ŽVP TYRIMAI IR

GIMDOS KAKLELIO VĖŽYS:

TYRIMŲ VIETA DIAGNOSTIKOJE

Doc. Žana Bumbulienė VU MF Akušerijos ir ginekologijos klinika

2014.04.10

Adapted from: http://www.who.int/hpvcentre/statistics; de Sanjose S et al.

Presentation; 24th International Papilloma Conference, 2007.

Gimdos kaklelio vėžio priežastis – didelės rizikos ŽPV lėtinė infekcija:

ŽPV tipų pasiskirstymas priklausomai nuo pakenkimo

LSIL/CIN1

20%

6%

12%

62% 45%

7% 11%

37%

61%

10%

20%

9%

HPV 16 HPV 18 HPV 45/31 Other

HSIL/CIN2/3 Invazinis vėžys

ŽPV tipų pasiskirstymas plokščialąstelinės

ir adenokarcinomos atveju

ŽPV tipų pasiskirstymas2

Other

15.9%

HPV 18

8.2%

HPV 45

5.5%

HPV 31

4.5%

HPV 33

4.3%

HPV 16

60.3%

Other

8.6%

HPV 45

12.3%

HPV 31

1.2%

HPV 33

1.1%

HPV 18

29%

HPV 16

47.8%

Plokščialąstelinė karcinoma Gimdos kaklelio adenokarcinoma

1. Munoz N, et al. Int J Cancer. 2004; 111:278–285. 2. Bosch FX et al. Vaccine. 2008; 26S:K1–K16.

3. Smith JS, et al. Int J Cancer. 2007; 121:621–632.

HPV 16

61.6%

• Dažniausi ŽPV tipai sukeliantys gimdos kaklelio vėžį ŽPV 16,

18, 45 ir 311

• ŽPV 16 ir 18 sukelia >70% gimdos kaklelio vėžių1,2

• Adenokarcinomas >90% sukelia ŽPV 16, 18, 45 ir 31 tipai.2,3

DR ŽPV – piktybinių navikų priežastis

23.5%

35.6%

40.4%

47%

69.9%

84.3%

>99%

0 20 40 60 80 100 120

Oral Cavity

Oropharynx

Vulva

Penis

Vagina

Anus

Cervix

ŽPV DNR procentinė išraiška navikuose

• ŽPV pasižymi dideliu

perdavimo potencialu:

ŽPV-16 tipo transmisijos

tikimybė 0,80, o ŽPV-18 yra

0,93.1

• Naujų užsikrėtimų skaičius

mažėja su amžiumi, tačiau

didėja ŽPV persistencijos

rizika. Gimdos kaklelio vėžys

dažniau nustatomas > 45 m.a.

moterims.2

• 30% gimdos kaklelio vėžio

atvejų nustatoma < 45 m.a.2

1. Bogaards JA, Xiridou M, Coupé VMH et al. Am J Epidemiol, 2010.

2. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and

Prevalence Worldwide. IARC CancerBase; Lyon, 2004.

DR ŽPV INFEKCIJOS PAPLITIMAS IR GIMDOS KAKLELIO

VĖŽIO DAŽNIS PRIKLAUSOMAI NUO AMŽIAUS

Gimdos kaklelio vėžio dažnumas

DR ŽPV infekcijos paplitimas

DR

ŽP

V, %

0

5

10

15

20

Amžius, metais

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Gim

do

s k

ak

leli

o v

ėžio

da

žn

is 1

00

,00

0

mo

terų

pri

kla

us

om

ai n

uo

am

žia

us

NHS website: http://www.nhs.uk/ Conditions/Cancer-of-the-cervix/Pages/Introduction.aspx.Accessed on 05.08.09;

Tjalma WA et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2005 ; Keam SJ, Harper DM. Drugs 2008;

Vinh-Hung V, et al. BMC Cancer 2007; Castellsagué X, et a. J Natl Cancer Inst 2006;98(5):303–15.

Sudaro 15-25 % visų invazinių gimdos kaklelio vėžių.

Agresyvi – anksti metastazuoja, mirties rizika dvigubai didesnė nei nuo plokščialąstelinio vėžio.

Dažnėjimo tendencija – didėja adenokarcinomų skaičius.

Invazyvios adenokarcinomos dažnis jaunoms moterims pastoviai didėja (iki 30% diagnozuojama < 35 m.a.)

.

Diagnostikos sunkumai – Kadangi gimdos kaklelio adenocarcinoma yra aukštai endocervikaliniame kanale, sunkiai pasiekiama.

