VIMINOL Derivs (With 20 x Potency) - Stereoisomers of 1-(1'Benzyl-2'Pyrryl)-2-Di-sec.-butylaminoethanol and Pharmaceutical Compositions Comprising Same - US4148907

8/11/2019 VIMINOL Derivs (With 20 x Potency) - Stereoisomers of 1-(1'Benzyl-2'Pyrryl)-2-Di-sec.-butylaminoethanol and Pharmaceutical Compositions Comprising Same -

1/5

United S t a t e s P a t e n t [ 1 9 1

C o n t i

[ 5 4 ] STEREOISOMERS

0F

1 - ( 1 B E N Z Y L - Z P Y R R Y L ) - 2 - D I - S E C .

BUTYLAMINOETHANOL

AND

PHARMACEUTICAL

COMPOSITIONS

COMPRISING

SAME

[ 7 5 ] I n v e n t o r :

F r a n c o

C o n t i ,

M i l a n , I t a l y

[ 7 3 ]

A s s i g n e e :

[ 2 1 ] A p p l . N o . : 8 5 2 , 6 8 5

[ 2 2 ] F i l e d : N o v . 1 8 , 1 9 7 7

[ 3 0 ]

F o r e i g n

A p p l i c a t i o n

P r i o r i t y D a t a

Nov. 1 3 ,

1 9 7 6 [BE]

Belgium

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

255466

[ 5 1 ] I n t . 0 1 . 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . A61K 31/40;

c071) 201/44

[ 5 2 ]

U5.

: 1 .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424/274; 260/326.5

L

[ 5 8 ]

F i e l d O f

S e a r c h

. . . . . . . . . . . . . . . .

. . 260/3265

L ;

424/274

[ 5 6 ] R e f e r e n c e s

C i t e d

U . S .

PATENT DOCUMENTS

3 , 5 5 8 , 6 5 2 l /

1 9 7 1

Teotino e t a 1 . . . . . . . . . . . . . . . .

260/3265

L

3,629,435

1 2 / 1 971 T e o t i n o e t a ] .

.

. . . . . .

.

424/274

3,857,857 1 2 / 19 74 Bella e t

a ] .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2 6 0 / 3 2 6 5 L

FOREIGN PATENT DOCUMENTS

1 1 5 4 7 4 4

6 / 1 9 6 9

U n i t e d K i n g d o m .

E t a b l i s s e m e n t

V i r i d i s , L i e c h t e n s t e i n

[ 1 1 ]

4 , 1 4 8 , 9 0 7

[ 4 5 ] A p r .

1 0 ,

1 9 7 9

P r i m a r y

E x a m i n e r J o s e T o v a r

A t t o r n e y , A g e n t , o r F i r m - J o s e p h W. M o l a s k y

[ 5 7 ] ABSTRACT

N o v e l s t e r e o i s o m e r s

o f

l - ( l ' - b e n z y 1 - 2 ' p y r r y l ) - 2 - d i - s c c .

b u t y l a m i n o e t h a n o l

o f t h e f o r m u l a :

2 2 1 1 ( C H

) c

H

( I )

2

5

/

CHOH-Cl-lr-N

I \

CH2 C H ( C H 3 ) C 2 H 5

'

R

wherein R s ?uorO o r t r i ? u o r o m e t h y l

and

t h e n on

t o x i c

t h e r a p e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e

s a l t s t h e r e o f ; i n c l u d i n g

p h a r ma c e u t i c a l c o m p o s i t i o n s c o m p r i s i n g s a m e . T h e

s a i d p r o d u c t s

a n d

c o m p o s i t i o n s h a v e u t i l i t y

a s

a n a l g e

s 1 c s .

4

C l a i m s ,

No

D r a w i n g s


2/5

4 , 1 4 8 , 9 0 7

1

STEREOISOMERS

OF

l - ( 1 ' B E N Z Y L - 2 ' P Y R R Y L ) - 2 - D I - S E C .

BUTYLAMINOETHANOL

AND

PHARMACEUTICAL

COMPOSITIONS

COMPRISING

SAME

T h i s

i n v e n t i o n

r e l a t e s

t o

n o v e l

s t e r e o i s o m e r s

o f a

l - ( l - b e n z y l - 2 - p y r r y l ) - 2 - d i - s e c . - b u t y l a m i n o e t h a n o l

o f

t h e f o r m u l a :

U c n o H - c m - N /

\

w h e r e i n

R s

?uoro

o r t r i ? u o r o m e t h y l ;

t o t h e

n o n - t o x i c

s a l t s t h e r e o f

a n d

t o p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n s

com

p r i s i n g

s a m e

a s

t h e

a c t i v e

i n g r e d i e n t .

The s a i d ' p r o d u c t s

a n d

c o m p o s i t i o n s

e x h i b i t a n a l g e s i c a c t i v i t y .

