Vacunas antineumocócicas Dr. Raúl O. Ruvinsky en niños en ... · secreciones respiratorias de ... La importancia de las infecciones ... letalidad promedio fue de 4% en internados

CURSO A DISTANCIA “ACTUALIZACION EN INMUNIZACIONES ” HOSPITAL DE NIÑOS DR. RICARDO GUTIERREZ

Vacunas Antineumocóccicas - Dr. Raúl Ruvinsky 1

Vacunas antineumocócicas

Dr. Raúl O. Ruvinsky

1. Objetivos:

Al finalizar el módulo el educando será capaz de:

1) interpretar la magnitud de las infecciones prevenibles por las vacunas

anti-neumocócicas en relación a las implicancias de la enfermedad

2) Conocer cuál es la epidemiología de las enfermedades causadas por

Streptococcus pneumoniae en niños en la Argentina

3) Cuáles son las vacunas disponibles y su indicación precisa en

huéspedes inmunocompetentes e inmunocomprometidos

4) Cuál es la eficacia y las limitaciones de las vacunas anti-neumocócicas

según la información disponible

5) Determinar Si existen indicaciones para esta vacuna en situaciones de

brotes o para ser administradas en contactos

2. Contenidos

1. Magnitud del problema

2. Factores de riesgo

3. Situación epidemiológica en Argentina y en Latinoamérica

4. Características del agente y sus aspectos epidemiológicos

5. Agente inmunizante

6. Vacunas disponibles: polisacáridas - conjugadas

7. Indicaciones

8. Esquemas. Vías y dosis.

9. Inmunogenicidad y eficacia clínica

10. Efectos adversos

11. Contraindicaciones

12. Uso de la vacuna en situación de brote y manejo de contactos

13. Conclusiones



2. Contenidos

2.1 Magnitud del problema

Streptococcus pneumoniae (Spn) constituye parte de la flora habitual de

la faringe, con inóculos bajos, de 102 a 103, desde donde se disemina por

secreciones respiratorias de persona a persona. Tanto la colonización como la

enfermedad son más frecuentes en invierno y primavera, cuando se producen

brotes epidémicos de infecciones por virus respiratorios. Los virus por su

acción citopatogénica sobre las células cilio-epiteliales del tracto respiratorio

condicionan incremento de los inóculos de Spn con riesgo de infecciones

locales o invasivas.

El mayor porcentaje de colonización faucial se observa en los niños (25-

50%), mientras que en los adultos que no se encuentran en contacto con los

niños es de alrededor del 5%. En niños que concurren a jardines maternales

aumenta la colonización, favoreciéndose su diseminación, en especial de

cepas resistentes cuando recibió recientemente antibióticos (últimos 3 meses).

Fedson y col. informaron que la colonización en niños que concurren a jardín

era del 60%, en los que asisten a escuela primaria 35%, descendiendo al 25%

en el nivel secundario: además los padres de los niños de jardín tuvieron mayor

proporción de colonización que aquellos cuyos hijos permanecían en el hogar.

Ello dificulta el manejo de muchas patologías, como otitis media aguda (OMA) y

meningitis por la diseminación de cepas con resistencia a los antibióticos.

La importancia de las infecciones por Spn en pediatría radica en que es el

agente causal predominante de infecciones focales e invasivas; entre las

primeras se destaca la OMA y sinusitis, donde el 30-40% son causadas por

Spn. Entre las infecciones invasivas predomina la neumonía adquirida en la

comunidad (NAC) después del período neonatal. En la actualidad, con la

amplia implementación de la vacuna para H. influenzae tipo b, más del 70% de

las NAC de causa bacteriana son causadas por Spn. También predomina en

meningitis bacterianas en niños, excepto en períodos de brote epidémico por

Neisseria meningitidis.

Spn puede adquirir extrema gravedad en niños con factores de riesgo

especial como asplenia funcional o quirúrgica, inmunocompromiso, y otras

situaciones que serán luego comentadas, causando bacteriemias y sepsis



graves con elevada mortalidad. Raramente produce otras infecciones

invasivas, como osteoartritis, peritonitis primaria, celulitis.

Impacto de la NAC

Se estima que en el mundo ocurren 160 millones de nuevos episodios de NAC

anualmente, con una tasa de hospitalización de 270/105, la mayoría en < de 2

años de edad. Para el año 2000 se estimó que fallecieron 1,8 millones de niños

< de 5 años, representando las NAC 30% (la mayoría NAC bacteriana). La

letalidad promedio fue de 4% en internados y menos de 1% en pacientes de

manejo ambulatorio. La NAC tiene mayor impacto en países subdesarrollados

de África, Asia y América Latina, como se refleja en algunos informes

originados en la OMS: Para el año 2000 el 20% de las muertes en < de 5 años

fueron por infecciones respiratorias agudas y el 90% de ellas eran por NAC;

más del 50% fueron causadas por Spn. Un informe de la OMS estimó que en el

2002 fallecieron en el mundo 716.000 niños < de 5 años por enfermedad

neumocócica invasiva (ENI).

Según un informe de la OPS para el 2002 habían fallecido 60.000 niños

< de 5 años en la región de América Latina y el Caribe, de los cuales entre

18.000 y 22.000 fueron por Spn. Según expertos de OMS las NAC causaron la

pérdida de 617.000 “años de vida ajustados en función de discapacidad”

(AVAD), medida del nº de años de vida que se pierden por motivo de

enfermedad, discapacidad o muerte prematura.

Una evaluación de todas las publicaciones disponibles, generado en un

simposio realizado en S. de Chile en 2007, señaló que la tasa de NAC

probablemente bacteriana en < de 2 años confirmada por la Rx de tórax

digitalizada con observador único, para América Latina y Caribe, era de

2000/105. La de NAC por Spn de 51/105, con una letalidad del 8% (14). En un

estudio de vigilancia de NAC realizado en S. de Chile por Rossana Lagos y

col., se informó para < de 1 año de edad una tasa de 90,6/105 (retrospectivo).

Los factores de riesgo de morbilidad y mortalidad fueron: bajo peso al nacer,

falta de alimentación al pecho materno, desnutrición, hacinamiento.

La mortalidad por NAC en los últimos 10 años se redujo en un 30%

aproximadamente, según datos del J. Hopkins (Sazabal y col.). En parte por

mejoría de las condiciones socioeconómicas y culturales, pero se estima que



un factor importante fue mayor alerta de la familia para la consulta

temprana, y de los servicios de salud para un diagnóstico y tratamiento más

oportunos. Sin embargo no hubo investigaciones operativas representativas

que confirmen esta presunción.

