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Vorwort

Um dem interessierten Studenten ein erhöhtes Maß an Aufmerksamkeit und

Aufnahmebereitschaft zu ermöglichen habe ich das vorliegende Skriptum verfasst.

Das Skriptum ist als Mitschrifthilfe gedacht und hält sich an Folien, die im Rahmen des von

mir vorgetragenen Teils der Vorlesung verwendet werden. Der Stil ist schlagwortartig und

prägnant und verzichtet auf ausführliche Erklärungen. Abkürzungen sind beim ersten

Auftreten im Text ausgeschrieben und werden im weiteren Verlauf nicht mehr geändert. Der

Zeilenabstand und das Lay-out wurden großzügig gewählt, um so genügend Raum für

Notizen, Ergänzungen und Zeichnungen zu haben.

Der Beginn der Vorlesung -eine Zusammenfassung der allgemeinen Pharmakologie-, hat in

diesem Skriptum nicht Eingang gefunden, da ein sehr genaues Skriptum zu diesem Gebiet

bereits vorliegt.

Weiters ist dieses Skriptum nicht geeignet die empfohlenen, offiziellen Lehrbücher im Fach

Pharmakologie zu ersetzten, da ein derartiges Vorhaben den Rahmen eines Skriptums

sprengen würde. Es ist daher auch nicht geeignet, zur alleinigen Vorbereitung zum Rigorosum

zu dienen.

Diese Ausgabe des Skriptums stellt die erste Auflage dar. Deshalb bitte ich die Leser um

Milde, wenn es darum geht Druckfehler oder „holprige Stellen“ zu überlesen.

Ich wünsche dem Leser viel Erfolg beim Studium der Pharmakologie und hoffe, das

vorliegende Opus möge einen kleinen Teil dazu beitragen.

Martin Hohenegger

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AUTONOMES NERVENSYSTEM:

PARASYMPATHIKUS UND SYMPATIKUS: Rezeptorverteilung: Ganglionär Endorgan

Parasympathikus nAchR nAchR/mAchR Sympathikus nAchR α /β -adrenerge R.

Hauptwirkung: • Herz und Iris ⇒ Kompetition • Männliche Sexualfunktion ⇒ komplementär • Peripherer Gefäßwiderstand ⇒ quasi nur Sympatikus

PARASYMPATHOMIMETIKA Acteylcholin (Ach)-Wirkung:

Angriffspunkt: nikotinischer Acetylcholinrezeptor (nAchR) der Ganglien und motorischen Endplatte sowie der muskarinische Acetylcholinrezeptor (mAchR) der restlichen Endorgane. Muskarinische Wirkung: Herz-Kreislauf : • Milde Vasodilatation (reflektor. Tachykardie!) • Bradykardie/AV-Block • Negativ inotrop, Vorhof >>Kammer • Weder Sympatikus noch Parasymp. Spielen eine Rolle in der direkten Regulation

des Koronarflußes! • Unter Atropin ⇒ eine hohe Dosis Ach: Was passiert mit dem Blutdruck??

Es kommt zu einem massiven Blutdruckanstieg durch Freisetzung von Noradrenalin (NA)/Adrenalin(Adr.) aus dem Nebennierenmark (NNM)!!!

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• Vagus schützt vor akuter myokardialer Hypoxie, reduziert den O2-Bedarf und

schützt vor Arrhythmien ⇒ M2-selektive Agonisten gut zur Ischämie-Therapie

Gastrointestinaltrakt (GIT):

• Steigerung des Tonus, der Peristaltik und der Sekretion

⇒ Übelkeit, Rülpsen, Erbrechen, Darmkrämpfe und Stuhldrang

Harntrakt:

• Carbachol und Bethanechol stimulieren, Ach und Methacholin kaum!

Exokrine Drüsen: • Alle durch Ach stimuliert

Antagonismus der Ach-Wirkung: • Atropin antagonisiert alle Wirkungen der Muskarin artigen-Agonisten:

Ach, Methacholin, Carbachol und Bethanechol • Nikotinische Ach-Rezeptor (nAchR)-Wirkung von Ach am Ganglion wird durch

Hexamethonium blockiert (nur bei Ach-artigen Intoxikationen indiziert) • Neuromuskuläre nAchR-Wirkung wird durch Tubocurarin (und andere nicht

depolarisierende Muskelrelaxantien) aufgehoben.

Abbau: Ach und Metacholin werden durch die Acetylchlinesterase (AchE) abgebaut, Carbachol und Bethanechol nicht. Indikationen: GIT: • Postoperative GIT Atonie, bzw. Motilitätsträgheit, • angeborenes Megacolon

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• Ileus, als Folge von Intoxikationen Wegen der kurzen Halbwertszeit ist eine Applikation von Ach nur als Kurzinfusion sinnvoll, wenn überhaupt. Weitere Vetreter mit klinischer Relevanz sind: • Bethanechol 10-20 mg 3-4xTag • Carbachol wird auf Grund seiner nAchR-Wirkung am Ganglion (unkontrollierbar)

ungern gegeben. • Methacholin, auch zum Asthmaprovokationstest ergänzend oder alternativ bei GIT Mobilitätsstörung: Metoclopramid (Dopamin-Antagonist) Cisaprid (Serotonin-Agonist), auch noch im tieferen GIT wirksam!!! Harnretention und inadequate Blasenentleerung

Eventuelle Kombination mit α1-adrenergen Antagonisten, wenn eine Prostatahyperplasie als Ursache in Frage kommt.

• Bethanechol: 2,5 mg s.c. eventuell einmal wiederholen nach 15 min.

cave!!!: Magen sollte leer sein-Errbrechen!! Überdosierung von Ach-Agonisten: • Atropinsulfat: 0.5-1.0 mg s.c. oder iv. als Kurzinfusion (Titration der

Pupillengöße!) • Adrenalin: 0.3-1.0 mg s.c. oder i.m.

Besonders bei kardiologischen Komplikationen (zB. schwerste Bradykardie) oder

Bronchokonstriktion!

