Sisteme Coloidale Disperse cu Stabilitate Finite Utilizate pentru Distributia Medicamentelor

Sisteme coloidale disperse cu stabilitate finite utilizate pentru distributia medicamentelor

1. Emulsii, nanoemulsii si aerosoli

Emulsii. In 1960 a fost descoperita de Wretlind prima emulsie lipidica (intralipidica) utilizata pentru nutritia parentala. Acesta a fost inceputul pentru obtinerea de noi sisteme pentru eliberarea controlata a medicamentelor lipofilice, care pot fi incorporate cu usurinta in picaturi de ulei.Nanoemulsii. Nanoemulsiile sunt emulsii foarte fine, heterogene, ce contin doua lichide nemiscibile, in care un lichid este dispersat sub forma de nanopicaturi in alt lichid, cu un diametru mediu al picaturii < 100 nm. Ele pot fi preparate prin emulsifierea spontana, precum inversia de faze sau prin utilizarea unui omogenizator cu grad inalt de forfecare, care permite un control mai bun al dimensiunii picaturii si un domeniu larg de compozitii. Nanoemulsiile sunt sisteme foarte fragile. Fiind sisteme transparente si usual foarte fluide, destabilizarea se observa foarte usor, fiind vizibila datorita opacitatii si consistentei (devin cremoase). Exista doua surse majore de instabilitate ale acestor sisteme: una cauzata de natura fazei uleioase si alta ce provine de la adaugarea polimerilor folositi pentru ingrosarea sau gelifierea nanoemulsiei.Nanoemulsiile ulei-in-apa reprezinta cele mai importante sisteme de transport al medicamentelor parentale, la care medicamentele lipofile sunt dizolvate in miezul emulsiei. Degradarea picaturilor ce contin medicament lipofil are loc foarte repede cand s-a administrat intravenos, astfel nu se realizeaza o eliberare intarziata. Dupa intrarea in circulatia sangvina, emulsiile grase sunt tratate ca o grasime ce apare natural si prin urmare este hidrolizata rapid de enzimele lipaze.Emulsiile multiple sunt sisteme complexe si instabile termodinamic care combina o emulsie U/A si alta A/U intr-un singur vehicul. Emulsia multipla a fost utilizata ca mijloc de distributie a medicamentelor catre anumite tinte din corp fara efecte adverse ale acestor medicamente asupra altor organe si prelungirea eliberarii medicamentelor cu un timp de injumatatire biologic scurt. In plus, emulsia multipla a fost recent utilzata ca mediu de reactie pentru sinteza microsferelor polimerice ce contin incapsulate medicamente, peptide sau proteine prin metoda evaporarii solventului. In procesul de evaporare, medicamentul este dispersat intr-un solvent nemiscibil in apa ce dizolva polimerul, si apoi aceasta emulsie rezultata este emulsifiata intr-o faza continua apoasa. Aerosoli. Aerosolii sunt dispersii ale unor picaturi de lichide sau particule solide intr-un gaz. Astfel de sisteme sunt de interes pentru distributia unor proteine terapeutice si a peptidelor, deoarece pot circula in reteaua sangvina, incepand din epiteliul alveolar, fara intensificatori de penetrare si deoarece bolile respiratorii pot fi tratate prin actiunea directa la partea de interes. In pofida stabilitatii lor finite, sistemele coloidale disperse de tipul emulsiilor si aerosolilor prezinta cateva avantaje ca sisteme de distributie a medicamentelor. De exemplu, emulsiile ofera ofera oportunitati pentru solubilizarea unor cantitati relative mari de ingrediente active hidrofobe, cu avantaje le associate, de exemplu: solubilitatea efectiva a medicamentului, viteza de eliberare a medicamentului, stabilitatea chimica si mascarea gustului. Cantitatea de surfactant necesara este in general scazuta, si surfactantii sunt relative netoxici.2. LipozomiLipozomii sunt definiti ca fiind vezicule uni- sau multilamelare, cu dimensiuni ce variaza de la 20 nm la cativa m, in care un volum de apa este inconjurat in totalitate de o membrana lipidica (bistraturi de surfactanti lipidici precum: fosfolipide, colesterol, glicolipide). Lipozomii, similar altor tipuri de transportori coloidali de medicamente, pot fi stabilizati steric prin modificarea suprafetei