Vitamin DVitamin D3 dan bentuk hormonal 1a, 25-dihidroksivitamin D3 (1, 25 (OH) 2D3) sangat penting untuk pemeliharaan kesehatan. 1a, 25 (OH) 2D3 (1, Gambar 1) adalah sebuah secosteroid dan bertindak sebagai hormon endokrin pleiotropic yang mengganggu banyak proses fisiologis, seperti kontrol metabolisme, pertumbuhan sel dan fungsi kekebalan tubuh [1]. Dengan demikian, berbeda dengan analog sintetik, senyawa alami 1a, 25 (OH) 2D3 mungkin lebih cocok sebagai agen pencegahan penyakit daripada sebagai senyawa terapi. Yang paling mencolok Pengaruh defisiensi vitamin D yang parah adalah rakhitis, karena 1a, 25 (OH) 2D3 adalah penting untuk memadai Ca2 + dan Pi penyerapan dari usus dan karenanya untuk pembentukan tulang [4]. Namun, 1a, 25 (OH) 2D3 dan prekursor metabolik juga memiliki potensi preventif dan terapeutik penyakit kronis ekstraskeletal, seperti jantung dan penyakit autoimun, kanker, diabetes dan infeksi [5]. Sejak senyawa alami, seperti vitamin D3 dan 1a, 25 (OH) 2D3, tidak bisa dipatenkan, perusahaan farmasi difokuskan pada pengembangan sampai saat ini lebih dari 3000 analog 1a, 25 (OH) 2D3 dengan 1a, 25 (OH) 2D3 adalah hormon nuklir yang mengikat dan mengaktivasi sub-nanomolar selama konsentrasi transkripsi. Faktor vitamin D3 reseptor (VDR) [8]. VDR adalah anggota keluarga faktor transkripsi besar, nuklir superfamili reseptor, yang termasuk juga reseptor dari semua hormon nuklir lainnya, seperti estradiol, testosteron, kortisol dan asam retinoat [9]. Para anggota superfamili ini memiliki modus tindakan yang sama [10], sedangkan secara fisiologis tindakan ligan mereka jelas berbeda. Dalam kasus vitamin D, ini dijelaskan oleh interaksi spesifik 1a, 25 (OH) 2D3 dan analog dengan saku ligan mengikat (LBP) dalam domain ligan mengikat (LBD) dari VDR yang tidak tercapai oleh senyawa alami lainnya [11].

Analog sintetik dari 1a,25(OH)2D3 telah di bangun dengan tujuan untuk meningkatkan profil biologis dari hormon alami untuk aplikasi terapi yang lebih baik dalam penyakit hiperproliferatif , seperti psoriasis dan berbagai jenis kanker, atau gangguan tulang, seperti osteoporosis [6]. Literatur paten dan publikasi terkait menunjukkan bahwa pada tahun-tahun terakhir Sebagian besar ligan VDR baru adalah turunan langsung dari 1a hormon alami, 25 (OH) 2D3 dan dijelaskan hanya beberapa yang ditiru. Modifikasi 1a, 25 (OH) 2D3 dilakukan di rantai samping, di Cincin-A (sering dalam kombinasi dengan perubahan dalam rantai samping), dalam CD-cincin dan Sistem triene (Gambar 2A).

Gambar 2. modifikasi Backbone dan kontak asam amino hidrofilik 1a, 25 (OH) 2D3. A. situs khas modifikasi dari 1a, 25 (OH) 2D3 pada A- dan CD-cincin sebagai serta rantai samping ditunjukkan dengan panah putus-putus biru. B. residu hidrofilik VDR yang - LBP (jala biru) menciptakan ikatan hidrogen khusus dengan 1a, 25 (OH) 2D3 ditunjukkan dengan garis putus-putus berwarna biru. Biru berlari panah menunjukkan lokasi kelompok hidroksil penahan penting pada C1, C3 dan C25. Representasi ini didasarkan pada VDR yang - 1a, 25 (OH) 2D3 kompleks (PDBID: 1DB1).