Kontraindikationen:

Asthma, Hyperthyreoidismus, Koronarinsuffizienz, Ulcus

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Parasympathomimetisch wirksame Alkaloide und ihre Derivate:

Pilocarpin, Muscarin, Arecolin (Betelnuß), Oxotremorin (synthetisch; hauptsächlich

experimentell genutzt)

Durch ihre starke Wirkung auf Schweißdrüsen (10mg s.c. ⇒ 2-3 Liter) und die

unkontrollierte Wirkung auf das Herz/Kreislaufsystem (Blutdruckabfall u. Bradykardie)

⇒ nur lokal !!!

Wirkung:

Pilocarpin löst am Auge Akkomodationsspasmus, Miosis und kurzfristige

Druckerhöhung aus, die rasch abfällt. Die Miosis hält bis zu einem Tag an ⇒

verkehrsuntauglich!

Indikationen:

• Xerostomia: oft als Folge von Röntgenbestrahlung; 5-10mg oral

• Sjögren´s Syndrom

• Weitwinkel-Glaukom: Pilocarpin

0.5-4.0%ige Lösungen ins Auge, über Nacht eine 2%ige Salbe.

PARASYMPATHOLYTIKA:

Muskarin-Rezeptor Antagonisten (unselektiv)

Atropin, Homatropin, Scopolamin

Ipratropium: quaternäres Amin, nicht ZNS-gängig

Wirkung:

Atropin : in steigenden Dosen:

0.5-1.0mg

• unterdrückte Speichel-und Bronchialsekretion

2.0 mg

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• dilatierte Pupille, gehemmte Akkomodation,keine Nahsicht, erhöhte Herzfrequenz

5.0 mg (keine therapeutische Dosis mehr!!)

• reduzierter GIT-Tonus, Miktionsstörung, heiße Haut

>10.0 mg

• Hemmung der Magensäuresekretion, Ruhelosigkeit, Ataxie, Halluzinationen,

Delierium, Koma

Atropin ist nicht zentral gängig

Scopolamin schon!; erzeugt eine zentrale Depression mit Benommenheit, Amnesie,

Müdigkeit, und REM-losem Schlaf. Induzierte Euphorie hat zu Mißbrauch geführt.

Die zentralen Wirkungen von Atropin sind Folge der peripheren Wirkung (zB. Der

Acidose).

Wirkung am Auge:

Atropin (0.6mg systemisch) noch kaum effektiv (aber bereits Tachykardie!)

Scopolamin (0.6mg systemisch): komplette Mydriasis und Akkomodationsblockade

(Hemmung M. sphinkter pupillae u. M. ciliaris); nur transiente Tachykardie, dann

Bradykardie!

• Nahe Objekte werden schlecht, verschwommen und verkleinert gesehen.

• kein Lichtreflex mehr ⇒ optimale Untersuchung des Augenhintergrunds!

• bei Keratitis und Iridozyklitis: Verhindern der Adhäsion von Iris mit der Linse

Kinetik:

Alkaloide werden rasch resorbiert und zu 50% unverändert über den Harn

ausgeschieden.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 4Std., am Auge einige Tage!

Spuren werden in der Muttermilch gefunden.

Indikationen:

• Reisekrankheit: mindest. 4Std. vor Reiseantritt

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Das Scopolamin-Plaster wirkt über 72 Std. (0.5 mg); trockener Mund und

eingeschränkter Visus gelegentlich, selten wurden schwere psychotische Episoden

berichtet!

• Begleittherapie zur Beherrschung der extrapyramidalen Symptome bei:

M. Parkinson und Parkinson Syndrom

Therapie mit Antipsychotika (Ausnahme: Thioridazin, wirkt Muskarinrezeptor-

antagonistisch)

• Lokal am Auge verabreicht wirken (Hom-)Atropin und Scopolamin:

Hauptsächlich zu diagnostischen Zwecken (Augenhintergrund) und bei Iridozyclitis

komplette Erholung der Akkomodation des Auges dauert Tage

Antagonisierung mit Pilocarpin oder einem AchE-Hemmer (Physostigmin)

Herz-Kreislauf:

• Milde Dosen Atropin (0.4 -0.6 mg) ⇒Tachykardie, aber transient kann eine

Frequenzsenkung auftreten, wird aber nach rascher iv. Gabe nicht beobachtet

Dieses paradoxe Phänomen wird über eine Blockade der M1-Rezeptoren

(presynaptisch) erklärt: Hemmung der Hemmung der Ach-Freisetzung und ist bei

Scopolamin noch stärker.

• Blutdruck und kardialer Auswurf bleiben unverändert

HÖHERE DOSEN (2.0 mg i.m.) ⇒ Tachykardie über die M2-Rezeptoren im Sinus-

Knoten; „pacemaker“:

70 ⇒ 110 Schläge/min.

Dieser Effekt ist bei Kindern und alten Personen drastisch abgeschwächt (erhöhte

Sympatikusaktivität?)

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Scopolamin löst im Vergleich zu Atropin viel später eine Tachykardie aus, sodaß

schon lange eine ausgeprägte Mydriasis besteht.

• Extreme Bradykardien und Asystolie, die durch Vagusstimulation ausgelöst

wurden (irritierende Dämpfe, Augapfel, peritoneale Stimulation, Kontrastmittel-

Koronarangiographie, Überdosierungen mit Parasympathomimetika und AchE-

Hemmern)

• AV-Block II: (Wenckebach Typ) wird vagal verursacht (auch Digitalis-Toxizität) ⇒

Atropin

• Frühe Stadien des Myokardinfarkts: Schutz vor extremen Bradykardien

• In toxischen Dosen erzeugt Atropin eine periphere Vasodilatation der Hautgefäße

(Mechanismus ungeklärt) kein Schweiß, daher heiße Haut.

Weitere Indikationen:

• Preanästhetische Medikation: vor Intubation Schutz vor vagalen Reflexen

• Asthma bronchiale : ausgelöst durch AchE-Hemmer, Histamin, Bradykinin und

Prostaglandin F2α

• GIT-Spasmen: nur partiell wirksam, da die Motilität zusätzlich über serotoninerge

und dopaminerge Neurone vernetzt und gesteuert wird!