lipozomale cu polietilenoxid (PEO). Aceste tipuri de lipozomi cu suprafata modificata prezinta un interes deosebit in acest context, datorita timpilor de circulatie relative lungi si distributiilor relative uniforme in tesut ale acestor sisteme dupa administrare intravenoasa.Lipozomii au fost dezvoltati cu scopul de a reduce efectele toxice secundare ale medicamentelor incorporate si pentru cresterea eficacitatii tratamentului. Ei sunt utilizati pentru distributia medicamentelor datorita proprietatilor lor unice, fiind capabili sa transporte ambele categorii de molecule, hidrofobe si hidrofile. Dimensiunea veziculelor joaca un rol important in activarea complementara si transparenta sistemului mononuclear fagocit (MPS) al lipozomilor.Pentru distributia moleculelor catre poziiile de actiune, bistratul lipidic poate fuziona cu alte bistraturi precum membrane celulara, astfel distribuind continutul din lipozom. Prin obtinerea de lipozomi intr-o solutie de ADN sau medicamente (care in mod normal ar fi incapabile sa difuzeze prin membrana), acestia pot fi distribuiti prin bistratul lipidic. Utilizarea lipozomilor pentru transformarea sau transfection a ADN-ului intr-o celula gazda este cunoscuta ca lipofection.Administrarea parentala a lipozomilor. Lipozomii, similar altor transportori coloidali de medicamente, pot prezenta cateva efecte avantajoase, de exemplu pentru administrarea directa in tesuturi asociata cu sistemul reticoloendotelial (ficat, splina si maduva), ca auxiliari in formularile de vaccinuri. Formularile pe baza de lipozomi au si numeroase puncte slabe si dificultati in ceea ce priveste conditiile de preparare complicate si costisitoare, dificultatile intampinate la sterilizare, stabilitatea scazuta pe timpul depozitarii, limitarile privind capacitatea scazuta de solubilizare pentru mai multe medicamente hidrofobe. In administrarea parentala, o alta problema observata la utilizarea acestui tipde formulare a fost eliminarea rapida din circuitul sangvin, acest lucru reflectandu-se intr-o biodisponibilitate scazuta de medicament si o toxicitate locala in tesuturile asociate sistemului reticuloendotelial. In ultimele doua decenii, dezvoltarea asa numitilor lipozomi Stealth (lipozomi care au suprafata modificata cu derivati de tip polietilenoxid PEO) a rezolvat cel putin cateva dintre aceste probleme, existand si in prezent o activitate crescuta in acest domeniu.Administrarea locala a lipozomilor. Distributia medicamentelor pe cale dermala si locala reprezinta o alta arie de interes in care lipozomii au fost considerati utili. Problema majora in ceea ce priveste distributia locala a medicamentului este aceea ca medicamentul poate sa nu ajunga la pozitia de actiune. Pentru a contracara aceasta problema, formularile locale pot sa contina asa-numitii intensificatori de penetrare, cum ar fi dimetilsufoxidul, propilenglicolul. Un mod de a obtine o penetrare crescuta a medicamentului fara utilizarea intensificatorilor de penetrare este utilizarea microemulsiilor. Desi exista un numar mare de medicamente care pot fi de interes in ceea ce priveste distributia de medicament transdermala lipozomala, de interes particular sunt anestezicele locale, retinoizii si corticosteroizii.Lipozomii in terapia genetica. La amestecarea lipidelor cu ADN, pot fi obtinuti complecsi compacti, in special in cazul lipidelor cationice. Prin utilizarea lipozomilor a fost observata o eficienta crescuta a distributiei de ADN. S-a observat ca eficienta transformarii depinde de sarcina neta a complexului. Totusi, aceasta dependenta nu este directa si diferite linii celulare necesita sarcini variate ale complexului in vederea unei exprimari optime. Exista cateva probleme potentiale legate de distributia in vivo de gena, prin preluare mediata de sarcina cationica. De exemplu, in cazul administrarii intravenoase, transportorul complex intalneste proteice serice incarcate negative, lipoproteine si celule din sange, astfel ca apare riscul flocularii si de