No se dispone en nuestro país de datos epidemiológicos confiables y continuos

a nivel nacional sobre incidencia y mortalidad por NAC en niños, salvo el

publicado por el INE de Santa Fé (Dr. Bossio), en base a datos de la Dirección

de Estado y Salud, del Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación; las tasas

de mortalidad por 1.000 RN vivos oscilaron entre 2,02, 2,7, 1,97 para Bs. As.,

San Juan y Santiago del Estero respectivamente, y 0,54, 0,66, 0,7 para

Córdoba, La Pampa y San Luis respectivamente. En similar período en El

Salvador fue de cerca de 3/1000 y en Cuba de 0,48/1000. Vemos diferencias

importantes según las jurisdicciones. Se estimó que correspondieron a NAC el

48% de estas muertes, la mayoría de causa bacteriana y por Spn (ver más

adelante datos de estudios de campo realizados en el país a través de OPS).

Disponer de esta información es esencial para justificar la inclusión de una

vacuna efectiva en particular para niños menores de 2 años, evaluando la

relación costo/beneficio.

En el período 1º Noviembre 2002 - 30 Octubre 2005 en Argentina se

desarrolló un estudio a través de OPS con el objetivo de determinar la carga

(incidencia) de neumonía probablemente bacteriana (NPB), y NAC

neumocócica documentada en < de 5 años de edad, en los Departamentos de

Concordia y Paraná, Pcia. de Entre Ríos (coordinador Raúl Ruvinsky), y el

Partido de Pilar, Pcia. de Bs. As. (coordinadora Ángela Gentile). Se incluyeron

más del 90% de niños con diagnóstico clínico de NAC. Se aplicó un protocolo

genérico de OPS, evaluando todas las Rx. de tórax digitalizadas por los

pediatras tratantes, y por un único experto (Dr. Fernando Gentile: radiólogo de

referencia). El diagnóstico fue a doble ciego, para establecer el nivel de

concordancia en la interpretación del infiltrado de consolidación y mayor

seguridad diagnóstica. En todos los estudios sobre efectividad de vacunas

conjugadas para Spn se utiliza esta metodología, por el muy bajo aislamiento

de Spn (< del 10%). Las tasas halladas por 100.000 niños < de 5 años para

2003 fueron: Concordia, 1189.0, Paraná, 709.7, Pilar 962.9, con un moderado



descenso en 2004 y 2005. El promedio anual de incidencia de NPB en < de

2 años fue de 1.500/100.000. (Alrededor de 25.000 casos anuales). Tregnaghi

y col. informaron en la ciudad de Córdoba, Argentina, utilizando similar

metodología, una tasa de NPB, en niños < de 2 años, de 2.422/100.000. La

tasa de infecciones invasivas por Spn fue de 206,8/100.000. El estudio incluyó

búsqueda activa en internados en hospitales y pacientes ambulatorios. Según

un informe del Ministerio de Salud de la Nación, para 2004, la tasa de

neumonía a nivel país en niños fue de 350/100.000, lo que sugiere un sub-

registro importante, y destaca la importancia de organizar estudios prospectivos

de incidencia con base poblacional.

Meningitis: Para el año 2009 se registraron a nivel país 250 casos causados

por neumococos (previamente oscilaba entre 300 y 400 casos anuales), la

mayoría en < de 2 años de edad. La denuncia activa y el aislamiento son más

frecuentes para esta patología. La tasa calculada para < de 5 años es de

14/100.000, no todos los casos tienen aislamiento de germen. Es una

localización menos frecuente pero de especial riesgo, por la elevada mortalidad

(10-20%) y secuelas neurológicas en 30% de los sobrevivientes, en este grupo

predomina: retardo mental (19%), Pérdida de audición (17%), convulsiones

(15%), parálisis motoras (11%), según datos de Pilkis y col.

Las bacteriemas neumocócicas son frecuentes, a veces de resolución

espontánea. No se dispone de datos a nivel nacional sobre incidencia anual,

pero sabemos que también predominan las causadas por Spn, a partir del uso

universal de la vacuna anti-H. influenzae b.

Los estudios de vigilancia epidemiológica de Spn:

A partir de fines de la década de los 80 la diseminación epidémica de clones de

Spn resistentes a penicilina y otros antimicrobianos, ha complicado la

estrategia para el tratamiento empírico de algunas infecciones neumocócicas.

Con el logro de las nuevas vacunas conjugadas de elevada inmunogenicidad a

partir de las 6 a 8 semanas de vida, se intensificó la necesidad de conocer la

epidemiología de las infecciones causadas por Spn, lo que permitiría

determinar cuál es la vacuna de mayor costo / beneficio para cada país o

región. Surgió la necesidad de vigilar la evolución de los serotipos (ST)



predominantes y su resistencia a los antibióticos, que tendrían diferencias

geográficas, por grupos de edad, y posibles cambios temporales. Todos estos

factores condicionaron en diversas partes del mundo que se organizaran

estudios a nivel nacional para monitorear la situación epidemiológica de este

agente, que es prevalente como causa de infecciones en la comunidad en

todas las edades.

La Oficina Sanitaria Panamericana (OPS) a través del grupo “Sistema Regional

de Vacunas” (SIREVA), ha implementado a partir de 1994 un programa de

vigilancia de los ST de Spn aislados de infecciones invasivas en niños < de 6

años. Inicialmente 6 países: Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México y

Uruguay fueron seleccionados por su capacidad operativa clínica y laboratorial,

contando con apoyo técnico y financiero del CIDA (Canadian Investigation

Development Agency), del laboratorio de Estreptococos de la Universidad de

Alberta (Edmonstond), que actuó como centro de control de calidad, y del CDC

de Ottawa, Canadá. El programa se basó en una red de laboratorios que en

nuestro país se centró en el Instituto Nacional de Microbiología Anlis Dr. Carlos

G. Malbrán. En la actualidad participan más de 20 países de América Latina y

en Argentina se han incorporado a la fecha 39 centros pediátricos,

pertenecientes a 17 provincias, entre públicos y privados, ubicados a lo largo y

ancho del país. Es coordinado por las microbiólogas Alejandra Corso y Mabel

Regueira (previamente la Dra. Alicia Rossi, fallecida prematuramente), el

coordinador clínico es el Dr. Raúl Ruvinsky.