BACKGROUND

I t

i s

known f r o m US.

P a t .

N o . 3 , 6 2 9 , 4 3 5 t h a t

t h e

f o l l o w i n g

c o m p o u n d s

p o s s e s s

a n a l g e s i c a c t i v i t y :

R 1

/

N CHOH-CH-N

l \

( 1 1 )

l

R

w h e r e i n R s

b e n z y l

o r s u b s t i t u t e d b e n z y l .

I n t h i s p a t e n t

R s b r o a d l y de?ned b u t

i t

a p p e a r s t h a t

o n l y

a few s u b

s t i t u t e d

b e n z y l d e r i v a t i v e s w e r e a c t u a l l y p r e p a r e d , s p e

c i ? c a l l y ,

o n l y t h e o r t h o - c h l o r o b e n z y l d e r i v a t i v e s

among

w h i c h l - [ l ' ( o - c h l o r o b e n z y l ) - 2 - p y r r y l ] - 2 - d i - s e c .

b u t y l a m i n o e t h a n o l i s

n a m e d : '

C H ( C H 3 ) C 2 1 1 5

N

C H O H C H 2 _ N \

l

CH2 ' C H ( C H 3 )

C 2 1 1 5

( I I I )

T h i s

compound

i s s a i d

t o

b e

t h e m o s t

a c t i v e

compound

w i t h i n t h e

d i s c l o s e d

c l a s s o f a m i n o e t h a n o l s a n d i t h a s

b e e n

m a r k e t e d a s

a

v a l u a b l e

a n a l g e s i c

u n d e r t h e n a m e

VIMINOLO

( W . H . O . C h r o n i c l e ,

1 9 7 0 , N 3 , l i s t 2 5 ) .

A c c o r d i n g

t o

US. a t . N o . 3 , 6 2 9 , 4 3 5 , t h e

c o m p o u n d s

I I

and I I I

a r e p r e p a r e d a s a m i x t u r e o f s t e r e o i s o m e r s

by

r e d u c i n g t h e c o r r e s p o n d i n g

k e t o

p r e c u r s o r s . D e s p i t e

many a t t e m p t s t o r e s o l v e

t h e

s a i d

s t e r e o i s o m e r i c m i x

t u r e ,

which c a n b e

more o r - l e s s

complex b e c a u s e o f t h e

n u m b e r

o f

a s s y m e t r i c

c e n t e r s

p r e s e n t

i n

t h e m o l e c u l e ,

i t

h a s b e e n i m p o s s i b l e up t o n o w t o d o

s o .

The U . S .

P a t . N o .

3 , 8 5 7 , 8 5 7 d e s c r i b e s a

method

f o r

d i r e c t l y

s y n t h e t i z i n g e a c h o p t i c a l i s o m e r o f l - [ l ( o

c h l o r o b e n z y l ) - 2 - p y r r y l ] - 2 - d i - s e c . - b u t y l a m i n o e t h a n o l

( I I I ) a n d

u s i n g t h i s

m e t h o d

f o u r

i s o m e r s

o f

o p t i c a l

p u

2

r i t y were

p r e p a r e d a n d

t h e i r

a n a l g e s i c

a c t i v i t y

d e t e r

5

1 0

2 0

2 5

3 0

3 5

40

4 5

50

5 5

6 0

6 5

m i n e d .

From

t h i s d e t e r m i n a t i o n i t was found t h a t one o f t h e

f o u r i s o m e r s , i d e n t i f i e d i n s a i d P a t e n t a s Compou n d

R 2 , i s m u ch more

a c t i v e t h a n t h e o t h e r i s o m e r s

and

a l s o , more a c t i v e

t h a n

t h e c o r r e s p o n d i n g r a c e m i c com

p o u n d

VIMINOLO.

THE

INVENTION

I t i s a n

o b j e c t

o f h i s

i n v e n t i o n t o

p r e p a r e t wo

s t e r e o

i s o m e r s o f o p t i c a l p u r i t y n e v e r b e f o r e p r e p a r e d , n o t

e v e n a s a racemic mixture.

T h e s e s t e r e o i s o m e r s h a v e

t h e

f o r m u l a :

.

w h e r e i n R

s

?uoro o r

t r i ? u o r o m e t h y l .

These n e w com

p o u n d s ha v e

q u i t e s u r p r i s i n g l y

s h o w n a n a n a l g e s i c e f

f e c t o f

a much h i g h e r

o r d e r

t h a n

t h a t e x h i b i t e d

by

VIMINOLO

a n d , a l s o , h i g h e r t h a n t h a t

o f

t h e

R 2

Compound

commonly

c o n s i d e r e d a s t h e b e s t

o f

t h e

c l a s s .