Nebenwirkungen und Kontraindikationen:

• Trockene Schleimhäute: Nase, Mund, Pharynx, Bronchien

• Tachykardie

• Personen mit tachykarden Herzrrhythmusstörungen und Koronarsklerose-

Vorsicht!!

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Quaternäre Ammonium-Verbindungen mit Parasympatholytischer Aktivität:

Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Tiotropium (in Ö. noch nicht zugelassen),

Butyl-Scopolamin

• Kaum enteral resorbiert

• Penetrieren auch die Hornhaut am Auge sehr schlecht

• Können die Blut-Hirnschranke nicht überwinden

• ⇒ NUR periphere Wirkungen

• auch Ganglien-blockierende Wirkung (Impotenz und posturale Hypotension)

• Intoxikationen betreffen auch den nAchR der neuromuskulären Endplatte und

erzeugen ein Curare-ähnliches Bild

Wirkung:

• bronchodilatatorisch, aber keine mukozilliare Reinigung

• Tachykardie

• Speichelsekretionshemmung

Inhaliert wird Ipratropiumbromid nicht resorbiert, daher nur Bronchodilatation (ideal

bei obstruktiven Lungenerkrankungen); t1/2: 30-90 min!

Kombinationspartner für β-adrenerge Agonisten, die sekretolytische Aktivität zeigen!!

Tertiäre Amine als Muskarinrezeptor Antagonisten

Tropicamid, Cyclopento lat

• Besonders beliebt in der Ophthalmologie, da wesentlich kürzer wirksam als

Atropin und Scopolamin

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• Als tertiäre Amine sind sie ZNS-gängig und so wirksam in der Bekämpfung der

extrapyramidalen Folgen bei Parkinson und antipsychotischen Medikamenten

Alzheimer Test:

Tropicamid in niederer Dosis ins Auge löst bei Alzheimer Patienten einer verstärkte

Mydriasis aus. Wird über eine Änderung in der Rezeptorsensitivität gegenüber Ach

erklärt (reduziert). Deshalb auch neuerdings ZNS-gängige AchE-Hemmer im frühen

Alzheimer Stadium.

Selektive Muskarinrezeptor Antagonisten

Pirenzepin: trizyklische Verbindung, selektiv für M1>>M2/M3 ; unterdrückt die

Magensäuresekretion

Indikation: Ulkus, (100-150 mg/Tag)

NW: kaum trockener Mund und eingeschränkte Sicht; keine ZNS-Wirkung

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Acetylcholin-Esterase-Hemmer (AchE-Hemmer):

Physostigmin (früher auch Eserin), Alkaloid (tertiäres Amin) aus Calabar-Bohne,

oder der Bohne des Etú Esére ⇒ "Gottes-Gift":

Hexenverurteilung in Westafrika ⇒ England ⇒1877 zur Glaukomtherapie

• sehr gut resorbiert im GIT u. am Auge!!

• inaktiviert durch Plasma-Esterasen

• 1 mg s.c. ist nach 2 Std. komplett abgebaut

Neostigmin (1931), quaternäres Amin, zur stimulierung der GIT-Motilität

• schlecht resorbiert,

• 0.5-2.0 mg parenteral entspricht 15-30 mg oral

• t1/2: 1-2 Std.

irreversible AchE-Hemmer:

Tetraetheylpyrophosphat: 1. Organophosphat 1854

durch Clermont, der eine Probe seiner Synthese überlebt hat!!

⇒ Parathion, Malathion, Sarin, Soman und Tabun

Acetylcholinesterase:

• Besteht aus mehreren Untereinheiten.

• Vor allem im neuromuskulären Spalt extrem angehäuft

• Das schnellste Enzym des Menschen

Butyrylcholinesterase, auch „Pseudocholinesterase“oder Gewebscholinesterase:

• in der Leber synthetisiert

• zirkuliert im Plasma; für den raschen Abbau von Ach nach iv. Gabe

verantwortlich;

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Wirkung:

Auge:

lokal:

• Hyperämie der Bindehaut,

• Kontraktion des M. sphincter pupillae ⇒Miosis! nach nur wenigen Minuten und

hält bis zu mehreren Stunden und Tagen an.

• Kontraktion des M.cilliaris = blockierter Akkomodations-reflex und fixierung auf

Nahsicht, keine Fernsicht!!

• Intraokulare Druck fällt, so er erhöht war ⇒Glaukom!

GIT:

Neostigmin: steigert die Motilität, Magensekretion als Ausdruck der Stimulation an

der glatten Muskulatur und den Ganglien

Therapie: Atonie des GIT und der Blase

0.5mg s.c. ⇒ nach 10-30 min. Peristatikgeräusche

15-30mg oral ⇒ erst nach 2-4 Std.!!!

Motorische Endplatte:

Neostigmin und andere quaternäre Amine stimulieren die Skelettmuskulatur durch

Verzögerung des Ach-Abbaus

⇒ Heben die Wirkung muskelrelaxierender Substanzen Tubocurare/Suxamethonium

partiell auf!

Therapie:

Physostigmin: Myasthenia gravis

Provokationstest mit 0.5 mg Tubokurarin, äußerste Vorsicht!!

Heute Nachweis der Auto-Antikörper!

Alternativ: Neostigmin, Pyridostigmin und Ambenonium

Drüsen:

• Sekretion wird gesteigert,

• hohe Dosen können die Drüsen blockieren, da es zu einer Erschöpfung der

Sekretion kommen kann!

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Herz:

• Bradykardie ⇒ Reduktion des Auswurfs

• erst in hohen Dosen Blutdruckabfall cholinerge Neurone im Vasomotorenzentrum

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Sympathikus

Dopamin

Noradrenalin (NA): an sympathischen Neuronen

NA und Adrenalin (Adr.): aus Nebennierenmark

Cotransmitter: ATP und Neuropeptid Y

Ursprung in Kernen des Hirnstamms:

bes. Locus coeruleus zu den sympath. Ganglien und dem Nebennierenmark

Physiologische Aktivierung:

Körperliche Arbeit, psychologischer Stress, Blutverlust und Krankheit-mediierte

Provokationen

Therapeutischer Einsatz:

Hypertonie, kardiovaskulärem und anaphylakischem Schock, Arrhythmien, Asthma,

Migräne, etc...

