Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Vai trò DPP4 trong tiếp cận điều trị đái tháođường lấy bệnh nhân làm trung tâm
1
PGS. TS. BS. Vũ Thị Thanh Huyền
Giảng viên, Đại học Y Hà Nội
Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Lão khoa trung ương
Cơ sở của việc sử dụng Sitagliptin trong suốt quátrình tiến triển của bệnh đái tháo đường Type 2
2
Quá trình tiến triển Đái tháo đường Type 2
Kháng insulinKháng insulin
SSảản phn phẩẩm đm đườường ng
Quá trình suy giảm chức năng tế bào beta và tăng tổng hợp Glucose
DiDiễễn tin tiếến cn củủa ba bệệnh ĐTĐ2nh ĐTĐ2
3
NNồồng đng độộ InsulinInsulin
SSảản phn phẩẩm đm đườường ng ttừừ gangan
ChChứức năng tc năng tếế bào bào BBetaeta
Chẩn đoán ĐTĐ
Reprinted with permission from Ramlo-Halsted BA et al.T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Ramlo-Halsted BA et al. Prim Care. 1999;26:771–789. 2. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4047–4058.
4–7 năm
RLDN glucose Đái tháo đường
Rối loạn Glucagon ở các bệnh nhân ĐTĐ Type 2 đóngvai trò quan trọng trong việc tăng đường huyết1
Sau các bữa ăn chứa carbohydrate, glucagon không bị giảm tiết ở các bệnh nhân ĐTĐ Type 2(n=12) so với nhóm khỏe mạnh (n=14)
Type 2 Diabetes Normal Glucose Tolerance
Glu
cose
, mg
/dL 360
330
270
300
4T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Reproduced with permission from Müller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.
90105120135150
–60 0 60 120 180 240
Glu
cag
on
, pg
/m
LG
luco
se, m
g/
Time, min
270
240
110
80
Suy giảm chức năng tế bào Beta xảy ra khi bệnhnhân tiến triển từ đường huyết bình thườngsang ĐTĐ21
Ở các BN không có ĐTĐ 2, tiết insulin tănglên đáp ứng theo mức tăng Glucose
nhưng được duy trì khi nồng độ glucose trở về bình thường1
600
800
1000
Lean NGTObese NGT TertilesIGT
Insu
lin S
ecre
tio
n R
ate,
pm
ol·
min
–1·m
–2
T2DM QuartilesỞ các BN ĐTĐ 2, tiết insulin không đáp
ứng theo mức tăng Glucose do đó nồng
5NGT = normal glucose tolerance; IGT = impaired glucose tolerance; T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Reproduced with permission from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:493–500. 2. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012;35:1364–1379.
0
200
400
5 10 15 20 25
Insu
lin S
ecre
tio
n R
ate,
Plasma Glucose, mmol/L
ứng theo mức tăng Glucose do đó nồngđộ glucose trong máu trở nên cao1
Mặc dù duy trì Insulin nội sinh, tuy nhiên các điều trị thay thế Insulin vẫn thường được yêu cầu2
Đa cơ chế bệnh sinh gây tăng đường huyết
6
Mục tiêu điều trị
Trì hoãn các tiến triển tự nhiên của ĐTĐ
Phối hợp thuốc tác động vào cơ chế đa bệnh
7
sinh gây tăng đường huyết
Duy trì đường máu ổn định tránh các biến chứng
đặc biệt là các biến cố tim mạch
Khuyến cáo và mức độ chấp nhận Insulin củabệnh nhân
8
ADA/EASD 2015: Khuyến cáo chung cho các thuốc điều trị đái tháo đường Type 21
MonotherapyMonotherapy MetforminMetforminaa
• Các bệnh nhân có HbA1c ≥9.0%, xem xétphối hợp 2 nhóm thuốc (không phải điều trịInsulin) hoặc điều trị bằng Insulin
• Nếu đơn trị bằng metformin không đạt đượcmục tiêu HbA1c theo cá thể sau 3 tháng, thêmmột nhóm thuốc thứ 2
• Thêm vào chế độ ăn, kiểm soát cân nặng và tập luyện
9
Dual Dual TherapyTherapy
Metformin Metformin + +
SUSU
Metformin Metformin + +
TZDTZD
Metformin Metformin + +
DPPDPP--4i4i
Metformin Metformin + +
SGLTSGLT--2i2i
Metformin Metformin ++
GLPGLP--11--RARA
Metformin Metformin + Insulin+ Insulin(basal)(basal)
Insulin) hoặc điều trị bằng Insulin
aUnless there are explicit contraindications. ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes; DPP-4i = dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; SGLT-2i = sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; GLP-1-RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SU = sulfonylurea; TZD = thiazolidinedione.1. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149.
một nhóm thuốc thứ 2
• Nếu 2 nhóm thuốc vẫn không đạt được mụctiêu cá thể HbA1c sau 3 tháng, thêm một nhómthuốc thứ 3
• .
