Varga Margit, Záray Gyula

ELTE, KKKK

Gyógyszermaradványok a szennyvizekben és a felszíni

vizekben

„Ki a Duna vizét issza…?”

A felszíni vizek tisztaságát veszélyeztető legfontosabb szennyező források

- Ipar (ipari szennyvizek)

- Mezőgazdaság (állattartás, állatgyógyászati készítményekállatgyógyászati készítmények,

növényvédő szerek, műtrágyák)

- Kórházak

(biológiai és kémiai szennyezőkkémiai szennyezők)

„Csak tiszta forrásból”

- Lakosság- detergensek, -fertőtlenítőszerek, - gyógyszerekgyógyszerek, - PCP (personal care products)felhasználásának növekedése

Mikor jelentkezik a gyógyszermaradvány probléma?

- Urbanizáció Urbanizáció (a lakosság koncentrálódása egy körülhatárolt területen)

- Veszélyes anyagokat termelő vagy kibocsátó intézményekintézményekkoncentrálódása

- A szennyvízkezelésszennyvízkezelés nem teljes vagy nem kielégítő volta (kapacitási vagy egyéb problémák miatt)

- Az ivóvíz kinyerésivóvíz kinyerés ugyanabból a forrásból történik ahová a kezelt szennyvizet vezetik (parti szűrés, talajvíz dúsítási és egyéb technológiák)

Szennyvíz kezelés

- Fizikai szűrés(vízben nem oldódó anyagok eltávolítása, ülepítés, lefölözés stb.)

- Biológiai kezelés(nitrifikáció, denitrifikáció,részleges, vagy teljes)

- Fizikai-kémiai kezelés(fertőtlenítés, ultraszűrés /MF,NF/, fordított ozmózis /RO/ stb.)

Az ivóvíz kinyerési probléma

A vízoldható anyagok (kék) beszivárognak a talajvízbe

és a rétegvízbe.

A szennyvizek több-kevesebb

részét tisztítatlanul vagy részleges

tisztítással

(az I. , II. vagy III. fázis után)

az élővizekbe élővizekbe juttatják,

majd az élővizekből

- parti szűréssel,

vagy a rétegvizekből

- mély fúrással nyernek ivóvizet.

Nemzetközi eredmények Nemzetközi eredmények (Workshop: Priority, hazardous substances and emerging contaminants, Roma, 2004

Abstract of lectures: T. Heberer)

„Valamit visz a víz…”

1740106összesen

-421egyéb

(1)(1)2fogamzásgátló

--(2)citosztatikum

368kontraszt anyag

-17béta blokkoló

337zsíranyagcsere szabályzó

talált komponensek száma

222antiepileptikum

-3 (+5)31antibiotikum

81526fájdalomcsill. gyulladásgátló

ivóvíztalajvízszennyvíz,

felszíni víz

hatástani csoport

Nemzetközi eredmények Nemzetközi eredmények O. A. Jones at al.: Trends in Biotechnology (2005) 23, 163-167

Olaszo.1,7tylosinantibiotikumok

Anglia10diazepamantipszichotikumok

Anglia13bleomycincitosztatikum

Kanada70gemfibrozil

Olaszo.5,3

Németo.70-270

Németo.80-120propyphenazon

Németo.250-400phenazon

Németo.6diclofenac

fájdalomcsillapító, gyulladásgátló

Németo.3ibuprofen

Kanada24carbamazepineantiepileptikumok

USA258

Anglia+

clofibrin sav

Németo.27benzafibrate

zsíranyagcsere szabályzók

országmért max. konc. ivóvízben (ng/l)

gyógyszer névhatástani csoport

Gyógyszermaradványok sorsa a szennyvíz tisztítóbanPOSEIDON project eredményei (részlet)

