Virus responsables

d’infections respiratoires

1. Orthomyxovirus : la grippe

De 1510 à 1930 : 30 pandémies reconnues

Pandémie de 1918-1920 : 20-40 millions de morts

1.1. Structure des virusGrippe virus influenza

Famille des Orthomyxovirus

3 types : • Type A : grandes pandémies

• Type B : épidémies et cas sporadiques

• Type C : rare chez homme

Virus à ARN segmenté : 8 segments (7 pour type C)� réarrangements génétiques

+ ARN polymérase : erreurs de lecture

= Nombreuses mutations du génome

Capside à symétrie hélicoïdale

Enveloppés => Fragiles en milieu extérieur

80 à 120 nm de diamètre

Les protéines virales :

• Enveloppe– Hémagglutinine

– Neuraminidase

– Protéine M2

• Matrice– Protéine M1

• Nucléocapsides– 8 segments d’ARNv– Protéine NP � capside

• Complexe polymérase

• NS1 / NS2

Spicules :- en forme de champignon :

neuraminidase NA

- en forme de triangle :

hémagglutinine HA

Hémagglutinine :

16 types antigéniques H1 à H16

rôle de fixation sur récepteurs

glycoprotéiques des hématies

Neuraminidase :

9 types N1 à N9

action au niveau des acides sialiques

libération du virus de la cellule

contamination d’autres cellules

N9

N8

N7

N6

N5

N4

N3

N2

N1

Glycoprotéines d’enveloppe :

Hémagglutinine (HA) et Neuraminidase (NA)

H15

H14

H13

H12

H11

H10

H9

H8

H7

H6

H5

H4

H3

H2

H1

H16

Stable à congélation (permafrost du Spitzberg)

Facilement éliminé

- par chaleur (66°C 30 min)

- par solvants des graisses (éther, phénol, détergents)

- par ultra-violets

Expédition du Spitzberg

1.2. Multiplication du virus

Grippe

HHéémagglutininemagglutinine

= HA= HA

NeuraminidaseNeuraminidase

= NA= NA

Rôle de la neuraminidase dans la libération des virus néoformés

Virus extrêmement variable / 2 mécanismes

• Glissements antigéniques / épidémies– Changement du génome viral, rapide, constant et de faible ampleur– Modifications antigéniques de HA et/ou NA

– Lié à des erreurs de la polymérase / pression sélective

– Echappement partiel à l’immunité des populations

– Recirculation limitée sous la forme d’épidémies

• Sauts antigéniques / pandémies– Changement majeur des motifs antigéniques du virus (HA et NA)– Résulte de l’émergence d’un nouveau sous-type– Echappement majeur à l’immunité des populations

– Recirculation massive sous la forme de pandémies

• Intérêts ++ des réseaux de surveillance

1.3. Epidémiologie

Tous

hivers

Tous

10 ans

Réservoir

• Espèces aviaires aquatiques sauvages

• Comportent l’ensemble des 16 HA et 9 NA

• Transmission possible à d’autres espèces

• Deux conditions nécessaires pour l’émergence d’un virus pandémique :– Motifs antigéniques nouveaux (cassure antigénique)

– Transmission interhumaine (adaptation à l’hôte)

• Trois mécanismes :– Transmission directe

– Réassortiment génétique

– Réémergence

1- Transmission directe

• Mécanisme– Passage d’un virus du réservoir aviaire à l’Homme dans son intégralité

• Soit direct (pb de restriction d’hôte)

• Soit par une hôte intermédiaire (porc)

1918, grippe espagnole

H1N1

1976, grippe porcine

H1N1

2- Réassortiment génétique

• Mécanisme– Coinfection par deux sous-types

– Redistribution aléatoire des segments de gène

– Nouveau virus hybride

– Antigénicité nouvelle / adaptation humaine

• Le réassortiment chez l’Homme– Rare / restriction d’hôte

• Le réassortiment chez le porc– Sensible aux virus humains et aux virus aviaires