ADA/EASD 2015: Khuyến cáo chung cho các thuốc điều trị đái tháo đường Type 21
MetforminMetformin ++
Triple Triple TherapyTherapy
SU +SU +TZD TZD
oror DPPDPP--4i 4i oror SGLTSGLT--2i 2i oror GLPGLP--11--RA RA oror InsulinInsulinaa
TZD +TZD +SU SU
oror DPPDPP--4i 4i oror SGLTSGLT--2i 2i oror GLPGLP--11--RA RA oror InsulinInsulinaa
DPPDPP--4i +4i +SU SU
oror TZD TZD oror SGLTSGLT--2i 2i oror InsulinInsulinaa
SGLTSGLT--2i +2i +SU SU
oror TZD TZD oror DPPDPP--4i 4i oror InsulinInsulinaa
GLPGLP--11--RA +RA +SU SU
oror TZD TZD oror InsulinInsulinaa
InsulinInsulinaa ++TZD TZD
oror DPPDPP--4i 4i oror SGLTSGLT--2i 2i oror GLPGLP--11--RARA
• Thêm vào chế độ ăn, kiểm soát cân nặng và tập luyện
10
aUsually a basal insulin (eg, NPH, glargine, detemir, degludec). ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes; DPP-4i = dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; SGLT-2i = sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; GLP-1-RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SU = sulfonylurea; TZD = thiazolidinedione.1. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149.
• Nếu điều trị bằng 3 thuốc vẫn chưa đạtđược mục tiêu sau 3 tháng:
–Điều trị tiêm (cho những bệnh nhânđang uông thuốc)
–Insulinh nền (cho các bệnh nhân đồngvận GLP-1)
–Đồng vận GLP-1- hoặc Insulin cùng vớithời gian ăn (cho những bệnh nhân tổiưu hóa điều trị bằng Insulin nền, TZD hoặc SGLT-2i
oror InsulinInsulinaa oror InsulinInsulinaa
CombinationCombinationInjectable Injectable TherapyTherapy
Metformin + Metformin + Basal insulin + Basal insulin +
MealtimeMealtime insulininsulin
Metformin + Metformin + Basal insulin + Basal insulin +
GLPGLP--11--RARA
• Not all classes of medications are reflected here. See Position Statement for additional information.
ADA/EASD khuyến cáo cá thể hóa điều trị đáitháo đường Type 21,2
Cá thể hóa điều trị là nền tảng của thành công
Tất cả các quyết định điều trị, nếu có thể, nên kết hợp với sởthích, nhu cầu và các giá trị của bệnh nhân
Nhà lâm sàng và bệnh nhân là các đối tác của nhau, 2 bên trao đổi
11
Nhà lâm sàng và bệnh nhân là các đối tác của nhau, 2 bên trao đổicác thông tin và cân nhắc các lựa chọn để đạt được sự đồngthuận
Kết nối giữa bệnh nhân và nhân viên y tế có thể làm tăng tuân thủđiều trị
ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes; T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012;35:1364–1379. 2. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149.
Sở thích của bệnh nhân trong điều trị ĐTĐ1
International Diabetes Management Practices Study questionnaire was administered to patients with diabetes in 18 countries, to assess patient preferences for diabetes treatment
Type 2 Diabetes (n=11,883)
Type 2 Diabetes, Insulin-Naive(n=7,751)
Dạng dùng (uống hoặc tiêm)
Oral vs injection was the most important driver of preference
12
qd = once daily; bid = twice daily; tid = three times daily.
1. Casciano R et al. Int J Clin Pract. 2011;65:408–414.
Dạng dùng (uống hoặc tiêm)
Nguy cơ hạ đường huyết (cao hoặcthấp)
Liều dùng(Ngày 1 lần, 2 lần hoặc 3 lần)
Tác dụng phụ (Nhẹ không đe dọatính mạng, khó chịu không đe dọatính mạng và nghiêm trọng)
Duy trì kiểm soát đường huyết (trongphần lớn thời gian so với trong mộtkhoảng thời gian và hiểm khi)
30.8630.86
18.4718.4711.6711.67
20.0720.07
19.0419.04%%%%
%%
%%%%
47.4847.48
16.9816.98
8.708.70
13.7513.75
13.0913.09%%
%%%%
%%
%%
Bệnh nhân đề kháng với Insulin
Dựa trên khảo sát trên Internet với502 bệnh nhân ĐTĐ Type 1 hoặc 2
đang được điều trị -Insulin1
Dựa trên khảo sát trên Internet- với 1250 chuyên gia người điều trị cho BN ĐTĐ2
13T1DM = type 1 diabetes mellitus; T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Peyrot M et al. Diabetes Care. 2010;33:240–245. 2. Peyrot M et al. Diabetes Med. 2012;29:682–689.
57% bỏ qua tiêm insulin Chỉ 9.7% báo cáo rằng bệnh nhâncủa họ rất thành công khi điều
chỉnh liều Insulin
ĐTĐ Type 2 là một yếu tố nguy cơ quantrọng đối với sự thiếu hụt Insulin1
20% bỏ qua “ một và lầnhoặc thường xuyên”
Nỗi sợ hãi hạ đường huyết tăng lên khi bệnhnhân từng bị 1 cơn hạ đường huyết1
Câu hỏi khảo sát trên 335 bệnh nhân bị đái tháo đường Type 1 hoặc Type 2
75
100
Type 1 diabetes
Pat
ien
ts F
eari
ng
Hyp
og
lyce
mia
, %
63.6
84.2
Các bệnh nhân “thình thoảng” hoặc “luôn” có nỗi sợ bị hạ đường huyết lạia
14
T1DM = type 1 diabetes mellitus; T2DM = type 2 diabetes mellitus.aPatients recorded the frequency of mild or moderate hypoglycemic episodes experienced during the preceding month and the frequency of severe hypoglycemia experienced during the preceding 12-month period and lifetime.bDefinitions of mild or moderate hypoglycemia as a glucose level ≤4.0 mmol/L and severe hypoglycemia requiring external assistance and plasma glucose <2.8 mmol/L were used.1. Leiter LA et al. Can J Diabetes. 2005;29:186–192.
