la MB a été réalisée en 2011 [25]. Les

auteurs ont analysé 88 articles (369 patients), dont 83,3 % avaientrec u de l’infliximab, 9,5 % de l’étanercept et 7,2 % de l’adalimumab.Seules 11 études incluaient des cohortes de plus de 10 patients.L’indication principale des anti-TNF� était l’atteinte inflammatoire

Tognon [84] Okada [85] Giardina [86]

7 50 213–5 mg/kg (S0, S2, S4puis toutes les6–8 semaines)

5 mg/kg (S0, S2, S6 puistoutes les 8 semaines)

5 mg/kg (S0, S2, S6puis/8 semaines)

Diminution du nombrede rechutes (6 versus21) (dont 2 patientssans aucune rechute)

33 améliorationsfranches,10 améliorationspartielles

18 rémissions (BDCAFscore + score desévérité uvéite + acuitévisuelle)

4 33 4/6 patients qui ontcontinué le traitement

12 perfusions (3–20) 12 mois 12 mois– – –

0 (diminutionmoyenne de 61 % de ladose)

– –

– n = 1 n = 1– n = 3 –

Flush (n = 1), Positivitédes ACAN (n = 2)Inconfort thoraciqueaprès perfusion (n = 2)

Cutané (n = 11),Réaction à la perfusion(n = 3)

Lymphome nonhodgkinien (n = 1),Vertiges (n = 1)

E. Feurer et al. / La Revue de médecine interne 36 (2015) 107–116 111

Tableau 3Utilisation de l’infliximab dans les uvéites non infectieuses (autre que maladie de Behc et).

Auteur

Bodaghi [87] Sobrin [88] Lindstedt [89] Galor [90] Suhler [91] Kruh [92]

Indication Uvéite sévère Uvéiteidiopathique, PR,SA, MB, Crohn,psoriasis

MB, uvéitesidiopathique,sarcoïdose, Birdshot

Arthrite juvénile,SA, sarcoïdose,Crohn, Cogan,Birdshot,polychondrite

Uvéite résistante Uvéite chroniquerésistante

Traitements antérieurs Corticoïdes, IS Corticoïdes, IS,biothérapie(étanercept,daclizumab)

Corticoïdes, IS – Corticoïdes, IS,immunoglobulines

Corticoïdes, IS

Nombre de patients 12 27 13 12 32 88Modalités 5 mg/kg (S0, S2, S6

puis toutes les8 sem)

5 mg/kg (toutes les2–8 sem)

3 mg/kg (fréquenceselon réponse clinique)

5 ± 2 mg/kg(traitementd’induction puistoutes les 8 sem)

3–5 mg/kg (S0, S2,S6 puis toutes les8 sem sirépondeur)

4–6 mg/kg (S0, S2,S6 puis toutes les4 sem)

Efficacité 12 (contrôle del’uvéite)

21 (contrôle del’uvéite)

13 (disparition del’inflammation)

7 (diminution del’inflammation)

24 72 (rémissionclinique)

Rapidité d’action – – MB (7 jours à 3 mois)Autres (6 jours à2 mois)

– 10 semaines

Rechute 4 (à l’espacementdes perfusions)

– 1 – – 11 (à 6 mois)

Suivi 17,4 mois (8–30) 25,6 mois (4–62) 2 ans >12 mois – 28,8 mois (5–86,5)Effet sur la corticothérapie Diminution chez

4 patients– – Diminution chez

88 %– Diminution de

64,2 % de la dosemoyenne à 6 mois

Effets secondaires Aucun effet Céphalées (n = 2), Éruption cutanée), Dermque (n

– Cytolyse (n = 1), Éruption cutanée

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secondaire sévère Flushs (n = 2),Lupus-like (n = 1)

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R : polyarthrite rhumatoïde ; MB : maladie de Behc et ; IS : immunosuppresseurs ; s

culaire. Il s’agissait le plus souvent d’uvéites postérieures sévèresparfois associée à une vascularite rétinienne) et réfractaires à uneu plusieurs lignes d’immunosuppresseurs. L’infliximab était uti-isé soit en monothérapie (5 mg/kg à S0, 2, 6 puis toutes les huitemaines) avec les corticoïdes ou plus rarement en association à’azathioprine, la ciclosporine ou le méthotrexate. Sur vingt patientsésistants à un traitement précédent par IFN-�, 18 (90 %) ontépondu à l’infliximab. Le délai de réponse était très précoce, parfoisans les 48 heures suivant la première injection d’infliximab. Aprèsn délai de suivi médian de 15,9 mois (28 jours à 3 ans), 65 % deéponse complète (régression de l’inflammation oculaire et amélio-ation ou stabilisation de l’acuité visuelle) ont été observées. Danses études de suivi à plus long terme, on observait 60 % de rechutes à’arrêt ou espacement de l’infliximab mais les patients répondaiente plus souvent à la réintroduction du traitement.

Un panel d’expert a défini en 2006 des recommandations pour’utilisation des anti-TNF� au cours de la MB [26]. Les anticorps

onoclonaux peuvent être utilisés seulement en cas d’atteinte duegment postérieur :

en phase active, en cas d’atteinte unilatérale avec une baisse del’acuité visuelle < 0,2 ou en cas d’atteinte bilatérale ;dans les formes réfractaires, en cas d’intolérance ou d’échec(défini par plus de deux poussées par an) à un traitement parazathioprine ou corticostéroïdes ou interféron-� ou corticosté-roïdes.

L’EULAR recommande d’utiliser l’infliximab en cas de baisse’acuité visuelle < 0,2 ou d’atteinte rétinienne (vascularite ouaculopathie), ceci en association avec l’azathioprine et les cor-

icostéroïdes [27]. Markomichelakis et al. ont récemment comparé

partir d’un faible effectif de patients l’efficacité d’une dose unique’infliximab (19 yeux) à trois bolus de méthylprednisolone (8 yeux)our le traitement des uvéites aiguës de la MB [28]. L’anticorpsonoclonal agissait plus vite et était plus efficace en termes de

atite = 1)

Lupus-like (n = 3),Cancer (n = 2)

(9 %), Asthénie (8 %)

emaines ; SA : spondylarthrites.

régression de la vascularite rétinienne, des lésions de rétinite et del’œdème maculaire.

Les études concernant l’efficacité de l’adalimumab etl’étanercept sont plus rares. Une amélioration de l’uvéite aété observée chez 16/16 (100 %) patients sous adalimumab etseulement sur 6/10 (60 %) patients sous étanercept [25].