formare de embolii. In ceea ce priveste transportorii administrati pe calea aerului, apr probleme referitoare la surfactantii cu catena lunga. In ambele cazuri, exista riscul ca transportorii sa nu fie capabili sa mentina sarcinile lor positive pana cand ajung la tinta, ceea ce le deterioreaza performantele. Cu atat mai mult, transportorii administrati intravenos sunt scosi din circulatie rapid prin RES. In pofida acestor obstacule, s-a confirmat faptul ca ADN-ul administrat prin intermediul complecsilor lipozomici cationici este mult mai eficient decat distributia ADN-ului liber.3. NiozomiiNiozomii sunt vezicule de surfactant neionic (NSV-uri), ce se aseamana in constitutia lor cu lipozomii si constau din molecule superficial active sintetice (de ex.: alchil polioxietilen eteri). Lanturile hidrocarbonate saturate si legaturile eter intramoleculare cresc stabilitatea chimica a niozomilor.NSV-urile se formeaza prin autoasamblarea amfifililor neionici in medii apoase, conducand la structuri bistrat inchise.Niozomii, similar lipozomilor, pot fi preparati pe aceeasi cale, intr-o varietate de conditii, conducand la formarea structurilor unilamelare si multilamelare. Niozomii sunt considerati ca fiind superiori lipozomilor, fiind capabili sa incapsuleze ambele categorii de medicamente hidrofile si lipofile si pot servi ca transportori eficienti de medicament. Stabilitatea mare, costul scazut al surfactantilor si problemele minore de stocare au determinat exploatarea acestor vezicule ca o alternativa a veziculele fosfolipidice.O aplicatie importanta a acestor compusi s-a materializat sub forma de dispersii veziculare utilizate in domeniul chemoterapiei cancerului, medicamente precum doxorubicin si methotrexat fiind incapsulate in niozomi. Veziculele sunt in general destinate sa fie incorporate in amestecuri complexe. Multe substante organice sunt mai mult sau mai putin superficial active, de aceea este essential sa se studieze proprietatile surfactantilor in prepararea veziculelorIncapsularea medicamentelor in niozomi poate scadea toxicitatea, poate creste absorbtia medicamentului si de asemenea poate intarzia indepartarea medicamentului din circulatie, datorita eliberarii lente a medicamentului. Cu toate acestea, caracteristicile veziculelor/niozomilor preparati cu surfactanti neionici, precum stabilitatea dispersiei, dimensiunea particulei si microfluiditatea, nu au fost inc ape deplin elucidate, deoarece majoritatea studiilor in acest domeniu au fost anexate pe potentiala utilizare a acestor vezicule ca sisteme de distributie controlata.4. Sisteme de nanoparticule in distributia medicamentelorNanosuspensiile particulelor de medicament sunt produse uzual prin doua metode. Prima metoda a producerii nanosuspensiei implica spargerea particulelor mai mari la dimensiune nanometrica, utilizand omogenizarea la presiune inalta a suspensiilor de medicament, in prezenta unor surfactanti precum Tween 80 si Pluronic F68. A doua metoda implica cristalizarea, construind nanoparticule de la starea de solutie suprasaturata. Starea solida a nanosuspensiei este mult mai stabila chimic, ofera o masa mai mare de medicament pe volum de incarcare si este utila in special pentru compusi terapeutici care necesita dozare riguroasa. In etapa de preparare este necesara mentinerea medicamentului in stare cristalina in domeniul nanometric, dar nu si in starea dizolvata a medicamentului.Nanoparticulele pot fi subclasate dupa compozitia lor in: nanoparticule pe baza de lipid (nanoparticule lipidice solide), de polimer (nanoparticule polimerice), de materiale ceramice (nanoparticule ceramice), nanoparticule de albumina si nanogeluri.5. Nanoparticule lipidice dispersateA. Faze cristal lichid dispersate. Astfel de sisteme transportoare sunt preparate prin omogenizarea la presiune inalta a fazelor cristal lichid cubice, care sunt de asemenea stabile in echilibru in exces de apa. Particulele cu faza cubica dispersata sunt stabilizate impotriva flocularii si