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Variabilidad Biologica

Es la propiedad que tienen los seres vivos de diferenciarse unos de otros. En ciertosentido, es un fenómeno opuesto al de la herencia. La variabilidad en el mundobiológico es muy elevada; sin incluir variaciones individuales de menor cuantía, hay

probablemente algunos millones de formas distintas sólo en el reino animal, y su grandiversidad queda manifestada por el rango que presenta el tamaño: las formas demayor tamaño son alrededor de 10 millones de veces más grandes que las máspequeñas. Junto a la diversidad de formas existe diversidad de funciones, dedesarrollo y de hábitat. Si se agrupan los individuos con ciertos caracteres homólogos,los millones de formas distintas se pueden clasificar en un pequeño número de gruposfácilmente caracterizados. De este modo, todos los seres vivos pueden ser colocadosen un sistema de clasificación que define con gran precisión el grado de similitud y, alcontrario, el grado de diferencia (v. TAXONOMÍA).

Tipos de variabilidad. La variabilidad de los seres vivos puede considerarse tanto

desde un punto de vista temporal como espacial. La diversidad en el tiempo incluye loscambios en el pasado histórico de un grupo de seres vivos. Estos cambios resultan dela acumulación de pequeñas diferencias; al mismo tiempo, algunas formas sen extinguen, otras emergen y se diferencian de sus antecesoras y, entre ellasmismas, algunas convergen. El darwinismo admitía además la transformación ensentido progresivo de perfeccionamiento y de aumento de complejidad, pero esto noes cierto en todos los casos. Darwin (v.) basaba sus teorías en el trinomio variabilidad,selección, herencia.

Por diversidad espacial se entiende la distribución de Y los seres vivos en las

áreas habitables de la tierra. Parece obvio que la diversidad biológica supone unaadaptación a las diferencias ecológicas (v. ECOLOGÍA I). Se consideran los siguienteshechos: 1) Las formas diferentes representan modos distintos de vivir y, por tanto,ocupan nichos ecológicos diferentes (el nicho describe el modo de vida en un hábitatdeterminado). 2) En general, la flora y la fauna de un área geográfica extensa tienemuchas formas peculiares. 3) Como consecuencia de lo anterior, un género de vidadeterminado, presente en un área geográfica separada, puede ser explotado porformas procedentes de diferentes grupos taxonómicos.

Las diferencias que se aprecian entre individuos, que nunca son iguales, puedenser de tipo continuo o discontinuo. Las primeras se manifiestan por pequeñasdiferencias graduales, que permiten disponer los individuos examinados según unaseriación continua. Se presentan en grados cuantitativos o cualitativos de los distintoscaracteres, y se les llama también fluctuaciones. Las segundas, denominadaspoliformas, anormales o indefinidas, aparecen repentinamente en uno o variosindividuos aislados de una misma generación, incluso de una misma descendencia;casi siempre son cualitativas, y algunas veces cuantitativas. No dan curvas devariabilidad continua, sino que se distribuyen de un modo discontinuo. Así como serelaciona a Mendel (v.) con el estudio de la variación discontinua, a Darwin se lerelaciona con la variabilidad continua, que consideraba como la más importante para laselección natural, Galton (v.) demostró que la variación continua podría ser hereditaria,pero fueron Yale, W. L. Johannsen y Nilson-Ehle los que sugirieron que los genes

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podrían tener efectos pequeños y aditivos que explicasen desde un punto de vistagenético la variación continua (v. GENÉTICA I). La variabilidad continua es susceptiblede estudio estadístico, ya que es el resultado de acciones independientes, que obrancan intensidades análogas aunque variables y en direcciones opuestas. El estudioestadístico de la variación constituye uno de los objetivos más importantes de la

Biometría (v.).

Si se realizase un estudio de la variabilidad de una población se observaría que nies homogénea, ni se manifiesta desordenadamente. Los individuos de carácterintermedia son los más abundantes, en tanto que los de caracteres extremos, deintensidad mínima y máxima, son escasos. Se aprecia también que los individuos de lapoblación tienden a agruparse simétricamente a ambos lados del carácter intermedio.Para el estudio estadístico de la población deben disponerse los individuos en clases,es decir, en grupos de amplitud elegida arbitrariamente. El número de individuos que

corresponde a cada clase recibe el nombre de frecuencia; de este modo se obtienenunas tablas de frecuencias. Se consigue una visión más clara de la distribución defrecuencias representando gráficamente los datos. Para ello, en un sistema decoordenadas, se expresan en el eje de las abscisas las diferentes clases, y en el delas ordenadas, las frecuencias. Uniendo los extremos de las ordenadas de cada clase,se obtendría una línea poligonal, que llegaría a convertirse en curva continua si elnúmero de clases y de individuos tiende a infinito. La curva tiene el aspecto de unasección de campana, que los estadísticos denominan curva de Gauss, curva deprobabilidad o de errores, porque representa a cualquier fenómeno regido por laprobabilidad y manifiesta la distribución de los errores cometidos al verificar cualquierdeterminación cuantitativa. Las medidas estadísticas más utilizadas en el estudio de lavariación son: la media y la moda, que expresan la intensidad de manifestarse uncarácter en una población, y la desviación típica, la varianza y el coeficiente devariabilidad porcentual, que indican la variabilidad de la misma.

