MENSAJE INSTITUCIONAL

VORINOSTATNuevaEstrategiaparaTerapiasDirigidasdeCTCLAvanzada

La regulación epigenética de la transcripciónde los genes por una pequeña molécula inhibido-ra de desacetilasas de histona (HOACs), es unanueva terapia contra el cáncer. Vorinostat (ácidohidroxámico suberoilanilidaácido suberoilani-/ida hidroxámico) es el primer inhibidor aprobadopor la FOA para el tratamiento de manifestacio-nes cutáneas del linfoma de células cutáneas C(CTCL) y que ya está a disposicióndisponible en elPerú. Vorinostat (Merck, Whitehouse las HOACs[11,20SStation, USA) es un inhibidor de la clasebiodisponible de la clase I y 11de las desacetilasasde histonas biodisponible oralmente. La fórmulamolecular es C14H20N203 y es una pequeñamolécula con un peso molecular de 269.32 kOa.

A modo de comentario, la función normal delos genes está regulada por múltiples mecanismosy uno de estos es la referida regulación epigenéti-ca. Los genes (AON) normalmente están compac-tados a nivel en un estado de inactivación y estose produce gracias a que se encuentran envueltosen unas proteínas conocidas como histonas. Es-tas, poseen un aminoácido conocido como lisinaque tiene una carga positiva y el AON que tieneuna carga negativa, por lo que la atracción entreéstas contribuye a la compactación del AON.

La acetilación de la lisina a través de la lisionaacetiltraánsferasa (HAT) cambia la carga de esteaminoácido produciendo la apertura del AON enesta región favoreciendo la expresión de genes.

La compactación de la cromatina es parte deun mecanismo normal que, por ejemplo, contribu-ye al silenciamiento de uno de los cromosomas Xen la mujer. Si se inhibe la función de la HOAC, sefavorece el estado relajado de los genes y con-secuentemente su expresión o activación. Ac-tualmente se ha descrito que las HOAC jueganun papel muy importante en diferentes neoplasiascomo el cáncer gástrico, esófago, colon, próstatahormonoresistente y neoplasias hematológicas.

Los inhibidores de HOAC como Vorinostat fa-

I . SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGíA MÉDICA

vorecen la apoptosis (muerte) de la célula tumorala través de la activación de genes que:

a.- inhiben el crecimiento celular como ciclina01 y 02. ciclina B1, p21 Y p27.

b.- Estimulan la inhibición de factores antiapotp-tóticos y la activación proapotptóticos comocaspasas. Bc12, Bax, Bad survivina, etc.

c.- La antiangiogénesis mediante la inactiva-ción del VEGF y la función del HIF1a.

d.- Estimulan la muerte por autofagia a travésde vacuolas autofágicas.

e.- La senescencia.

Vorinostat fue activado contra tumores sóli-dos y neoplasias hematológicas en administracióncomo preparación intravenosa y oral en la fase Idel desarrollo. En dos ensayos en la fase 11,400mg/ de Vorinostat al día e, eran seguros yefecti-vos con una respuesta del 24% al 30% en pacien-tes refractarios avanzados con linfoma de célulascutáneas, incluyendo una gran transformación decélulas y enl síndrome de Sézary.

Los linfomas cutáneos de la célula T son clí-nicamente un grupo heteroegéneo de linfomaspostímicos-thymic, contabilizando la mayoría detodos los derivados de linfomas en la piel. Mico-sis Ffungoides (MF) y andSíndrome de Sézarysyndrome (SS), las variantes más comunes, aúnson raras con apenas una incidencia anual de 3a 4 casos / millón o 1200 nuevos casos / año enlos Estados Unidos [1,2]. En la MF aparece paraser usado en nódulos de tumores en metástasis(TNM) según esquema de clasificación (Tabla1) el cual es usado para predecir el pronósticode la enfermedad. En muchos pacientes, las MFcomienzan como una dermatitis indolora y cróni-ca en las áreas que son protegidas del sol y undiagnóstico por biopsia es difícil de obtener poraños. Para diagnosticar MF deben haber linfocitosatípicos dentro de la epidermis y la presencia decélulas C04+ > > C08+ (en una relación 10:1) ysu clonalidad son características de apoyo.

Table 1. Sistema de Fases Clínicas Vista de las opciones terapéuticas actuales para Micosisfungoides y Sézary syndrome: sistema de fases clínicas.

Hay un número limitado de modalidades tera-péuticas aprobadas por la FDA disponibles paratratar pacientes con MF/SS incluyendo bexarote-noe por vía tópica y oral, denileucinaukin diftitoxintravenoso y photophoresisfotoféresis.