0
25
50
Type 1 diabetes
Pat
ien
ts F
eari
ng
Hyp
og
lyce
mia
, %
37.829.9
63.6
Type 2 diabetes
After mild to moderatehypoglycemic eventb
After severehypoglycemic eventb
n=193 n=97 n=55 n=19
Bệnh nhân có hạ đường huyết từ trung bình đến nặngsẽ tăng nguy cơ ngừng thuốc điều trị1
Dựa trên phân tích hồi cứu của dữ liệu Ingenix IMPACT ≈45 kế hoạch quản lý sức khỏe với hơn30 triệu người tham gia từ tháng 1 năm 1999 đến tháng 9 năm 2008
Nguy cơ ngừng thuốc khi có trên 1 biến cố hạ đường huyếtc
OR (95% CI) P Value
15
CI = confidence interval; OR = odds ratio.aAnalysis adjusted for age, gender, region, insurance, antihyperglycemic class, and comorbidities.bDefined as any inpatient or outpatient visit associated with an ICD-9 code for hypoglycemia.cDefined as a gap of ≥30 days without any antidiabetic medication supply. 1. Bron M et al. Postgrad Med. 2012;124:124–132.
OR (95% CI)Ngừng trong vòng6 tháng
Ngừng trong hơn6 tháng tiếp theo
1.26 (1.22, 1.31)
1.14 (1.09, 1.19)
P Value
<0.0001
<0.0001
1 20
Lợi ích của Sitagliptin trên bệnh nhân đái tháođường giai đoạn sớm
16
Sitagliptin làm tăng và kéo dài Incretin hoạt động1–4
Thức ănđến ruột
InsulinInsulin
GlucoseGlucose--dependentdependent
Tụy
β-cell
Glucose Glucose FPG, PPGFPG, PPG
GIP hoạt độnga
cơ
hấp thụ glucose ngoại vi
Mô mỡ
17
aIncretin hormones GLP-1 and GIP are released by the intestine throughout the day, and their levels increase in response to a meal. GI = gastrointestinal; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial plasma glucose.1. Ahrén B. Curr Diabetes Rep. 2003;3:365–372. 2. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 3. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 4. Adapted with permission from Drucker D. J Clin Invest. 2007;117:24–32.
GlucagonGlucagonGI tract
InactiveGLP-1
InactiveGIP
α-cellGlucoseGlucose--
dependentdependent
Hepatic glucose
productionLiver
FPG, PPGFPG, PPG
DPP-4
GLP-1 hoạt độnga
XSitagliptin(DPP-4 inhibitor)
Sitagliptin có ảnh hưởng trên Incretins, Insulin, Glucagon, và đường máu
Nghiên cứ ngẫu nhiên, đối chưng, 4 giai đoạn, bắc cầu ở các bệnh nhân ĐTĐ Type 2 (N=24) Hiệu quả của sitagliptin so với placebo trên test dung nạp đường huyết(75 g)
↑GLP-1
↑GIP
↑Insulin
↓Glucagon↓Glucose
20
15
10 30060
80
100
g/m
L
pm
ol/L
Active GLP-1a C-peptidea
Glucosea
18
Data are expressed as mean ± SEM.aP<0.05 sitagliptin vs placebo for incremental AUC values after OGTT.T2DM = type 2 diabetes mellitus; OGTT = oral glucose tolerance test; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; SEM = Standard error of the mean.1. Reprinted with permission from Aulinger BA et al. Diabetes. 2014;63:1079–1092.
10
5
0–60 0 60 120 180 240
300
250
200
150
100–60 0 60 120 180 240
7060
100
20304050
Placebo
Sitagliptin (100 mg)
0
20
40
60 120 180 2400
–60 0 60 120 180 240
60
50
40
30
20
10
ng
/mL
mg
/dL
pg
/mL
pm
ol/L
pm
ol/L
–60 0 60 120 180 240
Active GIPa Glucagona
MinutesMinutes
Minutes
0
Phối hợp sớm với Sitagliptin và Metformin
Sàng lọcMù đơnplacebo
Ăn kiêng và tậpluyện
HbA1c
7.5%–11%
Các bệnh nhân ĐTĐ Type 2 chưa đượcđiều trị hoặc đơntrị hoặc phối hợp
thuốc liều thấp Metformin 500 mg bidMetformin 500 mg bid
Metformin 1,000 mg bidMetformin 1,000 mg bid
Sitagliptin 100 mg qdSitagliptin 100 mg qd
Nghiên cứu mởrộng 50 tuần
Phase 24 tuần1
Phase kéo dài 302
19
Tuần –2 Ngày 1
Sàng lọc
Nếu đang dùngthuốc, ngừng điều trị
placeboluyện
Tuần 54 Tuần 104
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bidSitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid
6–12 weeks
Cứu cành đường huyết
Tuần 24FPG mục tiêuđến tuần 24
HbA1c >8% đến tuần 54
HbA1c >7.5%đến tuần 104
PlaceboPlacebo Metformin 1,000 mg bidMetformin 1,000 mg bid
bid = twice daily; FPG = fasting plasma glucose; OHA = oral antihyperglycemic agent; qd = once daily; R = randomization; T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. 2. Williams-Herman D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:569–583. 3. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:442–451.
R Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bidSitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid
APT Population
Phối hợp sớm Sitagliptin và Metformin cho hiệu quảgiảm HbA1c ở tuần thứ 241
–0.5
0.0
0.5 24-Week placebo-adjusted resultsMean baseline HbA1c = 8.8%
n=178n=178 n=177n=177 n=183n=183 n=178n=178n=175n=175
24-Week open-label resultsMean baseline HbA1c = 11.2%
n=117n=117
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid
Metformin 1,000 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid
Metformin 500 mg bid Sitagliptin 100 mg qd
20
APT = all-patients-treated; bid = twice daily; LS = least-squares; qd = once daily.aP≤0.001 vs placebo. bLS mean change from baseline without adjustment for placebo.1. Goldstein BJ et al. Diabetes Care. 2007;30:1979–1987.
LS
Mea
n H
bA
1cC
han
ge
Fro
m B
asel
ine,
%
–3.5
–3.0
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
–0.8a
–1.0a
–1.3a
–1.6a
–2.1a
Placebo group results at 24 weeks: +0.2%
–2.9b
Sitagliptin và Metformin cải thiện dấu chỉ chức năng tế bàobetaa ở các bệnh nhân có thời gian bị ĐTĐ Type 2 ngắn1
1000
1200
1000
1200
pm
ol/m
in
Baseline Baseline
Week 24 Week 24 1000
1200
Baseline
Week 24
Placebo (n=45)(thời gian bị ĐTĐ: 4.8±5.0
years)
Sitagliptin 100 mg qd (n=55)(thời gian bị ĐTĐ :
4.5±5.1 years)
Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg bid (n=46)
(thời gian bị ĐTĐ : 5.3±4.3 years)
21
aBeta-cell function was measured by the C-peptide minimal model. T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Reprinted with permission from Williams-Herman D et al. Diabetes Obesity Metab. 2012;14:67–76.
200
400
600
800
120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
200
400
600
800
120 140 160 180 200 220 240 260 280
Insu
lin S
ecre
tio
n R
ate,
pm
ol
Plasma glucose, mg/dL Plasma glucose, mg/dL
200
400
600
800
120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Plasma glucose, mg/dL
Trì hoãn thời gian điều trị với Insulin
22
TECOS: Mục tiêu chính1
Để đánh giá an toàn tim mạch trong thời gian dài khi sửdụng Sitagliptin khi thêm vào điều trị thường qui so với chỉ
chăm sóc thường qui ở các bệnh nhân đái tháo đườngType 2 có bệnh tim mạch xác định
23TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular.1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.
Chăm sóc thông thường được định nghĩa là chăm sóc được cung cấp bởi các bác sĩ của bệnh nhân dựa trên hướng dẫn thực hành của địa phương, viện và củakhu vực, bao gồm tiếp tục điều trị hiện tại và điều chỉnh theo nhãn mở khi được
yêu cầu trong quá trình nghiên cứu
Type 2 có bệnh tim mạch xác định
R
BN ≥50 tuổi có ĐTĐ Type 2, có bệnh timmạch,HbA1c 6.5%–8.0% và dùng liều ổnđịnh ≥3 tháng khi
SitagliptinSitagliptinbb + + ChămChăm sócsócththườườngng quiqui(n=7,332)(n=7,332)
Tiếp tục dùng metformin và/hoặcpioglitazone và/hoặcsulfonylurea, và/hoặc insulin
Thêm các thuốc ĐTĐ hoặc insulin (các đồng vận GLP-1 và các ứcchế men DPP-4) được thêm vào
TECOS: Tóm tắt thiết kế nghiên cứu1,2
24
aMono- or dual therapy with metformin, sulfonylurea, or pioglitazone, or insulin alone or in combination with metformin.bIf eGFR is ≥50 mL/min/1.73 m2, dose of sitagliptin = 100 mg/d; if eGFR is 30 to <50 mL/min/1.73 m2, dose of sitagliptin = 50 mg/d; if eGFR is <30 mL/min/1.73 m2 during the study, dose reduced to 25 mg/d. TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular; CVD = cardiovascular disease; R = randomization; AHA = antihyperglycemic agent; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; ADA = American Diabetes Association; eGFR = estimated glomerular filtration rate. 1. Adapted with permission from Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7. 2. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.
định ≥3 tháng khithêm vào các điều trịkháca
Placebo + Placebo + ChămChăm sócsócththườườngng quiqui(n=7,339)(n=7,339)
chế men DPP-4) được thêm vàođiều trị thường qui để đạt HbA1c mục tiêu theo khuyến cáo hiệnhành (ví dụ, ADA)
Nghiên cứu tiếp tục đến khi đủ 1,300 bệnh nhân xác nhận có 1 biến cố trong kế cục chính
TECOS: Kết cục chính trên tim mạch phối hợp1
Thử nghiệm về an toàn tim mạch đã đạt được tiêu chí chính: Nhóm sử dụng Sitagliptin thêm vào điều trị thường qui không
thua kém so với placebo trên nền điều trị thường qui
25
Primary Composite CV Outcomea , n/N (%) Sitagliptin Placebo HR (95% CI)
Per-protocol (PP) population 695/7,257 (9.6) 695/7,266 (9.6) 0.98 (0.88, 1.09)
PP was primary analysis for primary composite CV outcome P value for noninferiority: P<0.001b
aPrimary composite CV outcome was a composite endpoint of time to CV death, nonfatal stroke, nonfatal MI, and hospitalization for unstable angina.bNoninferiority P-value for a margin of 1.30 in hazard ratio. TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. 1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.