Causas de la variabilidad. La variabilidad que exhiben los seres vivos se debeentre otras a las siguientes causas: 1) influencia del medio ambiente; 2) recombinacióno formación de nuevas combinaciones de factores hereditarios que actúanaditivamente, o por dominancia o necesidad y recombinación debida a la interacciónentre genes o factores no alelomorfos (v. GENÉTICA); 3) influencia del citoplasma; 4)

mutación (v.); y 5) interacción entre genotipo y medio ambiente. Aparte están lascausas o causa que se halla en el mismo origen de las diversas especies.

Las primeras se han denominado también ecológicas. Son diferencias exhibidaspor los individuos como consecuencia de la acción desigual de las condiciones que lerodean. Condiciones que pueden referirse a la alimentación, en el caso de losanimales; naturaleza del terreno, respecto a las plantas; cantidad de luz y duraciónrelativa del día y de la noche; grado de humedad atmosférica; temperatura, uno de losfactores más importantes, con efectos muy diversos, según las especies. En general,estas variaciones son cuantitativas y sólo raramente cualitativas; se manifiesta con elcarácter de variaciones continuas. El segundo grupo de causas ocupa la mayor partede los tratados de Genética. Las variaciones producidas pueden ser cambios bruscos

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perfectamente definidos, de carácter cualitativo o cuantitativo. Otras veces, a pesar deestar originada la variación por una recombinación de genes, se presenta con lamodalidad señalada para las variabilidades continuas; como ocurre cuando loscaracteres están determinados por un gran número de genes que actúan aditivamente.

La influencia del citoplasma en la variabilidad ha sido estudiada especialmente enlos organismos inferiores: bacterias, hongos, protozoos, etc. En los seres superioresestá ligada al papel que tiene, en la diferenciación celular, el citoplasma del óvulo. Lamutación es el proceso por el que un gen experimenta un cambio estructural. Porextensión, se considera como toda modificación en el genotipo o constitución genéticade un individuo. Origina una variación discontinua en las poblaciones. En ocasiones, elmedio y el genotipo no actúan independientemente, sino que estos últimos tienendiferente actividad según el ambiente en que se encuentre. Hay esta interaccióncuando un genotipo A, p. ej., es superior al B, en el medio no 1, pero inferior en el

medio n° 2. La variación que ocasiona la interacción genotipo-ambiente es de tipocontinuo y la mayor parte de las veces se incluye en la variación ecológica oambiental.

La variabilidad que se observa en una población puede estar ocasionada por una ovarias de las causas expuestas; más frecuentemente esto último. Interesa, desde elpunto de vista del genetista y del mejorador, conocer la importancia de cada una deestas causas en la determinación de la variabilidad observada. Con este fin se sueleutilizar el coeficiente de heredabilidad, que mide la proporción que, de la varianza totalobservada, se debe a factores genéticos; en sentido restringido, a genes aditivos. Esun cociente cuyo numerador es la varianza de causas genéticas, y el denominador latotal que se ha obtenido en la población estadística.

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Farmacocinética

Gráfico que muestra una cinética de Michaelis-Menten  de la relación enzima ysustrato: uno de los parámetros estudiados en la farmacocinética, en donde el sustratose trata de un fármaco.

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los queun fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar quésucede con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su totaleliminación del cuerpo.

Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerososprocesos que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aún cuando dentro de losmismos el modelo policompartimental es el más próximo a la realidad, lacomplicación que conlleva ha hecho que sean los modelos monocompartimental yen todo caso el bicompartimental los más usados. Desde esos prismas, el estudiodetallado de los sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el organismo, seagrupan bajo el anagrama LADME: 

  Liberación del producto activo,  Absorción del mismo,  Distribución por el organismo,  Metabolismo  o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una

sustancia extraña al mismo, y  Eliminación del fármaco o los residuos que queden del mismo.

Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para comprender ladinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes, lascaracterísticas de las membranas biológicas  y la forma en que las sustancias puedenatravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son

de necesario conocimiento para la correcta comprensión de la cinética  del fármaco.

Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas que tienen sucorrespondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto lascaracterísticas de una molécula, así como la manera en que se comportará determinadofármaco conociendo algunas de sus características básicas. Así, el conocimiento del  pKa, subiodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o distribución enel organismo.

Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en aplicaciones enla industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos genéricos, por ejemplo) o enla aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética clínica provee abundantes pautas de actuación para el correcto manejo de los fármacos, buscando elmáximo de efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana y veterinaria. 

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Modelos farmacocinéticos

El resultado final de las transformaciones que sufre un fármaco en el organismo y lasreglas que las rigen, depende de la suma de múltiples factores habitualmenteinterrelacionados entre sí. Con el objetivo de simplificar el estudio se diseñaron

modelos de funcionamiento basados fundamentalmente en la consideración delorganismo como compartimentos relacionados entre sí. Conceptualmente, lapropuesta más simple es la consideración homogénea del organismo, con laexistencia de un solo compartimento. Este modelo monocompartimental presuponeque las concentraciones plasmáticas  del fármaco son fiel reflejo de lasconcentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la eliminación del fármaco esdirectamente proporcional a los niveles en el organismo del fármaco (cinética deprimer grado).

Hipótesis del transcurrir monocompartimental.

Sin embargo, no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad aproximada loque ocurre realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los tejidos presentan la

misma riqueza en aporte sanguíneo, por lo que en unos la distribución del fármacoserá más lenta que en otros. Además, existen algunos tejidos  (como por ejemplo eltejido del cerebro) que presentan una verdadera barrera a la llegada de los fármacos,que será saltada con mayor o menor facilidad dependiendo de las características delfármaco. De modo que, manteniendo los otros condicionantes de proporcionalidadentre los distintos tejidos y de la velocidad de eliminación, el organismo se podríacomportar como dos compartimentos: uno al que podemos llamar compartimentocentral que presenta una velocidad de distribución más elevada y constituido por losórganos y sistemas más intensamente irrigados y un compartimento periférico constituido por los órganos menos irrigados, quedando algunos tejidos como elcerebro en una posición variable según la facilidad que presente el fármaco paraatravesar la barrera que lo separa de la sangre.