Actualmente el laboratorio Adolfo Lutz de San Pablo actúa como centro de

referencia regional de control de calidad para el Cono Sur.

La vigilancia continuada de infecciones invasivas por Spn a través de la

serotipificación es necesaria por diversas razones:

1. existen diferencias geográficas en la distribución de los tipos capsulares

entre los países y aún en regiones del mismo país

2. La distribución según grupos etarios no es similar

3. Se han observado variaciones temporales en la prevalencia de los ST, los

que deben ser vigilados, en particular para determinar la cobertura con

las nuevas vacunas conjugadas.



A partir de 1996-97 se iniciaron presentaciones a congresos y publicaciones

en revistas internacionales de los datos obtenidos por los países participantes

del SIREVA de los ST aislados y su resistencia antibiótica, registrándose

grandes coincidencias y algunas características diferenciales..

Para el año 2005 se habían evaluado en Latino América más de 12.000

aislamientos obtenidos de materiales previamente estériles (sangre, líquido

pleural, LCR, líquido peritoneal o articular), en niños < de 6 años con

infecciones invasivas, que fueron aportados por los países; los ST

predominantes fueron: 14 (28.6%), 6A/6B (13.0%), 5 (9.1%), 1 (8.3%), 18C

(6.4%), 23F (6.4%), 19F (4.6%), 19A (3.5%); otros menos frecuentes fueron:

9V, 7F, 3, 4, etc. Los primeros 7 ST representaron el 76.3% de los casos

incluidos, y los primeros 12 el 89.5%. Se comprobó una diferente distribución

de algunos ST según la región: el 5 y 1 fueron infrecuentes en la región norte

del continente (en particular México), menos del 5%, mientras que fueron

importantes en el cono sur (Argentina, Brasil, Chile), el promedio es de 10% y

14% respectivamente; las diferencias fueron significativas (p< 0.0005).

Inversamente el ST 23F tuvo una incidencia de 14% en la región Norte vs. 4%

en el Sur (p< 0.001). Estos datos corroboran que en cada sitio se debe realizar

vigilancia para conocer los ST predominantes, que pueden tener diferencias

regionales importantes.

Los estudios moleculares determinaron la diseminación clonal de Spn, en

especial los que tenían sensibilidad disminuida a penicilina (SDP): En la región

norte, incluyendo EE UU, se diseminó el clon de origen francés 23F mientras

en el sur predominó el clon de origen español 9N-14, lo que explica las

diferencias mencionadas.

La resistencia a los antibióticos se incrementó en Argentina igual que en otros

países a través de los primeros años del estudio: Utilizando los puntos de corte

tradicionales fijados por organismos internacionales: sensible (S) < 0.06 µg/ml;

resistencia intermedia (RI) 0.06-1.0 µg/ml; resistencia alta (RA) > 2 µg/ml, la

sensibilidad disminuida a penicilina (SDP) era menor del 20% en 1993,

ascendiendo a más del 35% en 1996; posteriormente se mantuvo estable con

variaciones: en 2003 era de 33,8% (RA 13%), en 2004 de 32,1% (RA 5%) y en



2005 de 40% (RA 11%). Se registraron algunas diferencias entre los

países, La SDP más elevada se observó en México (51%), la menor en Brasil

(21%) y Colombia (23%). En los últimos años hubo un incremento de los

niveles de SDP en estos últimos 2 países, manteniéndose siempre más

elevada en México.

Algunos serogrupos se asociaron a resistencia antimicrobiana, en particular: 14

(75%), 6, 9, 19, y 23. En particular el ST 19A, expresó un clon con elevada

multiresistencia, es aislado en colonización faríngea con incrementada

frecuencia posteriormente a la implementación amplia de la vacuna conjugada

heptavalente en Estados Unidos y otros países (fenómeno de reemplazo).

Situación epidemiológica en la República Argentina:

Datos del período 2004-2007 fueron recientemente presentados, y aceptados

para publicación en J. of Pediatric Infectious Diseases 2010 (en prensa):

El Instituto Anlis Malbran recibió de 39 hospitales que representan las 4

regiones geográficas del país, 2205 Spn aislados de infecciones invasivas. Se

destaca que es el único estudio de vigilancia a nivel nacional, se consignaron

algunos datos: género masculino 56,7%, < de 2 años 66,8%, la distribución

mensual demostró predominio en los meses fríos e inicio de primavera (Junio-

Septiembre). Los sitios de aislamiento más frecuentes fueron: sangre (47,4%),

LCR (26,5%), L. pleural (22,8%). Correspondió a las NAC 56,7%, meningitis

26,2%, sepsis o fiebre sin foco 12,6%. En el 1° año de vida predominó

meningitis vs. NAC (OR: 1,9 (95% IC: 1,7-2,1), p<.0001, igual que las

bacteriemias vs. NAC (61,6% vs. 32,9%), p<.0001. En > de 2 años por el

contrario NAC fue más frecuente que meningitis, en coincidencia con otros

informes internacionales.

Se identificaron 49 ST, siendo los más frecuentes: 14 (31.7%), 5 (13.1%), 1

(10.5%), 6B (6.5%), 7F (4.3%), 9V (3.2%), 19A (3.5%), 18C (3.3%), 23F (2.9%),

19F (2.6%), 6A (2.5%), 3 (1.5%). Los ST 1 y 5 fueron prevalentes en < de 2

años de edad: OR 0.21 (95% CI: 0.15-0.28), p< 0.0001, y OR 0.50 (95% CI:

0.38-0.65), p< 0.0001, respectivamente.

Son significativos algunos cambios registrados comparando períodos más

recientes: en el 2004-07 vs. 2000-03, hubo disminución del ST 14 (25,8% vs.



35,3%), OR 1.37 (95% CI: 1.1-1.6), p= 0.0004. e incremento del ST 1

(13,8% vs. 7,5%), p= 0.0005)

Se halló distribución diferente según grupos etarios (< de 2 años vs. > 2 años), de los ST 1 y 5, como se observa en la tabla 1: Tabla N° 1

Serotipo < 2 años > 2 años

1 5,4 % 20,5% (p < 0.0001)

5 10,2% 18,8 % (p < 0.0001)

Tipo 1: OR 0,2 (95% IC: 0,14-0,25)

Tipo 5: OR 0,5 (95% IC: 0,38-0,70

Cuando se analizó por separado el grupo con NAC en los < de 2 años, los ST 1

y 5 tuvieron también menor proporción:

Tabla N° 2

Serotipo < 2 años > 2 años

1 6,9 % 29,5% (p < 0.0001)

5 11,3% 27,7% (p < 0.0001)

El ST 14 fue más prevalente en niños < de 2 años con neumonía vs meningitis:

36,4% vs. 22,5% respectivamente.