3.2.2. Autres indicationsPlusieurs équipes ont rapporté l’efficacité des anti-TNF� dans

des uvéites sévères, réfractaires non infectieuses. Le Tableau 3 rap-porte les principales études utilisant l’infliximab qui incluaientpour certaines des patients ayant une sclérite et des uvéitesd’étiologies variées dont des maladies de Behc et. Les atteintes oph-talmologiques étaient toutes résistantes à une corticothérapie et àl’utilisation d’immunosuppresseurs variés, et pour certains à unebiothérapie (étanercept, daclizumab). La dose la plus souvent uti-lisées était de 5 mg/kg avec un traitement d’attaque suivi d’untraitement d’entretien (le plus souvent par une perfusion toutes les8 semaines). Les résultats sont encourageants avec une efficacité de58 à 100 % sur l’inflammation oculaire. Les doses et les traitementsassociés ont pu être diminués, notamment la corticothérapie systé-mique. Le délai d’efficacité était variable entre les études (6 jours à10 semaines) et le nombre de rechute paraît faible (7 à 33 %). Cepen-dant, les effets secondaires ne sont pas négligeables : la plupart sontbénins (céphalées, asthénie, éruption cutanée, réactions aux per-fusions), mais certains sont à prendre en compte et à surveiller,comme l’apparition de lupus-like (quatre au total sur ces études)ou de cancers secondaires.

L’adalimumab a été utilisé plus tardivement pour le traitementdes uvéites ; son efficacité a été rapportée initialement sous formede cas isolés, puis de séries de cas. Ainsi, sur les 33 cas d’œdèmemaculaire cystoïde traités par adalimumab rapportés par Diaz-

Llopis et al., 54,5 % ont régressé complètement et 31 % ont eu uneamélioration de l’acuité visuelle [29].

Plusieurs études ont confirmé l’efficacité de cet anticorps mono-clonal. Suhler et al. ont traité prospectivement 31 patients par

1 édecin

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12 E. Feurer et al. / La Revue de m

dalimumab dans le cadre d’une étude ouverte multicentrique en013 : 21 patients (68 %) étaient considérés comme répondeurs à0 semaines ; la réponse était évaluée sur un critère compositeomportant l’acuité visuelle, l’inflammation vitréenne, la réductiones traitements associés, les lésions angiographiques et l’œdèmeaculaire [30]. À 50 semaines de traitement, il était observé

2 répondeurs (39 %). La tolérance était bonne avec 2 accidentsraves (un coma hypoglycémique et un accident vasculaire céré-ral) sans relation avec le traitement par adalimumab. Dobner et al.nt rapporté une cohorte de 60 patients traités dans trois centresont 10 patients avaient rec u un traitement antérieur par adalimu-ab [31]. Quarante-neuf (81,7 %) ont présenté une amélioration,

éfinie comme pour l’étude de Suhler à partir d’un critère compo-ite.

L’adalimumab paraît particulièrement intéressant pour le trai-ement des uvéites associées aux arthrites juvéniles idiopathiquesAJI). Simonini et al. ont comparé, chez des enfants présentant unevéite chronique réfractaire, l’efficacité de l’infliximab à celle de

’adalimumab ; 10 des 17 enfants dans le groupe infliximab et 12es 16 enfants dans le groupe adalimumab présentait une AJI [32].’adalimumab s’est révélé plus efficace en termes de délai de rémis-ion, d’arrêt de la corticothérapie et de proportion de patients enémission après 40 mois de suivi. Une étude récente a rapporté1 patients, issus d’un registre italien, traités par anti-TNF� [inflixi-ab (n = 48) et adalimumab (n = 43)]. Cette étude a montré des

aux de rémission sous adalimumab supérieurs à ceux obtenus sousnfliximab (67,4 % vs. 42,8 % respectivement, p = 0,025) [33]. Aninkt al. ont traité prospectivement 16 enfants avec uvéites et AJI résis-antes au méthotrexate et à de fortes doses de corticoïdes [34].uatorze ont été traités par étanercept et deux par adalimumab.

trois mois, 63 % étaient en rémission. Un switch etanercept pourdalimumab a permis d’induire une rémission chez un des patients.

Les anti-TNF� pourraient également être une option thérapeu-ique pour le traitement de la RCB [35]. C’est ce que suggère unetude récente portant sur vingt patients résistants à un traitementonventionnel par corticoïdes et immunosuppresseurs et, pourix d’entre eux, résistants à une biothérapie par daclizumab.es patients ont été traités par infliximab, ce qui a permis uneiminution de l’inflammation, des œdèmes maculaires et unemélioration de l’acuité visuelle.

Les uvéites sarcoïdosiques semblent également répondre auxnti-TNF� [36]. Alors que l’étanercept s’est révélée inefficace danse cadre d’une étude contrôlée, plusieurs observations ont rapporté’efficacité de l’infliximab qui est évalué à 85,7 % des patients [37].udson et al. ont rapporté une étude randomisée multicentriquerospective en double insu évaluant l’efficacité de l’infliximab chez38 patients (dont 19 patients avec une atteinte oculaire) en échece traitement (fortes doses de corticoïdes ou échec à au moins un

mmunosuppresseur) [38]. À 24 semaines, on notait une améliora-ion significative de l’index de sévérité composite ePOST, prenantn compte les différentes atteintes extra-respiratoires en faveuru traitement par infliximab. L’analyse en sous-groupes d’organese montrait pas de différence significative, possiblement due à unanque de puissance.Dans une étude hollandaise prospective comportant 26 patients

résentant une uvéite sarcoïdosique et une résistance ou une into-érance au traitement habituel (corticothérapie et méthotrexate),’adalimumab a montré une amélioration de l’inflammation ocu-aire (clinique et angiographique) chez 22 patients (85 %) et unetabilisation chez 4 patients (15 %), ceci après un suivi de 12 mois39]. Ce traitement a également permis une réduction signi-cative de la posologie des traitements associés : corticoïdes

e 15,6 ± 10,7 mg/jour à 3,6 ± 5,0 (p < 0,01) et méthotrexate de,6 ± 5,5 mg/semaine à 5,6 ± 4,1 (p < 0,05). Il faut noter que les cri-ères de résistance ou d’intolérance au traitement, ainsi que lesritères d’évaluation de la réponse ne sont pas définis par les

e interne 36 (2015) 107–116

auteurs. La résistance des uvéites sarcoïdosiques à un traitementpar corticoïdes et méthotrexate est dans notre expérience rareet doit faire éliminer une inobservance thérapeutique, une gra-nulomatose d’autre origine ou une interaction médicamenteuse[40]. De plus, l’utilisation des anti-TNF� dans la sarcoïdose doitcependant être prudente, en regard des effets secondaires infec-tieux qui paraissent plus fréquents et graves [37] et des cas publiésconcernant l’imputabilité de ces mêmes traitements dans le déve-loppement de sarcoïdoses-like [41,42].