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Este modelo bicompartimental será diferente considerando en cual compartimentose produce la eliminación. Lo más frecuente es que la misma se produzca en elcompartimento central, ya que hígado y riñones son órganos muy bien irrigados. Noobstante, puede darse la situación de que la eliminación se realice desde elcompartimento periférico o incluso desde ambos. Obtenemos así al menos tres

variedades de modelo bicompartimental, que sin embargo sigue sin explicarnos todaslas posibilidades.1 

La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo puedensaturarse, o de la presencia de un mecanismo de eliminación activo independiente dela concentración del fármaco en el plasma, son factores que impiden la aplicación delanterior modelo. Además, la situación real es que cada tejido presenta sus propiascaracterísticas de distribución y que ninguna de ellas es estrictamente lineal. Sillamamos VdF al volumen de distribución  del fármaco en el organismo y VdT alvolumen de distribución del fármaco en un tejido dado, el primero vendrá dado por la

ecuación que tenga en cuenta a todos los tejidos que actúen de forma diferente, esdecir:

Se presenta así un modelo policomportamental, de numerosas curvas queprecisaría complicadas ecuaciones para la obtención de una curva global. De hecho,existen complicados programas informáticos  para dar respuesta a la misma.1 Respuesta que de todas formas no es aún la realidad debido a la dificultad previa deencontrar los verdaderos valores de distribución del fármaco, dado que, como se verá

más adelante, incluso el propio concepto de volumen de distribución es un conceptorelativo que ofrece sólo un reflejo de la realidad. Por tanto, la elección del modelo va adepender de cuál sea el que ofrece el menor rango de error en función del tipo defármaco implicado.

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Modelo monocompartimental

Se le conoce como farmacocinética lineal  porque al graficar la relación los distintosfactores implicados (dosis, concentraciones en el plasma sanguíneo, eliminación,etcétera) la representación gráfica es una recta o una aproximación a ella. Es muy útil

para fármacos que se distribuyen con rapidez desde el plasma a otros fluidos y tejidos.El cambio de concentración respecto al tiempo viene dado por C=Cinicial*E^(-kelt) quesi se representa lnC frente tiempo da lugar a una recta.

Modelos policompartimentales

Artículo principal:  Farmacocinética no lineal  

Gráficas de absorción y eliminación bajo un modelo de farmacocinética no lineal.

Al graficar la relación entre los distintos factores, la imagen resultante es una curva, siendo entonces necesario el cálculo de determinadas áreas bajo esa curva para hallarlos resultados a las interrelaciones presentadas. Por ello, estos modelos recibentambién el nombre de farmacocinética no lineal, y se basa de forma muy importanteen la cinética de Michaelis-Menten. Los factores de no linealidad de una reacción,serían, entre otros, los siguientes:

  Absorción polifásica: La absorción del fármaco sigue al menos dos picos demáxima intensidad, con lo que mediatiza la linealidad de su llegada al plasma.

  La naturaleza del fármaco hace clara distinción entre tejidos de alta y bajairrigación.

  Saturación enzimática: En fármacos en los que su eliminación es dependientede su biotransformación, al aumentar la dosis, las enzimas responsables de sumetabolismo  se saturan y la concentración plasmática del fármaco aumentadesproporcionalmente, por lo que su depuración deja de ser constante.

  Inducción o inhibición enzimática: Algunos fármacos tienen la capacidad deinhibir o estimular su propio metabolismo, en una reacción deretroalimentación. Tal es el caso de fluvoxamina,  fluoxetina  y fenitoína. Aladministrar mayores dosis de estos medicamentos, las concentraciones

plasmáticas de fármaco sin metabolizar aumenta y el tiempo medio deeliminación  aumenta con el tiempo. Por esa razón, para fármacos con

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farmacocinética no-lineal, es necesario ajustar la posología o régimen en casosde incrementar la dosis.

  El riñón establece mecanismos activos de eliminación para algunos fármacos,independientes de los niveles de concentración plasmática.

Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por razones queafectan a toda la secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo yeliminación.

Biodisponibilidad

A efectos prácticos, se define la biodisponibilidad de un fármaco como la fracción delmismo que alcanza la circulación sistémica del paciente. O dicho de otra manera, elporcentaje de fármaco que aparece en plasma. Desde este prisma, la administraciónde un fármaco por vía intravenosa presentaría la mayor biodisponibilidad posible, porlo que se considera la unidad (o el 100%). A partir de aquí, la biodisponibilidad secalcula comparando la vía a estudiar con respecto a la vía intravenosa

(«biodisponibilidad absoluta») o a un valor estándar de otras presentaciones delfármaco en estudio («biodisponibilidad relativa»).

Conocida la biodisponibilidad de un fármaco, podremos calcular qué modificacioneshay que realizar en su posología para alcanzar los niveles sanguíneos deseados. Labiodisponibilidad es pues una razón matemática individual para cada fármaco queactúa sobre la dosis administrada. Mediante la fórmula (en donde De  es la dosis eficaz, B la biodisponibilidad y Da la dosis administrada) podemos calcularla cantidad de fármaco en plasma que realmente tiene capacidad para realizar suefecto.