7070<150<1507878----7575250250folyókfolyók

40040048048010501050----96096021002100Kifolyó

750750690690----1150115091291222002200Befolyó

carbamazepin

55--102102----2020350350folyókfolyók

205205--9696ndnd--10310322002200Kifolyó

420420----ndnd7807802565256549004900Befolyó

benzafibrat

1010<<1501502323----ndnd7070folyókfolyók

13001300<50<509292970970--2222370370Kifolyó

130001300019801980--27502750225022501500150050005000Befolyó

ibuprofen

1515<1<150501818----20202020folyókfolyók

250250950950295295ndnd--15001500810810Kifolyó

35035014001400--ndnd175017503100310035003500Befolyó

diclofenac

FinnFinn

országországSvájcSvájcFrancia Francia

országországSpanyol Spanyol országország

LengyeLengyelországlországAusztriaAusztria

NémetNémet

országországhelyhelyhatóanyag

Adatok: ng/l, (Jelmagy: Befolyó: szennyvíz befolyó, Kifolyó: szennyvíz kifolyó,

nd: nem detektálható, - nincs adat)

Gyógyszerfelhasználás Magyarországon(Bp. környékére becsült értékek a 2004 évi forgalmazási adatok alapján, zárójelben a várható érték a szennyvíz befolyóban µg/l)

Antibiotikumok (t/év)

Penicillinek 6,4 (25,6)

Szulfonamidok 1,2 (4,8)

Cefalosporinok 1,3 (5,2)

Fájdalomcsillapítók és gyulladás gátlók (t/év)

Novamidazofen 20,6 (82,4)

Ibuprofen 2,1 (8,4)

Naproxen 2,3 (9,0)

Diclofenac 1,6 (6,4)

Chondroitin-szulfát 2,0 (8,0)Fogamzásgátló szerek (kg/év)

Progeszteron szárm. 9,4 (38 ng/l)

Etinilösztradiol 0,9 (4 ng/l)

Antiepileptikumok (t/év)

Carbamazepin 2,6 (10,4)

(a befolyóban várható érték kiszámításához kb. 670 ezer m3/nap szennyvíz mennyiséget vettünk figyelembe)

Gyógyszermaradványok a szennyvíz befolyóban

(összehasonlító adatok, ng/l)

antibiotikum

antiepileptikum

zsíranyagcsere szabályzó

gyulladás csökkentő

hatástani csoport

32020

(35)830

(1000)roxitromicin

10400750

(2000)2200

(3000)carbamazepin

224420

(970)4900

(7500)benzafibrat

840013.000(19.600)

5000(14.000)

ibuprofen

6400350

(480)3500

(28.000)diclofenac

Magyaro.*Finno.Németo.gyógyszernév

Jelmagyarázat: Magyaro* számítással becsült adatok; (Németo., Finno.: részlet a POSEIDON program eredményeiből; zárójelben az adott országban mért maximális érték)

A gyógyszer:

biogén vagy ahhoz hasonló molekula

1) ami kapcsolatba tud lépni az ember /állat/ enzimrendszerévela gyógyászati hatás érdekében,

2) ami nem toxikus (sem az anyavegyület, sem metabolitjai)gyorsan kiürülő, lehetőleg nem metabolizálódó vegyületek,

3) ami szelektivcsak a hatás helyén van biológiai aktivitása, ugyanisminél több helyen lép reakcióba, annál több a metabolit,

xenofor csoportokkal ellátva

4) a tartós hatás érdekébena hatás helyén hosszabb ideig kötődjönlassabban metabolizálódjon, mint a megfelelő biogén vegyület

még nem kellően figyelembe vett szempont:

5) Ne legyen környezeti toxicitása, ne legyen perzisztens

A kémiai szerkezet és a biodegradáció közötti kapcsolat

xenofor csoportok: - Cl, -NO2, -SO3H, -Br, -CN, -CF3, -FA fenti csoportok beépítése biogén molekulákba un. xenobiotikusvegyületeket eredményez, amelyek biológiai lebontása lassú

két vagy több xenofor csoport beépítése növeli a perzisztenciát

a xenofor csoport pozíciója a molekulában fontos(aromás gyűrűre meta helyzetben, alifás láncra α, β helyzetben bevitt xenofor szubsztituens lassítja a degradációt)

gyűrűrendszerek(minél több tagú és minél több ponton kapcsolódik a gyűrűrendszer, annál lassúbb a lebontás)

kvaterner C-atomot tartalmazó molekula xenobiotikus

A degradáció mértéke a nyíl irányában csökken

R: alkil-, aril-, (fenoxi)- csoport

(M. Alexander: Biodegradation and Bioremediation, Acad. Press, 1994)