Adenokarcinoma – liaukinio epitelio piktybinis navikas

Adenocarcinoma

Plokščialąstelinė karcinoma

• Po vienkartinio ŽPV testo virš 10 metų stebėta 13,000 moterų

virš 30 metų amžiaus

CIN3+ kumuliacinė rizika susijusi su ŽPV 16 ar 18

25

20

15

10

5

0

CIN

3 k

um

ulia

cin

is d

ažn

is,

%

0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5

ŽPV16+

ŽPV18+

Kiti ŽPV tipai

ŽPV neigiamos

Stebėjimas, mėnesiais

Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005.

• CIN3+ pakitimai

stipriai susijęs su

ŽPV 16 ar 18 infekcija

• Rizika žymiai didesnė

ŽPV 16 ar ŽPV 18

pozityvioms moterims

• Skrininginis ŽPV

genotipavimas

identifikuotų moteris

su didžiausia rizika

Patikros / skriningai

1. Citologinis tyrimas (PAP testas)

2. Dvigubas testas: skystosios terpės citologinis tyrimas ir DR ŽPV nustatymas

3. DR ŽPV nustatymo testas su vėlesniu PAP tyrimu

4. DR ŽPV nustatymo testas su 16 ir 18 tipų genotipavimu

CITOLOGINIS TYRIMAS (PAP TESTAS)

PAP

testas ŽPV tyrimas

LSIL

HSIL

ASCUS

Nėra

IPPN

Kolposkopija

ŽPV (-)

ŽPV (+)

Kolposkopija

Įprastinė

patikra Įprastinė

patikra

ŽPV testas ar citologinis tyrimas

Randomizuoti tyrimai patvirtino, kad ŽPV skriningas veiksmingesnis

nei citologinė patikra.

Tikslu padidinti ŽPV tyrimo specifiškumą reikėtų minimalizuoti

jaunų moterų ŽPV tyrimus, naudoti validizuotus testus ir veikti pagal

patvirtintus algoritmus.

Cuzick J et al. Int J Cancer 2006

Arbyn M, de Sanjosé S, Saraiya M. et al. Int J Cancer 2012

Jautrumas

CIN 2+

Specifiškumas

CIN 2+

ŽPV testas 96 % 92 %

Citologinis

tyrimas

53 % 97 %

ŽPV DNR NUSTATYMO TESTAS

Pirminė ŽPV patikra tinka moterims > 30m.amž.

(mažesnė tikimybė tranzitorinės, o didesne persistuojančios infekcijos)

Išsivysčiusios šalys renkasi ŽPV nustatymo testus:

Didesnis testo jautrumas;

Objektyvus tyrimas, mažesnis rezultatų svyravimas, lengviau

standartizuoti, įdiegti ir prižiūrėti;

Galimybė atlikti iš karto daug tyrimų;

Didesnė neigiama prognostinė vertė (sveikatos tikimybė esant neigiamam

testui), jei testas validizuotas.

Prailginamas laiko tarpas tarp tyrimų (5 - 7 metai), mažesnis vizitų pas

gydytoją skaičius, todėl patikra pigesnė

Moteris gali pati paimti tyrimą (self-sampling), padidėja patikroje

dalyvaujančių moterų skaičius (net 55% nedalyvaujančioms patikros

programose moterims nustatomas gimdos kaklelio vėžys).

Arbyn M, Vaccine 2012, Whitlock Ann Int Med 2012, de KOK BMJ 2012

ATHENA TYRIMAS

Wright TC Jr, et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:46.e1-46.e11.

Pakitusi citologija/ ŽPV (+) ir ŽPV (-)

no

25 m.

Pašalinamos iš tyrimo

Year 1 follow-up

Year 2 follow-up

Year 3 follow-up

CIN2

Randomizuotos/ atliktos kolposkopijos

n=1,041

Kasmetinė rutininė gimdos kaklelio patikra, amžius 21 yrs, n=47,208

Normali citologija/ ŽPV-neigiamos

Normali citologija / ŽPV-teigiamos

taip

<CIN2

Kolposkopija/biopsija/EC kiur. n=8,637

25 m.