Así, si tenemos un fármaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 80%) y seadministra una dosis de 100 mg, la ecuación se resolvería:

De = 0,8 x 100 mg = 80 mg  

Es decir, de los 100 mg administrados, son realmente 80 mg los que tienen lacapacidad para realizar su efecto farmacológico.

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Diferentes formas de comprimidos, los cuales conllevan diferentes comportamientosfarmacocinéticos después de su administración.

Este concepto depende de otra serie de factores inherentes a cada fármaco, comoson:2 

  Forma galénica   Forma química  Vía de administración   Estabilidad  Metabolización 

Estos conceptos, que pueden verse detalladamente en el artículo principal delepígrafe, pueden cuantificarse matemáticamente y a su vez ser integrados paraobtener una ecuación matemática de los mismos:

,

donde Q sería la constante de pureza del fármaco.2 

siendo Va  la velocidad de administración del fármaco y τ la constante que representala velocidad a la que el fármaco absorbido alcanza la circulación sistémica.

Finalmente, por la ecuación de Henderson-Hasselbalch, y sabiendo el del

fármaco (pH al cual presenta equilibrio entre sus moléculas ionizadas y no ionizadas),podemos calcular la cantidad de fármaco no ionizado, y, por tanto, la cantidad defármaco objeto de la absorción:

Cuando dos fármacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son equivalentesbiológicos o bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia es importante porqueen la actualidad es la vara de medir para la autorización de los medicamentosgenéricos en numerosos países.

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El acrónimo LADME

Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo, suceden varias fases quese reconocen con el acrónimo LADME:

  Liberación de la sustancia activa,  Absorción de la misma por parte del organismo  Distribución por el plasma y los diferentes tejidos,  Metabolización, es decir inactivación de una sustancia xenobiótica y,

finalmente,  Excreción o eliminación de la sustancia o de los productos de su metabolismo.

No obstante, muchos manuales engloban la primera fase dentro de la segunda, ya queen numerosas ocasiones se administra el fármaco en forma de principio activo, con loque ésta fase no existe. Otros hablan de una fase que engloba la distribución,metabolización y excreción que sería la «fase de disposición». Finalmente también hayautores que incluyen el aspecto toxicológico de cada fármaco en lo que se conocería

como ADME-Tox o ADMET.

Cada una de las fases está sujeta a las interacciones físico-químicas entre fármaco yorganismo, que se pueden expresar de forma matemática. La farmacocinética, pues,se apoya en ecuaciones matemáticas que permiten predecir el comportamiento delfármaco, y que dan cuenta, de una forma preferente, de la relación que existe entre lasconcentraciones plasmáticas y el tiempo transcurrido desde la administración.

Liberación

Artículo principal:  Liberación (farmacología) 

La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en elcuerpo y libera el contenido del principio activo  administrado. El fármaco debesepararse del vehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado, y para algunosautores comprende tres pasos: desintegración, disgregación y disolución. Se hace unaespecial referencia a la ionización de las moléculas del fármaco como factor limitantede la absorción, debido a las propiedades de las membranas celulares que dificultan elpaso a su través de moléculas ionizadas. La recomendación de masticar loscomprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales radica, precisamente, enfacilitar esta fase, en concreto la disgregación.

En todo caso, es necesario recordar que las características de los excipientes tienenun papel fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambienteadecuado para que el fármaco se absorba correctamente. Es por ello quemedicamentos con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden tenerdistinta bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmáticas distintas, y,por tanto, efectos terapéuticos diferentes.

Disolución

En una situación típica, al ingerir una tableta pasa por el esófago  al  estómago. Porrazón de que el estómago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde latableta se disolverá. La velocidad de disolución es un elemento clave en el control dela duración del efecto del fármaco, y por ello, diferentes formas del mismomedicamento pueden tener los mismos ingredientes activos, pero difieren en la

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velocidad de disolución. Si se administra un fármaco bajo una forma galénica que noes rápidamente disuelta, el fármaco se absorberá más gradualmente en el tiempo,alcanzando una más larga duración en su acción. La consecuencia es una mejora ensu complianza, logrando en definitiva, que el medicamento no tenga que ser tomadotan a menudo. Además, una forma de liberación lenta mantendrá concentraciones enrangos terapéuticos aceptables por un período más duradero a diferencia de laspresentaciones de liberación rápida, que tienen picos de concentraciones plasmáticasmás pronunciados.

La velocidad de disolución se describe por la ecuación de Noyes-Whitney: 

Donde:

  es la velocidad de disolución.  A es la área superficial del sólido.  C es la concentración del sólido en el medio de disolución principal.  C s es la concentración del sólido en la capa de difusión que rodea al sólido.  D es el coeficiente de difusión.  L es el grosor de la capa de difusión.

Debido a que las soluciones ya están en un estado disuelto, no tienen necesidad depasar por una etapa de disolución antes de que se comience su absorción.

Ionización

Artículo principal:  Ionización  

Las membranas celulares presentan una resistencia al paso de moléculas ionizadassuperior a la que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. Este hecho esde importancia sobre todo con sustancias que son anfotéricamente  débiles. El pH ácido del estómago y la posterior alcalinización del mismo en el intestino, modifican losgrados de ionización de ácidos y bases débiles, dependiendo del pKa  de cadasustancia.3 El pKa es el pH en el que una sustancia presenta un equilibrio entre lasmoléculas ionizadas y las no ionizadas, y para su cálculo es importante considerar laecuación de Henderson-Hasselbalch. 