De cualquier manera un número de agentesno aprobados son comúnmente usados para elcuidado e incluyen esteroides tópicos y meclore-taminamustargen, fototerapia, interferon y quimio-terapias [5]. Pacientes con MF y SS refractarias otransformadas, tienen un diagnóstico pobre y laterapia es normalmente paliativa. Pacientes con <10% de envolvimiento (lA) quienes no respondena la primera línea de terapias tópicas o aquellosque tienen> 10% del áreas de la superficie dela piel (lB), o nódulos dermatópicos (IIA), general-mente necesitan terapias más extensaivas comoquimioterapia tópica con mecloretaminamustar-gen, carmustinae (BCNU) o con una combinaciónde terapia directa a la piel más uno o más modifi-cadores de respuesta biológica. .Lesiones de pla-ca gruesa o MF foliculotrópicas MF son más difíci-les de borrar y son tratadas con psoralen másplusUVA (PUVA)) más interferon o un retinoide oral(bexarotenoe, soriatane or accutane).

La radiación total de un rayo de electrón estáreservada para pacientes que necesitan trata-miento palia'tivopaliacióno quienes tienen extensoenvolvimiento compromiso en de la piel y no hanrespondido adecuadamente a terapias directas ala piel y deben ser seguidos en con una forma demamanntenimiento de la terapia conomo mustar-gen, PUVA bexarotenoe por vía oral.

Pacientes con MF transformada, tumoreso enfermedades nodales podrían responder aradiación local, denileuckina diftitox, análogosnucleoósidose analogs (gemcitabinae or pentos-tatina), doxil o combinación con quimioterapia.Aunque las combinaciones variadas combinacio-nes de quimioterapia son efectivas por un tiempolimitado, podrían inducir a una inmunosupresiónoriginandoda por line-induced sepsis inducida porlinea parenteral u otra infección oportunista. Exis-

te la necesidad definitiva de nuevas terapias parael tratamiento de pacientes.

Estudios preclínicos de Vorinostat

En octubre del 2006 Vorinostat fue aprobadopara el tratamiento de manifestaciones cutáneasen pacientes con CTCL quienes tengan lacon en-fermedad persistente, en progreso o recurrente osiguiendo dos terapias sistemáticas. Otros inhibi-dores HDAC en desarrollos clínicos para CTCLincluyen LBH-589, MS-275 y PXD-101.

Primero, demostró la eficacia in vivo en nódu-los de ratones con células cancerígenas de cán-cer de próstata de humanos]. La administraciónintraperitoneal de Vorianiostat diario por 21 días,inhibió por completo el crecimiento de células detumorales en dosis que no tenían efectos tóxicosen células normales, como fue determinado porestudios hematológicos y exámenes exhaustivosexámenes en autopsias. Subsecuentemente, ad-ministrado por vía oral o parenteral, Vorinostat de-mostró ser efectivo inhibiendo el crecimiento detumores mamarios inducidos en ratas], un modelode terapia resistente con ratón transgénico conleucemia promielocítica aguda y un pulmón carci-nógeno inducido en un ratón, todos ellos con pocao ninguna toxicidad.

Vorinostat - 50 nM inhibe inhibe las HDACsde la clase I (HDACs 1 - 3) Y " (HDAC 6) Vori-nostat 2.5 - 5.0 /..1M arresta impide el crecimientode una gran variedad de células encontradas encultivo]. La clase I de HDACs son principalmentenucleares en localización y son ubicuos. La expre-sión de la clase" de HDAC posee el tejido másrestricto; los HDACs se proyectan entre el núcleoy el citoplasma y algunos son principalmente pro-teínas citoplásmicas.

La FDA de los Estados Unidos de Norteamé-ricatambién ha aprobado para el HDAC el inhibi-doreste inhibidor de HDAC Vorinostat que repre-senta una nueva y muy auspiciosa estrategia paraterapias dirigidas del CTCL avanzado.

SOCIEDADPERUANADEONCOLOGíAMÉDICA.11

Fase CalsificaciónTNM CalsificaciónTNM CalsificaciónTNM CalsificaciónTNM

lA T1 NO MO BajoRiesgolB T2 NO MO BajoRiesgoIIA n- T2 N1 MO BajoRiesgoIIB 13 NO- n1 MO MedianoRiesgolilA T4 NO MO MedianoRiesgoIIIB T4 N1 MO MedianoRiesgoIVA T1-T4 N2- N3 MO AltoRiesgoIVB T1-T4 NO- N3 M1 AltoRiesgo