Struktur-Wirkungs-Beziehung:

Amino-Gruppe-Substitution:

kleiner Substituent ⇒ spezifischer für α-adr. Rezeptoren

und vice versa

Benzolring:

Hydroxylgruppen Pos. 3 und 4 mediieren α- und β-mimetische Wirkung;

3-, 5-, OH substitution ⇒ β2-mimetische Wirkung

• keine OH-Grupen am Ring ⇒ CNS-gängig (lipophiler)

• zB.: Amphetamin, Methamphetamin

α-C-Atom:

• Methylgruppen verhindern Abbau durch die MAO in Mitochondrien

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β-C-Atom :

• OH-Substitution senkt Lipophilie und damit ZNS- Penetration

• steigert aber die sympathomimetische Wirkung

optische Aktivität:

viele Substanzen besitzen asymmetrische C-Atome und somit eine recht- und links-

drehende Form.

Die R-Enantiomere sind etwa 20-50 fach stärker wirksam

Unterschiede zur cholinergen Signaltransmission:

• kein Abbau im synaptische Spalt

• effiziente und spezifische presynaptische Aufnahme (bis zu 90% !!)

• Abbau in der presynaptischen Nervendigung COMT und MAO

• ausgeprägte presynaptische Autoinhibition (α2-Rez.)

• Kopplung an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

Wirkung:

• β-Rezeptoren am Herzen führen zur Phosphorylierung von Spannungs-

abhängigen Ca2+-Kanälen und somit zur Steigerung der Muskelkontraktion ⇒pos.

inotrop

• α1-Rezeptoren stimulation führt über G Proteine zu einer PLC Aktivierung ⇒ IP3

⇒ Ca2+-Freisetzung, Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur der Haut

• α2-Rezeptoren senken die cAMP-Produktion und hemmen Ca2+-Kanäle und

aktivieren K+-Kanäle

Tonusreduktion im GIT, reduzierte Insulinfreisetzung

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Agonisten:

direkte Sympathomimetika:

α-adrenerge Agonisten

β-adrenerge Agonisten

indirekte Sympathomimetika

Antagonisten:

α-Blocker

β-Blocker

Antisympathotonika:

• Erregung zentraler α-Rezeptoren (Clonidin, Guanafacin, Methyldopa)

• Hemmung ganglionärer Rezeptoren

• Aufnahmehemmer (Reserpin)

• NA-Freisetzungshemmer (Guanethidin)

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Noradrenalin:

Wirkung:

• erhöht mit Ausnahme der Koronarien den Gefäßtonus

RR ⇑ syst.+diast.!

• Herzfrequenz sinkt, durch Aktivierung des Vagus

• Erschlaffen von Darm und Bronchien kaum ausgeprägt

• kaum Erhöhung des Blutzuckers

Adrenalin:

• in niedrigen Dosen werden die Gefäße von Haut, Darm und Schleimhäuten

kontrahiert,

• die der Muskulatur DILATIERT!

• Nieren, Herz und Gehirn -Gefäße werden kaum beeinflußt

• diastol. RR sinkt (overall Dilatation)

• sytol. RR steigt (erhöhtes Herzminutenvolumen)

⇒ Adrenalin führt also zur Blutumverteilung!

• Herz: positiv inotrop und chronotrop

Aktivierung des Vagus erst nach starkem RR-Anstieg

• höhere Dosen Adrenalin ⇒ heterotope Reizbildung

• Extrasystolen ⇒ Kammerflimmern

• erhöhten Sauerstoffverbrauch ⇒ Angina pectoris

• Bronchodilatation: bessere Sauerstoffextraxtion

• Mydriasis ⇒ M. dialatator pupillae (α1-Rez.)

beim Gesunden kaum, ausgeprägt bei Hyperthyreose

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• Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, zentrale Wirkungen sind Folge der peripheren

Wirkung;

Herzklopfen⇒ Angst

• Im Skelettmuskel und Leber Glykogenabbau zu Glukose 1-Phosphat

Leber: aus Glukose-6-Phosphat ⇒Glukose!

Muskel: hier fehlt die Glukose-6-Phosphatase sodaß über Fruktose-6-Phosphat

schließlich Laktat anfällt!

• Aktivierung von Lipasen ⇒Fettabbau im Fettgewebe und Anstieg der freien

Fettsäuren

ADRENALIN-UMKEHR:

• Adrenalin löst einen Blutdruckanstieg aus

• Unter Gabe eines α1-Blockers löst Adrenalin einen Blutdruckabfall aus

(Vasodilatation via β-Rezeptoren steht im Vordergrund)

Therapeutischer Einsatz:

Noradrenalin:

• lokal bei diffusen Blutungen

• Zusatz bei Lokalanästhetika

• Schockzustände Dauerinfusion von 0.01-0.2mg/min

oral verabreicht, würde NA sofort gänzlich dem first pass effect unterliegen

Adrenalin:

• zusätzlich noch bei anaphylaktischem Schock

• Bei "Herzstills tand" i.v., intratracheal, intrakardial

Nebenwirkungen und Kontraindikationen:

• Angstzustände, Tremor

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• Arrhythmien, Angina-pectoris Anfälle, bessonders bei Hyperthyreoidose,

Narkosen mit halogen. Kohlenwasserstoffen (zB. Halothan, sensibilisiert)

• ⇒ kontraindiziert: Koronar- u. Zerebralsklerose, schwerer Hypertonie, nach

Digitalisierung (Sensibilisierung gegenüber Katecholaminen)

• Injektion in funktionelle Endarteriengebiete=Akren

Dopamin:

• Vorstufe von NA; peripher vor allem im Einstromgebiet von Niere, GIT und

Koronargefäßen wirksam (D1-Rezeptoren via Gsα wird cAMP gesteigert)

• niedere Dosen stimulieren das glomeruläre Filtrat, die Nierendurchblutung und die

Na+-Ausscheidung

• ⇒ bei kardiogenem und hypovolämischem Schock

• in höheren Dosen wirkt Dopamin auch an β1-Rezeptoren des Herzens

• steigert den syst. RR, kaum den diast. RR

• noch höhere Dosen stimul. den α1-Rezeptor

• Infusion 2-5µg/kg KG/min und langsam steigern auf 20-50 µg/kg/min je nach

klinischem Verlauf!!

intensiv Überwachung,

cave!!: Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie, Arrhythmien, Kopfschmerzen, Hypertonie,

selten Gangräne der Akren!

