Acta Medica Scandinavica. Vol. C, fasc. III-V, 1939.

Aus der I:niversitiits-Kinderklinik des Reichshospitales, Kopenhageri, Direktor: Prof. Dr. C. E. Bloclt.

Variationen im Phosphatasegehalt des Plasmas im Anschluss an die verschiedenen Lebensalter.

\’mi

EMIL VERMEHREN.

( I k i tler Retlaktioti am In. I:ebruar 1939 eingegarigen.)

Nachdem Kay (6) tiei gewissen Knochenleiden den vcrmclirten Inhalt von Phosphatase im Plasma des Blutes nacligewiesen, hat man sich mehr und mehr fur die Bestimmung der Menge, in welcher dieses Enzym im Plasma auftritt, interessiert. Hieruber liegen nun zahlreiche Abllandlungen u. a. von Kay (6), Bodansky und Jaffe (2), (3), Stearns und Warweg (12), Smith (10). Smith und Mai- zels (1 l), 0. Andersen (1) und Morris (9) vor, aus denen hervorgeht, dass bei Rachitis, Ostitis fibrosa, Osteomalaci und einigen andcren Knochenkrankheiten Plasmaphosphatase vermehrt ist.

Aber auch unter physiologischen Verhaltnissen ist es naturlich zu erwarten, dass man, wenn eine besonders lebhafte Zellenwirk- samkeit in dem phospliatasehaltigen Gewebe stattfindet, Verande- rungen in der Menge, in welcher dieses Enzym im Blute auftritt, beobachten kann.

Man hat nachgewiesen, class das Alter einen nicht geringen Einfluss auf clas Niveau der Plasmaphosphatase hat, indem man in der Kindheit, wo die Knochen starkem Wachsen unterworfen sind, hohere Werte findet als bei Erwachsenen.

Leider ist es ausserordentlich schwierig, die Resultate dcr Untersuchungen, die auf diesem Gebiete vorliegen zu vergleichen, da die angewandten Methoden oft sehr verschieden sind.

Nit Untcrstlltziing tles 1’. Curl Petersetis Fond.

V A R I AT1 0 N E N I a1 PI1 0 S P H AT A S E G E I1 A 1,T I) E S PI, 4 S \I A 5 U S W . 24 ,> Kay (5) hat mit der von ihm 1929 angegebenen hlethode den

Phosphatasegehalt des Plasmas normaler Erwachsener untersucht und gefunden, dass er zwischen 0.10 und 0.21 Einheiten variierte. Der Mittelwert war 0.15 Einheiten. Ausserdem konstatierte er, dass der Wert bei Kindern im allgemeinen auf eineni hiiheren Niveau lag.

Mit Kay’s Methode bestimmten Smith und hlaizel (1 1) die Plasmaphosphatase von 11 normalen Kindern unter eineni Jahr und fanden Werte zwischen 0.10 und 0.27 Einheiten. Der Mittel- wert war hier 0.23 Einheiten. Im zweiten Lebensjahr betrug der Mittelwert bei normalen Kindern 0.24 Einlieiten, die Grenzwerte waren 0 . 1 1 4 . 3 3 . Zwischen 7 und 12 Jahren war der Mittelwert 0.17 Einheiten und die Grenzen 0.12 und 0.20 Einheiten.

Mit Kay’s Methode hat Oluf Andersen (1) die Resultate dieser Untersuchungen bestatigen kiinnen. -

Mit Jenner und Kay’s hiethode (4) liaben Morris und seine Mit- arbeiter (9) bei normalen Kindern in den ersten beiden Lebensjahren zwischen 3.4 und 10.5 Einheiten gefunden mit einem Durchschnitt von 6.9 Einheiten.