ATHENA TYRIMAS

Tyrimo tikslas populiacijoje su normalia citologija

(nėra IPPN moterims ≥ 30m.a.):

Palyginti ≥CIN2 riziką tarp sekančių grupių

Posityvūs vs. negatyvūs cobas 4800 HPV tyrimo rezultatai

(visi 14 DR ŽPV genotipai)

ŽPV16 ir/ar 18 (+) vs. visų 14 DR ŽPV tipų negatyvius

rezultatus

ŽPV16 ir/ar 18 (+) vs. bet kurio iš likusių 12 genotipų

buvimas

ABSOLIUTI ≥CIN2 RIZIKA POPULIACIJOJE SU

NORMALIA CITOLOGIJA (ATHENA TYRIMAS)

Esant normaliai citologijai ŽPV 16 (+) moterys turės 13.6% absoliučią

≥CIN2 riziką; taigi 1 iš 7 ŽPV 16 (+) moterų turi didelio laipsnio

pokyčius, kurių neaptiko citologinis tyrimas.

ACS/ASCCP/ASCP naujose gairėse nurodoma, jei moteris ŽPV16

ar ŽPV16/18 teigiama, ji neatidėliotinai siunčiama kolposkopijai.

ATHENA TYRIMAS

Tyrimo tikslas ASCUS populiacijoje:

Įvertinti Cobas 4800 HPV testo kokybę nustatant CIN2, CIN3,

ACIS (adenocarcinoma in situ) ar vėžį.

Palyginti pakitimų g.kaklelyje riziką tarp moterų su teigiamu

ir neigiamu Cobas 4800 testu.

1578 moterims su ASCUS atliktas ŽPV tyrimas,

kolposkopija su biopsija ir endocervikaliniu kiuretažu (esant nepatenkinamam kolposkopiniam vaizdui)

ŽPV tyrimas atliktas 4 skirtingais testais:

cobas® 4800 HPV test (ŽPV-16, ŽPV-18 ir 12 kitų DR ŽPV)

AMPLICOR HPV test (13 DR ŽPV)

LINEAR ARRAY High Risk HPV Genotyping test(16 DR ŽPV)

Hybrid Capture 2 test (QIAGEN) (13 DR ŽPV)

Cytology

ASC-US

5.1

14 hrHPV–

0.8

14 hrHPV+

14.0

12 hrHPV+

8.6

4.3

HPV16+

31.5

HPV18+

ABSOLIUTI ≥CIN2 RIZIKA ASC-US POPULIACIJOJE

(ATHENA TYRIMAS)

Stoler MH, et al. Am J Clin Pathol 2011; 135:468–475.

ŽPV 16 tipo nustatymas moterims su ASC-US leidžia atrinkti ŽPV16 teigiamas

moteris, kurioms didžiausia rizika turėti didelio laipsnio pokyčius.

ŽPV16 teigiamų moterų rizika turėti CIN2 pokyčius yra dvigubai didesnė nei esant

teigiamam visų 14 DR ŽPV tipų tyrimui.

Ab

so

lute

ris

k (

%)

0

10

20

30

40

ATHENA STUDIJOS REZULTATAI

PO 3 METŲ 25 PROC. ŽPV-16 TEIGIAMŲ MOTERŲ TURĖS CIN 3 POKYČIUS

Cumulative incidence rate (CIR) – kumuliacinis dažnis

Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy (NILM) – nėra IPPN

ATHENA TYRIMO REZULTATAI COBAS 4800 ŽPV TESTAS SKIRTAS RIZIKOS IŠDIFERENCIJAVIMUI

≥CIN3 pasiskirstymas

pagal amžiaus grupes

Proporcija moterų su

≥CIN3 pokyčiais tarp

turinčių normalią

citologija vs. ASCUS

DVIGUBAS TESTAS: SKYSTOSIOS TERPĖS

CITOLOGINIS TYRIMAS IR DR ŽPV NUSTATYMAS

PAP

testas

ASCUS/ ŽPV (+)

> ASCUS

Nėra IPPN/ ŽPV (+)

Nėra IPPN/ ŽPV (-)

ASCUS/ ŽPV (-)

Kolposkopija

Įprastinė

patikra

ŽPV

testas

Kontrolė po

12 mėn.

KAISER TYRIMAS (ŠIAURĖS KALIFORNIJA)

KUMULIACINIS DAŽNIS ≥ CIN3 PAKITIMŲ

331,818 moterų ≥ 30 m.a. atliktas dvigubas testas: DR ŽPV ir Pap

tyrimas. Po 3 ir 5 metų po bazinės patikros nustatytas

kumuliacinis dažnis ≥ CIN2 ir ≥ CIN3 pakitimų.

Parodo skriningo veikimą realiame gyvenime.