• Nicht oder nur sehr stark reduziert (1:10) unter MAO-Hemmer-Therapie!! oder

trizyklischen Antidepressiva

Alternative Medikamente:

Fenoldopam (D1-selektiv) und Dopexamin (D1- und β2-selektiv)

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α-Adrenozeptor Agonisten

werden hauptsächlich zur Vasokonstriktion via α1-adrenerge Rezeptoren eingesetzt:

Hypotension

Phenylethanolamine:

Norfenefrin:

• phenolischen Hydroxylgruppen fehlen

• steigert den Blutdruck leicht, Vagusgegenregulation führt zu keinem

Frequenzabfall

• Stoffwechselneutral

• nur ca. 20-25% bioverfügbar ⇒ unsichere Wirkung

Oxedrin:

oral ebenfalls nur ca. 20-25% bioverfügbar

100-150 mg

Midodrin:

Prodrug, erst durch Desamidierung aktiv

Durch eine verzögerte Freisetzung (Galenik) ist der Wirkungseintritt nicht so brüsk

und der Spiegel länger konstant

Nebenwirkungen:

Herzklopfen, ventrikuläre Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Miktionsstörungen

(Sphinkterkontraktion via α1-Rez.)

Kontraindiziert:

Hyperthyreose, Phäochromozytom, benigne Prostatahyperplasie

Lokale Therapie:

Phenylephrin (Visadron), Naphazolin (Privin), Tramazolin (Rhinospray),

Oxymetazolin (Nasivin):

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zur Schleimhautabschwellung bei allergischer und unspezifischer Rhinitis,

Konjunktivitis, Sinusitis und Nasopharyngitis

• Vorsicht ist bei Kindern (nur Verdünnungen), Hyperthyreotikern und Hypertonikern

angebracht.

• Gefahr der Hypertonen Krise und s.o.

Direkte α -und β-Sympathomimetika

Etilefrin (Effortil) und Oxilofrin (Carnigen)

• synthetische NA-Derivate

• wirken auch nach oraler Gabe anhaltend Blutdruck-steigernd (ca. 50%

Bioverfügbarkeit)

• α1-mediierte Vasokonstriktion

• β1-mediierte pos. inotrop und chronotrop Wirkung

Etilefrin: 5 -10mg

Oxilofrin:16mg

Nebenwirkungen: s. α1-Mimetika

Nur am Auge als Mydriatikum:

Dipivefrin:

• Ester, wird gut und rasch lokal resorbiert

• im Auge erst gespalten und Adrenalin freigesetzt

• senkt über einen bisher nicht geklärten Mechanismus den AUGENINNENDRUCK

• indiziert beim chronischen Weitwinkelglaukom

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β-Adrenozeptor-Agonisten

• β1-Stimulation führt zur Tachykardie, positiv inotroper Wirkung, erhöhter

Leitungsgeschwindingkeit

• β2-Stimulation führt zur Erschlaffung der Bronchial-und Uterusmuskulatur,

Gefäßerweiterung in der Skelettmuskulatur

Indikationen:

• Bradykardien und Überleitungsstörungen

• Broncholyse

• Tokolyse

• Vasodilatation

• lokal bei Pruritus

Unselektive β -Mimetika:

Isoprenalin und Orciprenalin

• Isoprenalin (=Isoproterenol) ist nur kurz wirksam, Orciprenalin etwas länger

• relaxiert an fast allen glatten Muskeln, wenn sie erhöhten Tonus aufweisen

(Bronchien und GIT)

• kaum Hyperglykämie (im Vergleich zu Adrenalin)

• freie Fettsäuren werden vergleichbar produziert

• gut resorbiert; oral und als Aerosol

• hauptsächlich durch COMT in der Leber metabolisiert

Indikation:

• Bradykardie

• Arrhythmien, "torsade de pointes" als "pacemaker"

Heute durch potentere Substanzen ersetzt.

Dobutamin:

• Nicht wie der Name vermuten läßt ⇒ keine Dompamin- Rezeptor Aktivierung !!!

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• liegt als Razemat vor (re. (+) u. li. (-) drehend)

α1-agonistisch = (-)-Enantiomer

β1, -u. β2- agonistisch = (+)-Enantiomer!!!!

Indikation:

Herzmuskelschwäche, kardiogener Schock, Herzstillstand

Selektive β 2-Mimetika

Salbutamol, Terbutalin, Fenoterol, Clenbuterol, Formoterol, Salmeterol,

Hexoprenalin, Isoxsuprin

Nach Indikationen:

Tokolyse:

• drohender Abort, vorzeitige Wehentätigkeit in der 20-36. Woche, oder einer

plötzlichen Lageanomalie während der Geburt, Sectio

Infusionen: Fenoterol (β2-selektiv) 0.5-3.0 mg/min

• eventuell auf oral umstellen

• Nebenwirkungen sind wesentlich ausgeprägter im Vergleich zur Asthma-Therapie

• Wirkungsverlust, als Ausdruck einer Rezeptorde-sensibilisierung

• Alternativen: Hexoprenalin 0.1mg/min

• strenge Kontrolle: RR, Frequenz, Urin, eventuell β1-selektive Blocker: Atenolol,

Metoprolol

periphere Durchblutungsstörungen:

Isoxsuprin:

β2-vermittelte Vasodilatation im Skelettmuskel; wenn Krämpfe anamnestisch

auftauchen!

Alternativen:

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α1-Blocker (Prazosin), Ca2+-Kanal-Blocker (Nifedipin), Prostaglandin-Präparate

(Alprostadil,Iloprost), etc....