TECOS Tiêu chí chính phối hợp (ITT)1
100
80
60
15
Pat
ien
ts w
ith
Eve
nt,
%
10
5
Placebo 11.6% (n=851)
Primary Composite CV Outcome: Intention-to-Treat Population
Sitagliptin 11.4% (n=839)
26
aNoninferiority P-value for a margin of 1.30 in hazard ratio.TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular; ITT = intention-to-treat; PP = per protocol; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. 1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.
40
20
00 4 8 12 18 24 30 36 42 48
484 8 12 18 24 30 36 4200
Month
Pat
ien
ts w
ith
Eve
nt,
%
No. at RiskSitagliptin 7332 7131 6937 6777 6579 6386 4525 3346 2058 1248Placebo 7339 7146 6902 6751 6512 6292 4411 3272 2034 1234
5
HR (95% CI) 0.98 (0.89, 1.08)
Between group difference was not statistically significant for superiority: P=0.65
TECOS: Thời gian đến khi khởi đầu điều trị bằng Insulin1
13,2
9,7
14,117,5
10
12
14
16
18
20
Sitagliptin (N=5,608) Placebo (N=5,655)
Cu
mu
lati
ve in
cid
ence
of
even
ts,
(95%
CI)
27
TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular; ITT = intent-to-treat; HR = hazard ratio; CI = confidence interval.1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.
Intention-to-Treat PopulationSitagliptinN=5,608
PlaceboN=5,655 HR (95% CI) P-value
Initiation of insulin, n (%); rate per 100 patient-years
542 (9.7)3.44
744 (13.2); 4.85
0.70 (0.63, 0.79) <0.001
3,2
6,4
9,84,8
0
2
4
6
8
10
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4
Cu
mu
lati
ve in
cid
ence
of
even
ts,
% (
95%
CI)
Lợi ích của điều trị Sitagliptin ngày 1 lần khithêm vào Insulin
28
Sitagliptin và Insulin: Lý do phối hợp
Insulin giúp kiểm soát đường huyết tuy nhiên cũng có thể tăng nguy cơhạ đường huyết, đặc biệt khi phối hợp cùng SU1,2
Để đạt hiệu quả kiểm soát đường huyết có thể cần phải tăng liều củaInsulin1
– Tăng lượng tiêm hàng ngày
– Có thể cần thêm các các điều trị khác để kiểm soát đường huyết sau ăn
Sitagliptin:
29
Sitagliptin:
– Có chỉ định kết hợp cùng Insulin để kiểm soát đường huyết4
– Ức chế tiết glucagon5
– Giảm tổng liều Insulin hàng ngày và tỉ lệ HĐH khi thêm vào điều trị bằng Insulin glargine6
SU = sulfonylurea; DPP-4 = diepeptidyl peptidase-41. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149. 2. Swinnen SG et al. Diabetes Obesity Metab. 2010;12:923–935. 3. Patrick AR et al. J Gen Int Med. 2013;29:320–327. 4. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:167–177. 5. Otsuka Y et al. Endocrine J. 2015;62:133–143. 6. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.
Khi chức năng tế bào beta suy giảm, Sitagliptin vẫn cókhả năng giảm đường huyết bằng cách ức chế tiếtglucagon theo cách phụ thuộc glucose
Ingestion Ingestion of foodof food
InsulinInsulin
GlucoseGlucose--dependentdependent
Pancreatic isletPancreatic islet
β-celldecline
Glucose Glucose
Active Active GIPGIPaa
SkeletalSkeletalmusclemuscle
Peripheral Peripheral glucose uptakeglucose uptake
AdiposeAdiposetissuetissue
30
aIncretin hormones GLP-1 and GIP are released by the intestine throughout the day, and their levels increase in response to a meal. GI = gastrointestinal; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial plasma glucose.1. Ahrén B. Curr Diabetes Rep. 2003;3:365–372. 2. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 3. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 4. Adapted with permission from Drucker D. J Clin Invest. 2007;117:24–32. 5. Otsuka Y et al. Endocrine J. 2015;62:133–143.
GlucagonGlucagonGI tractGI tract
InactiveInactiveGLPGLP--11
InsulinInsulin
InactiveInactiveGIPGIP
α-cellGlucoseGlucose--
dependentdependent
Hepatic Hepatic glucose glucose
productionproductionLiver
Hepatic Hepatic glucose glucose
productionproductionLiver
Glucose Glucose FPG, PPGFPG, PPG
DPP-4
Active GLPActive GLP--11aa
XSitagliptin(DPP-4 inhibitor)
Sitagliptin thêm vào Insulin ở những bệnh nhânbị ĐTĐ Type 2 lâu năm: Hiệu quả trên Glucagon1
Twelve weeks’ treatment with 50 mg sitagliptina in patients significantly improved postprandial glucagon response to a meal tolerance test in 11 Japanese patients with long duration T2DM
15,0
20,0
25,0
30,0
pm
ol/L
50100150200250300
Glu
cose
, mg
/dL
P=0.0076
31
a50 mg/day is the standard starting dose of sitagliptin in Japan.