Wahrend die Phospliatasewerte bei Kindern nacli der Methode von Kay nur ca. 1.7 ma1 so gross sind wie bei Erwaehsenen, findet man bei Bestimmungen nacli der von Bodansky angegebenen Methode wesentlich grossere Unterschiede der Werte von Kindern und Erwachsenen, indeni der Durchschnitt bei normalen Kindern 2.7 ma1 so gross ist wie bei Erwachsenen. - So liegen bei Bodansky’s Methode (3) die Phosphatasenwerte fur normale Erwachsene zwi- schen 1.5 und 4 Bodansky-Einheiten mit einem hiittelwert von 2.6 Einlieiten und bei Kindern zwischen 1 und 15 Jahren zwischen 5 und 14 Einlieiten rnit einem Mittelwert von 7.5 Einheiten.

.4us diesen Untersucliungen geht nicht hervor, dass die Werte in den ersten 2 Lebensjahren bedeutend hiiher liegen als in den folgen- den Jahren der Kindheit. - Indessen fand man im Alter von 10 bis 15 Jahren die Phosphatasenzahlen ausserordentlich hoch liegend, was man mit dem starken Wachstum wahrrnd der Pubertat in Verbindung setzte.

Stearns und Warweg (12) haben nacligewiescn, dass gleicli nach der Geburt die Plasmaphosphatase auf einem verhaltnismassig niedrigen Niveau liegt, um dann stark zu steigcn um im Laufe des ersten JIonat des Lehens ein Maximum xu erreichcn. Nach kurzer

246 E M I L V E R M E H R E N

Zeit fallen die Werte etwas, aber sie bleiben doch relativ hocli wahrend der ersten 1 '/z Jahre.

Bei den bisher vorliegenden Untersuchungen ist der Inhal t des Plasmas an Phosphatase nach Methoden bestimmt worden, die alle relativ grosse Blutmengen erfordern, die schwer ohne Veneri- punktur zu bekommen sind, was besonders unangenehm ist, wo cs sich um die Untersuchung Meiner Kinder handelt.

Im folgenden sollen Resultate vorgelegt werden, die man er- zielt hat durch Bestimmung der Phosphatasenaktivitat des Blutcs bei normalen Kindern und Erwachsenen nach der von Lundsteen und Vermehren ausgearbeiteten Mikromethode, wo man fur einv Doppdbestimmung nur 50 mm3 Blut benotigt.

Da die Technik und die theoretische Grundlage dieser Methodc ausfiihrlich an anderer Stelle (7), (8) beschrieben sind, geht man hicr darauf nicht ein.

Folgendes Material ist untersucht worden: 254 normale Kindcr 0-17 Jahre alt, 46 gesunde junge Manner und Frauen zwischen 19 und 36 Jahren, 12 zwischen 40 und 55 Jahren und schliesslich 6 Frauen zwischen 72 und 86 Jahren.

Die Blutproben sind hauptsachlich in den Herbst- und Winter- monaten genommen worden.

Soweit moglich, hat man das Blut morgens und unter gleich- artigen Bedingungen genommen, aber in einzelnen Fallen sind die Hlutproben auch spater am Tage gemacht worden. Indessen zeigen Kontrollversuche, dass die Phosphotasenaktivitat bei normalen Kindern und Erwachsenen nur minimalen Schwingungen im Laufe tles Tages unterworfen ist.

Die Phosphatasenzahlen, die man gefunden hat beim Unter- suchen von Kindern irn ersten Lebensjahr, lassen sich in 2 Haupt- kwuppen einteilen: die Zahlen der kunstlich ernahrten und die der Ihstkinder . In diesem Zusammenhang sol1 bemerkt werden, dass - soweit man weiss - weder die kiinstlich ernahrten noch dic Ihs tk inder D-Vitaminpraparate bekommen hatten.

Es sind 101 kiinstlich ernahrte Kinder unter 1 Jahr untersucht worden, und die Zahlen dieser Untersuchungen sind in 13 kleinere Gruppen geteilt worden, je nachdem ob die Bestimmungen gleich nach der Geburt oder in einem der ersten 12 Monate gemacht worden sind.