Asthma bronchiale:

Immer häufiger auftretende Lungenerkrankung

Inzidenz: ~ 5%

bei Kindern die häufigste chronische Erkrankung

Kausale Therapie:

1. Karenzmaßnahmen:

• Aufenthalt im Gebierge oder Meer

• vermeiden von Kaltluft und Rauch (Zigaretten)

Besserung der primären Situation und Abnahme der Hyperreaktivität des

Bronchialsystems

2. De- oder Hyposensibilisierung:

• nur beim allergischen Asthma sinnvoll

• Allergenermittlung ⇒ steigenden Konzentrationen s.c.

Erklärung:

Wahrscheinlich über Vermehrung von T-Suppressor-zellen ⇒ abgeschwächte

Immunantwort

oder

durch vermehrte IgG-Bildung im Plasma ⇒ Allergene bereits dort abgefangen ⇒

somit können Allergene nicht mit IgE besetzten Mastzellen interagieren!

Erfolge werden mit bis zu 90% angegeben! ?

• vor allem wenn die Therapie so früh als möglich begonnen wird

• bei nur einem Allergen (Hausstaubmilben, Pollen)

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weiterer TherapieAnsatz:

Hemmung der Mediator-Freisetzung

Entzündungshemmer

Bronchosplasmolytika:

β2-Sympathomimetika:

Salbutamol, Terbutalin, Fenoterol, Clenbuterol, Formoterol, Salmeterol

Wirkung:

• β2-vermittelte Bronchodilatation ist die STÄRKSTE!

• Steigerung der Flimmerepithelmotilität ⇒ mukoziliäre Clerance verbessert

• kurz wirksam (4 Std.) sind Salbutamol, Terbutalin , Fenoterol ⇒ zur Akutphasen

Therapie als Aerosol Wirkungseintritt nach ca. 2 min. ⇒ beadarfsorientiert

Formoterol, Salmeterol sind länger wirksam (12 Std.) stark lipophil, lagern sich

in der Membran ein

= Depoteffekt -"Mikrokinetik"

Problematik der inhalativen Applikation!: 10-30% im besten Fall über die

Lunge resorbiert! bis zu 90% gehen an anderen Stellen "verloren" !

zB: Ipratropiumbromid wird enteral nicht resorbiert und Glucokortikoide

unterliegen einem hohen first pass effect!

• Systemische Verabreichung nur bei schwerem Asthma

• Bambuterol ist ein Prodrug (erst das Abspalten einer Carbaminsäure von der

phenolischen Hydroxylgruppe führt zur Freisetzung von Terbutalin ), wodurch

eine länger Wirkdauer erzielt wird!

Die Dosierung sollte so niedrig als möglich gehalten werden um kardiale

Nebenwirkungen zu vermeiden.

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⇒ Aerosol und Kombinationstherapie!!!

Bei Langzeittherapie tritt eine sog. "down-Regulation"

der Rezeptoren auf die sich klinisch aber kaum auswirkt, da es eine ausreichende

Rezeptorreserve geben dürfte

Nebenwirkungen:

Tremor (läßt nach), Tachykardie, Hyperglykämie, Hypokalämie (Umverteilung aus

Blut und Leber in den Muskel)

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Theophyllin:

ist ein methyliertes Xanthin und blockiert die Posphodi-esterase ⇒ erhöhte cAMP-

Spiegel

A1-/A3-Adenosin Rezeptor blockiert ⇒ Gi/oα -cAMP⇓

Wirkung:

• Bronchodilatation und Stimulation der Atmung(Coffein)

⇒ bei Anpoeanfällen von Neugeborenen!!

• Förderung der Aktivität des Flimmerepithels

• Hemmung der Mediatorfreisetzung

• die Antiinflamatorische Komponente ist zu vernachläßigen

geringe therapeutische Breite:

Wirkspiegel 5-15µg/ml

Nebenwirkungen ab >20µg/ml:

Übelkeit, Erbrechen, Arrhythmien, Krampfanfälle (zentrale Übereregbarkeit) ⇒ tödlich

• daher heute nur mehr in Kombination mit anderen Bronchodilatatoren in

geringeren Dosen

cave: Veränderte Kinetik durch Rifampicin oder Cimetitin

Muskarinrezeptor-Antagonist

Ipratropium, quaternäres Amin, nur inhalativ verabreicht

• wirkt nur bronchodilatatoisch

• kein Effekt auf das Flimmerepithel

• synergistischer Effekt mit einem β2-Agonisten

• die Wirkung hält etwa 4-6Std. an⇒wie β2-Agonisten

40-80µg inhaliert

0.5mg i.v.

10mg oral

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Glucoklortikoide:

Beclometason und Budesonid

Wirkungseintritt nach Inhalation erst nach ca. 4 Stunden

• Hemmen die Synthese von Cytokinen ⇒ anti-inflamatorisch

• induzieren die β-Rezeptoren-Zahl = up-Regulation

• bis zu 1mg ist mit keinen systemischen Wirkungen zu rechenen

lokale Nebenwirkungen:

• Heiserkeit,

• Schluckbeschwerden

• Candida-Besiedelung

• Mund sollte nach Inhalation immer gespüllt werden

Cushingschwellendosis für Prednisolon 10mg/Tag

Bei systemischer Gabe sollte man darunter bleiben,

zB. 7.5mg/Tag

Degranulationshemmer:

Cromoglycinsäure und Nedocromil

Hemmen die Exocytose und damit Freisetzung von Histamin aus Mastzellen

• Mechanismus unbekannt

• nicht bronchodilatatorisch

• Wirkungseintritt erst nach einigen Woche (ca. 4 Wo.)

• Glukokortikoidersatz bei leichtem Asthma

Sonstige:

Antihistaminika (H1-Blocker)

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status asthmatikus

Therapie:

• Sauerstoff über die Nasensonde

• Inhalation eines kurz wirksamen β2-Agonisten

• eventuell nach 10 min. wiederholen

• 50-100 mg Prednisolon i.v. oder ein Äquivalent

• 200 mg Theophyllin sehr langsam i.v.

