Vemurafenib, lék volby u pacientů s metastatickým BRAF V600

mutovaným melanomemAntoni Ribas, MDProfessor of MedicineProfessor of SurgeryProfessor of Molecular and Medical PharmacologyDirector, Tumor Immunology Program, JonssonComprehensive Cancer Center (JCCC)University of California Los Angeles (UCLA)Chair, Melanoma Committee at SWOG

Onkologové věnující se melanomu jsou velmi kreativní lidé, ale žádná z klinických studií v letech 1970 až 2010 neměla vliv na

klinickou praxi

Celkový počet publikací klinických studií*: 3337

Rok publikace

Data podle PubMed; vyhledávací kritéria: ‘melanoma clinical trial’

Tvrdá fakta

Po >40 letech pokroků v onkologii a >3000 klinických studií, pouze 2 léky u melanomu prodloužily celkové přežití (OS):• Vemurafenib• Ipilimumab

Vemurafenib, cílená léčba blokády onkogenního signálu

Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:313–9; Wan PTC, et al. Cell 2004;116:855–67.

Růst a přežití nádorové buňky

Ipilimumab a Vemurafenib ve studiích fáze II:

2.linie léčby metastatického melanomu

IpilimumabFáze 2

VemurafenibFáze 2

Počet pacientů 155 132Četnost odpovědí 5,8% 53%Medián celkového

přežití10,2 měsíců 15,9 měsíců

Fatální toxicita 5 pacientů 0 pacientůPublikace O’Day et al. 2010

Ann Oncol(IF 6.45)

Sosman et al. 2012N Engl J Med

(IF 53.48)

O’Day et al. Ann Oncol 2010;21:1712–7; Sosman J, et al. N Engl J Med 2012;366:707–14.

IF= impact factor

Ipilimumab: 5,8% četnost odpovědí

O’Day et al. Ann Oncol 2010;21:1712–7.

Vemurafenib: změny v součtu průměrů lézí

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

Změn

a pr

ůměr

u cí

lové

léze

od

zahá

jení

léčb

y (%

)

Sosman J, et al. N Engl J Med 2012;366:707–14.

Celkové přežití

HR = 0,66 HR = 0,72 HR = 0,37

Hodi S, et al. N Engl J Med 2010;363:711–23; Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364:2517–26;Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16.

HR= poměr rizik

Přežití do progrese

HR = 0,64 HR = 0,76 HR = 0,26

Hodi S, et al. N Engl J Med 2010;363:711–23; Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364:2517–26;Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16.

HR= poměr rizik

Souhrn• Pouze 2 léky dokázaly prodloužit celkové přežití u

metastatického melanomu ve >3000 klinických studiích

• U BRAFV600 mutovaného metastatického melanomu je bez pochyby vemurafenib lepší volbou než ipilimumab

• Náš seznam studií, kdy „slibný lék“ u melanomu často selhal, klade otázku:

Kdo by dal přednost klinické studii před vemurafenibem?

Sekundární rezistence u BRAF inhibitorů

Wagle et al., J Clin Oncol 2011;29:3085–96

Mechanizmus rezistence na vemurafenib

Budoucnost léčby metastatického melanomu

....je kombinační léčba,•Tudíž potřebujeme nové klinické studie a pacienty do studií jako alternativu schváleným lékům

Pacient s BRAF V600 mutací• Je prostor pro ipilimumab v 1.linii léčby (tak jak je to

registrováno v USA)?• Já si myslím, že “ANO”, avšak nejlépe u malé

podskupiny s pomalu rostoucími melanomy (u pacientů s dostatečnou dobou do odpovědi na léčbu)

• Zatím nejsou prediktivní biomarkery pro odpověď na léčbu ipilimumabem

• Diskuse výhod a nevýhod s pacienty• Vemurafenib je účinný i ve 2.linii léčby!!!

Ff MDX010-20: Ipilimumab +/– gp100 vakcína

versus gp100 vakcína

Závěr

• Téměř všichni pacienti BRAF V600 mutací budou léčeni vemurafenibem (či jiným BRAF inhibitorem ve klinických studiích), avšak ideální sekvence léčby musí být prozkoumána nyní!

• Budoucnost (doufejme!) přinese delší PFS, vyšší četnost trvalých kompletních odpovědí, lepší dlouhodobé přežití a hlavně, VYLÉČENÍ!

• Kombinace vemurafenibu s ostatními cílenými léky (MEKi a/nebo PI3Ki) nebo ipilimumabem a/nebo PD1-protilátkami se jeví slibně

• Nové studie jsou stále potřebné!!!