coalescentei, de exemplu prin adaugarea unui copolimer ce contine PEO. Datorita dimensiunilor mici care pot fi atinse (~100-300 nm) si a acoperirilor pe baza de PEO, este surprinzator faptul ca aceste particule sunt capabile sa circule prin sistemul sangvin o perioada considerabila de timp. Astfel de sisteme ofera avantaje potentiale referitoare la biodisponibilitatea crescuta a medicamentelor si reducerea efectelor toxice in tesuturile asociate RES, precum si capacitatea ambelor substante solubile in apa si ulei de a fi solubilizate in particule eliberate intr-o maniera controlata.B. Nanoparticule lipidice solide (SLN). Aceste sisteme prezinta un interes deosebit datorita faptului ca permit un grad ridicat de incarcare cu medicamente hidrofobe, deoarece degradarea hidrolitica este limitata iar viteza de eliberare a medicamentelor poate fi controlata prin dimensiunea particulelor si a compozitiei.Particulele lipidice solide sunt obtinute prin cristalizarea si/sau precipitarea in sisteme de emulsie ulei/apa sau prin dispersia obtinuta prin omogenizare la presiune ridicata la temperature inalte,urmate de racirea si solidificarea picaturilor lipidice. Pentru biodisponibilitatea imbunatatita a SLN-urilor sunt necesare masuri de protectie ale moleculelor de medicamente sensibile la diferiti factori de mediu (apa, lumina) si cunoasterea caracteristicilor de eliberare controlata. Incapsularea cu succes a medicamentelor a fost realizata nu numai in cazul moleculelor lipofile, ci si in cazul moleculelor hidrofile.SLN-urile prezinta insa si cateva dezavantaje ce includ: cresterea si agregarea particulelor, tendinta de gelifiere neprevazuta, dinamici neasteptate in ceea ce priveste tranzitiile polimorfe, eliberarea brusca a medicamentelor si capacitatea de incorporare relative scazuta datorita structurii cristalina a lipidului solid.NLC si LDC. La sfarsitul anilor 2000 au fost introdusi modificatori ai SLN-urilor, asa-numitii transportori lipidici nanostructurati (NLC) si nanoparticule conjugate cu medicament lipidic (LDC). Aceste sisteme de transport previn limitarile obeservate in cazul SLN-urilor conventionale.Lipidele lichide au capacitate de solubilizare a medicamentelor mult mai mare decat lipidele solide. In accord cu acest model, nanoparticulele NLC ofera o capacitate de incorporare ridicata si un control al eliberarii medicamentului. S-a demonstrat ca moleculele de trigliceride cu lant mediu (MCT) pot inlocui cu succes moleculele conventionale de behenat de gliceril, GB in reteaua cristalina intr-o distributie intamplatoare, pana la o incarcare de MCT de 16% (procente de masa din lipidul total). Alte incercari au aratat ca grade de incaracare ridicate de ulei (pana la 38%) pot fi incorporate sub forma de clusteri de MCT in interiorul matricei solide, particulele solide fiind descries a fi sferice, forma care le confera un volum maxim pentru incorporare de ulei sau medicament. In pofida eforturilor de cercetare sustinute, la nivelul anului 2004 nici una din cele doua categorii de nanoparticule (SLN si NLC) nu a fost industrializata inca pentru utilizare clinica. Utilizarea SLN-urilor pentru incorporare medicamentelor lipofile este o aplicatie arhicunoscuta. Datorita efectelor de distributie din timpul procesului de obtinere, pot fi incorporate cu succes in matricea lipidica solida numai medicamente care sunt eficiente in concentratii mici. Cu scopul de a elimina aceasta limitare, au fost dezvoltate asa-numitele nanoparticule de medicamente lipidice conjugate (lipid drug conjugate nanoparticles LDC) care prezinta capacitate de inglobare a medicamentului pana la 33%.6. Nanoparticule polimericeNanoparticulele polimerice se obtin din polimeri biodegradabili ai caror produsi de degradare sunt netoxici si usor de resorbit. Avantajul acestor particule il constituie tintirea specifica si eliberarea controlata a medicamentelor incorporate. Nanoparticulele polimerice dispersate preparate din astfel de polimeri sunt interesante ca transportori