Les anti-TNF� ont également été utilisés pour le traitementdes uvéites associées aux spondylarthrites. Braun et al. ont uni lesdonnées de 717 patients traités par anti-TNF� dans quatre étudescontrôlées (deux avec étanercept et deux avec infliximab) contreplacebo [43]. La fréquence des uvéites antérieures était de 15,6pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo,contre 6,8 pour 100 patients-années pour les patients traités paranti-TNF� (p = 0,01). Les récidives étaient moins fréquentes chezles patients traités par infliximab en comparaison des patientstraités par étanercept (3,4 versus 7,9 pour 100 patients-années)sans que la différence ne soit statistiquement significative. Uneétude rétrospective a évalué 46 patients atteints de spondylar-thrite et ayant présenté au moins un épisode d’uvéite antérieure[44]. Une diminution significative des récidives a été observée sousanti-TNF�, statistiquement significative avec les anticorps mono-clonaux (RR = 7,4) mais pas avec l’étanercept (RR = 0,9). Au total,les anti-TNF� réduisent le risque de récidive des uvéites au coursdes spondylarthropathies. Les anticorps monoclonaux paraissentplus protecteurs que l’étanercept sans que cette différence ne jus-tifie leur utilisation préférentielle chez les patients aux antécédentsd’uvéites [45].

Enfin, parmi les autres anticorps monoclonaux anti-TNF�, legolimumab semble prometteur dans le domaine du traitement desuvéites, bien que peu de cas aient encore été publiés concernantcette molécule récente [46].

Plusieurs études suggèrent une imputabilité de l’étanerceptdans le développement d’inflammations oculaires [47]. Une ana-lyse de la base allemande de pharmacovigilance a mis en évidenceune augmentation significative du risque d’uvéite sous traitementpar étanercept, en comparaison avec l’adalimumab ou l’infliximab[48]. Selon les critères d’imputabilité de l’Organisation mondiale dela santé, l’étanercept est classé dans la catégorie « lien causal pos-sible » pour la survenue d’uvéites, indépendamment de l’âge, dusexe et du sous-type HLA [49].

Comme suggéré par les études précédemment citées, l’échecd’un traitement par infliximab n’est pas associée à la résistanceà l’adalimumab, et inversement. Plusieurs auteurs ont rapportél’efficacité d’un second anti-TNF� monoclonal après échec d’un pre-mier. À titre d’exemple, Dhingra et al. ont rapporté sept patients(trois adultes avec une sarcoïdose, une spondylarthrite une uvéiteidiopathique, et quatre enfants avec une arthrite juvénile idio-pathique) qui ont répondu favorablement au switch d’anti-TNF�,dont trois patients à deux switchs successifs [50]. Takase et al.ont également rapporté l’efficacité d’un switch par l’adalimumabchez un patient antérieurement bien contrôlé par l’infliximabdans le cadre d’une maladie de Behc et, mais ayant développédes réactions aux perfusions [51]. Si ces données sont peu nom-breuses en ophtalmologie inflammatoire, le switch des anti-TNF�est communément utilisé en rhumatologie et en gastroentérolo-gie en cas d’inefficacité ou d’effets secondaires. Ceux-ci pourraients’expliquer notamment par la présence d’anticorps anti-anticorpsmonoclonal. Il n’existe cependant pas de recommandation surla stratégie thérapeutique en cas de mise en évidence de tels

anticorps.

Les données concernant le potentiel carcinogène à long termedes anti-TNF� au cours des uvéites doivent amener à être prudentet restreindre leur utilisation sur une durée limitée. C’est ce que

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vs 43,5 % dans le groupe placebo) ; néanmoins, les infections graves

E. Feurer et al. / La Revue de m

uggère les données de la cohorte SITE (systemic immunosuppres-ion therapy for eye diseases) comportant 2340 patients issus de cinqentres tertiaires aux États-Unis traités par immunosuppresseursu anti-TNF� [52]. En comparaison avec une population témoinsppariés pour l’âge, le sexe et l’origine ethnique, les patientsraités par anti-TNF� avaient un sur-risque de décès par cancere 1,99, alors que les immunosuppresseurs ne paraissaient pasélétères.

Au total, les anti-TNF� représentent une avancée majeureour le traitement des uvéites sévères ou réfractaires aux trai-ements conventionnels. Leur efficacité est quasi-constante (80 à0 %) et rapide mais purement suspensive nécessitant une utili-ation prolongée ou le relais par un autre traitement, une fois’inflammation oculaire contrôlée. L’adalimumab semble plus effi-ace, même si les données sont d’interprétation délicate (étudesétrospectives, petit nombre de patients et aucune étude face-face).es experts américains recommandent leur utilisation, pour le trai-ement des uvéites non infectieuses, en cas de contre-indicationsu après échec d’un immunosuppresseur [53]. Plusieurs étudesomportant suggèrent l’intérêt d’un switch en cas d’intoléranceu d’échec à un premier anticorps anti-TNF�. Les données de’étude SITE doivent amener à éviter l’utilisation prolongée des ceshérapeutiques.

. Rituximab

.1. Généralités et mode d’action

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique anti-D20. Cette molécule est présente sur les lymphocytes B matures :

a fixation du rituximab entraînerait sa mort par plusieurs méca-ismes : cytotoxicité liée au fragment Fc des immunoglobulines,ctivation du complément, apoptose. Le rituximab a obtenu l’AMMn France : en hématologie, pour le traitement des lymphomes Biffus à grandes cellules en association à la chimiothérapie, les

ymphomes folliculaires et la leucémie lymphoïde chronique ; enhumatologie, pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïdePR), en association au méthotrexate, après réponse insuffisante oun cas d’intolérance aux anti-TNF�. Une AMM récente a été obte-ue pour le traitement d’induction des patients adultes atteintse granulomatose avec polyangéite et de polyangéite microsco-ique sévères et actives [54]. En dehors de ces indications, leituximab a montré une efficacité, le plus souvent dans le cadre’études ouvertes, pour le traitement de nombreuses maladiesuto-immunes au cours desquelles est incriminée la responsabilitées lymphocytes B.

Le rituximab est administré en intraveineuse après prémé-ication pour prévenir une réaction allergique. Deux schémas’administration sont utilisés : dans la PR, deux perfusions de000 mg à quinze jours d’intervalle ; dans les hémopathies lym-hoïdes, une perfusion hebdomadaire de 375 mg/m2, avec uneériodicité variable selon la pathologie. C’est ce schéma qui a été lelus souvent utilisé au cours des maladies auto-immunes.

L’effet secondaire le plus fréquent est une réaction allergiqueu cours de l’injection (30–35 % lors de la première perfusion). Ceséactions sont principalement liées, comme pour l’infliximab, auéveloppement d’anticorps dirigés comme la partie murine de laolécule (9,2 %). De nombreuses complications infectieuses ont

té rapportées : infections à pyogènes (pneumonie, septicémie,tc.) ou infections opportunistes (zona, infections fongiques, etc.)ouvant aboutir au décès du patient. Les immunosuppresseursssociés et la pathologie sous-jacente favorisent le développe-

ent de ces infections. Ont été également décrits des cas de :

eutropénie persistante, réactivation virale B, décompensationardiaque. Plusieurs publications ont récemment rapportées leéveloppement, pratiquement toujours fatale, de leucoencéphalite

e interne 36 (2015) 107–116 113

multifocale progressive due au virus JC, en particulier au cours delupus ou de PR graves ayant rec u au préalable un agent alkylant àvisée immunosuppressive [55].

