Prolaktinome

VortragHypophysentag 2005

Dr. Thomas Eversmann

Kernspin-Tomografie: Makroadenom

Die großen Pfeile zeigen auf das Makro-Adenom, die kleinen Pfeile zeigen auf die Arteria carotis bds.

Kernspin-Tomografie: Mikroadenom

Computerized tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) scans of a microadenoma. (b) Coronal and Seitliche Darstellung eines Mikroadenoms von ca. 10mm

Hyperprolaktinämie• DD: PROLAKTINOM /

HYPERPROLAKTINAEMIE• 1. Allgemeines: Prolaktinome sind die

häufigsten Hypophysentumoren • Haupt-DD: funktionelle, medikamentöse oder

internistische Ursachen (s.u.) • Jede Hyperprolaktinämie muss abgeklärt

werden !,• - ev. erstes Zeichen eines Hypophysentumors.• - PRL hemmt die Gonadotropinproduktion ⇒

Hypogonadismus, Osteoporose.

Hyperprolaktinämie: Ursachen (1)• a) Physiologische Ursachen

– Schwangerschaft, Stillen, Stimulation der Mamillen• b) Stress

– z.B. Herzinfarkt, Operation, Klinische Untersuchung• c) Med. Krankheiten

– Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Hypothyreose• d) Hypophysäre Ursachen

– Prolaktinom, Pseudoprolaktinom* Akromegalie/M. Cushing

• e) Hypothalamische Ursachen– Tumoren, St.n. Operationen, Bestrahlung,

• f) Läsionen– Infarkt, M. Boeck, Tbc

Hyperprolaktinämie: Ursachen (2)

• g) Medikamente• Östrogene, Gestagene (z.B. Pille)• Opiate (z.B. Oxycodon), Methadon• Metoclopramid (Paspertin), Cimetidin• Antidepressiva (tricyclische) (Imipramin, Haldol) • Reserpin (Briserin), Methyldopa • Amphetamin, Phenothiazine, • uva!!

Hyperprolaktinämie: Symptome (1)

• Leitsymptome:• Amenorrhoe, Oligomenorrhoe (Frau)• Erektile Dysfunktion (Impotenz) (Mann)• Infertilität (Frau / Mann)• Galaktorrhoe (bei Frauen in 30% d. Fälle /

selten beim Mann)• Hirsutismus (Frau)• Gynäkomastie (Mann)

Hyperprolaktinämie: Symptome (2)• Weitere Symptome:• Bei der Frau:• Anovulation, Corpus luteum Insuffizienz,

Amenorrhoe (meist sekundär, = erworben), auch primäre Amenorrhoe bei jungen Frauen (fehlende Menarche), verzögerte Pubertät. Oestrogenmangel, trockene Vaginalschleimhaut, Dyspareunie, Abbau der Knochendichte, Osteoporoserisiko bzw. manifeste Osteoporose.

• Beim Mann:• Neben der erektilen Dysfunktion (Leitsymptom!),

Infertilität (p Spermatogenese, Oligospermie), Osteoporose, klin. Bild des Hypogonadismus.

Hyperprolaktinämie: Labor• Labor-Screening:• basales Prolaktin (Normwert 4.1 - 18.4 µg/l)• Sammelprobe (in der täglichen Routine)• unter optimalen Bedingungen (falls möglich

0/30 Min.)• Optimale Bedingungen: Morgens nüchtern,

Ausschluss von Stress, Mahlzeit, Brust-Untersuchung, Gynäkolog. Untersuchung; ohne PRL stimulierende Medikamente. - Falls möglich PRL unter optimalen Bedingungen bestimmen; falls dies nicht möglich ist, muss ein erhöhter Wert später überprüft werden.

Hyperprolaktinämie: Labor• Weitere Abklärung:• Spezialärztliches Konsilium zum Ausschluss

anderer nicht autonomer Ursachen (s.u.); falls PRL eindeutig normal : MRI (DD: Mikro-/Makroadenome); falls Hypophysenadenom bestätigt:Abklärung der übrigen Hypophysenfunktionen. Ophthalmologische Untersuchung (Gesichtsfeld / Octopus).

Hyperprolaktinämie: Therapie• Therapie:• Endokrinologisches Konsilium zur Abklärung

und Therapieplanung; interdisziplinärer Approach.

• Medikamentös (Dopaminagonisten, z.B. Dostinex, Pravidel, Norprolac)

• Selektive, transsphenoidale Adenomektomie(Neurochirurgie)

• Bei grossen invasiven Tumoren nach Operation externe Strahlentherapie (ev. Gammeknife-Bestrahlung).

Dopaminagonisten in der Therapie der Hyperprolaktinämie

Spez. Übliche Dosis HWZ Applikation

Bromocriptin D1&D2 2,5-7,5 mg / Tag 5-7h 1-3 x tgl. Quinagolid D2 75-300 µg / Tag 24h 1 x tgl.Cabergolin D2 0,5-1 mg / Woche 79-115h 1-2 x wöch.

Makroprolaktinom Vor Therapie

0 100 2000

2000

4000

6000

8000

Tage

Cabergolin 2x0,5 mg / Wo.

MR Adenom vor/nach 6 M. Therapie, 64 J., männlich

Nach 6 Mon.