An 37 Brustkindern sind Bestimmungen iiber die Phosphatasen-

V A R I A T I O N E N I M P H O S P H A T A S E C E H A L T D E S P L A S M A S usw. 247

aktivitat des Plasmas gemacht worden, und hier verteilen die Falle sich ausschliesslich auf die 5 ersten Lebensmonate.

Die Bestimmungen, die an Kindern im 2 Lebensjahr gernacht worden sind, sind in 2 Gruppen eingeteilt, die eine entspricht der ersten Halfte die andre der zweiten Halfte des Jahres.

Die Phosphatase-Bestimmungen, die an Kindern zwischen 2 und 5 Jahren gemacht wurden, sind in einer Gruppe zusammen- gefasst, ebenso die von Kindern zwischen 6 und 10 Jahren.

Ausserdem ist in Fig. 1 die Plasmaphosphatase von 0-20 Jahren auf Grundlage der Mittclwerte fur jede Gruppe dieser Periode graphisch dargestellt worden. Fur das Alter 11-20 Jahre sind fur Knaben und Madchen selbstandige Kurvcn gezeichnet worden.

In Obereinstimmung mit dern, was Stearns und Warweg (12) mitgeteilt haben, sind die Phosphatasezahlen gleich nach der Geburt relativ niedrig, indem der Durclschnitt fur diese Gruppe 158 Ein- heiten betragt (Tab. I.). Im Laufe des ersten Monats steigt der Mittelwert auf 176 Einheiten, aber im Gegensatz zu Steariis und Warweg's Untersuchungen wird ein Maximum erst im 2. Lebens-

Tabelle I. M illel- und Grenzwerll

Alter

Neugeboreiie .............. 1 hloiiat ................ 2 hlonate ................ 3 r ................ 4 r ................ 5 r ................ t i * ................ 7 u ................ 8 m ................ 9 r ................

10 r ................ 11 * ................ 12 m ................ 1 % Jahre ................ 3-5 * ................ 6-10 0 ................ 2 b ................

'ur Kinder von 0-10 Jnhren. --

Aiizahl

15 12 13 8 8 7

10 9 5 7

4 4

5 5

14 18

n

Mittelwert

158 156 217 213 185 212 173 182 200 165 184 150 188

135 117

117 128

!)3 -272

86-2i.i 166-264 162-275 132-252 132-2!Nl 100-271 130-225 124-255 114-223 97-260

138-178 134-265

120 - - 1 i3 120-205 ti2-188 Mi ~ I X X

248 E M l L V E R M E H R E N .

monat mit einem Mittelwert von 217 Einheiten erreicht. Danach haltcn sich die Werte ungefahr konstant bis zum neunten Monat, untl in den letzten Monaten des ersten Jahres weisen sie eine fal- lencle Tendenz auf. Ein starkeres Fallen tritt indessen erst im Alter von 1 1/2 Jahren ein, wo der Mittelwert 135 Einheiten betragt. In den folgenden Jahren fallt der Phosphatasegehalt des Plasmas nur wenig, und fur die Gruppe 6-10 Jahre finden wir einen blittel- wert von 117 Einheiten.

Vergleicht man die Zahlen, die man fur Brustkinder in den ersten 5 Monaten gefunden hat (Tab. II.), mit denen der kunstlich

Seugeborene 1 .\Ionat .................. 2 .\lotiate .................. 3 D .................. 4 * ..................

..............

;) 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Tabelle 11. dlittel- und Cren:iverte liir normale Bruslkinder im Alter uon 1---.i Mon.

15 5

15 7 (i 4

I Alter 1 Anzahl I Mittelwert I Grenzwertc!

93-272 89-250

147-266 194-282

201 130-270 233 I 173-280

ernahrten Kinder im selben i\lter, sieht man, dass die Phosphata- senwerttl dieser beiden Gruppen so gut wie keinen Unterschied aufwisen.