4.2. Utilisation en ophtalmologie

Deux études ont montré l’intérêt du rituximab pour le traite-ment des atteintes oculaires réfractaires d’arthrites idiopathiquesjuvéniles, après échec d’un ou plusieurs immunosuppresseurs etdes anti-TNF�, en termes de contrôle de l’inflammation, réduc-tion de la corticothérapie et des traitements immunosuppresseursconcomitants [56]. Dans l’atteinte oculaire sévère de la MB, Davat-chi et al. ont récemment publié un essai randomisé comparant lerituximab au cyclophosphamide, en association avec du métho-trexate et de la prednisone, après échec d’immunosuppresseurs[57]. Le rituximab était plus efficace pour le contrôle del’inflammation oculaire mais cette étude est critiquable (faibleeffectif : 20 patients), les auteurs ne décrivent pas les cytotoxiquesutilisés au préalable et n’utilisent pas le traitement conventionneldans cette situation (par anti-TNF� ou IFN-�). Des observationsponctuelles suggèrent l’intérêt de cette molécule pour des kératitesulcératives périphériques, sclérites et uvéites réfractaires d’originevariée, incluant des atteintes oculaires de la PR [58]. Le rituximaba été utilisé pour le traitement des formes oculaires réfractairesde la maladie, après échec d’un ou plusieurs immunosuppresseursdans le cadre d’études rétrospectives [59,60]. Le rituximab apparaîttrès efficace pour le traitement des kérato-sclérites, qui sont prin-cipalement la conséquence de l’atteinte vasculaire et ischémiquede la maladie. Pour l’atteinte orbitaire qui est le reflet de la réactiongranulomateuse associée à la vascularite, les résultats sont contra-dictoires ; à titre d’exemple, Aries et al. ont rapporté une réponsechez seulement 1 de leur 5 patients [61] tandis que les sept patientsde la série Taylor et al. ont bénéficié du rituximab [62]. Le cyclo-phosphamide demeure pour cette localisation de la granulomatoseavec polyangéite le traitement de première intention ; le rituximabest réservé aux rechutes [63].

5. Anti-IL-1

5.1. Généralités

L’importance de l’IL-1 a été documentée dans les infections et unnombre croissant de maladies auto-inflammatoires systémiques.La signalisation excessive d’IL-1, conséquence de l’hyperactivité del’inflammasome se produit dans un ensemble défini de maladiesauto-inflammatoires couramment caractérisées par une inflam-mation impliquant plusieurs organes (peau, articulations, yeux).L’anakinra est un antagoniste soluble de l’IL-1Ra tandis que le cana-kinumab et le gévokizumab sont des anti-IL-1�. Ces molécules sesont révélées efficaces dans ce groupe de maladies. En plus deces maladies relativement rares, les polymorphismes génétiquesdu groupe l’IL-1 (IL1A, IL1B, IL1RN) ou de l’IL-1RII influencent lasusceptibilité à des maladies inflammatoires plus communes danslequel l’uvéite et l’arthrite coexistent, comme la spondylarthriteankylosante, la sarcoïdose et la MB. Le bilan pré-thérapeutiqueest proche de celui des anti-TNF�. L’effet indésirable le plus fré-quent, documenté dans les essais thérapeutiques au cours de laPR, pour laquelle l’anakinra a obtenu une AMM, est la réaction aupoint d’injection (72,6 % vs 32,9 % sous placebo). Le risque infec-tieux global ne semble pas majoré par rapport au placebo (41,2 %

(pneumopathies infectieuses et cellulites surtout) semblent plusfréquentes (2,1 % vs 0,4 % dans le groupe placebo). Contrairementaux anti-TNF�, il n’a pas été observé de risque accru de tuberculose,mais quelques rares cas de neutropénies ont été signalés.

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progressivement leurs preuves dans ce domaine. Au cours de la MB,l’interféron permet d’obtenir une réponse prolongée, voire mêmeun arrêt du traitement. Les anti-TNF� sont utilisés dans les atteintessévères et résistantes aux immunosuppresseurs, notamment dans

Tableau 4Uvéites et biothérapies. Résumé des indications et de leur niveau de preuve. Selonla classification du NICE (National Institute for Health and Care Excellence).

Traitement Indications Niveau de preuve

Interféron-�2a MB 2++Œdème maculaire cystoïde 2++

IgIV RCB 2+Sarcoïdose, MB,Vogt-Koyanagi-Harada

3

Infliximab MB 2++Sarcoïdose 2++Spondylarthrite 2+Œdème maculaire cystoïde 2+RCB, Crohn, Cogan 3

Adalimumab MB 2+Œdème maculaire cystoïde 2++Arthrite juvénile idiopathique 2++Sarcoïdose 2+Spondylarthrite 2−

Anti-CD20 Arthrite juvénile idiopathique 2++MB 2−Granulomatose avecpolyangéite

2++

Anti-IL1 MB 3Syndrome de Blau 3

Anti-IL6 RCB, MB, œdème maculairecystoïde, arthrite juvénileidiopathique

2++

MB : maladie de Behc et ; RCB : rétinochoroïdopathie de Birdshot.Classification : 1++ : méta-analyses de haute qualité, revues systématiques d’essaiscontrôlés randomisés ou essais contrôlés randomisés avec un risque très faible debiais ; 1+ : méta-analyses bien conduites, revues systématiques d’essais contrôlésrandomisés ou essais contrôlés randomisés avec un risque faible de biais ; 1− : méta-analyses, revues systématiques d’essais contrôlés randomisés ou essais contrôlésrandomisés avec un haut risque de biais ; 2++ : revues systématiques de qua-lité d’études autres que randomisées contrôlées, essais contrôlés, cohortes, étudesavant-après. Essais non contrôlés randomisés de qualité, essais contrôlés, cohortes,études avant-après, avec un risque très faible de facteur confondant, biais et unehaute probabilité que la relation soit causale ; 2+ : autres études qu’essais rando-misés contrôlés bien conduites, essais contrôlés, cohortes, études avant-après, avec

14 E. Feurer et al. / La Revue de m

.2. Utilisation en ophtalmologie

Une étude pilote a été conduite par Gul et al. utilisant leOMA 052 (gevokizumab), anticorps recombinant humanisé anti-

L-1� en injection unique à 0,3 mg/kg [64]. Ce travail portait sur septatients présentant une uvéite postérieure sévère ou panuvéite oune vascularite rétinienne liées à une MB, résistants à une pre-ière ligne d’immunosuppresseur (azathioprine ou ciclosporine).ne amélioration rapide (médiane de 14 jours) a été observée chez

ous les patients alors que la dose de corticoïdes était maintenue 10 mg/j ou moins et sans association à un immunosuppresseur.a durée de suivi de l’étude était de 120 jours après l’injection. Sixur les sept patients ont rechuté après un délai médian de 49 jours21–97), dont deux ont été traités par corticoïdes par voie généraleu intraoculaire. Les quatre patients restant ont été retraités effi-acement par une seconde injection sans aucune rechute après unuivi médian de 115 jours (41–197). Aucun effet indésirable sévère’a été signalé en dehors d’une infection des voies aériennes supé-ieures.