Lo importante a destacar a través de estos datos epidemiológicos, es cuál sería

la cobertura lograda a nivel país para las 3 vacunas conjugadas ya disponibles,

de 7, 10 y 13 ST, que serán descriptas más adelante: 52.2%, 79.9% y 86.1%

respectivamente. Para la heptavalente (Prevenar de Pfizer), única disponible

hasta comienzos del 2010, la cobertura en < de 2 años fue de 59,5% y para <

de 2 años con NAC de 66,9%, mientras que para meningitis no superó 50% en

cualquiera de los grupos evaluados. Esto más los elevados costos condicionó

que no fuera incorporada al calendario nacional, a pesar que demostró

excelente inmunogenicidad

Los ST con algún nivel de resistencia fueron: 14 (75,3%), 6B (54,9%), 19A

(48,7%), 23F (30,1%), 19F (26,1%), 9V (24,6%), 4 (23,1%), 6A (5,4%), 1

(1,1%), 5 (0,4%)



El CDC a través de un meta-análisis de más de 50 publicaciones que

compararon resultados del tratamiento con penicilina o ampicilina en niños con

neumonía neumocócica causada por cepas sensibles o resistentes, informaron

que no existieron diferencias en su evolución, proponiendo que se relacionaba

con la elevada concentración de los ß-lactámicos en pulmón y pleura, y

sugiriendo cambiar los puntos de corte para considerar sensibilidad del Spn:

S=1; RI=2; RA=4 µg/mL. Con estos nuevos valores, en Argentina para NAC la

RA sería solo del 1,1% y la RI del 12,1%. Entre los estudios mencionados se

incluye el que publicamos con el grupo de Uruguay sobre la base de datos del

SIREVA, coordinado por S. Deeks de Ottawa (Pediatrics, Febrero 1999). En

2008 el CLSI propuso aumentar los puntos de corte para neumonía a 2 µg/ml

(S), 4 µg/ml (RI) y 8 mg/ml) (RA), como figura en la publicación de Jacobs y col.

Se destaca que en Argentina no se detectaron aislamientos de Spn con CIM >

4 µg/mL.

2.2 Características del agente y sus aspectos epide miológicos

Desarrollo histórico de la caracterización del Spn, principales hitos:

• 1881: Luis Pasteur logró su aislamiento y desarrollo en cultivo

• 1882: Se determinó que era la principal causa de las neumonías

bacterianas

• 1884: El desarrollo de la técnica de Gram permitió distinguir neumonía

neumocócica de otras neumonías

• 1902: Neufeld demostró hinchamiento de la cápsula (Quellung) con

antisueros tipo-específicos, permitiendo la serotipificación

• 1904: Opsonización del Spn demostrado por Neufeld y Rompan

• 1913: Lister demostró desarrollo de anticuerpos tipo-específicos

• 1930: Francis: comprobó que los polisacáridos capsulares son

inmunogénicos para los humanos

Spn es una de las especies del género Streptococcus, perteneciente a la

familia Streptococcaceae. Son cocos Gram +, de forma esférica u ovoidea,

agrupados generalmente en pares; catalasa -, anaeróbicos facultativos. Son

relativamente exigentes en los medios de cultivo; se dividen en especies según



el perfil hemolítico que presentan en agar sangre, medio en que no produce

beta-hemólisis. Para diferenciarlo de otras especies de estreptococos se utiliza

la prueba de sensibilidad al disco de optoquina, que inhibe su desarrollo,

permitiendo así el diagnóstico en la mayoría de los casos. La prueba más

valiosa para su identificación es la solubilidad en sales biliares (desoxicolato y

taurocolato de sodio), que favorecen la acción de las enzimas autolíticas,

produciendo la lisis celular; debe evitarse la incubación prolongada ya que se

favorece la acción de las autolisinas que destruyen la bacteria. En medio sólido

forma colonias alfa-hemolíticas con una depresión central, lo que las diferencia

de Streptococcus viridans.

En conclusión: Spn es identificado en el laboratorio por las siguientes

características:

1. alfa-hemólisis en agar sangre con ausencia de beta-hemólisis

2. Susceptibilidad en el disco de optoquina

3. Prueba de catalasa negativa

4. Solubilidad en sales biliares

La pared de Spn, formada por ácido teicoico y peptidoglicano, activa la vía

alterna del complemento y estimula la producción de citoquinas; produce varias

toxinas aunque no se ha determinado cual sería su rol patogénico específico.

La neumolisina, relacionada con la hemolisina O, se libera durante la autólisis,

tiene propiedades dermotóxicas y puede producir anemia hemolítica; inhibe la

migración de leucocitos polimorfonucleares, la fagocitosis y la acción

microbicida sobre el neumococo ya fagocitado. Es importante la acción tóxica

sobre las células endoteliales del pulmón, favoreciendo la neumonía lobar. La

neuraminidasa es producida en la fase de crecimiento logarítmico, es

antigénica y específica de especie, contribuyendo a la invasión de los tejidos.

Caracterización: La serotipificación se realiza en base a la técnica de

Quellum, que consiste en la observación de hinchazón capsular en presencia

de antisueros neumocócicos específicos, producidos por el Statens

Seruminstitute de Copenague, Dinamarca. Es una técnica laboriosa que sólo

se utiliza en estudios epidemiológicos. Se clasifican por ST siguiendo la

nomenclatura Danesa, con los factores correspondientes que pueden ser

varios en un mismo serogrupo (6A/B, 7A/F, 9N/V, 10F, 23A/F, etc.). Se han



identificado actualmente 91 ST (el nº 91 es 6C), aunque alrededor de 40

están implicados en infecciones invasivas de la infancia. Los ST 14, 6, 18, 19,

23, 4, 9, 7, 1 y 3 en orden decreciente produjeron históricamente la mayoría de

las infecciones en los niños, aunque no se incluyó en estas estadísticas datos

latinoamericanos representativos. Se comprobaron reacciones cruzadas entre

algunos de los ST, como 6A y 6B (actualmente en discusión).