Néhány xenobiotikusgyógyszer

Gyulladás gátlók:

Naproxengyűrűrendszer, metoxi csoport

Diclofenackét -Cl szubsztituens

Antibiotikumok:

Szulfametoxazol

szulfonamid csoport, két metil csoport meta helyzetbenTetracyclinek, gyűrűrendszer

Egyebek:

Carbamezepinhéttagú gyűrű

Gemfibrozilkvaterner C-atom

Ciprofloxacin-F, ciklopentán

A perzisztencia biokémiai okai:

1) Az élőlények (köztük a mikroorganizmusok) enzimrendszere a természetes úton kialakult kémiai vegyületekhez adaptálódott

2) Gyógyszerként xenobiotikus vegyületeket alkalmaznak (minél nagyobb a szerkezetbeli különbség a gyógyszer és a biogén anyagok között, ill. minél különlegesebb a gyógyszeren található szubsztituens, annál kisebb a biodegradáció valószínűsége)

3) Az általánosan elterjedt biogén anyagokon való legcsekélyebb módosítás is jelentősen csökkenti a biodegradációt

A perzisztencia mikrobiológiai okai:

a) a lebontást végző mikroorganizmus kis számban van jelen b) mutációra van szükségc) a mikroorganizmus csak részleges lebontásra képes

(a xenofor csoportot változatlan formában tartalmazó metabolit kerül a környezetbe)

élővíz, szennyvíz

xenobiotikusanyagok

biogén anyagok

metabolit

biofilm

mikroorganizmusok

Megoldások:Megoldások:(a kémiához kapcsolódó feladatkörök kiemelten láthatók)

1) A gyógyszermaradványok sorsának nyomon követése a szennyvíz befolyótól az élő- és ivóvizekig (mintavétel és a minták analízise)

2) Környezetvédelmi szempontokat figyelembe vevő hatósági előírások a forgalmazott és forgalmazandó gyógyszerekre

- kötelező vizsgálatok előírása és a gyógyszerek csoportosítása

(a xenobiotikus hatás, a várható forgalmazási adatok, biodegradációselővizsgálatok stb. alapján)

- a felhasználás korlátozása (indokolt esetben forgalomból való kivonás)

3) Módszerek kidolgozása a szennyvíztisztítás hatékonyságának növelésére- technológiai - kémiai, fizikai-kémai (UV, ózonizáció, H2O2, szorpciós stb.)- mikrobiológiai (új mikroflóra kialakítása, megfelelő felületi

tulajdonságú hordozó kidolgozása a biofilm létrehozásához stb.)

A kémiai analízis lépései

I. Minta előkészítés

1. Szilárd fázisú extrakció (három különböző töltettel a mosás és a

leoldás feltételeinek kidolgozása)

a) Kondicionálás (a töltet előkészítése)

b) Extrakció

c) Lemosás (a nem kötődött anyagok eltávolítása)

d) Elúció (a megkötődött anyagok leoldása)

2. Bepárlás

3. Származék képzés (négy különböző származékképző szerrel a

reakció hőmérsékletének és időtartamának optimalizálása)

II. Mérés (GC-MS-MS)

1. A mérés paramétereinek optimalizálása

2. A vízminták vizsgálata

VARIAN 4000 GC-MS-MS

Ne várjuk meg!MUNKATÁRSAK:

Perlné Dr. Molnár Ibolya

Zsigrainé Dr. Vasanits AnikóSebők Ágnes

Köszönetnyilvánítás:

Hankó Balázsnak,

a SOTE, Egyetemi Gyógyszertár vezető gyógyszerészének

hogy a gyógyszer forgalmazási adatokat,

Roberto Andreozzinak a Nápolyi Egyetem

Vegyészmérnöki Kara professzorának és

Ettore Zukkatonak a Milánói Farmakológiai Kutató

Intézet professzorának

Juvancz Zoltánnak a Vituki munkatársának,

hogy kutatási eredményeiket rendelkezésünkre

bocsátották,

A Fővárosi Csatornázási Művek RT-nek, a Környezettudományi Kooperációs Kutató Központ által összefogott konzorcium tagjának, pedig a szakmai és anyagi támogatásért