• Nur im äußersten Notfall ein Benzodiazepinderivat (Diazepam)

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Exkurs: Mutterkornalkaloide

Secale Alkaloide, aus einem Getreidepilz ⇒ Gangrän

„Ignis sacer“-Antoniusfeuer, heute cave: biol. Anbau!

Lysergsäurederivate

Carboxylgruppe mit

Aminoalkohol oder trizyklischem Peptidrest

ERGOMETRIN-TYP PEPTID-TYP

Ergometrin, Ergotamin-Gruppe

Methylergometrin Ergotoxin-Gruppe

Nicht α-blockierend (niedr. Dosen)

ERGOMETRIN-TYP:

Methylergometrin:

Wie Oxytocin in niederen Dosen rhythmische Kontraktionen des Uterus ⇒ Gefahr der

Dauerkontraktion

Daher nur in der Nachgeburtsperiode eingesetzt

Bei verzögerter Lösung der Plazenta, Blutungen nach Lösung, mangelhafter

Rückbildung des Uterus im Wochenbett

Nebenwirkungen:

Nicht vasokonstriktorisch ⇒ keine α-sympathomimetische Wirkung

Gut vertragen, in höheren Dosen: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Unterbauch,

eventuell Schwindel und Kopfschmerzen, Tachykardien und Exantheme

In der Austreibungsphase der Geburt und bei Wehenschwäche kontraindiziert !!!

Dosis: 0.1-0.2 mg oral/parenteral

PEPTID-TYP:

Ergotamin-Gruppe Ergotoxin-Gruppe

Ergometamin,Ergosin Ergocristin, Ergocryptin

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Wirkung:

sehr komplexes Spektrum

• sind partielle Agonisten und Antagonisten an

α-adrenergen, serotoninergen und dopaminergen Rezeptoren, letztere sind eher

schwach ausgebildet

• Zusätzlich unteruskontrahierend

• Niedriger Sympathikotonus ⇒ deutlich α-blockierend

• Dihydroergotamin wirkt venentonisierend

• Bromocriptin zeigt hohe dopaminerge Aktivität ⇒ Morbus Parkinson und

Abstillen=> blockiert Prolaktinsekretion

Die Bioverfügbarkeit ist gering, doch werden wirksame Metaboliten gefunden

Plasmahalbwertszeit: 1.5-4 Std.

Indikationen:

Ergotamin:

Vasokonstriktion⇒ akuter Migräneanfall (0.5mg)

Dihydroergotamin:

venentonisierend ⇒orthostatische Dysregulation u. Thromboseprophylaxe (pre- und

postoperativ) + Heparin

Intervalltherapie von Migräne

Ca. 2 mg/Tag

Dihydro-Ergotoxin-Derivate:

Bei Durchblutungsstörungen, symptomatische Therapie des Zervikalsyndroms

1-2 mg/Tag

0.3-0.6 mg iv.

Nebenwirkungen:

• Brechreiz, Übelkeit (dopaminerger Effekt)

• Dihydroergotoxin: trockene Nase, Blutdruckabfall, orthostatische Dysregulation,

pektanginöse Beschwerden

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• Ergotamin und Dihydro-Ergotamin.: nach längerer Gabe (Misbrauch) ⇒

periphere Durchblutungsstörungen bis zu Nekrosen!

KONTRAINDIKATIONEN:

Nicht hydrierte: Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Hypertonie,

Gefäßerkrankungen, Schwangerschaft und Stillperiode

Dihydroergotamin: Koronarinsuffizienz

Interaktionen mit anderen Medikamenten:

• Antikoagulantien und Aggregationshemmer werden in ihrer Wirkung verstärkt

Makrolid- und Tetrazyklin-Antibiotika verstärken den vasokonstriktorischen Effekt

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Synthetische nicht-selektive α -adrenerge Antagonisten

„Unselektive α-Blocker“

Phentolamin und Tolazolin:

kompeititve nicht selektive α-Blocker

heute nur mehr bei vasospastischem Verschluß der A.centralis retinae, 25-50 mg i.v.

Phenoxybezamin:

• Initial noch komeptitiv

• Kann dann die α-Adrenozeptoren alkylieren und damit nicht kompetitiv blockieren

⇒ lange Wirkdauer (Neusynthese von Rezeptoren)

• α-Sympathomimetika können als partielles Antidot wirken

Indikationen:

• Neurogene Blasenstörung (Sphinktertonuserhöung über α-Rezeptoren)

• Blutdruckkrisen bei Phäochromozytom und zur Prophylaxe bei Operationen

Dosierung:

Individuell eingestellt: 20-60mg täglich

Nebenwirkungen:

• Reflektorische Tachykardien orthostatische Dysregulation

• Miosis

• Trockene Nase

• Ejaktulationsstörungen

• Erbrechen, Diarhoe

Tulazolin: hat histamin-ähnliche Wirkung und begünstigt die Magensäureproduktion

⇒Ulzera

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Selektive α 1-adrenerge Antagonisten

„Selektive α1-Blocker“

• Chinazolinderivate: Prazosin, Tenazosin, Doxazosin

• Urapidil

Prazosin:

• α1-selektiv, so gut wie keine Wirkung auf die pre-synaptischen α2-Rezeptoren

(keine NA-Freisetzung)

• wird rasch resorbiert

• Plasmahalbwertszeit: 2-4 Std., Wirkdauer ca. 10Std.

• ⇒ 2x täglich

• 95% an Plasmaproteine gebunden

• gänzlich in der Leber metabolisiert und nur über die Galle ausgeschieden!!!