Entre 10 y 12 ST están implicados en el 80 % de infecciones invasivas

La resistencia a penicilina se relaciona con cambios en 6 proteínas de unión a

penicilina (PBP) por mutaciones genéticas del ADN, sin relación con

producción de beta-lactamasas. Su incremento se desencadenó por el uso

indiscriminado de ATB, en especial cefalosporinas de 3° generación. Las

siguientes PBP’s se identificaron en la resistencia a antibióticos:

para penicilina: PBPs 2X, 2B, IA

para cefotaxima: PBPs 2X, IA

Los estudios genéticos moleculares determinaron la presencia de un operón, el

Mur MN, que codifica para la resistencia a penicilina (Tomasz, Corso y col.). La

electroforesis en gel de campos pulsados (PFGE) permitió conocer la

diseminación clonal en diversos países, incluida la Argentina.

Con técnicas de fingerprint se hallaron algunas propiedades que se relacionan

entre otras, con su capacidad invasiva y con cambios en la sensibilidad a los

antibióticos:

a) Adquisición de un cassette de ADN que codifica la producción de una

cápsula diferente incorporando material genético de otros neumococos

(competencia y transformación)

b) Adquisición de otros fenotipos por cambios de su tipo capsular

2.3 Agente inmunizante

A) La vacuna polisacárida de 2º generación, contiene 23 serotipos (23-

Valente), fue licenciada en 1982.

B) A partir de fines de los 80’s se iniciaron estudios con vacunas conjugadas de

polisacáridos con una proteína transportadora (carrier), lográndose 3

conjugados de 7, 10 y 13 ST, que demostraron inmunogenicidad en

lactantes, con similar tecnología a la utilizada para la vacuna conjugada

contra H. influenzae tipo b.



A) Vacuna 23-Valente:

Contiene antígenos polisacáridos capsulares de los ST: 1, 2. 3, 4, 5, 6B, 7F, 8,

9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F,

conteniendo 25 µg. de cada uno. No contiene adyuvantes, tiene fenol o

timerosal como preservativos. Se conserva a 2°-8° C , manteniendo su

estabilidad 24 meses.

Esta vacuna cubre más del 80-90% de los Spn aislados de NAC y meningitis, lo

que es similar para todos los países del mundo. Como otros polisacáridos,

induce respuesta exclusiva de anticuerpos humorales, sistema que es

inmaduro en niños < de 2 años, por lo que este grupo etario no logra respuesta

inmunitaria. Los anticuerpos son de corta duración: 3 a 5 años. Esta vacuna no

erradica Spn de los sitios de colonización nasofaríngea.

B) Vacunas conjugadas: ST que las integran:

• 7-Valente (Prevenar-7 de Pfizer): 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, y 23F:

conjugada con la proteína transportadora (carrier): CRM 197 (20 ug),

contiene 2 ug por ST, excepto para 6B que es de 4 ug

• 10-Valente (Synflorix de GSK): Incorpora los ST 1, 5, 7F: conjugada

con la proteína D de H. influenzae como carrier. Puede ser indicada a

todos los niños hasta los 2 años de vida

●13-Valente (Prevenar-13 de Pfizer): Incorpora además los ST 3, 6A,

19A, conjugada con el mismo carrier.que Prevenar 7. Indicada para

todos los niños hasta los 5 años de vida (ver más adelante)

Principales características de la vacuna 7-Valente, única con amplia

experiencia actualmente en programas de vigilancia de eficacia:

• Es inmunogénica a partir de la 6° semana de vida

• Erradica los ST de la vacuna que colonizan nasofaringe

• Tiene memoria inmunológica cuya duración debe ser evaluada



• Produce inmunidad de rebaño (en contactos no vacunados) al

suprimir la diseminación de cepas de la vacuna que colonizan fauces

• Existe reemplazo de ST colonizantes en fauces, cuyo impacto clínico no

ha sido determinado

2.4 Indicaciones

Vacuna polisacárida 23-Valente:

Está indicada en huéspedes especiales mayores de 2 años de edad, para las

siguientes condiciones de riesgo, según el ACIP (Advisory Committee on

Immunization Practices), de la Academia Americana de pediatría, aprobadas

por el CDC de Atlanta (EEUU):

- Asplenia

- Anemia drepanocítica

- Inmunodeficiencias (*)

- Enfermedad. renal crónica (insuficiencia renal, sindrome nefrótico.)

- Asma severa corticoide dependiente

- Cardiopatías crónicas

- Enfermedades crónicas de pulmón: Enfermedad Fibroquística, Displasia

Bronco Pulmonar (DBP), enfisema

- Enfermedad hepática crónica

- Transplantados

- Implante coclear

- Diabetes

(*) HIV y otras, primarias y secundarias

Para esplenectomía programada (PTI, Hodgkin, etc.), indicarla 2 semanas

antes del procedimiento y administrar profilaxis con penicilina en forma

prolongada (mínimo 1 año), por posible falla de la vacuna en evitar la sepsis

neumocócica (más de 50% de mortalidad). Para implante coclear también debe

indicarse como mínimo 2 semanas antes del procedimiento

Fuente: CDC de Atlanta - Academia Americana de Pedi atría (AAM-2006)



2.5 Vacunas conjugadas: Racionalidad para su desarr ollo:

A. Fundamentos inmunológicos para la utilización un iversal de vacunas

conjugadas:

Los polisacáridos de la cápsula bacteriana son antígenos (Ag) independientes,

inducen solo síntesis de anticuerpo (Ac) de tipo IgM por el Linfocito B (L-B), por

inmadurez del sistema en < de 2 años de edad. No tienen capacidad de

generar memoria inmunológica. Cuando interviene el mecanismo Linfocito T (L-

T) dependiente al conjugar el polisacárido con la proteína transportadora, con

colaboración de los CD4 + LB, se incrementa la respuesta resultando en:

1. Proliferación y diferenciación de L-B

2. Producción de Ac de alta afinidad

Se logran L-B de vida prolongada que producen Ac continuamente de varios

isotipos de IgG. En particular se logra producción de L-B de memoria, con

rápida capacidad de segregar Ac ante exposición al mismo Ag (Smith DH et al,

Pediatrics 1973; 52: 637-44)

B. Fundamentos epidemiológicos:

- Existe carga significativa de enfermedad invasiva en < de 2 años, mayor en

países en desarrollo

- Mortalidad elevada por NAC en < de 1 año, en particular en países

sub-desarrollados

- Incremento de la resistencia de Spn a los antibióticos

- Escasa respuesta de Ac. en niños < de 2 años a la vacuna polisacárida 23-V

- Falla de la vacuna 23-V para reducir la colonización faríngea

- Inmunidad de rebaño en los contactos de vacunados

- Respuesta inmunitaria elevada para todos los ST en < de 2 años de edad

- Erradica S. pneumoniae de fauces, disminuyendo su diseminación

- Desarrolla memoria inmunológica, cuya duración debe ser evaluada.