T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Otsuka Y et al. Endocrine J. 2015;62:133–143.
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
0 30 60 90 120
C-p
epti
de,
ng
/mL
Time, min
0,0
5,0
10,0
15,0
0 30 60 90 120
Glu
cag
on
, pm
ol
Time, min
P=0.0067
Week 0 Week 12
050
0 45 60 90 120
Glu
cose
, mg
/dL
Time, min
P=0.7989
Phối hợp sitagliptin và điều chỉnh tích cựcInsulin Glargine: Tổng quan1
Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng, nghiên cứu trong 24 tuần trên cácBN ĐTĐ Type 2 người đang sử dụng insulin ± metformin
Mục tiêu chính
– Để đánh giá hiệu quả của sitagliptin trên điều chỉnh insulin (IU/ngày) để đạt mục tiêu
– Để đánh gia an toàn và dung nạp của sitagliptin
32
Tiêu chí phụ
– Thay đổi kiểm soát đường huyết (HbA1c , FPG)
– Thay đổi cân nặng
– Phần trăm bệnh nhân đạt được mục tiêu đường huyết đói (4.0–5.6 mmol/L [72–100 mg/dL])
– Thời gian để đạt được mục tiêu đường huyết đói
IU = International units; FPG =f asting plasma glucose; T2DM =t ype 2 diabetes.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.
Phối hợp Sitagliptin với điều trị thay đổi tích cựcInsulin Glargine: Thiết kế nghiên cứu1
Sitagliptin 100 mg once daily (n=330)Sitagliptin 100 mg once daily (n=330)
Placebo (n=330)Placebo (n=330)
Chuyển sang insulin glargine,Ngừng sulfonylurea
(nếu cần)
Tiếp tục nhãn mở Metformin (≥1500 mg/day, if on at visit 1)
R
33FPG = fasting plasma glucose; qd = once daily; R = randomization.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.
ScreeningVisit 1
RandomizationVisit 4(Day 1)
Screening period
Sulfonylurea Wash-off
periodPlacebo
run-inGiai đoạn ddiefu trị mù đôi
Weeks 2–24: insulin glargine được điều chỉnh dựa trên mụctiêu đường huyết đói từ 4.0–5.6 mmol/L (72–100 mg/dL)
Tiếp tục nhãn mở Metformin (≥1500 mg/day, if on at visit 1)
1 week 2 weeks
Visit 2
2 weeks
Visit 3
24 weeks
Visits 5–9
Phối hợp Sitagliptin với điều trị thay đổi tích cựcInsulin Glargine : Đặc tính bệnh nhân đầu vào1
Characteristica
Sitagliptinb
(n=329)Placebob
(n=329)
Female, n (%) 178 (54.1) 165 (50.2)
Age, y 59.3 ± 8.9 58.3 ± 9.7
34
aAll values are mean ± SD unless otherwise specified. bExcludes one randomized patient in each group who was given an allocation number in error, and never received treatment drug. BMI = body mass index; FPG = fasting plasma glucose; IU = international units; SD = standard deviation.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.
Age, y 59.3 ± 8.9 58.3 ± 9.7
Insulin dose, IU 37.3 ± 20.8 36.6 ± 21.3
HbA1c, % 8.7 ± 1.0 8.8 ± 1.0
FPG, mmol/L 9.8 ± 2.6 9.8 ± 2.5
Duration of diabetes, y 13.2 ± 6.0 13.7 ± 6.4
Weight, kg 87.1 ± 19.5 88.3 ± 22.6
BMI, kg/m2 31.9 ± 5.8 32.2 ± 6.6
Phối hợp Sitagliptin với điều trị thay đổi tích cực Insulin Glargine: Thay đổi so với ban đầu liều dùng Insulin 241
Ch
ang
e in
Dai
ly In
sulin
Do
se
Fro
m B
asel
ine
(mea
n ±
SE
), IU
23.8 IU
Primary End PointLS Mean Difference:
–4.7 IU P=0.009 (FAS)20
25
30
Sitagliptin (baseline mean = 37.3 IU; n=329)
Placebo (baseline mean = 36.6 IU; n=329)
35
aThe between-group difference and P value are model based.FAS = full analysis set; IU = international unit; LS = least squares; SE = standard error.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.
Ch
ang
e in
Dai
ly In
sulin
Do
se
Fro
m B
asel
ine
(mea
n
Week
19.0 IU
0
5
10
15
0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24
Phối hợp Sitagliptin với điều trị thay đổi tích cựcInsulin Glargine: Phần trăm thay đổi HbA1c so với ban đầu ở tuần 241
–0.9%
9.5
9.0
8.5
SE
), %
36FAS = full analysis set; SE = standard error; LS = least squares.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.
Week
LS Mean Difference: –0.4% (P≤0.001) (FAS)
–1.3%
8.0
7.5
7.0
6.5
6.00 6 12 18 24
Mea
n H
bA
1c(±
SE
), %
Sitagliptin (n=329)
Placebo (n=329)
Phối hợp Sitagliptin với điều trị thay đổi tích cựcInsulin Glargine : Phần trăm bệnh nhân đạt đượcmục tiêu đường huyết đói1,2
Pat
ien
ts a
t F
asti
ng
Tar
get
, %a
Sitagliptin
Placebo
60
70
80
90
100
77.4%a
74.1%
Kaplan-Meier estimate
37
aFor the cumulative percentage of patients who achieved target at any time during the study.CI = confidence interval.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142. 2. Data on file, MSD.