Dieses scheint im Widerspruch zu sein mit Untersuchungen von Smith (lo), der nach der Metliode von Kay die Plasmaphosphatase bei 10 Brustkindcrn zwischen 6 und 8 Monaten bestimmt hat und zwischen 0.20 und 0.30 Kay Einheiten gefunden hat mit einem Mit- telwert von 0.25 Einheiten, wahrend er bei 13 4-8 Monate alten kiinstlicli ernahrten Kindern, die ausserdem taglich Lebertran oder andre D-Vitamin-Praparate bekommen hatten, zwischen 0.20 und 0.36 Einheiten mit einem Mittelwert von 0.30 Einheiten fand.

Allerdings sind die von Smith untersuchten Kinder etwas alter als das hier vorliegende Material, und daher ist es schwierig, die Resultatc zu vergleichen, man darf aber doch wohl sagen, dass man vorsichtig sein muss, etwas iiber den Unterschied des Phosphatase- gehalt des Plasmas bei kiinstlich ernahrten und bei Brustkindern zu schliessen, wenn man nur in 23 Fallen Bestimmungen gemacht

V A R I A T I O N E h I M P H O S P H A T A S E G E H A L T U E S P L A b U A S [‘SH. 249

hat, und nanientlich, wenn die Differenzen zwischen den beiden Gruppen nicht grosser sind als es in den Smith’schen Untersuchun- gen der Fall ist.

Wahrend die Phosphatasenaktivitat des Plasmas vom ersten Lebensjahre und wahrrnd der folgcndcn Jalire der Kindheit gleich- massig abninimt, kann man hei Beginn der Pubertat eine ziemliclie Steigung nachweisen, die, wie es scheint, eher bei den Madclien als bei den Knaben eintritt.

Es sind Phosphatasebestimmungcn an 33 Madchen und 27 Knaben im Alter von 11-17 Jahren vorgenommen worden. Die untersuchten Kinder, die sicli in Kopenhagener Kinderheimen auf- hielten, tlrwiescm sicli bei klinischen Untersucliungen als vollstandig

Tabelle 111. Al i l l e l - i i r i d Grenxier ic /ur I<rtnbrrt und Alndchert im .tl/er i ~ t I I - 1 2 Juhwrt uttd

/ i i r Erii~iii~ltw~te.

A I t c r

- Madchen:

1 1 Jahre . . . . . . . . . . . . . . 12 * .............. 13 a .............. 1.1 rn .............. 15 a .............. 16 w .............. 17 8 ..............

Knabcn: 1 1 .Jahre . . . . . . . . . . . . . . 12 * .............. 1 3 * .............. 1 1 * .............. 15 * . . . . . . . . . . . . . . 16 rn .............. 15 rn ..............

Frauen: 1 8-31; J a h r i b ..........

Manner: 20-33 Jahre ..........

Frauen und hlanner: 40-55 Jahrc ..........

Frauen: 52- -Mi Jahrr ..........

5 3 5 1 G 5 8

4 2 4 4 3 (i 4

3 3

1 :3

12

(i

150 1 (i3 132

9 3 l(I3 !I2

77

12(l 152 122 151 182

11.3

38.7

16.9

-- I :> . ! )

115-256 130-1 W SG-171

54-146 73-1 35 62- 152

40-lO~l

1O(I- l3( i 125--- I88 l l ( 1 ~ ~ 132 9G-1‘38

145-235

15.2-(Xi

24- 54

a-- t i 1

:w..5-- 100

2.iO

50

E >I I t . VE R 51 E H it E N .

4.

206

150

I00

1 2 5 4 5 6 7 8 9 IU II I2 13 14 15 16 I 7 18 19

Fig. 1 . L)er Phosphataseinhalt des Plasmas im Alter 0-20 Jahren.

Voii 11-20 Jahrcii sjiid selbstaiidige Iiurveti fur Iitiabeti utid hladcheii gezeichtiet

Abcsisse: .\lter in Jahreti Jlltlrhen: . ~ _ _ Ortlitiat: Phosph;itaseeiiihciteii, Iinaheti: - - - -

gesund. - Die Resultate jeden Jahres dieser Periode sind in cine Gruppe zusammengefasst worden (Tab. 111 und Fig. 1) .