La superficie mucosa actúa como la primera barrera de defensa contra la

invasión bacteriana, por lo que la reducción de la colonización nasofaríngea es

de gran importancia. La reducción de la colonización con cepas resistentes a

penicilina es > de 90% según datos publicados.



Indicaciones para EEUU de la vacuna 7-Valente, apro badas por la AAP,

ACIP, AAFP (asociación de médicos de familia)

• Todos los niños de 2 a 23 meses en forma universal

• Todo niño de entre 24 y 59 meses con alto riesgo de enfermedad invasiva

por Streptococcus pneumoniae:

- Afro - Americanos, Americanos Nativos y Nativos de Alaska

- Anemia a células falciformes, HIV y Enfermedades crónicas

- Niños inmunocomprometidos

Indicaciones actuales de las vacunas conjugadas en la Argentina:

1. Para niños < de 2 años que integran grupos de ri esgo según el ACIP (ver

Libro azul de la Soc. Argent. de Pediatría), en particular:

- Anemia de célula falciforme y otro tipo de anemia con acortamiento de la

vida media del glóbulo rojo

- Asplenia funcional o anatómica

- HIV

- Inmunodeficiencia primaria y secundaria

- Transplantados

- Fístulas del LCR

- Cardiópatas

- RNPT <1.500 gr

- Enfermedad renal crónica (Insuficiencia Renal, síndrome nefrótico)

- Enfermedad hepática crónica.

- Enfermedad Fibroquística

- Enfermedades crónicas de pulmón

- Pacientes bajo terapia inmunosupresora (quimioterapia, radioterapia,

corticoides a altas dosis)

- Implante coclear

- Diabetes

Fuentes: American Academy of Pediatrics: Red Book 2 006; ACIP (MMWR 2000) Amer. Acad. of Family Physicians http://afp.org/policy



La recomendación de expertos es extender la edad en niños con factores

de riesgo a 5 años.

2. Indicaciones para población general:

En la actualidad la indicación de las nuevas vacunas conjugadas en menores

de 2 años inmunocompetentes, sin factores de riesgo, depende de la decisión

del pediatra y la familia.

Recientemente (2009) Costa Rica y Uruguay incorporaron la vacuna conjugada

Prevenar 7-V en su calendario nacional, con un esquema primario de 2 dosis:

2° y 4° mes, y refuerzo a los 12-15 meses (por meno res costos), bajo protocolo

de evaluación de eficacia, Este esquema fue aplicado en Québec (Canadá) y el

Reino Unido, con resultados similares al régimen clásico de 3 dosis y refuerzo

a los 12-15 meses. Lo que ha quedado fuertemente establecido es la

necesidad siempre del refuerzo al año de edad. Uruguay ya cambió el

esquema a Prevenar-13, al ser licenciada por la FDA de EEUU.

En Argentina y otros países de Latino América Prevenar 7-V no fue incorporada

al calendario nacional por diversas razones: Baja cobertura para los ST

prevalentes en infecciones invasivas en menores de 2 años (< 70%). Alto

costo, alrededor de 100 dólares la dosis (descendería a menos de U$S 30

dólares si la adquiriera el estado).

Recientemente el Ministerio de Salud de la Nación , en acuerdo con expertos

que representan las diferentes sociedades científicas, decidió incorporar al

calendario nacional uno de los dos nuevos conjugados (Synflorix de GSK de 10

ST o Prevenar-13 de Pfizer de 13 ST) para todos los < de 2 años. Ambas

cumplen los requerimientos para Argentina y otros países de Latino América al

incorporar los ST 1 y 5, que representan alrededor del 24 % de los aislados en

infecciones invasivas. La decisión final dependerá de los costos y de cual es el

objetivo buscado: Prevenar -13 tiene el beneficio de ampliar la cobertura de

infecciones invasivas , Synflorix tiene probable beneficio extendido a OMA por

H. influenzae tipo b



2.6 Esquemas de las vacunas anti-neumocócicas. Vía y dosis

Vacuna polisacárida de 23 serotipos:

Se administra una única dosis de 0,5 mL por vía intramuscular en > de 65 años

de edad inmunocompetentes. En niños con inmunodeficiencia, se puede indicar

solo una 2° dosis a los 3 a 5 años de la dosis inic ial (existe riesgo de fenómeno

de Arthrus si el nivel de anticuerpos anti-neumocócicos circulante previo es

elevado).

Vacuna conjugada 7-valente:

Serie primaria: 3 dosis de 0.5 ml, a los 2, 4, 6 meses, por vía intramuscular

- Intervalo entre dosis no menor a 4 semanas.

- Edad mínima de vacunación 6° semana de vida

Refuerzo: A los 12 a 15 meses (no menos de 2 meses posterior a la serie

primaria)

N° de dosis recomendadas según la edad del niño:

Cuadro N° 1 Edad N° de dosis

2 a 6 meses 4 (*) 7 a 11 meses

3 (#)

12 a 23 meses

2 (°)

(*): 3 dosis con intervalo de 2 meses y refuerzo de spués del año de vida (#): 2 dosis con intervalo de 2 meses y 3º dosis d espués del año (°): con intervalo de 2 meses A partir de los 24 meses 1 dosis es suficiente

2.6 Inmunogenicidad y eficacia clínica:

Vacuna polisacárida 23-Valente

La efectividad de la vacuna polisacárida 23-Valente para disminuir el riesgo de

enfermedad invasiva varía con factores del huésped:

- En niños mayores de 2 años es del 70-80%, disminuye con la edad: en

adultos de 65 años y más es alrededor de 65%.

- En pacientes adultos HIV positivos, la eficacia global fue de 76%, mayor en el

grupo de raza blanca vs. raza negra en EEUU (Breiman RF y col).