Absorción

La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía deadministración usada, pero que en último término se puede reducir al paso de barrerascelulares. O dicho de otra forma, la interacción de la molécula  con una membrana biológica, donde las características fisicoquímicas, tanto del fármaco como de lamembrana, determinarán el resultado del proceso.

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Membranas biológicas

Artículo principal:  Membrana citoplasmática  

Esquema de una membrana celular.

Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática  debido a suestrecha e importante relación con la farmacocinética, que implica el pasaje de lasdrogas a través de las membranas. La membrana citoplasmática consiste en una capabimolecular de lípidos, con moléculas de proteínas intercaladas, que adquiere unespesor de 75 a 80 Å (angstrom, unidad de longitud).4 

Los fosfolípidos  son responsables de las características de permeabilidad  de lamembrana así como eslabón importante en la cadena anabólica  de numerosassustancias de defensa (prostaglandinas, leucotrienos, ...). Suponen aproximadamenteun 40% a 45% de los componentes de la membrana.

Por su parte, las proteínas constituyen alrededor del 50% de los constituyentes de lasmembranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Además, secomportan como el punto de inicio de las reacciones a las moléculas que llegan hastala membrana (receptores), las metabolizan (enzimas), transportan moléculas en contradel gradiente de concentración a ambos lados de la membrana (bombas), o creancanales por donde puedan pasar éstas moléculas (proteínas canal).

Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7% y un 10% de hidratos de carbono (glucolípidos  y glucoproteínas) que actúan como modulador de las proteínasreceptores.

El receptor celular es el punto último del viaje del fármaco destinado a lograr un efectosobre el organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos se encargaotra disciplina de la farmacología: la farmacodinámica. 

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Vías de administración

Artículo principal:  Vías de administración de fármacos  

Las barreras que ha de atravesar y las características de la absorción de cada

sustancia vienen determinadas por cual haya sido la vía por la que ha llegado lamisma a entrar en contacto con el organismo, o dicho de otro modo, de cual sea la víade administración. Aquí se verá sólo una breve tabla de las diferentes vías deadministración, con las características especiales en cada caso de cara a la absorción.

La vía oral es la vía recomendada para humanos. Desafortunadamente, no todos losproductos pueden adaptarse para su uso por esta vía. En la vía oral el fármaco llega alorganismo habitualmente después de la deglución. Una vez en el estómago, sesomete a las características de los  jugos del mismo, que por su acidez favorecemucho la ionización del fármaco, lo que hace que la absorción sea difícil. A pesar detodo, no son escasos los fármacos que se absorben a nivel de la mucosa gástrica: losmuy liposolubles, como el alcohol  o ácidos débiles como los salicilatos  o losbarbitúricos que presentan menores niveles de ionización a pH bajo. Cuando llega elfármaco al intestino delgado cambia el pH luminal y se favorece bastante la absorciónpasiva. De hecho, prácticamente todos los fármacos, menos los ácidos  y bases fuertes, se absorben a este nivel. Además, en la mucosa intestinal hay numerososmecanismos para realizar procesos de absorción en contra de gradiente, aunquedifícilmente se logran niveles plasmáticos suficientes para que sean efectivos. Estafalta de absorción para algunos fármacos se aprovecha para utilizarlos a nivel local(como la neomicina o los  laxantes). Igualmente, por su similitud estructural, se utilizaeste efecto para administrar fármacos que no atraviesen la piel y que actúen a nivellocal, constituyendo lo que se conoce como vía dérmica o vía tópica. 

La vía parenteral  ofrece indudables ventajas sobre la vía oral: permite su uso enpacientes que no pueden o no deben deglutir, permite el uso de sustanciaspolipeptídicas  y otras que se inactivan por los jugos gastrointestinales y evitan elprimer paso hepático. Sin embargo precisa de instrumental para su realización ypresenta inconvenientes como la infección  local, tromboflebitis,  neuralgias,  necrosis dérmicas, etc. Desde el punto de vista farmacodinámico, la principal ventaja es lafacilidad para ajustar la dosis eficaz, ya que la biodisponibilidad se considera del 100%en la mayoría de los casos.

Respecto a la vía respiratoria su interés fundamental es que brinda la posibilidad de lautilización de sustancias en estado gaseoso (casi exclusivamente oxígeno  oanestésicos generales). La absorción sigue las leyes del intercambio de gases a nivel

alveolar y tiene la ventaja de poner en disposición una gran superficie de absorción.3 

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Características de la absorción

Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican laabsorción:

1. Solubilidad : la absorción del fármaco es más rápida cuando está en soluciónacuosa con respecto a si está en solución oleosa, y, a su vez, ambas son másrápidas que la que presentaría en forma sólida.

2. Cinética de disolución de la forma farmacéutica del medicamento. De la mismadepende la velocidad y la magnitud de la absorción del principio activo.

3. Concentración del fármaco : a mayor concentración, mayor absorción.4. Circulación en el sitio de absorción : a mayor circulación, mayor absorción.5. Superficie de absorción : a mayor superficie, mayor absorción.

Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales,independientemente de la vía usada, se produce la absorción son los siguientes:

bsorción pasiva o difusión pasiva

Mecanismos de absorción.

El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor degradientes de concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamentedicha o a través de ciertas proteínas que forman poros.

  Difusión simple: depende del tamaño de las moléculas, y puede realizarse através de la bicapa lipídica de la membrana o a través de los poros acuososconstituidos por las proteínas insertas en la misma. Las sustancias no

ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick, por lacual

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es elárea de interacción, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana.Ecuación de donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el mediomuestra un pH contrario a su naturaleza.