� creuset idéal 1957, grippe asiatique

H2N2

1968, grippe de Hong Kong

H3N2

3- Réémergence

• Mécanisme– Disparition d’un sous-type de la population humaine

– Les populations perdent leur immunité vis-à-vis du virus

– Réintroduction � terrain immunologiquement vierge

• 1977, la grippe russe

– Réémergence du sous-type H1N1

– Virus ayant circulé au début des années 1950

– Sans doute échappé de la source congelée d’un laboratoire

– Pandémie peu sévère, les personnes nées avant 1950 étant immunisées

1.4. Physiopathogénie

• Transmission– Voie aérienne

– Voie par contact

• Effets sur le système respiratoire– Destruction épithéliale

– Perte de la fonction ciliaire

– Modifications du mucus

– Inflammation locale

– Surinfections bactériennes

Infection aiguë des voies respiratoires parfois accompagnée de

manifestations extrarespiratoires = syndrome grippal

Incubation courte : 2-3 jours

Guérison en 5 à 7 jours

1.5. Clinique

V grippal

• Chaque année :– 5 à 15% de la population est infecté

– 1500 à 5000 décès par an (0.1%)

• Forme grave– sujets âgés (> 65 ans)

– Pb cardiovasculaires, diabète, obésité

– Femme enceinte (forme maligne)

• Surinfection fréquente par germes pyogènes

Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae

2006-2007 : 1,3 à 3 millions de personnes seront atteintes

Mortalité élevée chez personne âgée

Virulence varie selon souche :

A > B

H1N1 > H2N2

H5N1 : mortalité 60%

1.6. Diagnostic

� Diagnostic direct +++

Pvt respiratoire

Détection d’antigènes :

• Immunofluorescence

• ELISA

• Tests rapides (immunochromatographie)

Culture :

Cellules MDCK

Intérêt épidémio +++ (typage des souches)

PCR

� Sérologie : Ac antiA et antiB (intérêt ++ pour vérif vaccination)(Ac spécifique de type � Ac anti-NP)

1.7. Traitements

Amantadine

Rimantadine

AntiAnti--neuraminidasesneuraminidasesZanamivir = Relenza® spray nasal

Oseltamivir = Tamiflu® voie orale

efficaces si administrés très tôt (dans les 48 heures après le début des signes cliniques)

Gain de 3 à 4 jours dans durée des signes cliniques

très chers

réservés à des patients à risque (sujet âgé exposé à la grippe et non vaccinés)

Tt curatif / tt prophylactique (Tamiflu®)

Inhibiteurs de protéine

M2 du canal à proton

• Traitement symptomatique– Fièvre : paracétamol préférentiellement

– Signes locaux (toux, encombrement nasal…)

– Repos

• Vaccination antigrippale ���� préventif– Vaccin inactivé trivalent (2 virus de type A, H1N1 et H3N2, et un virus de type B)

– Recommandations � personnes à risques (> 60 ans, personnel de santé, etc.)

– Annuelle car dérive antigénique constante

– Une seule injection (SC)

– Immunité 15 jours à 3 semaines

– Hiver 2005 : 11 millions de vaccinés

– Extensions des indications ?

– Perspectives nouveaux vaccins

Allergie à l’œuf ?

4 centres OMS internationaux :

Melbourne, Tokyo, Londres, Atlanta

100 centres nationaux

2 en France

Paris et Lyon

Surveillance des souches circulantes

Définition de la composition antigénique des vaccins

(réunion en février pour l’hémisphère nord)

Surveillance épidémiologique de la grippe

Grippe aviaire

Le sous-type H5N1• « Grippe aviaire »

– Maladie des oiseaux

– Epizootie depuis 2003

• Infections humaines sporadiques

• Grande pathogénicité ���� pneumonie virale primaire / défaillance multiviscérale– H5 : site de clivage multibasique

– Autres déterminants moléculaires de virulence : PB2 (627 Lys), NS1 (92 Glu)…

Le sous-type H5N1

• Nouveauté antigénique chez l’Homme– H5

• Adaptation humaine insuffisante– Transmission interhumaine limitée

• Evolution ?– Nombreux réassortiments � génotypes

– Elargissement spectre d’hôtes

– Augmentation virulence

• Surveillance nécessaire– Epidémiologique

– Génétique

Période interpandémique

Situation 5A, 5B

Situation 6A, 6B

Extension des cas groupés (virus s’adapte à

l’homme) mais localisée

Période pandémique

Forte transmission interhumaine avec extension

géographique rapide

Phase 5

Phase 6

Situation 4A, 4BCas groupés de transmission interhumaine limitée,

localiséePhase 4

Situation 3A, 3BInfection humaine par Nx virus (pas transmission

interhumaine ou rare)Phase 3

Période d’alerte pandémique (prépandémie)