pentru distributia orala a medicamentelor conventionale, antigeni vaccinuri sau enzime, dar in general pentru acele medicamente care nu sunt stabile in stomac, pentru vaccinari orale si pentru formulari unde este dorita biadeziunea. Componentele active pot fi dizolvate sau captate in matricea polimerica sau pot fi absorbite pe suprafata particulelor. In functie de polimer, de interactiunea dintre medicament si polimer si metoda de obtinere, eliberarea medicamentului este diferita. Ambele cai de administrare, orala si parentala, a sistemelor transportor coloidale sunt dependente de natura transportorului. In ultimul caz, preluarea reticuloendoteliala (RES) a transportorilor coloidali de medicament depinde de o serie de factori, cei mai importanti find proprietatile superficiala ale transportorului. Aceasta este asociata cu absorbtia anumitor proteine serice (opsonina) la suprafata trasportorului, care initiaza diferite raspunsuri biologice.Polimerii adcvati pentru prepararea nanoparticulelor include: derivati celulozici, poli(alchilciano acrilati), poli(metiliden malonat), poli(ortoesteri), poli(anhidride), acid poli(lactic), acid poliglicolic si copolimerii lor. Obligatoriu trebuie luate in consideratie toxicitatea substantelor, initiatorii de radicali sau reziduuri de solvent.Nanoparticulele formate din polimeri de tipul acidului poli(lactic)-PLA, acidului poli(glycolic)-PGA si amestecuri ale acestora sunt cele mai mult utilizate, deoarece sunt biocompatibile si aprobate de Federatia Internationala de Administrare a Medicamentelor pentru administrare umana. PLA si PGA se degradeaza prin hidroliza la metabolite de tip acid lactic si acid glicolic, care sunt eliminati din organism prin intermediul cailor naturale.Pot aparea de asemenea si cateva probleme legate de erodarea polimerului, de difuzia medicamentului prin matrices au de desorbtia de pe suprafata. Citotoxicitatea polimerilor dupa introducerea acestora in celule este aspectul crucial si adesea cel mai discutat, alaturi de producerea problematica la scara industriala a nanoparticulelor polimerice.Nanocapsule polimerice. Nanocapsulele ce contin ulei sunt diferite de nanoemulsiile ulei-in-apa in ceea ce priveste furnizarea unei bariere de natura polimerica, pozitionata intre miez si mediul inconjurator. Adesea, pentru prepararea nanocapsulelor sunt aplicate metodele de inlocuire a solventului si polimerizarea interfaciala.In acord cu caracterul lipof al continutului din capsula, pot fi dizolvate medicamente lipofile si hidrofile. In plus, suprafata particulei polimerice poate servi drept compartiment unde medicamentele hidrofile pot fi adsorbite.7. Alte tipuri de nanoparticule solideNanoparticule ceramice. Nanoparticulele preparate pe baza de materiale ceramice precum silice, alumina si oxidul de titan prezinta cateva avantaje pe langa nanoparticulele polimerice. In primul rand prepararea lor este simpla, similara cunoscutului proces sol-gel, si necesita conditii de temperatura ambientala. In al doilea rand, materialele ceramice utilizate sunt biocompatibile si suprafetele lor pot fi usor modificate cu diferite grupari functionale pentru atasarea unui ligand. In al treilea rand, particulele sunt inerte si pot fi preparate la marimea si forma dorita. Ele nu sufera modificari in ceea ce priveste fenomenele de gonflare si de modificare a porozitatii odata cu varierea pH-ului si nu sunt sensibile la atacul microbian.Nanoparticule de albumina. Nanoparticulele de albumina au fost investigate pentru distributia ADN-ului, deoarece complexul ADN-albumina poate evita distrugerea anticorpilor de catre celulele immune si preluarea prin MPS. Nanoparticulele de ADN-polietilenimina (PEI)-albumina sunt mai putin toxice decat complecsii ADN-PEI individuali chiar si in concentratii ridicate.

Bibliografie: Sinteza dirijata de nanostructuri pentru materiale cu proprietati multifunctionale,vol.I, Aurelia Meghea, Ioana Lacatusu, Nicoleta Badea, Ed. Politehnica Press, Bucuresti 2009