  Difusión facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados dela membrana para otras moléculas que tienen la propiedad de unirse al

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fármaco y arrastrarlo en su migración. Son las moléculas facilitadoras, y seincluyen dentro de la difusión pasiva debido a que no consumen energía en sutrasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusión simple, este mecanismo essaturable, al depender del número de moléculas facilitadoras.

Absorción activa o transporte activoEl paso de la sustancia implica un gasto energético en forma de moléculas de ATP. Permite la absorción contra gradiente y depende también de las moléculasfacilitadoras, que en esta ocasión no migran en función de un gradiente, sino gracias algasto energético. Por tanto es un mecanismo también saturable. Se realiza mediantelas proteínas bomba  de la membrana (ATP Binding Cassete), teniendo especialtranscendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un grannúmero de fármacos y es factor clave de la resistencia de las células cancerosas a losquimioterápicos.5 

La endocitosis  es un mecanismo propio de algunas células por el que mediante laformación de vesículas originadas a partir de la membrana citoplásmica, introducen ensu interior sustancias externas a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidadde energía, pero tiene la ventaja de introducir grandes cantidades de material alinterior celular.

Distribución

Artículo principal:  Distribución (farmacología) 

La distribución de los fármacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada ydisposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muyimportante, toda vez que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidadesdiferentes del fármaco, el cual, además, pasará allí tiempos variables.6 

A la hora de hablar de la distribución, habrá que tener en cuenta los conceptos sobrecompartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelosfarmacocinéticos.

Factores que afectan la distribución

Son múltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los más importantes son los tres siguientes:los volúmenes físicos del organismo, la tasa de extracción y la unión a proteínas

plasmáticas y, o, tisulares.

Volúmenes físicos del organismo

Este concepto está relacionado con la multicompartimentalización. Considerando losfármacos como solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van aactuar como los solventes que darán pie a las diferentes concentraciones del fármaco.Así, dependiendo de la naturaleza química de éste, habrá una especial predisposiciónde las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el líquidoextracelular. Este volumen de distribución  (Vd) de un fármaco en el organismo estan sólo aparente, pues conceptualmente se trataría del volumen necesario paracontener de forma homogénea en todo el organismo una cantidad determinada defármaco, que viene dada por el nivel de la concentración del mismo en el plasma.Desde el punto de vista físico el Vd viene determinado por la siguiente fórmula:

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en donde Ab  es la cantidad total de fármaco en el cuerpo y Cp  laconcentración plasmática del mismo.

Siendo la Ab  conocida, pues es equivalente a la dosis de fármaco administrada, lafórmula nos indica que la relación existente entre Vd  y la Cp  es una relación deproporcionalidad inversa. Es decir, que a mayor Cp menor Vd y viceversa. O lo que eslo mismo, que los factores que aumenten la Cp disminuirán el valor del Vd . Esto nospone sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentracionesplasmáticas del fármaco y de los factores que lo modifican.

Aplicando a esta fórmula los conceptos aprendidos en el apartado de labiodisponibilidad, podemos calcular la cantidad de fármaco a administrar paraconseguir una determinada concentración de fármaco en el organismo (dosis decarga):

Este concepto tiene interés clínico, pues a veces necesitamos alcanzar unadeterminada concentración de fármaco que sabemos es la óptima para que realice susefectos en el organismo (caso de la digitalización de un paciente).

Tasa de extracción

Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cadaórgano, una vez que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho órgano.6 

Este nuevo concepto integra otros anteriores, ya que la tasa de extracción va adepender de distintos factores:

  Características del fármaco, entre ellas su pKa.  Redistribución tisular: En algunos fármacos se produce una distribución rápida

e intensa en determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con laconcentración plasmática. Sin embargo otros tejidos más lentos continúanretirando fármaco del plasma, con lo que la concentración en el primer tejidoqueda por encima de la plasmática y por tanto sale fármaco del tejido hacia elplasma. Este fenómeno se sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzarel equilibrio definitivo. Se obtiene por tanto dos concentraciones del fármaco enel tejido más sensible: una inicial más elevada y otra posterior consecuencia dela redistribución tisular.

  Diferencial de concentración con los tejidos.  Superficie de intercambio.  Presencia de barreras naturales. Son obstáculos a la difusión similares a las

encontradas en la absorción. Las más interesantes son:o  Permeabilidad de los lechos capilares, que no es igual en todos los

tejidos.o  Barrera hematoencefálica: está localizada entre el plasma sanguíneo de

los vasos cerebrales y el espacio extracelular del encéfalo. Dificulta lallegada de fármacos al mismo.

o  Barrera placentaria: en la mujer embarazada, evita la llegada de gran

cantidad de fármacos al feto, que pudieran ser tóxicos para el mismo.

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Unión a proteínas plasmáticas

Artículo principal:  Unión a proteínas plasmáticas  

Algunos fármacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de proteínas

vehiculizadas en el plasma sanguíneo. Esto es de gran importancia dado que, comosabemos, sólo el fármaco que se encuentra diluido en el plasma será capaz de pasara los tejidos. De esta manera la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas actúacomo un reservorio del mismo dentro del organismo y disminuye las concentracionesfinales en los tejidos. La unión de fármacos y proteínas es poco específica yusualmente lábil y reversible, generalmente a través de enlaces iónicos, puentes dehidrógeno, fuerzas de Van der Waals  y, con menos frecuencia, enlaces covalentes. Esto implica que un fármaco puede ser desplazado de su unión a la proteína por otrasustancia (u otro fármaco) y que en todo caso, la unión está sujeta a saturación. También, existe un equilibrio entre el fármaco libre en el plasma y el unido a proteínas,por lo que la proporción de fármaco unido a las mismas es estable,independientemente de su cantidad total en el plasma.

Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales, el equilibrio entre laconcentración plasmática y tisular del fármaco sólo se ve alterado de formasignificativa con índices de fijación a proteínas plasmáticas superiores al 90%. A partirde estos niveles se produce un "secuestro" del fármaco que disminuye su presenciaen los tejidos por debajo del 50% del total. Esto es importante a la hora de considerarlas interacciones farmacológicas: un fármaco con un índice de fijación a proteínasplasmáticas inferior al 90%, si es desplazado de su unión a las proteínas por otrofármaco no va a aumentar significativamente su presencia en los tejidos. Por elcontrario, con índices de unión a proteínas plasmáticas superiores al 95%, pequeñosdesplazamientos pueden originar importantes modificaciones de la concentracióntisular y, por tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos.

De las proteínas plasmáticas quizás las de más interés sean las albúminas, por sucantidad y su capacidad para unirse a otras sustancias. Otras proteínas de interés sonlas glicoproteínas, las lipoproteínas y en menor medida las globulinas. 

Como podrá comprenderse, situaciones clínicas que supongan modificación de losniveles de proteínas plasmáticas (por ejemplo hipoalbuminemias  secundarias aprocesos renales) pueden tener transcendencia en el efecto y toxicidad de un fármacoque presente índices de unión a proteínas plasmáticas superiores al 90% (ó 0,9).

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Metabolismo o biotransformación

Artículos principales:  Metabolismo , Citocromo P450  y  CYP3A4  

Muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas. 

Esta transformación, destinada a contrarrestar el posible efecto perjudicial de unasustancia extraña al organismo, es el concepto básico del metabolismo xenobiótico, siendo los fármacos las sustancias xenobióticas por excelencia.

Diagrama del metabolismo hepático de fase I y II.

La transformación puede consistir en la degradación(oxidación, reducción o hidrólisis),donde el fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustanciascon el fármaco como parte de la nueva molécula (conjugación). La oxidación se realizafundamentalmente por las  isoenzimas del citocromo P450 en lo que se conoce comometabolismo de fase I. La conjugación es la fase fundamental del metabolismo de faseII, pudiendo existir una tercera fase o metabolismo de fase III, característica de losorganismos pluricelulares.

En el humano y en la mayoría de los mamíferos, el metabolismo de los fármacos serealiza fundamentalmente a nivel del hígado. Como resultado de la biotransformación

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se obtienen nuevas sustancias que reciben el nombre de metabolitos. Los metabolitospueden mantener la capacidad del fármaco original para ejercer sus efectos, o bienhaberla vista disminuida, aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otrosdistintos. Por ello se habla de metabolitos activos, o inactivos. Incluso, en ocasiones elfármaco no presenta actividad farmacológica alguna, siendo alguno de sus metabolitoslos que realmente ejercen su actividad. Se habla en este caso de profármacos, y unejemplo claro son algunas estatinas  (simvastatina  y lovastatina). Evidentemente, losprofármacos dependen del buen funcionamiento del metabolismo para poder ejercerde forma adecuada sus efectos.

En ocasiones los propios fármacos o algunos de sus metabolitos son capaces demodificar la capacidad metabólica de las enzimas, aumentando o disminuyendo suactividad. Esta inducción  o inhibición enzimática  conlleva una mejoría oempeoramiento de la depuración de los fármacos, y subsecuentemente un posibleaumento de su toxicidad o bien una disminución de su efecto. Este fenómeno es degran trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo p450, siendo objeto decontinua investigación la determinación de los sustratos y de los inductores o

inhibidores de las mismas.

La dotación enzimática viene determinada de forma genética, existiendo diferentesniveles de actividad en función del genotipo. Un ejemplo son los acetiladores lentos:sujetos que poseen una carga enzimática con menor capacidad para la metilación, porlo que en ellos son más frecuentes las interacciones y los casos de reacción adversaal fármaco. Estos son casi el 90% de la población japonesa, mientras que entre loseuropeos o los africanos están equilibrados con los acetiladores rápidos. Otrosejemplos pueden ser los metiladores rápidos, intermedios o lentos.

La farmacocinética estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estastransformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de estos procesos y losefectos de las propias drogas y sus metabolitos sobre los mismos procesosenzimáticos. A modo de ejemplo, véase el diagrama del metabolismo hepático de losfármacos.

Excreción

Identificación del flujo renal a lo largo de la nefrona.Artículo principal:  Excreción  

Los fármacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la fracción libre)o modificados como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el principal

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órgano excretor, aunque existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones  oestructuras glandulares, como las glándulas salivales  y lagrimales. Estos órganos oestructuras utilizan vías determinadas para expulsar el fármaco del cuerpo, quereciben el nombre de vías de eliminación:

 Orina,   Lágrimas, 

  Sudor   Saliva   Respiración   Leche materna   Heces   Bilis 

En lo que respecta al riñón, los fármacos son excretados por filtración glomerular y porsecreción tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productosdel metabolismo intermedio. Así, los fármacos que filtran por el glomérulo  sufren

también los procesos de la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo seeliminan los fármacos o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas(fracción libre), y muchos otros (como los ácidos orgánicos) son secretadosactivamente. En los túbulos proximal  y distal  las formas no ionizadas de ácidos obases débiles son reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hacemás alcalino, los ácidos débiles se excretan más fácilmente y esto disminuye lareabsorción pasiva. Lo inverso ocurre con las bases débiles. Por eso en algunasintoxicaciones puede incrementarse la eliminación del fármaco tóxico, alcalinizando laorina y forzando la diuresis. 