M o r e o v e r , t h i s i n c r e a s e i n a c t i v i t y

i s

n o t a c c o m p a

n i e d ,

a s

i s

u s u a l l y

t h e

c a s e ,

b y

h i g h e r

t o x i c i t y

b u t ,

o n

t h e

c o n t r a r y ,

t h e

n e w

compounds

h a v e a r e d u c e d t o x i c i t y

when c o m p a r e d a g a i n s t VIMINOLO a n d t h e R 2

C o m p o u n d .

The

n e w

compounds o f t h i s

i n v e n t i o n p o s s e s s t h e r a

p e u t i c

i n d e x e s

which a r e e x c e p t i o n a l i n t h e ? e l d

o f

analgesic

products.

These

n e w

compounds

a r e

p r e p a r e d

through a

method

o f d i r e c t s y n t h e s i s a n a l o g o u s t o t h a t d e s c r i b e d

i n

US. a t .

N o . 3 , 8 5 7 , 8 5 7

f o r

t h e

o - c h l o r o - b e n z y l d e r i v

ative.

T h i s

m e t h o d

c o m p r i s e s t h e

f o l l o w i n g

e s s e n t i a l

s t e p s :

( 1 )

P r e p a r a t i o n

o f

R , R ( )

d i ~ s e c . - b u t y l a m i n e :

( a )

R() s e c . - b u t y l a m i n e

i s

s e p a r a t e d

f r o m t h e

r a c e

m i c s e c . - b u t y l a m i n e b y m e a n s

o f

L(+) t a r t a r i c

a c i d , a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e

d e s c r i b e d

i n

T h o m e - B e r .

1 9 0 3 ,

3 6 ,

5 8 2 .

( b )

The

( - ) s e c . - b u t y l a m i n e

t h u s o b t a i n e d i s t r e a t e d

w i t h

a r a c e m i c

s e c . - b u t y l d e r i v a t i v e

o f

t h e

f o r m u l a

X - C H ( C H 3 ) C 2 I - I 5

w h e r e i n X s p r e f e r a b l y b r o m o

o r

c h l o r o ,

i n

t h e

p r e s e n c e o f a p o l a r o r g a n i c s o l

v e n t .

( c ) T h e s e p a r a t i o n o f

t h e r e s u l t i n g

R , R ( ) d i - s e c ,

b u t y l a m i n e

h y d r o b r o m i d e

o r h y d r o c h l o r i d e

i s

p e r

f o r m e d

b y

f r a c t i o n a l

c r y s t a l l i z a t i o n

f r o m

a c e t o n e

o r e t h a n o l .

( 2 )


o f t h e c h l o r o g l y o x y l - p y r r y l

d e r i v a t i v e :

A e n z y l - p y r r o l e o f t h e f o r m u l a :


3/5

4 ,

1 4 8 , 9 0 7

3

m

CH2

w h e r e i n R

s

?uoro o r t r i ? u o r o m e t h y l ,

i s

t r e a t e d

w i t h

o x a l y l c h l o r i d e

i n

t h e p r e s e n c e

o f a n

i n e r t ,

a n h y d r o u s , o r g a n i c s o l v e n t , a t a t e m p e r a t u r e o f

15

C . , under s t i r r i n g . There

i s

t h u s o b t a i n e d a

compound o f t h e f o r m u l a :

U - c o - c o - a

|

CH;

w h e r e i n R

a s t h e a b o v e - i n d i c a t e d m e a n i n g .

( 3 )


o f t h e p y r r y l - g l y o x y l a m i d e :

The c h l o r o g l y o x y l - p y r r y l d e r i v a t i v e

o b t a i n e d

i n

t h e

p r e c e d i n g

s t e p

i s

t r e a t e d

w i t h R,R() d i - s e c .

butylamine or an a c i d a d d i t i o n s a l t t h e r e o f i n an

i n e r t o r g a n i c s o l v e n t , a t

a t e m p e r a t u r e below 0

C .

and

i n

t h e

p r e s e n c e

of

b a s i c

s u b s t a n c e

s u i t a b l e f o r

b l o c k i n g

t h e

f o r m a t i o n

o f h y d r o h a l o g e n i c a c i d

t o

a f f o r d N , N - d i - s e c . - b u t y l - l - ( o - R - b e n z y l ) - 2 - p y r r y l

g l y o x y l a m i d e .

( 4 )

P r e p a r a t i o n o f

t h e

a m i n o - p y r r y l - e t h a n o l d e r i v a t i v e :

T h e N , N - d i - s e c . - b u t y l - l - ( o - R - b n z y D - Z - p y r r y l

g l o x y l

a m i d e o b t a i n e d

a c c o r d i n g t o s t e p

( 3 )

a b o v e

i s reduced b y m e a n s of

a

m e t a l l o -

or

organo

m e t a l l o

h y d r i d e ,

i n t h e p r e s e n c e o f a n i n e r t

o r g a n i c

s o l v e n t a t a

t e m p e r a t u r e

o f b etw een

a b o u t 2 0 C .

and t h e

r e ? u x

t e m p e r a t u r e . There

i s

t h u s o b t a i n e d

l - [ l - ( o - R - b e n z y l ) - 2 - p y r r y l ] - 2 d i - s e c . - b u t y l a m i n o

(1R+

S )

e t h a n o l .