Plus récemment, un patient de 16 ans a été traité avec succès pare canakinumab (anti-IL-1�) dans le cadre d’un syndrome de Blauvec une uvéite résistante à plusieurs traitements (corticothéra-ie, mycophénolate mofétil, infliximab, adalimumab et abatacept) :

a rémission a été rapide, et après un an de suivi, l’uvéite n’a pasécidivé [65].

. Tocilizumab

.1. Généralités

L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope impliquéeans la réponse immune (induction de la différenciation de cellulesh17), l’hématopoiëse et la réaction inflammatoire. Elle augmentegalement la perméabilité vasculaire et l’angiogenèse. Le tocilizu-ab empêche la liaison de l’IL-6 avec ses récepteurs membranaires

t solubles et antagonise ainsi son action.Plusieurs études réalisées chez le rat ou la souris ont montré que

’IL-6 intervenait dans la genèse du processus inflammatoire et que’invalidation du gène de l’IL-6 ou le blocage de cette molécule pare tocilizumab prévenaient l’apparition de l’uvéite par la suppres-ion de la réponse Th17 tant au niveau local que systémique [66].aruta et al. ont plus récemment montré que le tocilizumab aug-entait les cellules Th1 régulatrices spécifiques de la protéine de

iaison des photorécepteurs rétiniens [67]. Ces données suggèrentue le blocage de l’IL-6 pourrait être efficace pour le traitementes uvéites réfractaires associées à un processus inflammatoire ouuto-immun.

Le tocilizumab a obtenu une AMM pour le traitement de la PRctive, modérée à sévère et plus récemment pour le traitement de’arthrite juvénile idiopathique systémique active. En dehors de ces

pathologies, de nombreuses études rétrospectives ou ouvertesnt montré l’efficacité du tocilizumab dans des pathologies réfrac-aires à un traitement conventionnel et/ou à d’autres biothérapiesanti-TNF� notamment) [68]. Il s’agit (liste non exhaustive) deéries de vascularites des gros vaisseaux (Takayasu, Horton), de MB,e maladies de Still de l’adulte, de maladies de Castleman multi-entrique, de polychondrites atrophiantes, de maladies de Cogan,e myosites inflammatoires et de lupus.

.2. Utilisation en ophtalmologie

Plusieurs observations ont montré l’intérêt du tocilizumab danse traitement d’uvéites réfractaires aux anti-TNF� ; il s’agissait’une uvéite idiopathique, d’une RCB [69], d’une MB [70] et d’unevéite associée à une maladie de Castleman [71]. Tappeiner et al.

e interne 36 (2015) 107–116

ont rapporté son efficacité chez trois patients adultes présentantune uvéite associée à une arthrite idiopathique juvénile oligo- oupolyarticulaire réfractaires aux immunosuppresseurs et aux anti-TNF� [72]. Plus récemment, Adàn et al. ont rapporté dans le cadred’une étude rétrospective l’efficacité du tocilizumab pour le traite-ment d’œdème œdème maculaire cystoïde résistant au traitement,dont au moins une biothérapie ; il s’agissait de RCB (n = 3), d’unearthrite juvénile idiopathique (n = 1), et d’une panuvéite idiopa-thique (n = 1) [73]. Aucun effet secondaire n’a été observé après unsuivi de 6 mois. L’étude STOP évalue actuellement dans la cadre d’unessai de phase I/II la tolérance et l’efficacité et la pharmacocinétiquedu tocilizumab pour le traitement des uvéites non infectieuses denovo ou en cas d’échec d’un traitement par corticoïdes et immuno-suppresseurs (www.clinicaltrials.gov).

7. Conclusion

La gravité potentielle des uvéites encourage le développementde molécules en cas de corticodépendance ou corticorésistance. Lesthérapeutiques potentielles sont variées et les biothérapies font

un risque très faible de facteur confondant, biais et une probabilité modérée quela relation soit causale ; 2− : autres études qu’essais randomisés contrôlés, essaiscontrôlés, cohortes, études avant-après, avec risque élevé de facteurs confondants,biais ou un risque significatif que la relation ne soit pas causale ; 3 : études nonanalytiques (exemple : séries de cas, cas clinique) ; 4 : opinion d’expert, consensus.

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E. Feurer et al. / La Revue de m

a maladie de Behc et. Les anti-IL-1, le tocilizumab et le rituximabeuvent également être efficaces dans certaines formes d’uvéitesésistantes au traitement conventionnel. Le Tableau 4 résume lesiveaux de preuve pour l’utilisation des biothérapies au courses uvéites selon la classification du National Institute for Healthnd Clinical Excellence (NICE) (www.nice.org.uk). Pour l’heure,’utilisation des anticorps monoclonaux dirigés contre le TNF� estecommandée pour le traitement des uvéites non infectieuses enas d’échec ou de contre-indications des immunosuppresseurs.’utilisation des biothérapies doit être réfléchie, au vu notam-ent des effets secondaires connus de ces traitements. Des études

andomisées doivent être réalisées afin d’en évaluer précisément’efficacité, ainsi que leur sécurité d’utilisation à long terme.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

éférences

[1] Jabs DA, Rosenbaum JT, Foster CS, Holland GN, Jaffe GJ, Louie JS, et al. Guidelinesfor the use of immunosuppressive drugs in patients with ocular inflam-matory disorders: recommendations of an expert panel. Am J Ophthalmol2000;130:492–513.

[2] Heiligenhaus A, Thurau S, Hennig M, Grajewski RS, Wildner G. Anti-inflammatory treatment of uveitis with biologicals: new treatment options thatreflect pathogenetic knowledge of the disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthal-mol 2010;248:1531–51.

[3] Zeghidi H, Saadoun D, Bodaghi B. [Ocular manifestations in Behc et’s disease].Rev Med Interne 2014;35:97–102.

[4] Pruna L, Angioi K, Robin A, Deibener J, Poirson A, Selton J, et al. [Uveitis as apresenting manifestation of sarcoidosis: clinical characteritics of a series of 23cases]. Rev Med Interne 2012;33:615–20.

[5] Dick AD, Tugal-Tutkun I, Foster S, Zierhut M, Melissa Liew SH, Bezlyak V, et al.Secukinumab in the treatment of noninfectious uveitis: results of three rando-mized, controlled clinical trials. Ophthalmology 2013;120:777–87.