Bei Madchen findet man die grossten Werte in1 11 . und 12. Jahr, t l i c Mittelwerte betragen 170 bzw. 163 Einheiten, welches vcrglichen rnit den Werten der vorhergehenden Jahre, wo der hiittelwert 117 Einheitcn war, cine ziemliche Steigung bedeutet. - I l i c (' rrcnz- w r t e fur das 1 1 . und 12. Jahr sind 115-256 und 130-192 Einhei- ten, welche zeigen, dass man in einzelnen Fallen Wertc findcn kann, die auf demselben Niveau liegen, wie die Werte normaler Kinder irn 1. Lebensjahr. - Mit 13 Jahren findet man fur Madchen ctw'as niedrigere Werte, indem die Mittelwerte fur diese Gruppc auf 1.32 Einheitcn gesunken sind. Dann tritt nochmals cin Fallen ein und mit 15-16-17 Jahren ist die Phosphatasenaktivitat des Plasmas ungefahr konstant mit einem Mittelwert von 93, 103 bzw. 92 Kin- heit en.

Wahrend man also fur Madchen die hochsten Werte voni 1 1 . bis zum 13. Jahr findet, kann man indessen bei Knaben im 1 1 . und 12. .Jahr fallende Werte nachweisen, genau wie in tien vorhergehenden Jahren. Erst im 13. J a h r tritt hicr ein Steigen der Plasmaphospha- tase cin, untl die hochsten Werte werden erst mit 17 .Jahren erreicht, indem der hlittrlwcrt dieser Gruppe 182 Einheitcn twtragt. Eben-

\ A R I A T I O N E N I # P H O S P H A T A S E G E H A L T U E S P L A S S I A S L S W . 2.j1

falls fur Knaben gilt, dass einige Hestimmungen ausserordentlicli hohe Werte aufweisen, wahrend man wiederum bei anderen Indi- viduen im selben Alter ziemlich niedrige Zahlen finden kann.

Es ware natiirlich besser, wenn das in den Pubertatsjahren unter- suchte Material nach grosser ware als es hier der Fall ist, aber wahr- scheinlich kann man sich nun schon ein Bild davon machen, wie die Richtungslinien fur die Phosphatasenaktivitat des Plasmas bei normalen Madchen und Knaben i n den Pubcrtatsjahren verlaufen.

W e schon erwahnt setzt Bodansky (3) die relativ hohen Werte, die er wahrend der Pubertat gefunden hat, in Verbindung mit dem starken Wachstum, dem die Knochen wahrend dieser Periode unterworfen sind. - Hiermit stimmt sehr gut iiberein, dass die Steigung der Plasmaphosphatase wahrend der Pubertat spater bei Knaben als hei Madchen eintrifft, welches dem entspricht, dass die sehr starke Entwicklung des Knochensystems in den ubergangsjahren bei Knaben spater stattfindet. -

Naeh der gesteigerten Phosphatasenaktivitat wahrend der Pubertatsjahre fallen die Werte sehr stark beim Beginn des er- wachsenen Alters.

Dieses Sinken sieht man deutlich h i m Vergleichen der Werte der ubergangsjalire mit den Zahlen, die man gefunden hat beim untersuchen dcr I’lasmaphosphatasc von 33 gesunden jungen Frauen und von 13 gesunden jungen Mannern im Alter von 18-36, bzw. 20-33 Jahren (Tab. 111). Bei allen Frauen war Graviditat ausgeschlossen. Fur die jungen Frauen ergab sich der Mittelwert zu 44.3 Einheiten, die Grenzwerte waren 17.2-66 Einheiten, wahrend der Mittelwert fur die jungen Manner 38.7 Einheiten war und die Grenzwerte 24 1)is 54 Einheiten.

In diesem Alter ist also kein Unterschied in der Phosphatasen- aktivitat bei den beiden Geschlechtern.