La inmunogenicidad de los ST es variable, como se observó en un estudio

comparativo con la vacuna conjugada 7-Valente (ver más adelante)



Esta vacuna tiene escasa memoria inmunológica, siendo limitada la

duración de los anticuerpos específicos

Vacuna conjugada 7-valente:

Cuáles son los informes de inmunogenicidad y eficacia de la vacuna 7-V en

algunas regiones de EEUU ?

Los estudios de inmunogenicidad de los ST demostraron respuesta

inmunológica elevada, mayor que la observada con la vacuna polisacárida 23-

valente como se observa en el estudio publicado por Sorensen y col.:

Cuadro N° 2

Vacuna anti-Spn 7-Valente vs. polisacárida 23-Valen te: Respuesta de anticuerpos (N = 17) Vacuna 7-V Vacuna 23-V Serotipo µg/ml µg/ml 4 1,11 0.30 6B 0,46 0.20 9V 0.80 0.29 14 1.88 0.27 18C 0.98 0.32 19F 1.24 0.34 23F 0.87 0-16 Fuente: Sorensen y col. 1998

Los primeros estudios que demostraron la eficacia de la vacuna 7-Valente

fueron publicados por Black y Shinefield en el 2000, aplicando el siguiente

protocolo, que incluyó 3 dosis al 2°, 4° y 6° mes, con refuerzo al 12-15 mes:

- 23 centros médicos del Kaiser Permanente Estudio (California); doble ciego.

- N = 37,868 niños sanos, enrolados entre Octubre de 1995 y Agosto de 1998

- Randomización: Vacuna Pnc-CRM-7 o vacuna antimeningocócica conjugada

grupo C (grupo control).

La efectividad para ST de la vacuna que causaban enfermedad invasiva fue del

97,4% por protocolo: p<0.001 (Black S, Shinefield H et al. Pediatr. Infect. Dis.

J. 2000;19:187-195. Estos resultados condicionaron su aprobación por el FDA

para todos los < de 2 años en EEUU.

Rennels MB y col. publicaron en Pediatrics 1998 un estudio que incluyó 212

niños de 2 meses de edad. Se aplicó Pnc-CRM-7 o vacuna antimeningocócica

grupo C a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad.



a) Los 7 serotipos de la vacuna 7-Valente fueron inmunogénicos

b) Las 4 dosis indujeron una respuesta anamnésica para los 7 ST incluidos

en la vacuna.

c) Los niveles de anticuerpos previos al refuerzo declinaron pero

permanecieron protectores.

d) Se registró rápida respuesta a las dosis de refuerzo.

e) No hubo interferencia con la administración concomitante con vacunas

de uso rutinario

f) Se comprobó reducción de la colonización nasofaríngea

En la Unión Europea: La vacuna 7-Valente fue introducida en < de 2 años en

11 de 28 países como recomendación universal (Lopalco y col.)

La evaluación en diversos análisis demostró reducción significativa de

infecciones neumocócicas invasivas (Phoeling y col. 2006). Whitney y col. del

CDC de Atlanta publicaron datos en 2003, que demostraron la declinación de

enfermedad neumocócica invasiva después de la introducción de la vacuna.

Una evaluación realizada en varios estados de EEUU informaron una

dramática disminución de las tasas de infecciones invasivas por Spn a partir del

2000 con la indicación universal a menores de 2 años: de 80-110/100.000

previa a menos de 10/100.000 (Shinefield, Klein J, Pelton S, Kaplan S y otros)

Importancia Clínica de la vacunación universal según datos de los países

donde los ST cubren más del 80% de los ST aislados en infecciones invasivas:

- Reduciría la transmisión de neumococos

- Reduciría la diseminación de ST resistentes en la comunidad

- Redujo la incidencia de neumonía, bacteriemias y meningitis bacterianas en

los países donde se la utilizó ampliamente, especialmente en EEUU, donde

alcanzó elevada cobertura (ellos no tienen incidencia significativa del 1 y 5,

que son prevalentes en Sud-América), como fue publicado en diversos

estudios)

La eficacia para OMA de la vacuna 7-valente, según los datos publicados por

Black y Shinfield, fue menor, alrededor del 10% (24.9% para disminución de

colocación de tubos de timpanostomía



Efectividad de la vacuna conjugada 7-Valente: beneficios informados:

• Disminución de portadores

• Disminución del número de colonizados con cepas resistentes (97%)

• Disminución de la transmisión de cepas resistentes

• Disminución de probabilidad de infección por cepas resistentes (95%)

• Disminución del uso de antibióticos (OMA, Bacteriemia oculta, neumonía,

meningitis)

2.7 Efectos adversos

Tanto la vacuna polisacárida 23-Valente como las 3 vacunas conjugadas,

tuvieron efectos adversos mínimos y transitorios.

Locales: eritema, induración, dolor, ocurren en 30 a 50% de los vacunados,

son leves, bien tolerados, de corta duración (1 a 3 días).

Sistémicos: fiebre es una reacción infrecuente. Para la vacuna 7-Valente se

observó T° > de 38°-39° C en 13,4% de vacunados, po st-4° dosis, y T° > de

39° C solo en 1,2% de los casos. Una reacción sisté mica severa con la vacuna

polisacárida 23-Valente, reflejaría presencia de anticuerpos previos, casi

exclusivamente relacionada con indicación inadvertida de una dosis previa, con

intervalos cortos, menores de 3 años.

2.8 Contraindicaciones

Las vacunas anti-neumocócicas están contraindicadas en el embarazo, aunque

cuando se administraron a embarazadas en situaciones de especial riesgo o

inadvertidamente no se registraron complicaciones. La vacuna 23-V no tiene

otras contraindicaciones, excepto una reacción severa a una dosis previa, igual

que las vacunas conjugadas.

2.9. Uso de las vacunas anti-neumocócicas en situac ión de brote y

manejo de contactos

No tienen indicación para brotes, las infecciones neumocócicas de cualquier

localización son endémicas, no configuran brotes epidémicos



2.10 Conclusiones:

1. Los potenciales beneficios del uso de estas vacu nas son:

- menor uso de antibióticos y menor impacto en la resistencia antimicrobiana.

- Reducción en la utilización de métodos diagnósticos (hemocultivos, punción

lumbar etc) y otros procedimientos invasivos

- reducción en el número de visitas hospitalarias

- por efecto rebaño al inmunizar niños < de 2 años se extiende la protección

a otros grupo no vacunados, incluyendo adultos (se comprobó eficacia en

esos grupos en reducción de casos de neumonía)

- reducción en la circulación de cepas resistentes a penicilina y otros

antibióticos.