Modifikasi mengikuti dua strategi utama, yang baik untuk meningkatkan afinitassenyawa untuk mengikat VDR yang - LBP (dengan mengganti hidrogen dengan atom lebih elektronegatif, seperti fluor, atau dengan menambahkan karbon tambahan berupa alifatik, siklik atau bahkan struktur aromatik) atau untuk memodulasi stabilitas metabolic dari senyawa (dengan memperkenalkan atom oksigen ekstra dalam bentuk eter, karbonil atau hidroksil kelompok atau ganda dan ikatan rangkap tiga) [12]. Langkah sentral dalam aksi VDR ligan adalah konformasi yang pergeseran VDR yang - LBD dan pertukaran yang dihasilkan protein - mitra interaksi protein, seperti co-aktivator dan protein co-represor [7]. Hanya mereka ligan VDR yang menyebabkan kedua disosiasi efisien protein co-represor dari reseptor serta spesifik pengikatan protein co-aktivator akhirnya menyebabkan aktivasi transkripsi, yaitu, bertindak sebagai agonis. Sifat fisiologis tindakan 1a, 25 (OH) 2D3 dan terapi masing penerapan analog sintetis yang membuat pembangunan VDR agonis lebih menarik daripada VDR antagonis. Dengan demikian, sebagian besar 1a baru, 25 (OH) 2D3 analog adalah VDR agonis dan hanya lebih rendah jumlah berperilaku sebagai antagonis. Informasi yang paling rinci tentang mekanisme molekuler 1a, 25 (OH) 2D3 analog dapat diperoleh dari VDR struktur kristal. Struktur VDR yang - complexed LBD dengan hormon alami yang sudah dikenal sejak 12 tahun [15] (Gambar 2B), tetapi sejak itu VDR juga telah mengkristal dengan sejumlah besar analog sintetis [13]. Perbandingan struktur kristal ini menunjukkan bahwa di umum analog yang berbeda bertindak seperti hormon alami, yaitu, mereka menstabilkan VDR yang - LBD dalam konformasi yang tidak berbeda secara signifikan dengan yang 1a tersebut, 25 (OH) 2D3 - kompleks VDR. Yang paling penting dalam konteks ini adalah posisi tiga kelompok hidroksil (di C1A, C3b dan C25), yang dalam banyak senyawa menempati posisi yang sangat mirip (Gambar 2B). Ini juga berarti bahwa hanya ada satu agonistic VDR konformasi, yang ditandai dengan kontak antara kelompok hidroksil pada C25 ligan dan dua residu histidin (H305 dan H397) dari LBD. Namun, beberapa 1a terkenal, 25 (OH) 2D3 analog, seperti 20-epi senyawa MC1288 (3, 1a, 25 (OH) 2-20-epi-D3, Gambar 1) dan KH1060 (4, 1a, 25 (OH) 2 (20R) -22-oxa- 24,26,27-trihomo-D3) memiliki titik kontak yang lebih dengan LBP daripada hormon alami [16]. Penting dalam konteks ini juga volume ligan (381 A 3, 375 A 3 dan 392 A 3 untuk 1a, 25 (OH) 2D3, MC1288 dan KH1060) dalam kaitannya dengan volume VDR yang - LBP (697 A 3), menunjukkan bahwa ligan menempati 55-56% dari volume LBP. Fakta bahwa LBP tidak sepenuhnya diisi dirangsang imajinasi ahli kimia untuk menempati rongga kosong yang tersisa dengan ekstra kelompok sisi ditambahkan ke ligan. Namun, sifat-sifat LBP sehubungan dengan ekspansi volume atau kompresi yang dinamis dan sangat selektif untuk kehadiran analog tertentu.

jelas menampilkan warisan dari molekul induknya,2-metil-1a, 25 (OH) 2D3 dan AMCR277A, yang merupakankontak van der Waals yang unik dari bagian 2a-metildengan F150, L233, S237 dan dari oxolane-ring denganV300 (Gambar 4B) [23], yang mungkin menjelaskan transactivation tinggisifat senyawa dibandingkan dengan alamVDR ligand dan kemampuan lebih kuat untuk mempromosikanHL-60 diferensiasi [24].Analog 1a, 25 (OH) 2D3-20 (22), 23-diyne-21-atau-D3(13, Gambar 3) memiliki sisi-rantai kaku, yang menjelaskan nyaaktivitas biologis yang mirip dengan 1a, 25 (OH) 2D3.Selain itu, ikatan hidrogen lemah dan kehilangan hidrofilikinteraksi mendukung afinitas mengikat rendah ke VDR,yang juga dapat dilihat dari struktur kristal masingkompleks [25,26].Wawasan yang disediakan oleh struktur kristal VDR menyebabkandesain dan sintesis 1a baru, 25 (OH) 2D3 analogbantalan rantai samping pada C12 bukan di C17. Tujuh karbonrantai samping analog 20 (17! 12) -abeo-1a, 25 (OH) 2-24-dihomo-21-atau-D3 (14, Gambar 3) mengikat VDR dengan 70% afinitas relatifuntuk 1a, 25 (OH) 2D3, tapi menengahi hanya 20% transkripsiaktivitas reseptor [27]. Santiago de CompostelaTim juga disintesis analog 20 (17! 18) -abeo-1a, 25 (OH) 2-22,23-dihomo-21-atau-D3 (15a) (Gambar 4C) dan20 (17! 18) -abeo-1a, 25- (OH) 2-22,23,24-trihomo-21-atau-D3(15b), yang membawa rantai samping mereka di C18 bukan di C17.Senyawa ini menampilkan efek anti-proliferasi yang signifikanMCF-7 sel kanker payudara dan aktivitas pro-diferensiasidalam sel kanker usus besar SW480-ADH; mereka juga ditandaioleh sangat menurun profil kalsemik. Struktur kristalVDR manusia kompleks dengan 15a mengungkapkan bahwa rantai sisisenyawa mengadopsi orientasi yang sama dalam LBP sebagairantai sisi 1a, 25 (OH) 2D3 (Gambar 4C) [28].Rantai samping fluorination sering digunakan untuk membuat analog dari1a, 25 (OH) 2D3 resisten terhadap degradasi oleh enzim24-hidroksilase. Struktur kristal dari CD578 analog