Situation 2Virus animal occasionnnant un risque substantiel

de maladie humainePhase 2

Situation 1Pas de nouveau virus grippal circulant chez

l’hommePhase 1

Plan françaisNouvelles phases OMS

A- pays autre que la France B –en France

Plan pandémique (INVS)

Estimation de l’ampleur d’une pandémie en France

• Etude d’impact (InVs, BEH)

• Sans intervention, avec taux d’attaque entre 15 et 35%

– 9 à 21 millions de cas

– 91000 à 212000 décès

– 0,45 à 1,1 million d’hospitalisations (+ 10 à +132% de nombre de journées)

• Avec intervention:

– Vaccin disponible pour la population entière: évite 57% des cas, 62% des

hospitalisations, 73% des décès

– Antiviraux

• En traitement curatif pour tous les cas: évite 29% des décès

• En prophylaxie continue pour les professionnels de santé: évite 70% des cas, 76%

des hospitalisations, 83% des décès

2. Paramyxovirus

Virus Respiratoire SyncytialPneumovirusPenumovirinae

Métapneumovirus humainMetapneumovirus

(Virus de la rougeole)Morbillivirus

Virus parainfluenza types 2 et 4

(Virus des Oreillons)

Rubulavirus

Virus parainfluenza types 1 et 3Paramyxovirus

Paramyxovirinae

VirusGenre Sous

famille

Virus à ARN, monocaténaire, polarité négative (génome stable)

Capside à symétrie hélicoïdale

Enveloppe

150 à 400 nm de diamètre

Parainfluenza

VRS

hMPV

Transmission respiratoire

Réplication dans rhino-pharynx

Diffusion:

• voies aériennes inférieures : VRS, para

ou

• voie sanguine : oreillons, rougeole

2.1. VRS

Bronchiolite

Épidémies hivernales

460 000 cas par an chez nourrissons (2 mois-2 ans)

En augmentation (+10% par an)

1 enfant / 2 infecté avant 1 an

Chaque hiver : 1/2 des familles infectées

1/2 des membres touchés dans une famille (enfants et adultes)

2.1.1. Pouvoir pathogène chez l’homme

Bronchiolite :• Incubation : 2 à 4 jours

• Commence par une rhinite

• Puis bronchiolite

• Fièvre modérée

• Evolution favorable en 10 jours

• Très souvent récidivant (2/3)

• Formes graves : insuffisance respiratoire (++ chez préma, < 2 mois)

• Hospitalisation : 1 à 3% / Mortalité : < 0.2%

Infection à VRS chez l’enfant :• Pneumonie

• Bronchite

• Rhinite à VRS => facteur déclenchant des crises d’asthme

Infection à VRS chez l’adulte :• Rare, bénin (sauf chez sujet agé)

• Rhinite

• Syndrome pseudogrippal

2.1.2. Diagnostic

� Diagnostic direct +++

Pvt respiratoire

Détection d’antigènes :

• Immunofluorescence

• Tests rapides (immunochromatographie) +++

Culture :

Cellules LLC (singe)

facile

PCR

0 traitement antiviral

Kinésithérapie respiratoire

Pas de vaccin

2.1.3. Traitement

2.2. Parainfluenza

4 sérotypes : para 3 +++

• Rhinite

• Laryngite

• Bronchiolite

• Pneumonie

Diagnostic :

• Détection d’Ag : IF, ELISA

• Culture (LLC)

Pas de traitement (ribavirine ?)

Pas de vaccin

Autres virus responsables d’infections respiratoires

Rhinovirus : fréquence +++• rhinite

• bronchiolite

(cf chapitre sur picornavirus)

Adénovirus

Entérovirus

Métapneumovirus (2001)

Coronavirus (SARS)

Bocavirus (2005)

…