Bei Untersuchungen an 12 Mannern und Frauen zwischen 40 und 55 Jahren hat man gefunden, dass die Plasmaphosphatase hier auf demselben Niveau liegt wie im Alter von 20-30 Jahren, der Mittelwert betragt namlich 46.9 Einheiten, und die Grenzwerte sind 28-41 Einheiten.

Schliesslich sind an 6 Frauen zwischen 72 und 86 Jahren Phos- phatasenbestimmungen vorgenommen worden. Wieder Erwarten findet man in dieser Gruppe in 4 Fallen hohere Werte als in deli vorhergehenden Altersklassen, wahrend in 2 Fallen die Phosphatase-

252 E M l L V E R M E A R E N .

zahlen nicht hiervon abweichen. Der Mittelwert der sechs Bestim- mungen ist 75.9 Einheiten.

uber die Ursache kann man bis jetzt noch nichts sagen. Es ist moglich, dass Halisterese der Knochen und Verkalkung der Organe eine Rolle spielen konnen.

Die Resultate dieser Untersuchungen sind: Der Phosphatasegehalt des Plasmas in der liindheit und

wahrend der Pubertat ist bedeutend hoher als im spateren Alter. Die Plasmaphosphatase steigt etwas gleich nach der Geburt,

erreicht ein Maximum in 2. hfonat und verbleibt so gut wie konstant im 1. Lebensjahr, fallt etwas im 2. Jahr, sinkt dann gleichmassig bis zum 11. Jahr.

Wahrend der Pubertat tritt wieder eine bedeutende Steigung der Phosphatasenaktivitat des Plasmas ein, und m a r fruher bei Madchen als bei Knaben.

Bei Erwachsenen verbleibt die Plasmaphosphatase auf einem niedrigen Niveau.

Im Alter scheint wieder eine Tendenz zu einer massigen Stei- gung der Plasmaphosphatase vorhanden zu sein.

Der ubersicht halber gibt man im folgenden fur die verschiede- nen Altersklassen die Grenzwerte der Phosphatasenaktivitat des Plasmas unter normalen Verhaltnissen, die nach der Mikromethode von Lundsteen und Vermehren bestimmt sind, an. - Es muss jedoch bemerkt werden, dass, wie es bei biologischen Fallen oft der Fall ist, man keine scharfe Grenze zwischen normalen und patho- logischen erhohten Zahlen finden kann.

0- 1 Jahr 80-300 Einheiten

2-10 1) 60-200 o 11-17 1) 40-260 i)

1-2 1) 80-250

18-55 o 17- 66 o

V A R I A T I O N E N I M P H O S P H A T A S E G E H A L T D E S P L A S M A S ISW. 2\53

Literaturangabe.

1 ) Andersen, 0.: Jahrb. Kinderh. 144-206-1935. 2) Bodansky, -1. & Jaffe, H. L.: Amer. J. dis. child. 48-126&1934. 3) Bodansky, A. CI; Jaffe, H. L.: Arch. Inter. med. 54-88-1934. 4) Jenner, H. D. R: Kay, H. D.: Brit. J . Exp. Path. 13-22-1932. 5) Kay, H. D.: J. hiol. clreru. 89-235-1930. 6 ) Kay, H . D.: J . biol. chern. 89-249-1930. 7) Lundsteen, E. & Vermehren, E.: Cornptes rendus des travaux du laboratoire Carlsberg, s6rie chimique 21-147-1936. 8) Lundsteen, E. & Vermehren, E.: Enzy- mologia 1-273-1936. 9) Morris, N., Stevenson, M. M., Peden, 0. D. R: Small, J. M. D.: Arch. dis. child. 12-45-1937. 10) Smith, J.: Arch. dis. child. 8-215-1935. 11) Smith, J. & Maizels, M.: Arch. dis. child. i- 149-1932. 12) Stearns, G. & Warweg, E.: J . biol. chern. 102-749-1933.