Gesichtsfeld-Verbesserung mit BC

Die Gesichtsfelder (Goldmann, die dunkle Peripherie zeigt ein normalesGesichtsfeld zum Vergleich) zeigen oben vor Beginn der Therapie eine komplette bitemporale Hemianopsie, die nach 1 Jahr Therapie fast ver-schwunden ist, nach Absetzen der Therapie wieder, erneute Besserung

Therapieziele beim Prolaktinom

• Normalisierung der Prolaktinspiegel• Reduktion der Tumorgröße• Beseitigung klinischer Symptome

– Wiederherstellung eines regelmäßigen Zyklus

– Beseitigung von Gesichtsfelddefekten– Rückbildung einer HVL-Insuffizienz

Wirksamkeit von DopaminagonistenVergleich von Cabergolin und Quinagolid

Randomisierte Cross-over-Studie an 24 Patienten über 12 Wochen

Cabergolin Quinagolid1 mg / Wo. 75µg / Tag

Normalisierung von PRL 92% 75%Klinisches Ansprechen 75% 75%

Giusti et al., J Endocrinol Invest 17:51 (1994)

Reduktion der Tumorgröße unter Dopaminagonisten

n >50% 25-50% <25% 0%

Bromocriptin112 40,2% 28,6% 12,5% 18,7%Pergolid 17 58,8% 11,8% 5,9% 23,5%Quinagolid 104 48,1% 20,2% 17,3% 14,4%Cabergolin 130 25,4% 46,9% 6,9% 21,5%

Nach: Molitch ME, Endocrinol Metab Clin North Am, 28:143 (1999)

Nebenwirkungen von Dopaminagonisten bei Frauen mit Hyperprolaktinämie

Bromocriptin Cabergolinn=231 n=221

Übelkeit 50% 31%Erbrechen 10% 4%Obstipation 9% 7%Kopfschmerzen 29% 30%Schwindel 26% 25%Gastroint. Beschw. 20% 15%Müdigkeit, Schwäche 18% 13%Depression 2% 3%

Webster et al., N Engl J Med 331:904 (1994)

Heilung von Prolaktinomen durch Dopaminagonisten ?

• Meist Wiederanstieg der Prolaktinspiegel und auch Zunahme der Tumorgröße nach Absetzen von Bromocriptin

• Bei einzelnen Patienten mit kleinen MikroadenomenLangzeitheilungen möglich

• Bei Patienten mit normalem PRL unter Therapie und fehlendem Tumornachweis ist das Rezidivrisiko niedrig und ein Absetzen ist möglich.

Bevan et al., Endocrine Reviews 13:220 (1992)Van´t Verlaat et al., Clin Endocrinol 34:175 (1991)Johnston et al., Lancet 2:187 (1984)

Klibanski et al., N Engl J Med 324:822 (1991)

Colao et al., N Engl J Med 349:2023 (2003)

Hyperprolaktinämie: Abklärungs-Schema

Erhöhtes Prolaktin

Ausschluß sekundäre HyperprolaktinämieKernspintomografie: Hinweis für ein Adenom

Klinisch symptomatisches Prolaktinom

Mikroadenom Makroadenom

Therapie mitDopaminagonisten

Prolaktin-Kontrolle

<20 20-50 >50

DA-Intoleranz Therapie mitDopaminagonisten

Therapieweiter

Diagnose-KontrolleDosiserhöhung

OP-Indikation?

DA-Wechsel MR-KontrolleNach 4 Mon.

Gesichtsfeld-Kontrolle

HP-Funktion

Adenomkleiner

Adenom nicht kleinerPRL-Kontr.

Therapieweiter, jhrl.MR-Kontr.

Häufigkeit von klinisch manifesten Adenomen

Adenom Prävalenz /100000

Inzidenz/ 100000

Anteil (%)

Prolaktinom 30-50 2-5 55

Endokrin inaktiv 6-10 1 30

Akromegalie 5-7 <1 10

M. Cushing 1-3 <1 5

Thyreotropinom 1 <1 1

Gonadotropinom 1 <1 1

Alle Adenome 40-70 6-8 100

Häufigkeitsverteilung von Hypophysenadenomen bei Frauen

50%

19%

17%

2%

11%1%

Prolaktinome

M. Cushing

inaktive Adenome

Nelson-Tumor

Akromegalie

TSH-om

Mindermann age- and gender-related occurrence of pituitary tumorsJ.Clin.Endocrinol 41,359.1994

Häufigkeitsverteilung von Hypophysenadenomen bei Männern

20%

7%

45%

1%

26%

1%

Prolaktinome

M. Cushing

inaktive Adenome

Nelson-Tumor

Akromegalie

TSH-om

Mindermann age- and gender-related occurrence of pituitary tumorsJ.Clin.Endocrinol 41,359.1994

Verhalten von Prolaktinomenwährend der Schwangerschaft

Tumorgröße Vor-Therapie

Patienten (n)

Klinisch relevante Vergrößerung

Mikroadenom Keine 376 5 (1,3%)

Makroadenom Keine 86 20 (23,3%)

Makroadenom OP o. Radiation

71 2 (2,8%)

Molitch management of prolactinomas during pregnancyJ.Reprod.Med. 44,1121,1999

Porlaktin in der Schwangerschaft

Schwangerschaft Mittelwert Streuung

1. Trimenon 30 7-70

2. Trimenon 60 20-450

3. Trimenon 120 36-600

Geburtstermin 200 50-600