Patients at risk:
Sitagliptin 327 305 227 137 97 53
Placebo 326 314 252 165 123 53
Pat
ien
ts a
t F
asti
ng
Tar
get
, %
Week
Kaplan-Meier difference (95% CI)3.3% (–3.7, 10.3)
241812620
10
0
20
30
40
50
60
Phối hợp Sitagliptin và điều chỉnh liều Insulin Glarginetích cực: Tỉ lệ hạ đường huyết1,a
28,3
43,8
36,8
30
40
50
Pat
ien
ts W
ith
Hyp
og
lyce
mia
, %% Difference vs Placebo
(95% CI):b–15.5 (–22.7, –8.2) –11.6 (–18.5, –4.5) –7.0 (–12.2, –1.9) –0.9 (–4.0, 2.0)
P<0.001 P=0.001
38
28,325,2
9.1
3.0
16.1
4.0
0
10
20
30
Patients With ≥1 Episode
Symptomatic Episode Asymptomatic Severe Episode
Sitagliptin (n=329) Placebo (n=329)
aAll-Patients-as-Treated population.bDifferences are sitagliptin minus placebo with 95% CI. CI = confidence interval.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.
n=93 n=144 n=83 n=10n=121 n=13
Pat
ien
ts W
ith
Hyp
og
lyce
mia
, %
n=30 n=53
Phối hợp Sitagliptin với điều chỉnh liều Insulin Glargine tích cực: Hạ đường huyết trên mỗibệnh nhân1,2,a
71,770
80
90
100
Hyp
og
lyce
mia
b, %
Sitagliptin (n=329) Placebo (n=329)
39
10,35,8
9,4
56,2
12,25,8
19.1
0
10
20
30
40
50
60
70
0 Episodes 1 Episode 2 Episodes ≥3 Episodes
Ep
iso
des
of H
ypo
gly
cem
ia
aAll-Patients-as-Treated population. bPatients are counted a single time for each applicable category. Within each category, all applicable episodes are counted toward total episodes, including multiple episodes in the same patient.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142. 2. Data on file, MSD.
Phối hợp Sitagliptin và Insulin
Các kết quả của nghiên cứu điều trị sitagliptin ± metformin dựa trênviệc chỉnh liều insulin để điều trị đạt mục tiêu có kết quả:
– Giảm liều Insuslin hàng ngày (vd, insulin sparing)
– Cải thiện có ý nghĩa lâm sàng HbA1c và đường huyết lúc đói
40
– Không khác biệt giữa các nhóm trên cân nặng
FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial glucose; T2DM = type 2 diabetes.1. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:167–177. 2. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.
Lợi ích của Sitagliptin trên bệnh nhân nhậpviện có hoặc không có điều trị Insulin
41
BN có tuổi từ 18–80 có ĐTĐ Type 2
Sitagliptin (n=27)
Tiêu chí chính:
Nồng độ đường huyết hàngngày trong bữa ăn
Sitagliptin trên các bệnh nhân nhập viện: Thiết kế nghiên cứu
Đa trung tâm, tiến cứu, nhãn mở, ngẫu nhiên, nghiên cứu pilot để đánh giá tính an toàn và hiệu quảcủa sitagliptin đơn trị hoặc phối hợp với Insuslin nền ở các bệnh nhân ĐTĐ Type 2 đang dùng thuốc
tổng quát và và bệnh nhân ĐTĐ Type 2 phẫu thuật
42
aDiabetes therapy prior to admission: diet alone, oral agents, total daily dose of insulin ≤0.4 U/kg/d.bBasal insulin dose based on BG at enrollment: 140–200 mg/dL: glargine 0.2 U/kg/d, 201–400 mg/dL: glargine 0.25 U/kg/d.cTotal daily dose of insulin based on BG at enrollment: Half of total daily dose (insulin glargine once daily); Half of total daily dose: insulin lispro in 3 equal doses before meals or every 6 hours.dSupplemental doses of insulin lispro were given as needed per sliding scale before meals and at bedtime for BG >140 mg/dL.T2DM = type 2 diabetes mellitus; BG = blood glucose.1. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.
có ĐTĐ Type 2 (BG >140 mg/dL và<400 mg/dL) dùngthuốc tổng quát vàphẫu thuật
ngày trong bữa ăn
Tiêu chí phụ:Hạ đường huyết (Đường huyết <70 mg/dL và <40 mg/dL)
Tăng đường huyết (Đường huyết >200 mg/dL) sau ngày đầu tiên điều trị
Tổng liều Insulin hàng ngàyMục tiêu điều trị: Duy trì đườnghuyết đói và trước bữa ăn100–140 mg/dLd
Sitagliptin + Basal Insulinb
(n=29)
Basal-Bolus Regimenc
(n=26)
R
Mức đường máu tương tự nhau giữa các nhómlúc ban đầu và sau khi điều trị 1
Variable (at baseline)a
Sitagliptin (n=27)
Sitagliptin + Basal Insulin (n=29)
Basal-BolusRegimen
(n=26)
HbA1c, % 7.8 ± 2.2 8.4 ± 2.1 8.4 ± 2.1
Đường huyết lúc nhập viện, mg/dL 209.4 ± 67 203.0 ± 48 224.9 ± 74
Variable (after treatment)a
43
P=NS for all comparisons.aData are mean ± SD.bTreatment failure: 2 consecutive BG readings >240 mg/dL or a mean daily BG >240 mg/dL after day 1 of treatment.BG = blood glucose; NS = not significant; SD = standard deviation.1. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.