En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta elintestino. Allí se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con lasheces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmentepor el riñón.

Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, comola vía respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de laleche materna es de especial trascendencia. El recién nacido presenta todavía ciertainmadurez de hígado o riñones y es más sensible a los efectos tóxicos del fármaco. Por ello hay que conocer qué fármacos pueden eliminarse a través de la lechematerna para evitarlos.

Parámetros farmacocinéticos de la excreción

La farmacocinética estudia la forma y velocidad de depuración de los fármacos y susmetabolitos por los distintos órganos excretores, en relación con las concentracionesplasmáticas del fármaco. Para ello precisa de la definición operativa de algunosconceptos relativos a la excreción.

Vida media

La vida media plasmática o vida media de eliminación  es el tiempo necesario paraeliminar el 50% del fármaco del organismo. O bien, el tiempo que tarda laconcentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad de sus niveles máximos.

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Aclaramiento

Al medir la concentración plasmática de un fármaco antes de pasar por un órgano(sangre arterial) y después de haber pasado por él (sangre venosa) si se encuentrauna diferencia de concentraciones se puede deducir que el órgano ha eliminado una

parte del fármaco, aclarando  la concentración del mismo. Desde esta óptica, seconsidera el aclaramiento como el volumen plasmático libre totalmente de fármaco porunidad de tiempo, por lo que se mide en unidades de volumen por unidades de tiempo.El aclaramiento, puede determinarse de una forma global («aclaramiento sistémico») ode forma individualizada para cada vía (aclaramiento hepático, renal, etc.). Laecuación que recoge este concepto sería:

En donde CLo es el aclaramiento del órgano, C A la concentración plasmática en sangre

arterial, C A la concentración plasmática en sangre venosa y Q el flujo sanguíneo delórgano.

Es fácil comprender que cada órgano tendrá sus condicionantes del aclaramiento, enfunción de su mecanismo de acción para realizar la depuración. En lo que respecta al«aclaramiento renal», viene determinado por factores como el grado de unión aproteínas plasmáticas  del fármaco (sólo se filtra el fármaco libre), saturación  de lostransportadores (la secreción activa depende de proteínas transportadoras, que sonsaturables), o el número de nefronas  funcionantes (de donde la importancia desituaciones como la insuficiencia renal).

En el caso del hígado, el «aclaramiento hepático» es fruto del metabolismo y por tanto

está determinado por los factores que alteran el mismo así como por la cantidad dehepatocitos  funcionantes, lo que justifica la importancia clínica de la insuficienciahepática. 

Estado de equilibrio

El estado de equilibrio o concentración estable  es aquél en el que los aportesplasmáticos de fármaco se equilibran con la eliminación del mismo. Es fundamental sucálculo para decidir el período entre dosis y la cantidad de fármaco en cada una deellas, en tratamientos prolongados.

Otros parámetros

Otros parámetros de interés y ya vistos son la biodisponibilidad o el volumen aparente de distribución .

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Farmacocinética Clínica

Gráfica básica para valorar las implicaciones terapéuticas de la farmacocinética.

La Farmacocinética Clínica resulta de la aplicación directa en los pacientes de losconocimientos farmacocinéticos del fármaco en cuestión y de las características de lapoblación a la que pertenece (o puede adscribirse) el paciente en concreto.

Gracias a la Farmacocinética Clínica, por ejemplo, se relanzó el empleo deciclosporina como tratamiento inmunosupresor para posibilitar el trasplante de órganossólidos (como el riñón), dado que tras demostrarse inicialmente sus propiedadesterapéuticas se descartó prácticamente su uso por la nefrotoxicidad que provocaba ennumerosos pacientes.7  Una vez que se comprobó que se podía individualizar laposología  de la ciclosporina analizando las concentraciones plasmáticas de cadapaciente (monitorización farmacocinética), la seguridad de este fármaco haposibilitado gran cantidad de abordajes de trasplantes.

Clínicamente, la monitorización suele realizarse mediante la determinación de lasconcentraciones plasmáticas, ya que suele ser la determinación más accesible y fiablede las disponibles. Los principales criterios para determinar las concentracionesplasmáticas de un fármaco son:8 

  Estrecho intervalo terapéutico (intervalo entre las concentraciones tóxica yterapéutica)

  Alta toxicidad

  Elevado riesgo vital.

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Algunos fármacos en los que se recomienda la monitorización farmacocinética son:

Fármacos con indicación de monitorización. 

  Antiepilépticos 

 

+ Fenitoína + Carbamazepina 

 

+ Ácido Valproico 

 

+ Lamotrigina 

 

+ Etosuximida + Fenobarbital + Primidona 

  Medicamentoscardioactivos

+ Digoxina 

 

+ Lidocaína 

  Medicamentosinmunosupresore

 

s 

+ Ciclosporina 

 

+ Tacrolimus + Sirolimus + Everolimus + Micofenolato 

  Medicamentosantibióticos 

+ Gentamicina + Tobramicina + Amikacina + Vancomicina 

  Medicamentosbroncodilatadores 

+ Teofilina 

  Medicamentoscitostáticos 

+ Metotrexato + 5-Fluoruracilo + Irinotecan 

* Medicamentos

antivirales (VIH)+ Efavirenz + Tenofovir + Ritonavir 

  Factores de lacoagulación 

 

+ Factor VIII, + Factor IX, + Factor VIIa, + Factor XI