[6] Buggage RR, Levy-Clarke G, Sen HN, Ursea R, Srivastava SK, Suhler EB, et al.A double-masked, randomized study to investigate the safety and efficacy ofdaclizumab to treat the ocular complications related to Behc et’s disease. OculImmunol Inflamm 2007;15:63–70.

[7] Naïja N, Mohsni B, Belkahla N, Maamouri N, Ben Mami N. [Interferon dysoricretinopathy in chronic hepatitis C. A case report and literature review]. RevMed Interne 2014;35:543–5.

[8] Alpsoy E, Durusoy C, Yilmaz E, Ozgurel Y, Ermis O, Yazar S, et al. Interferonalfa-2a in the treatment of Behc et disease: a randomized placebo-controlledand double-blind study. Arch Dermatol 2002;138:467–71.

[9] Hazirolan D, Stübiger N, Pleyer U. Light on the horizont: biologicals in Behc etuveitis. Acta Ophthalmol (Copenh) 2013;91:297–306.

10] Deuter C, Stübiger N, Zierhut M. Interferon-� therapy in noninfectious uveitis.Dev Ophthalmol 2012;51:90–7.

11] Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, et al. Manage-ment of Behc et disease: a systematic literature review for the European LeagueAgainst Rheumatism evidence-based recommendations for the managementof Behc et disease. Ann Rheum Dis 2009;68:1528–34.

12] Deuter CME, Koetter I, Guenaydin I, Stuebiger N, Zierhut M. Interferon alfa-2a:a new treatment option for long lasting refractory cystoid macular edema inuveitis? A pilot study. Retina 2006;26:786–91.

13] Butler NJ, Suhler EB, Rosenbaum JT. Interferon alpha 2b in the treatment ofuveitic cystoid macular edema. Ocul Immunol Inflamm 2012;20:86–90.

14] Bodaghi B, Gendron G, Wechsler B, Terrada C, Cassoux N, Huong DLT, et al.Efficacy of interferon alpha in the treatment of refractory and sight threate-ning uveitis: a retrospective monocentric study of 45 patients. Br J Ophthalmol2007;91:335–9.

15] Plskova J, Greiner K, Forrester JV. Interferon-alpha as an effective treat-ment for noninfectious posterior uveitis and panuveitis. Am J Ophthalmol2007;144:55–61.

16] Becker MD, Heiligenhaus A, Hudde T, Storch-Hagenlocher B, Wildemann B,Barisani-Asenbauer T, et al. Interferon as a treatment for uveitis associatedwith multiple sclerosis. Br J Ophthalmol 2005;89:1254–7.

17] Darnige L, Lillo-Le Louët A. [Treatments with immunoglobulin and thromboticadverse events]. Rev Med Interne 2014;35:39–44.

18] Cassoux N, Goichot-Bonnat L, Karmochkine M, Georges F, Kullmann N, Lehoang

P, et al. Efficacité et tolérance des immunoglobulines intraveineuses dansle traitement de la rétinochoroïdopathie de type Birdshot. J Fr Ophtalmol2002;25:23–30.

19] Rosenbaum JT, George RK, Gordon C. The treatment of refractory uveitis withintravenous immunoglobulin. Am J Ophthalmol 1999;127:545–9.

[

e interne 36 (2015) 107–116 115

20] Tellier Z. Human immunoglobulins in intraocular inflammation. Ann N Y AcadSci 2007;1110:337–47.

21] Rodrigues EB, Farah ME, Maia M, Penha FM, Regatieri C, Melo GB, et al.Therapeutic monoclonal antibodies in ophthalmology. Prog Retin Eye Res2009;28:117–44.

22] Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, Kaklamanis P, Markomichelakis NN.Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behc et’s disease. Lancet2001;358:295–6.

23] Markomichelakis NN, Theodossiadis PG, Pantelia E, Papaefthimiou S, Theodos-siadis GP, Sfikakis PP. Infliximab for chronic cystoid macular edema associatedwith uveitis. Am J Ophthalmol 2004;138:648–50.

24] Giansanti F, Barbera ML, Virgili G, Pieri B, Emmi L, Menchini U. Infliximab forthe treatment of posterior uveitis with retinal neovascularization in Behc etdisease. Eur J Ophthalmol 2004;14:445–8.

25] Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Anti-TNF agents for Behc et’sdisease: analysis of published data on 369 patients. Semin Arthritis Rheum2011;41:61–70.

26] Sfikakis PP, Markomichelakis N, Alpsoy E, Assaad-Khalil S, Bodaghi B,Gul A, et al. Anti-TNF therapy in the management of Behcet’s disease:review and basis for recommendations. Rheumatol Oxf Engl 2007;46:736–41.

27] Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, et al. EULARrecommendations for the management of Behc et disease. Ann Rheum Dis2008;67:1656–62.

28] Markomichelakis N, Delicha E, Masselos S, Fragiadaki K, Kaklamanis P, Sfi-kakis PP. A single infliximab infusion vs corticosteroids for acute panuveitisattacks in Behc et’s disease: a comparative 4-week study. Rheumatol Oxf Engl2011;50:593–7.

29] Diaz-Llopis M, García-Delpech S, Salom D, Udaondo P, Hernández-Garfella M,Bosch-Morell F, et al. Adalimumab therapy for refractory uveitis: a pilot study.J Ocul Pharmacol Ther 2008;24:351–61.

30] Suhler EB, Lowder CY, Goldstein DA, Giles T, Lauer AK, Kurz PA, et al. Ada-limumab therapy for refractory uveitis: results of a multicentre, open-label,prospective trial. Br J Ophthalmol 2013;97:481–6.

31] Dobner BC, Max R, Becker MD, Heinz C, Veltrup I, Heiligenhaus A, et al. A three-centre experience with adalimumab for the treatment of non-infectious uveitis.Br J Ophthalmol 2013;97:134–8.

32] Simonini G, Taddio A, Cattalini M, Caputo R, De Libero C, Naviglio S, et al.Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: anopen-label comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis CareRes 2011;63:612–8.

33] Zannin ME, Birolo C, Gerloni VM, Miserocchi E, Pontikaki I, Paroli MP, et al.Safety and efficacy of infliximab and adalimumab for refractory uveitis injuvenile idiopathic arthritis: 1-year follow-up data from the Italian Registry.J Rheumatol 2013;40:74–9.

34] Anink J, Otten MH, Prince FHM, Hoppenreijs EPAH, Wulffraat NM, Swart JF, et al.Tumour necrosis factor-blocking agents in persistent oligoarticular juvenileidiopathic arthritis: results from the Dutch Arthritis and Biologicals in ChildrenRegister. Rheumatol Oxf Engl 2013;52:712–7.