The

m i x t u r e

o f t h e t w o d i a s t e r e o i s o m e r s t h u s ob

t a i n e d

i s

t r e a t e d

w i t h p - h y d r o x y b e n z o i c

a c i d

t o a f f o r d

t h e c o r r e s p o n d i n g p - h y d r o x y b e n z o a t e s

a n d t h e s e

a r e

s e p a r a t e d by f r a c t i o n a l c r y s t a l l i z a t i o n f r o m a p o l a r o r

g a n i c

s o l v e n t ,

p r e f e r a b l y , a c e t o n e .

By r e p e a t i n g t h e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m a c e t o n e , t h e

t w o

d i a s t e r e o i s o m e r s

a r e o b t a i n e d a t p r a c t i c a l l y 100

o p t i c a l p u r i t y . A l t h o u g h

t i s n o t

p o s s i b l e

t o s t a t e which

of

t h e

t w o i s o m e r s h a s t h e (R) con?guration

a n d w h i c h

p o s s e s s e s

t h e ( S )

c o n ? g u r a t i o n ,

n e v e r t h e l e s s , t h e

two

isomers h a v e b e e n i s o l a t e d a n d

i d e n t i ? e d .

Only

one o f s a i d

i s o m e r s ,

i d e n t i ? e d h e r e i n a f t e r a s

t h e

o n e which p r e c i p i t a t e s upon c o o l i n g t h e d i a s t e r e o i s o

m e r i c

s o l u t i o n

i n

b o i l i n g

a c e t o n e ,

i s

c r i t i c a l t o t h i s i n

v e n t i o n .

The

a b s o l u t e

s p a c e

c o n ? g u r a t i o n o f t he v a s y m m e t r i c

carbon

atoms i n d i c a t e d

with an a s t e r i s k i n t h e f o r m u l a

( I ) , i s d e ? n e d

a c c o r d i n g

t o

JUPAC

T e n t a t i v e

R u l e s

f o r

t h e M o n e n c l a t u r e o f O r g a n i c

C h e m i s t r y 1 9 7 0 , 3 5 ,

2 8 4 9 - 2 8 6 9 .

1 5

20

3 0

5 0

5 5

6 5

4

The a b s o l u t e c o n ? g u r a t i o n o f d i - s e c . - b u t y l a m i n e

i s

b a s e d

on

t h e a b s o l u t e c o n ? g u r a t i o n o f s e c . - b u t y l a m i n c

( s e e A .

K j a e r ,

S . E . H a u s e n , A c t a C h e m i c a l S c a n d i n a v i a

1957, II

-

1 8 9 8 ) .

The

i s o m e r s o f l - [ l - ( o - R - b e n z y l ) - 2 ' - p y r r y l ) ] - 2 - d i

s e c . - b u t y l a m i n o ( 1 R + ' 1 S ) e t h a n o l ,

which

h a v e

shown

a

s u r p r i s i n g

a n a l g e s i c a c t i v i t y

and

which

a r e t h u s t h e

o b j e c t

of

t h e

p r e s e n t

i n v e n t i o n ,

a r e i d e n t i ? e d h e r e i n a f

t e r i n u n e q u i v o c a l

manner

t h r o u g h

t h e i r

p h y s i c a l

c h a r

a c t e r i s t i c s .

I s o m e r A:

[ 1 1 1 9 2 0

( i n

m e t h a n o l c=l ): 3 l

C.i3

C .

[ 0 . 1 9 2 0 ( i n

m e t h a n o l

c=2 ):

2 9 C . : i : 3 C .

[ 1 1 1 4 3 6 2 0 ( i n m e t h a n o l C= % ) : - 5 9 C . - _ t - 3 C .

[ ( 1 1 4 3 6 2 0

( i n

m e t h a n o l c= 2 : 5 8 C . - _ l - 3

C .

Isomer

B :

l - [ l ' - ( o - t r i ? u o r o m e t h y l b e n z y l - 2 ' - p y r r y l ] - 2 - d i - ( R , R )

s e c . - b u t y l a m i n o e t h a n o l : m . p .

o f p - h y d r o x y b e n z o a t e :

1 4 8 l 5 0

C .

[ 0 . 1 0 2 0

( i n m e t h a n o l c= % ) : 27

C.i3 C .

[ ( 1 1 0 2 0 ( i n m e t h a n o l c=2 ): 2 6 C . : L - 3

C .

[ 0 1 1 4 3 6 2 0

( i n methanol c= ): ~50 C.:3

C .