2. Cuáles son los inconvenientes:

- Reemplazo de ST en fauces, cuyo impacto clínico no fue determinado,

salvo un informe de Alaska, donde se lograron elevadas coberturas con la

vacuna en < de 2 años: luego de una disminución de las tasas de

infecciones invasivas, se registró un incremento, la mayoría por ST no

relacionados con la vacuna, pero afectando solo a población nativa de ese

país. Se requiere mayor documentación para extraen conclusiones

Por ahora se acepta que la relación costo/beneficio es favorable al uso

universal de vacunas conjugadas

- Altos costos, que seguramente se reducirán en el tiempo y con la situación

competitiva al ser ofrecidas por más de una empresa farmacéutica

Consideraciones sobre las 2 nuevas vacunas conjugad as ya disponibles:

Ambas incrementan la cobertura de los ST invasivos a más del 80%, por lo que

son aptas para incorporarlas a calendarios nacionales para < de 2 años en

nuestra región. El esquema según grupo etario es el mismo al descrito para

Prevenar 7-Valente (ver cuadro n° 1)

1. 10-Valente (Sinflorix GSK):

- Aprobada por autoridades sanitarias de Canadá (11/12/08), por países de

la Unión Europea, de Latinoamérica, Australia, Nueva Zelanda, Kenia, Turquía

y otros. Brasil la incluirá en su calendario nacional en 2010. Resultó



inmunogénica para todos los ST. Al incorporar proteína D del H.

Influenzae no

tipable (HiNT), podría tener protección ampliada para OMA y otras infecciones

por este germen

- Puede intercambiarse con la Prevenar-7 para la dosis de refuerzo al año de

Edad, no está definido todavía su intercambio durante la serie primaria

2) 13-Valente (Prevenar-13 de Pfizer)

- Aprobada por la FDA de EEUU el 24 de febrero del 2010 (informe del ACIP,

Comité Asesor Práctica de Inmunizaciones de la Academia Americana de

Pediatría). El nivel de anticuerpos fue inmunogénico (> 0,35 µg/ml) para todos

los ST después de la 3º dosis, excepto el 6B, 9V y 3, pos-4° dosis fue

inmunogénica para los 13 ST. La funcionalidad medida por opsonofagocitosis

(OPA) fue adecuada (FDA, Prevenar-13: Clinical Review of new product

license application. Rockville MD, 2010).

- Es recomendada universalmente para todos los niños entre 2 y 59 meses;

dicha recomendación se extiende a 71 meses para el grupo con factores de

riesgo ya mencionados (MMWR-ACIP: March 12, 2010 / 59 (09): 258-61)

- Se puede intercambiar en cualquier momento del plan primario con Prevenar-

7 valente (ambas tienen el mismo carrier).

En la Tabla 1 se describe el esquema indicado por el ACIP de la AAP con Prevenar 13-V para niños que no recibieron previamente Prevenar 7-V



Tabla N° 1

Edad para 1° dosis (meses) Serie primaria * dosis booster †

2 – 6 3 dosis 1 dosis: 12--15 meses

7 – 11 2 dosis 1 dosis: 12--15 meses

12 – 23 2 dosis ---

24 - 59 (niños sanos) 1 dosis ---

24 - 71 (condiciones crónicas de riesgo) § 2 dosis ---

* Intervalo mínimo entre dosis es 8 semanas excepto para niños vacunados a la edad de <12 meses para los que el intervalo mínimo entre dosis es 4 semanas. La edad mínima para administrar la 1° dosis es 6 semanas. † Administrada al menos 8 semanas después de la dosis previa. § ver en recomendaciones para niños pertenecientes a grupos de riesgo En la tabla 2 se transcribe el esquema de transición de Prevenar 7-V a Prevenar 13-V según recomendaciones del ACIP Serie primaria Refuerzo Dosis adicional de 13-vale nte

Meses 2 4 6 12+ 14-59 meses

7v 7v 7v 7v 13v - intervalo de 8 semanas 7v 7v 7v 13v - 7v 7v 13v 13v -

7v 13v 13v 13v - Fuente: www.acip,org: meeting February 2010

Esta vacuna tiene el beneficio de ampliar la cobertura para infecciones

invasivas por el ST 19 A que posee un clon de alta resistencia a los antibióticos

(produce igual que el ST 1 empiemas graves) y al ST 3, causal de OMA en

Costa Rica y otros países; los informes avalan el incremento a nivel mundial de

estos ST,

Sería recomendable su incorporación a calendario si el objetivo primordial es

disminuir la incidencia de infecciones invasivas por Spn.

Existe la recomendación de administrar 1 dosis de vacuna polisacárida 23-

Valente a niños > de 2 años, con alto riesgo a contraer infecciones por Spn,

más una revacunación 5 años más tarde, si es inmunocomprometido o padece

de asplenia anatómica o funcional.



Para aprobar una nueva vacuna conjugada las autoridades regulatorias exigen

lo que se denomina ¨correlato de inmunidad¨: es el nivel mínimo de Ac con

capacidad de inducir y predecir protección contra una enfermedad; como esta

determinación (por ELISA) no indica su capacidad funcional, es importante la

evaluación de la función de opsonofagocitosis (OPA). Los tests para demostrar

esta funcionalidad no están aun estandarizados por laboratorios de referencia.

Es por ello que el concepto de correlato de protección es crucial, ya que

permite predecir efectividad en poblaciones donde no es posible hacer estudios

clínicos de eficacia.

La concentración de Ac de 0.35 mg/ml, se establece como el nivel que

correlaciona con protección clínica contra enfermedad neumocócica invasiva

(ENI). Es importante enfatizar que el Correlato de Protección para ENI no

predice la protección individual, ni la protección contra neumonía, otitis media o

reducción de portación nasofaringea, donde los niveles necesarios para

protección podrían ser mayores. Los expertos coinciden en la necesidad de

lograr niveles más altos que 0.35 mg/ml para proteger contra enfermedad de

mucosas y colonización nasofaríngea.

Además es importante aclarar que la respuesta a la vacuna puede variar de

una población a otra.

Consideramos un compromiso de salud pública de todo s los países que

alguna de estas nuevas vacunas sea incluida en el c alendario nacional

para lograr disminuir al mínimo la morbi-mortalidad por NAC y otras

enfermedades neumocócicas invasivas (ENI); especial mente en niños

pertenecientes a familias con deprivaciones socio-e conómicas y

culturales.



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