35] Artornsombudh P, Gevorgyan O, Payal A, Siddique SS, Foster CS. Inflixi-mab treatment of patients with birdshot retinochoroidopathy. Ophthalmology2013;120:588–92.

36] Varron L, Abad S, Kodjikian L, Sève P. Uvéites sarcoïdosiques : actualités diag-nostiques et thérapeutiques. Rev Med Interne 2011;32:86–92.

37] Maneiro JR, Salgado E, Gomez-Reino JJ, Carmona L, BIOBADASER Study Group.Efficacy and safety of TNF antagonists in sarcoidosis: data from the Spanishregistry of biologics BIOBADASER and a systematic review. Semin ArthritisRheum 2012;42:89–103.

38] Judson MA, Baughman RP, Costabel U, Flavin S, Lo KH, Kavuru MS, et al. Efficacyof infliximab in extrapulmonary sarcoidosis: results from a randomised trial.Eur Respir J 2008;31:1189–96.

39] Erckens RJ, Mostard RLM, Wijnen PAHM, Schouten JS, Drent M. Adalimumabsuccessful in sarcoidosis patients with refractory chronic non-infectious uvei-tis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2012;250:713–20.

40] Saadoun D, Bodaghi B, Bienvenu B, Wechsler B, Sene D, Trad S, et al. Biotherapiesin inflammatory ocular disorders: interferons, immunoglobulins, monoclonalantibodies. Autoimmun Rev 2013;12:774–83.

41] Sturfelt G, Christensson B, Bynke G, Saxne T. Neurosarcoidosis in a patientwith rheumatoid arthritis during treatment with infliximab. J Rheumatol2007;34:2313–4.

42] Hashkes PJ, Shajrawi I. Sarcoid-related uveitis occurring during etanercept the-rapy. Clin Exp Rheumatol 2003;21:645–6.

43] Braun J, Baraliakos X, Listing J, Sieper J. Decreased incidence of anterioruveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti-tumornecrosis factor agents infliximab and etanercept. Arthritis Rheum 2005;52:2447–51.

44] Guignard S, Gossec L, Salliot C, Ruyssen-Witrand A, Luc M, Duclos M, et al.Efficacy of tumour necrosis factor blockers in reducing uveitis flares inpatients with spondylarthropathy: a retrospective study. Ann Rheum Dis2006;65:1631–4.

45] Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis Jr JC, Dijk-

mans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosingspondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442–52.

46] Mesquida M, Victoria Hernández M, Llorenc V, Pelegrín L, Espinosa G, Dick AD,et al. Behc et disease-associated uveitis successfully treated with golimumab.Ocul Immunol Inflamm 2013;21:160–2.

1 édecin

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

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[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

16 E. Feurer et al. / La Revue de m

47] Gaujoux-Viala C, Giampietro C, Gaujoux T, Ea H-K, Prati C, Orcel P, et al. Scleritis:a paradoxical effect of etanercept? Etanercept-associated inflammatory eyedisease. J Rheumatol 2012;39:233–9.

48] Lim LL, Fraunfelder FW, Rosenbaum JT. Do tumor necrosis factor inhibitorscause uveitis? A registry-based study. Arthritis Rheum 2007;56:3248–52.

49] Lefebvre P. L’uvée et le cristallin : toxicité des nouveaux médicament. Bull SocBelge Ophtalmol 2007;304:133–44.

50] Dhingra N, Morgan J, Dick AD. Switching biologic agents for uveitis. Eye (Lond)2009;23:1868–70.

51] Takase K, Ohno S, Ideguchi H, Uchio E, Takeno M, Ishigatsubo Y. Successfulswitching to adalimumab in an infliximab-allergic patient with severe Behc etdisease-related uveitis. Rheumatol Int 2011;31:243–5.

52] Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, Foster CS, Gangaputra S, Hanish A, et al.Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflamma-tion treated with immunosuppressive drugs: retrospective cohort study. BMJ2009;339:b2480.

53] Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN.Expert panel recommendations for the use of anti-tumor necrosis factor bio-logic agents in patients with ocular inflammatory disorders. Ophthalmology2014;121:785–96, e3.

54] Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, et al. Efficacyof remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med2013;369:417–27.

55] Molloy ES, Calabrese LH. Progressive multifocal leukoencephalopathy associa-ted with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: evolving role ofbiologic therapies. Arthritis Rheum 2012;64:3043–51.

56] Heiligenhaus A, Miserocchi E, Heinz C, Gerloni V, Kotaniemi K. Treatmentof severe uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis with anti-CD20monoclonal antibody (rituximab). Rheumatol Oxf Engl 2011;50:1390–4.

57] Davatchi F, Shams H, Rezaipoor M, Sadeghi-Abdollahi B, Shahram F, Nadji A,et al. Rituximab in intractable ocular lesions of Behcet’s disease; randomizedsingle-blind control study (pilot study). Int J Rheum Dis 2010;13:246–52.

58] Miserocchi E, Pontikaki I, Modorati G, Gattinara M, Meroni PL, Gerloni V. Anti-CD 20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for inflammatory oculardiseases. Autoimmun Rev 2011;11:35–9.

59] Sedyshev SK, Vasil’ev VI, Kovrigina AM, Logvinenko OA, Rodionova EB, SafonovaTN, et al. [IgG4-related disease: patient group characterization and rituximabtherapy]. Ter Arkhiv 2013;85:48–53.

60] Seo P, Specks U, Keogh KA. Efficacy of rituximab in limited Wegener’sgranulomatosis with refractory granulomatous manifestations. J Rheumatol2008;35:2017–23.

61] Aries PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, Nölle B, Holl-Ulrich K, et al. Lack ofefficacy of rituximab in Wegener’s granulomatosis with refractory granuloma-tous manifestations. Ann Rheum Dis 2006;65:853–8.

62] Taylor SRJ, Salama AD, Joshi L, Pusey CD, Lightman SL. Rituximab is effectivein the treatment of refractory ophthalmic Wegener’s granulomatosis. ArthritisRheum 2009;60:1540–7.

63] Charles P, Bienvenu B, Bonnotte B, Gobert P, Godmer P, Hachulla É, et al.Rituximab: recommendations of the French Vasculitis Study Group (FVSG)for induction and maintenance treatments of adult, antineutrophil cytoplasmantibody-associated necrotizing vasculitides. Presse Med 2013;42:1317–30.

64] Gül A, Tugal-Tutkun I, Dinarello CA, Reznikov L, Esen BA, Mirza A, et al.Interleukin-1�-regulating antibody XOMA 052 (gevokizumab) in the treat-ment of acute exacerbations of resistant uveitis of Behcet’s disease: anopen-label pilot study. Ann Rheum Dis 2012;71:563–6.

65] Simonini G, Xu Z, Caputo R, De Libero C, Pagnini I, Pascual V, et al. Clinical andtranscriptional response to the long-acting interleukin-1 blocker canakinumabin Blau syndrome-related uveitis. Arthritis Rheum 2013;65:513–8.