[ 0 . 1 4 3 6 2 0

( i n

m e t h a n o l c=2 ): - 4 8

C.i3 C . The

a n a l g e s i c a c t i v i t y ( E D s o ) o f

i s o m e r s

A

n d B h a s

been d e t e r m i n e d

v i a t h e h o t p l a t e t e s t

on

mice

( N / . B

Eddy e t

C o l l . J .

P h a r m a c o l . 9 8 ,

1 2 1 , 1 9 5 0 )

and v i a

t h e

t a i l

? i c k t e s t

on

r a t s (DAmour

and

S m i t h ; J . P h a r m a c o l . 1 9 4 1 ,

7 2 ,

7 4 ) . The r e s u l t i n g

v a l u e s

a r e

s e t f o r t h i n t h e f o l l o w i n g

Table

and

c o m p a r e d w i t h t h e v a l u e s g i v e n u n d e r i d e n t i c a l

c o n d i t i o n s f o r VIMINOLO

and t h e R2

Com

pound r e f e r r e d t o

h e r e i n a b o v e ( P h a r m a c o l o g i c a l

R e s e a r c h C o m m u n i c a t i o n s 8 ,

1 1 1

( 1 9 7 6 ) ) .

The

a c u t e t o x i c i t y

v a l u e s ( L D 5 0 )

h a v e

b e e n

d e t e r

mined

by t h e method

o f L i t c h ? e l d a n d

W i l c o x s o n

( J .

P h a r m a c o l . 1 9 4 9 , 9 6 , 9 9 ) b o t h f o r

t h e n e w compounds

o f t h i s i n v e n t i o n

and

f o r

VIMINOLO and

t h e R2

Compound

ED50 m g / k g ED5Q m g / k g L D 5 0

h o t p l a t e

T a i l F l i c k

mg/kg

C o m p o u n d

s . c

s . c .

i . p . T . l .

Isomer A

0 . 6 5

0 . 4 4

384 8 7 2

Isomer B

0 . 6 0 0 . 3 8

3 5 8 9 4 2

R2 Compound 1 . 1 5 0 . 7 1 2 3 0

3 2 4

VIMINOLO

1 2 . 5

1 6 7

1 3 . 3 6

From t h e above d a t a i t i s e v i d e n t t h a t t h e a n a l g e s i c

a c t i v i t y

o f t h e n e w

compounds A n d

B

R+nearly

t w i c e

t h a t o f

t h e

Compou n d

R2 whi ch i n t u r n was

s u r p r i s i n g l y

more a c t i v e

t h a n

VIMINOLO.

I t i s a l s o a p p a r e n t t h a t t h e LD50 s

much

h i g h e r f o r

n e w

compounds A

and B , t h a t i s ,

t h e y

a r e m uc h

l e s s

t o x i c

t h a n

t h e Compound R2 a n d

VIMINOLO.

The

s u p e r i o r i t y o f n e w Compounds

A

nd B i s a l s o e v i d e n t

f r o m

t h e

t h e r a p e u t i c

i n d e x e s

which h a v e

b e e n c a l c u

l a t e d

a s

a

r a t i o of LD50/ED50'

t a k i n g a s t h e

ED50 a l u e

t h a t

which

i s

o b t a i n e d

by

t h e

t a i l

? i c k

t e s t .

The n e w compounds o f t h i s i n v e n t i o n can be a d m i n i s

t e r e d

p e r 0 s ,

a n d b y i n j e c t i o n .

The

p r e s e n t

c o m p o u n d s

a r e

u s e f u l

i n t r e a t i n g a

numb er

of d i s e a s e s

w h ich

cannot

b e s a t i s f a c t o r i l y t r e a t e d w i t h a n a l g e s i c s

a d m i n i s t e r e d


4/5

4 , 1 4 8 , 9 0 7

5

p e r

0 s

a n d which

a r e t h u s

s l o w l y a s s u m e d by t h e

o r g a n

ism.

T h i s i n v e n t i o n

w i l l n o w b e d e s c r i b e d by

r e f e r e n c e t o

s p e c i ? c e x a mp l e s . H o w e v e r , i t i s t o

b e

u n d e r s t o o d t h a t

t h e s e e x a m p l e s a r e i l l u s t r a t i v e o n l y a n d n o t l i m i t a t i v e .

T h e r e f o r e , a n y s u b s t i t u t i o n o f

e q u i v a l e n t

m a t e r i a l s o r

m o d i ? c a t i o n

i n

t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s i s

c o n s i d e r e d

a s

b e i n g w i t h i n t h e

s c o p e o f

h i s

i n v e n t i o n

a n d

n o t

a

d e p a r

t u r e t h e r e f r o m .

EXAMPLE

l - [ l - ( o - F l u o r o b e n z y l ) - 2 ' - P y r r y l ] - 2 - D i - ( R , R ) - S e c .