Indikationen:

• Hypertonie, Mono- oder Kombinationstherapie

• Morbus Raynaud (alternativ: Nifedipin)

• Benigne Prostatahyperplasie: Reduktion des Restharns

Vorsicht!!:

First dose phenomenon: sehr rascher Blutdruckabfall

Gefahr des orthostatischen Kollaps

DAHER:

Langsam einschleichend beginnen:

0.5 mg am Abend, dann ⇒ 0.5-1.0 mg 2-3x täglich

• Erhaltungsdosis bei Hypertonie: 3 -6mg

• Bei Herzinsuffizienz: 6-12 mg

Nebenwirkung:

• First dose phenomenon

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• Orthostatische Beschwerden (Schwindel, Übelkeit)

• Na+- und Wasserretention, da reflektorisch das Renin/Angiotensin-System

aktiviert wird

• Kopfschmerzen und Tachykardien (selten, reflektorische Sympathikusaktivierung)

Terazosin und Doxazosin:

• Längere Halbwertszeit: 8-14 Std. ⇒ nur einmal per Tag!

• Indiziert bei Hypertonie und benigner Prostatahyperplasie

• First dose phenomenon wesentlich schächer ausgeprägt

Urapidil:

• α1-Blocker und zusätzlich

• 5-HT1A-Rez.-Agonist und somit auch zentral den Sympathikotonus niedrig hält

ist wie Prazosin zur „therapieresistenten schweren“ Hyperthoniebehandlung gut

geeignet, wenn vertragen.

Wird aber heute fast nur mehr in der hypertonen Krise eingestezt. Dann im Bolus:

i.v. 10-50 mg, Wiederholung ist möglich, Stabilisierung mit Dauerinfusion.

Vorsicht bei alten Personen und Niereninsuffizienz;

NW: orthostatische Dysregulation, Schlafstörung, Kopfschmerzen, Flush, Inkontinenz

und Priapismus

Adrenalin-Umkehr:

• Adrenalin steigert den Blutdruck

• Unter α-Blockern kommt es mit Adrenalin zum Blutdruckabfall (via β2-Rezeptoren)

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β-Adrenozeptor Antagonisten

(β -Sympatholytika)

„β -Blocker“

Unselektive β-Blocker:

Selektive β–Blocker:

• β1-Blockade: negativ inotrop und chronotrop

• β2-Blockade: erschlaffenden Wirkung der glatten Muskulatur aufgehoben,

• Hemmung der Glykogenolyse und Lipolyse

• Vorübergehend nimmt der Gefäßtonus zu (α-Rez.!)

β-Blocker sind:

• β1-selektiv

• haben partiell agonistische Aktivität (intrinsisch sympathomimetische

Aktivität=ISA)

• unspezifische Membranwirkung

• zusätzlich vasodilatatorisch

β 1-selektiv: Acebutolol, Atenolol, Celiprolol, Betaxolol, Metoprolol; ist aber nur

relativ; dosisabhängig (Rezeptorendichte ist im Herz sehr hoch)

Patienten mit Diabetes mellitus sollten einen selektiven β1-Blocker bekommen, der

Kohlehydratstoffwechsel wird weniger beeinflußt. Gleiches gilt für die Liposlyse.

Effekte auf die Tokolyse sind bei β 1-selektiven nicht zu erwarten

Auch Bronchospasmen sollten selten sein. Kommt es dennoch zu einer

Verschlechterung ist die Therapie mit einem β2-Mimetikum unter einem β1-Blocker

effizienter!

β-Blocker mit ISA:

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hat also partiell agonistische Aktivität=PAA

Acebutolol, Carteolol, Celiprolol, Mepindolol, Pindolol, Oxprenolol

• Senken die Ruhefrequenz weniger stark!! Vorteil bei Bradykardien

• Bei einer Hyperthyreose stört die PAA

Membranstabilisierende Aktivität:

• Nimmt mit steigender Lipophilie zu

• Spielt erst ab sehr hohen Konzentrationen eine klinische Rolle

• Äußert sich als „lokalanästhetischer“Effekt

Vasodilatierende Komponente:

Beruht auf einer gleichzeitgen α1-blockierenden Wirkung

von Carvedilol

Partiell agonistische β2-Wirkung für Celiprolol

Indikationen:

• Koronare Herzkrankheit

• Funktionelle Herzkreislaufstörungen

• Herzrrhythmusstörungen

• Hypertonie

• Hyperthyreose, Phäochromozytom (glztg. α-Blocker)

• Migräne

• Glaukom

• Angstsyndrome und Tremor

• Unter längerer Therapie mit β-Blockern nimmt die Zahl der Rezeptoren zu

• Beim PLÖTZLICHEN ABSETZEN kann es deshalb zu einem Rebound-

Phänomen (Angina pectoris, Herzinfarkt)

• Daher langsame Dosisreduktion über mindestens eine Woche. So lange hält auch

ungefähr die Sensibilisierungsphase an!

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Nebenwirkungen:

Herzkreislaufsystem:

• Herzversagen bei Patienten mit:

Herzinsuffizienz, akutem Myokardinfarkt, Kardio-

megalie

• Bradykardie, bei Leitungssörungen Bradyarrhythmien

Cave: Verapamil und Antiarrhythmika

• Kalte Extremitäten; cave: Periphere Durchblutungs-

störung und Raynaud Syndrom

• Abruptes Absetzen s.o.

Lunge:

• β2-Blockade ⇒Bronchospasmus bes. bei Asthmatikern

β1-selektive Blocker mit β2-ISA sind optimal

z.B. Celiprolol und Acebutolol

• bei Asthmatikern möglichst andere Antihypertonika

ZNS:

• Schlaflosigkeit, Alpträume

• Verschlechterung bei Depressionen

Stoffwechsel:

• Hypoglykämie ohne warnende Tachykardie, Schwitzen und Tremor!!

• Insulin-induzierte Hypoglykämie zeigt prolongierten Verlauf

• Insulin-Sekretion ist nicht/(kaum) reduziert

• Erhöhte Triglyzeride im Plasma, β-Blocker sind nicht stoffwechselneutral!!!

• Impotenz bei Männern

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Arzneimittelinteraktionen:

Enzyminduktoren wie Rifampizin, Phenytoin,

Phenobarbital oder Rauchen reduzieren die Plasmaspiegel durch extensiven

Metabolismus

Additiver Effekt mit Ca2+-Blockern ⇒ Bradykardie!!

Verlust des antihypertensiven Effekts durch gleichzeitige Gabe von Indomethazin

und andere nicht-steroidale-Antiphlogistika