66] Yoshimura T, Sonoda K-H, Ohguro N, Ohsugi Y, Ishibashi T, Cua DJ, et al. Invol-vement of Th17 cells and the effect of anti-IL-6 therapy in autoimmune uveitis.Rheumatol Oxf Engl 2009;48:347–54.

67] Haruta H, Ohguro N, Fujimoto M, Hohki S, Terabe F, Serada S, et al. Blockadeof interleukin-6 signaling suppresses not only Th17 but also interphoto-receptor retinoid binding protein-specific Th1 by promoting regulatory Tcells in experimental autoimmune uveoretinitis. Invest Ophthalmol Vis Sci2011;52:3264–71.

68] Kaly L, Rosner I. Tocilizumab: a novel therapy for non-organ-specific autoim-mune diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2012;26:157–65.

69] Muselier A, Bielefeld P, Bidot S, Vinit J, Besancenot J-F, Bron A. Efficacy of toci-lizumab in two patients with anti-TNF-alpha refractory uveitis. Ocul ImmunolInflamm 2011;19:382–3.

[

e interne 36 (2015) 107–116

70] Hirano T, Ohguro N, Hohki S, Hagihara K, Shima Y, Narazaki M, et al.A case of Behc et’s disease treated with a humanized anti-interleukin-6receptor antibody, tocilizumab. Mod Rheumatol Jpn Rheum Assoc 2012;22:298–302.

71] Oshitari T, Kajita F, Tobe A, Itami M, Yotsukura J, Baba T, et al. Refractory uveitisin patient with castleman disease successfully treated with tocilizumab. CaseRep Ophthalmol Med 2012;2012:968180.

72] Tappeiner C, Heinz C, Ganser G, Heiligenhaus A. Is tocilizumab an effectiveoption for treatment of refractory uveitis associated with juvenile idiopathicarthritis? J Rheumatol 2012;39:1294–5.

73] Adán A, Mesquida M, Llorenc V, Espinosa G, Molins B, Hernández MV, et al.Tocilizumab treatment for refractory uveitis-related cystoid macular edema.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2013;251:2627–32.

74] Kötter I, Zierhut M, Eckstein AK, Vonthein R, Ness T, Günaydin I, et al. Humanrecombinant interferon alfa-2a for the treatment of Behc et’s disease with sightthreatening posterior or panuveitis. Br J Ophthalmol 2003;87:423–31.

75] Tugal-Tutkun I, Güney-Tefekli E, Urgancioglu M. Results of interferon-alfatherapy in patients with Behcet uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol2006;244:1692–5.

76] Gueudry J, Wechsler B, Terrada C, Gendron G, Cassoux N, Fardeau C, et al.Long-term efficacy and safety of low-dose interferon alpha2a therapy insevere uveitis associated with Behc et disease. Am J Ophthalmol 2008;146:837–44, e1.

77] Krause L, Altenburg A, Pleyer U, Köhler A-K, Zouboulis CC, Foerster MH. Long-term visual prognosis of patients with ocular Adamantiades-Behc et’s diseasetreated with interferon-alpha-2a. J Rheumatol 2008;35:896–903.

78] Sobaci G, Erdem U, Durukan AH, Erdurman C, Bayer A, Köksal S, et al. Safetyand effectiveness of interferon alpha-2a in treatment of patients with Behc et’suveitis refractory to conventional treatments. Ophthalmology 2010;117:1430–5.

79] Deuter CME, Zierhut M, Möhle A, Vonthein R, Stöbiger N, Kötter I. Long-termremission after cessation of interferon-� treatment in patients with severeuveitis due to Behc et’s disease. Arthritis Rheum 2010;62:2796–805.

80] Onal S, Kazokoglu H, Koc A, Akman M, Bavbek T, Direskeneli H, et al. Long-termefficacy and safety of low-dose and dose-escalating interferon alfa-2a therapyin refractory Behc et uveitis. Arch Ophthalmol 2011;129:288–94.

81] Yalc indag FN, Uzun A. Results of interferon alpha-2a therapy in patients withBehcet’s disease. J Ocul Pharmacol Ther 2012;28:439–43.

82] Niccoli L, Nannini C, Benucci M, Chindamo D, Cassarà E, Salvarani C, et al. Long-term efficacy of infliximab in refractory posterior uveitis of Behcet’s disease: a24-month follow-up study. Rheumatol Oxf Engl 2007;46:1161–4.

83] Tugal-Tutkun I, Mudun A, Urgancioglu M, Kamali S, Kasapoglu E, Inanc M,et al. Efficacy of infliximab in the treatment of uveitis that is resistant to treat-ment with the combination of azathioprine, cyclosporine, and corticosteroidsin Behc et’s disease: an open-label trial. Arthritis Rheum 2005;52:2478–84.

84] Tognon S, Graziani G, Marcolongo R. Anti-TNF-alpha therapy in seven patientswith Behcet’s uveitis: advantages and controversial aspects. Ann N Y Acad Sci2007;1110:474–84.

85] Okada AA, Goto H, Ohno S, Mochizuki M. Multicenter study of infliximab forrefractory uveoretinitis in Behc et disease. Arch Ophthalmol 2012;130:592–8.

86] Giardina A, Ferrante A, Ciccia F, Vadalà M, Giardina E, Triolo G. One year studyof efficacy and safety of infliximab in the treatment of patients with ocularand neurological Behc et’s disease refractory to standard immunosuppressivedrugs. Rheumatol Int 2011;31:33–7.

87] Bodaghi B, Bui Quoc E, Wechsler B, Tran THC, Cassoux N, Le Thi Huong D,et al. Therapeutic use of infliximab in sight threatening uveitis: retrospectiveanalysis of efficacy, safety, and limiting factors. Ann Rheum Dis 2005;64:962–4.

88] Sobrin L, Kim EC, Christen W, Papadaki T, Letko E, Foster CS. Infliximab therapyfor the treatment of refractory ocular inflammatory disease. Arch Ophthalmol2007;125:895–900.

89] Lindstedt EW, Baarsma GS, Kuijpers RWAM, van Hagen PM. Anti-TNF-alphatherapy for sight threatening uveitis. Br J Ophthalmol 2005;89:533–6.

90] Galor A, Perez VL, Hammel JP, Lowder CY. Differential effectiveness of etaner-cept and infliximab in the treatment of ocular inflammation. Ophthalmology2006;113:2317–23.

91] Suhler EB, Smith JR, Giles TR, Lauer AK, Wertheim MS, Kurz DE, et al. Inflixi-

mab therapy for refractory uveitis: 2-year results of a prospective trial. ArchOphthalmol 2009;127:819–22.

92] Kruh JN, Yang P, Suelves AM, Foster CS. Infliximab for the treatment of refrac-tory noninfectious uveitis: a study of 88 patients with long-term follow-up.Ophthalmology 2014;121:358–64.