B u t y l a m i n o ( 1 R + 1 S ) E t h a n o l ,

p - H y d r o x y b e n z o a t e

S t e p A :

R , R ( ) D i - S e c . - B u t y l a m i n e H y d r o b r o m i d e

R() s e c . - b u t y l a m i n e

i s

d i s s o l v e d i n

a b s o l u t e

e t h a n o l

a n d t o

t h i s

s o l u t i o n

i s

added (R+S) 2 - b r o m o b u t a n e i n

e x c e s s

a n d

t h e

r e s u l t i n g

m i x t u r e

i s

t h e n

r e ? u x e d o v e r

a b o u t 6 0

h o u r s .

F o l l o w i n g

r e ? u x t h e s o l u t i o n i s

h o t

? l t e r e d and t h e

? l t r a t e

i s

cooled a n d then kept a t

5 C. over about 48

h o u r s .

T h e

r e s u l t i n g

R , R ( )

d i - s e c . - b u t y l a m i n e

h y d r o

b r o m i d e

i s s e p a r a t e d b y ? l t r a t i o n a n d

t h e n

p u r i ? e d b y

s u c c e s s i v e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m a c e t o n e .

S t e p B :

l - ( o - F l u o r o b e n z y l ) - 2 - P y r r y l g l y o x y l i c

A c i d

C h l o r i d e

A

o l u t i o n

o f o x a l y l c h l o r i d e i n

a n h y d r o u s

p e n t a n e i s

p u t i n t o a

? a s k p r o v i d e d w i t h

a

s t i r r e r , t h e r m o m e t e r ,

r e ? u x

c o o l e r a n d

t u b e

f o r n i t r o g e n

b u b b l i n g . The

s o l u

t i o n

i s m a i n t a i n e d u n d e r

a

n i t r o g e n a t o m o s p h e r e

a t

-15 C .

A o l u t i o n

o f

l - ( o - ? u o r o b e n z y l ) p y r r o l e

i n a n h y d r o u s

p e n t a n e i s t h e n d r o p p e d i n t o t h e ? a s k w i t h s t i r r i n g .

The

r a t i o

between

t h e

r e a c t a n t s

i s

on

t h e

o r d e r o f

a b o u t

1 . 5

m o l e s o f o x a l y l

c h l o r i d e p e r m o l e

o f l - ( o

? u o r o b e n z y l ) p y r r o l e .

The t e m p e r a t u r e of h e

m i x t u r e i s m a i n t a i n e d

a t 5

C .

f o r a f e w

m i n u t e s

a f t e r

t h e

a d d i t i o n

o f t h e l - ( o

? u o r o b e n z y l ) p y r r o l e i s c o m p l e t e d . Then t h e

t e m p e r a

t u r e i s s l o w l y r a i s e d t o 4 0 C . under a

s l i g h t

vacuum and

under

a n i t r o g e n s t r e a m t o

completely

remove e x c e s s

o x a l y l

c h l o r i d e

a n d s o l v e n t .

T h e r e

s

t h u s o b t a i n e d a p r e c i p i t a t e

o f l - ( o - ? u o r o b e n

z y l ) - 2 - p y r r y l g l y o x y l i c

acid c h l o r i d e .

S t e p C : N , N - D i - S e c . - B u t y l a m i d e o f l - ( o - F l u o r o b e n

z y l ) - 2 - P y r r y l g l y o x y l i c

A c i d

1 - ( o - F l u o r o b e n z y l ) - 2 - p y r r y l g l y o x y l i c a c i d c hl o r i d e

( 2 6 . 5

g . ) i s d i s s o l v e d

i n

c h l o r o f o r m ( 2 0 0

m l . )

a n d

t h e

r e s u l t i n g

s o l u t i o n ,

c o o l e d a t

5

C . , i s added

d r o p w i s e

t o a

s o l u t i o n

o f R,R() d i - s e c . ' b u t y l a m i n e h y d r o b r o

m i d e

( 2 1 g . )

a n d t r i e t h y l a m i n e ( 2 1

g . )

i n

c h l o r o f o r m

( 2 0 0

m l ) .

The

m i x t u r e i s h e a t e d

s l o w l y

u p

t o 5 0

C . , s t i r r i n g i s

m a i n t a i n e d f o r one

h o u r a n d

t h e m i x t u r e

i s

t h e n

c o o l e d

a n d washed

s u c c e s s i v e l y

w i t h

w a t e r ,

s o d i u m c a r b o n a t e

and w a t e r .

The

o r g a n i c l a y e r

i s

r e m o v e d ,

d r i e d v o v e r

s o d i u m

s u l p h a t e a n d t h e n e v a p o r a t e d t o d r y n e s s .

The r e s i d u e c o n s i s t s o f c r u d e (-) N , N - d i - s e c . - b u t y l a

m i d e o f l - ( o - ? u o r o b e n z y l ) - 2 - p y r r y l g l y o x y l i c a c i d .