Variable (after treatment)
Đường huyết sau 1 ngày, mg/dL 168.4 ± 35 154.2 ± 29.2 158.3 ± 31
Đường huyết sau 24 giờ, %70–140 mg/dL141–180 mg/dL181–240 mg/dL>240 mg/dL
36 ± 3030 ± 2123 ± 2312 ±16
43 ± 2835 ± 2517 ± 185 ± 10
43 ± 2623 ± 1724 ± 188 ± 14
Thất bại với điều trịb n (%) 3 (11) 3 (10) 2 (8)
Mức đường máu tương tự nhau giữa các nhómlúc ban đầu và sau khi điều trị 1
130
150
170
190
210
230
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Blo
od
Glu
cose
, m
g/d
L
Sitagliptin (n=27)
Sitagliptin + basal insulin (n=29)
Basal-bolus (n=26)
441. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.
120
140
160
180
200
Breakfast Lunch Dinner Bedtime
Blo
od
Glu
cose
, mg
/dL
Time of Day
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Duration of Treatment, d
Sitagliptin (n=27)
Sitagliptin + Basal Insulin (n=29)
Basal-BolusRegimen
(n=26)
Các biến cố hạ
Tỉ lệ hạ đường huyết tương tự nhau giữa các nhóm1
45
Các biến cố hạđường huyết
<70 mg/dL, n (%) 1 (4) 2 (7) 2 (8)
<40 mg/dL, n (%) 0 0 0
1. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.
Các bệnh nhân nhận Sitagliptin dùng ít Insulin vàtiêm ít hơn 1
25
30
35
40
45
Tota
l In
sulin
do
se, U
/d
1,5
2
2,5
3
Nu
mb
er o
f in
ject
ion
s, n
/d
7.9±6
Total28.2±12
Total39.8±22
Among 3 treatment groups:P<0.001 for total insulinP=NS for insulin glargineP<0.001 for insulin lispro
Among 3 treatment groups:P<0.001 for number of injections
46
aData are mean ± standard deviation.NS = not significant. 1. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.
0
5
10
15
20
25
Sitagliptin (n=27) Sitagliptin + Basal Insulin (n=29)
Basal Bolus Regimen (n=26)
Tota
l In
sulin
do
se, U
/d
0
0,5
1
1,5
Sitagliptin (n=27) Sitagliptin + Basal Insulin (n=29)
Basal Bolus Regimen (n=26)
Nu
mb
er o
f in
ject
ion
s, n
/d
Total11.5±7
11.5±7 20.2±9 17.4±9
7.9±622.4±15
1.8±1.1 1.8±0.9 2.4±0.8
Total glargine, U/dTotal lispro, U/d Supplemental insulin use at meals and bedtime:
100% 93% 96%
P=NS among 3 treatment groups
Thông điệp chính
ĐTĐ Type 2 là một bệnh mạn tính, tiến triển và nhiềubệnh nhân được yêu cầu dùng Insulin để duy trì kiểmsoát đường huyết1–3
Cá thể hóa điều trị cùng với xem xét sở thích cho bệnhnhân khi đưa ra quyết định điều trị, theo hướng dẫn củakhuyến cáo3,4
47
khuyến cáo3,4
Nhiều bệnh nhân từ chối khởi trị với Insulin vì nỗi sợ tiêmvà nguy cơ hạ đường huyết
1. Ramlo-Halsted BA et al. Prim Care. 1999;26:771–789. 2. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4047–4058. 3. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012;35:1364–1379. 4. InzucchiSE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149. 5. Casciano R et al. Int J Clin Pract. 2011;65:408–414.
Thông điệp chính
Dựa trên tác động trên tế bào alpha và beta, Sitagliptin tác động trên cáckhiếm khuyết chính của BN ĐTĐ Type 2
Điều trị bằng Sitagliptin giúp trì hoãn thời gian khởi đầu điều trị bằnginsulin trên các BN ĐTĐ Type 2 đã có bệnh tim mạch xác định5
Sitagliptin được chỉ định kết hợp cùng insulin để kiểm soát đườnghuyết6
– Khi thêm Sitagliptin vào điều trị chỉnh liều insulin glargine, điều trị với
48
– Khi thêm Sitagliptin vào điều trị chỉnh liều insulin glargine, điều trị vớisitagliptin có liên quan đến giảm thấp hơn nguy cơ hạ đường huyếtvà giảm tổng liều Insulin hàng ngày 7
– Bệnh nhân nhập viện dùng Sitagliptin có hoặc không có insulin nềncó hiệu quả tương tự như những bệnh nhân điều trị bằng insulin nền kết hợp bolus8
1. Ahrén B. Curr Diabetes Rep. 2003;3:365–372. 2. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 3. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 4. Drucker D. J Clin Invest. 2007;117:24–32. 5. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242. 6. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:167–177. 7. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142 .8. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.