S t e p D : l - [ l ' - ( o - F l u o r o b e n z y l ) - 2 - P y r r y l ] - 2 - D i - ( R , R )

S e c . - B u t y l a m i n o ( 1 R = 1 S ) E t h a n o l , p - H y d r o x y b e n z o

a t e

T h e ( )

N , N - d i - s e c . - b u t y l a m i d e o f

l - ( o - ? u o r o b e n

z y l ) ~ 2 - p y r r y l g l y o xy l i c a c i d o b t a i n e d a s a n i m p u r e p r o d

6

n o t

i n S t e p C , i s

d i s s o l v e d

i n a n h y d r o u s t o l u e n e ( 3 0 0

1 0

2 0

2 5

4 0

4 5

5 0

5 5

6 5

m l ) . a n d

t h e r e s u l t i n g

s o l u t i o n i s i n t r o d u c e d d r o p w i s e ,

w i t h s t i r r i n g ,

i n t o

a

s o l u t i o n

o f LiAlH4 a n d t e t r a h y d r o

f u r a n

i n t o l u e n e .

The

LiAlH4 c o n s t i t u t e s a b o u t a

3 0

molar

e x c e s s over t h e

a m i d e r e a c t a n t .

The r e a c t i o n m i x t u r e i s

m a i n t a i n e d a t

2 5 3 0 C .

u n t i l

t h e a d d i t i o n

o f

t h e r e a c t a n t s

i s

c o m p l e t e d a n d t h e m i x

t u r e i s

t h e n re?uxed f o r

one

h o u r .

The m i x t u r e

i s t h e n c o o l e d , e x c e s s

h y d r i d e

i s decom

p o s e d w i t h w a t e r a n d s o d i u m h y d r o x i d e

( V . M .

M i c o v i c a n d M. C . J .

M i h a i l o v i c

J . O r g . Chem. 1 9 5 3 ,

1 1 9 0 ) a n d t h e s o l v e n t i s e l i m i n a t e d b y e v a p o r a t i o n .

An

o i l y r e s i d u e

i s

o b t a i n e d ( 2 4 . 5

g . )

a n d

t h i s i s

d i s

s o l v e d i n m e t h y l e t h y l k e t o n e

( 2 0 0 m l . )

a n d t h e n t r e a t e d

w i t h a s o l u t i o n

o f

p - h y d r o x y b e n o i c a c i d ( 1 4

g . )

i n

meth

y l e t h y l k e t o n e

( 5 0

m l . ) .

The

m i x t u r e

i s a l l o w e d t o r e s t o v e r n i g h t a n d

t h e

r e s u l t i n g

p r e c i p i t a t e i s ? l t e r e d w i t h

a

w a t e r

vacuum

pump.

T h e r e

i s t h u s o b t a i n e d 2 9 . 5

g r a m s

o f l - [ 1 - ( o

? u o r o b e n z y l ) - 2 ' - p y r r y l ] - 2 - d i - ( R , R ) - s e c . - b u t y l a m i n o

( 1 R + 1 S )

e t h a n o l , p - h y d r o x y b e n z o a t e ( m . p . : l 2 8 - 1 4 2

C . w i t h d e c o m p o s i t i o n ) .

The m i x t u r e o f

d i a s t e r e o i s o m e r s t hu s

o b t a i n e d i s

d i s

s o l v e d

i n

a

s t r o n g

e x c e s s

o f b o i l i n g

a c e t o n e

u n d e r s t i r

r i n g .

U p o n

c o o l i n g

t h e a c e t o n i c s o l u t i o n

t o

room t e m p e r a

t u r e a c r y s t a l l i n e p r o d u c t p r e c i p i t a t e s

r i c h i n

o n e

o f

t h e

t wo

d i a s t e r e o i s o m e r s ,

n a m e l y ,

t h e

i s o m e r

i d e n t i ? e d a s

A n t h i s

s p e c i ? c a t i o n .

Upon

c r y s t a l l i z i n g

t h e p r e c i p i t a t e t h r e e

t i m e s , a n d

upon c o o l i n g

t h e

b o i l i n g

a c e t o n e s o l u t i o n , t h e com

p o u n d A s o b t a i n e d

i n

t h e f o r m o f a p u r e

p - h y d r o x

y b e n z o a t e

h a v i n g

a m . p .

o f

l 4 4 ~ l 4 5 C .

The s p e c i ? c r o t at o r y power o f t h e compound

A i t h

d i f f e r e n t p o l a r i z e d l i g h t s a n d

a t

v a r i o u s c o n c e n t r a t i o n s

a r e s e t

f o r t h

h e r e i n a b o v e .

The

method d e s c r i b e d

i n Example 1 was r e p e a t e d i n

a n i d e n t i c a l m a n n e r ,

e x c e p t

t h a t l - ( o - t r i ? u o r o m e t h y l

b e n z y l ) p y r r o l e

was s u b s t i t u t e d f o r t h e l - ( o - ? u o r o b e n

z y l ) p y r r o l e

o f S t e p

B .

Upon

t h e c o n c l u s i o n o f t h i s

m e t h o d , a f t e r

s e v e r a l

c r y s t a l l i z a t i o n s

f r o m a c e t o n e ,

a

s i n g l e o p t i c a l l y p u r e

i s o m e r was o b t a i n e d

from t h e

m i x t u r e o f d i a s t e r e i o s i m

e r s .

T h i s

p r o d u c t

i s

1 - [ 1 ' - ( o - t r i ? u o r o m e t h y l b e n z y l )

Z p y r r y l ] - 2 - d i - ( R , R ) - s e c . - b u t y l a m i n o e t h a n o l .

The p u r e

compound

n

t h e

f o r m o f t s p - h y d r o x y b e n

z o a t e

h a s a m e l t i n g

p o i n t

o f

l 4 8 l 5 0 C .

T h i s p r o d u c t

h a s

b e e n i d e n t i ? e d

u n e q u i v o c a l l y t h r o u g h

i t s r o t a t o r y

power w i t h d i f f e r e n t p o l a r i z e d l i g h t s a t v a r i o u s c o n c e n

t r a t i o n s .

W h a t i s c l a i m e d i s :

1 . A n o p t i c a l l y a c t i v e i s o m e r o f t h e

f o r m u l a :

U-cnon c u

N /

f * 2 \

CH2

R

w h e r e i n

R s ?uoro o r t i ? u o r o m e t hy l ; a n d t h e n o n - t o x i c

t h e r a p e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e a c i d a d d i t i o n s a l t s t h e r e o f .


5/5

7

2 . A l - [ l ' - ( o - F l u o r o b e n z y l ) - 2 - p y r r y l ] - 2 - d i - ( R , R )

s e c . - b u t y l a r n i n o e t h a n o l a c c o r d i n g t o c l a i m 1

o f

t h e f o r

m u l a :

U-

/ C H C H 3 ) C 2 H 5

CHOH-

CHz-N\

3 1 2

c m c n n c z n s

t h e p - h y d r o x y b e n z o a t e

s a l t

o f which h a s

a m e l t i n g p o i n t

2 0

o f

1 4 4 1 4 5

C . a n d t h e f o l l o w i n g v a l u e s o f s p e c i ? c

r o t a t o r y

p o w e r :

[ c 1 1 9 2 0

( i n m e t h a n o l

c=

% ) :

3 1 - _ l - 3 C .

2 5

[ 1 ] D 2 O ( i n

m e t h a n o l c = 2 % ) :

2 9 i 3 0 C .

[ 1 2 1 4 3 6 2 0 ( i n m e t h a n o l c=1 ):

59i3

C .

30

( R , R ) - s e c . - b u t y l a m i n o e t h a n o l a c c o r d i n g t o c l a i m 1 o f 3 5

t h e

f o r m u l a :

4 5

5 0

5 5

6 5

4 , 1 4 8 , 9 0 7

8

CH2

C F 3

t h e p - h y d r o x y b e n z o a t e s a l t o f w h i c h h a s a m e l t i n g p o i n t

o f

l 4 8 - l 5 0

C .

a n d t h e

f o l l o w i n g

v a l u e s o f

s p e c i ? c

r o t a t o r y

p o w e r :

[ ( 1 . ] 9 2 0

( i n

m e t h a n o l c = 1 % ) :

2 7 i 3 C .

[ 1 1 b 2 0 ( i n

m e t h a n o l

c=2 ):

- 2 6 i 3

C .

[ a ] 4 3 6 2

( i n

m e t h a n o l

c=1 ):

- 5 0 i 3

C .

[ a ] 4 3 6 2 ( i n

m e t h a n o l c=2 ):

4 8 : l : 3 C .

4 .

A

h e r a p e u t i c

c o m p o s i t i o n

h a v i n g

a n a l g e s i c

a c t i v

i t y

which

c o m p r i s e s a s t h e

a c t i v e

i n g r e d i e n t a n e s s e n

t i a l l y

p u r e

o p t i c a l l y a c t i v e i s o m e r o f t h e

f o r m u l a :

wherein

R

s

?uoro

or t r i ? u o r o m e t h y l , or a n o n - t o x i c

t h e r e a p e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e a c i d a d d i t i o n s a l t

t h e r e o f ;

i n

c o m b i n a t i o n w i t h

a

p h a r m a c o l o g i c a l l y

a c c e p t a b l e c a r

rier.

i

i

I l l

I l l

Documents

VIMINOL Derivs (With 20 x Potency) - Stereoisomers of 1-(1'Benzyl-2'Pyrryl)-2-Di-sec.-butylaminoethanol and Pharmaceutical Compositions Comprising Same - US4148907