AMERIKOS VĖŽIO DRAUGIJOS (ACS), AMERIKOS KOLPOSKOPIJOS IR GIMDOS

KAKLELIO PATOLOGIJOS DRAUGIJOS (ASCCP) BEI AMERIKOS KLINIKINĖS

PATOLOGIJOS DRAUGIJOS (ASCP) GAIRĖS GIMDOS KAKLELIO VĖŽIO

PREVENCIJAI BEI ANKSTYVAM GIMDOS KAKLELIO VĖŽIO NUSTATYMUI

Jaunesnės nei 21

metų moterys

Atrankinė patikra nereikalinga

21-29 m. amžiaus

moterys

Tik citologija kas 3 metus (skysta ar įprastinė)

Rekomenduojama NEATLIKINĖTI kasmetinio citologinio tyrimo

30-65 m. amžiaus

moterys

ŽPV + citologija “dvigubas testas” kas 5 metus (teikiama

pirmenybė)

Arba kas 3 metus atliekamas tik citologinis tyrimas (priimtina)

Rekomendacijos PRIEŠ dažnesnę atrankinę patikrą

Vyresnės nei 65 m.

amžiaus

Nutraukti esant 65 m. amžiaus, jei gauti 3 neigiami citologinio tyrimo

rezultatai arba 2 neigiami ŽPV tyrimai per pastaruosius 10 metų,

kuomet paskutinis tyrimas buvo atliktas per pastaruosius 5 metus

Po histerektomijos Neatlikinėti, jei gimda pašalinta dėl gerybinių priežasčių

Atrankinė patikra po

ŽPV vakcinacijos

Laikytis rekomendacijų priklausomai nuo amžiaus (taip pat, kaip ir

neskiepytoms moterims)

Saslow D, et al. Am J Clin Pathol 2012; 137:516-42

ACS/ASCCP/ASCP GAIRĖS GIMDOS KAKLELIO VĖŽIO

PREVENCIJAI BEI ANKSTYVAM GIMDOS KAKLELIO VĖŽIO

NUSTATYMUI

Veiksmai, gavus nesiderinančius rezultatus

Saslow D, et al. Am J Clin Pathol 2012; 137:516-42

ŽPV ( - )

ASC-US

Pakartotinė patikra atliekant dvigubą testą po 5 metų (teikiama

pirmenybė) arba

Pakartotinė patikra atliekant citologinį tyrimą po 3 metų (priimtina)

ŽPV ( + ),

citologiškai

neigiamas

1 pasirinkimas – tyrimas po 12 mėn., atliekant dvigubą testą

2 pasirinkimas – ištirti dėl ŽPV16 ar genotipuoti dėl ŽPV16/18

buvimo

• jei ŽPV16 ar ŽPV16/18 teigiamas: kolposkopija

• jei ŽPV16 ar ŽPV16/18 neigiamas: tolimesnis tyrimas po

12 mėn., atliekant dvigubą testą

ACS/ASCCP/ASCP GAIRĖS REKOMENDUOJA/ĮSPĖJA

• Nenaudoti laboratorijos sukurtų tyrimų, skirtų gimdos kaklelio

vėžio atrankinei patikrai.

• Negalima tikėtis, jog algoritmai veiks (t. y. bus išlaikyta

pusiausvyra tarp naudos ir žalos), jei naudojami skirtingų

techninių charakteristikų ŽPV tyrimai.

• Atrankinės patikros gairėse ŽPV reiškia tik didelės rizikos ŽPV.

Kiti ŽPV tipai nesusiję su gimdos kaklelio vėžiu neturėtų

būti naudojami gimdos kaklelio vėžio atrankinėje patikroje.

Mažos rizikos ŽPV tipų tyrimai neturi klinikinės reikšmės

gimdos kaklelio vėžio atrankinėje patikroje ar vertinant

moteris su nenormalia citologija.

Saslow D, et al. Am J Clin Pathol 2012; 137:516-42

DR ŽPV NUSTATYMO TESTAS SU VĖLESNIU PAP TYRIMU

ŽPV

testas

Skystosios

terpės OCT

ŽPV (-)

ŽPV (+)

Kolposkopija

Įprastinė

patikra

Kontrolė po

12 mėn.

Nėra

IPPN

≥ASCUS

DVIGUBO (PAP + ŽPV) TESTO JAUTRUMAS TOKS PAT

KAIP VIENGUBO ŽPV TESTO.

IŠVADA: NAUDOKIME VIENGUBĄ ŽPV TESTĄ

PATIKROS PROGRAMŲ PALYGINIMAS PRADEDANT NUO 25 METŲ IR KONTROLĖ PO 3 METŲ

DR ŽPV NUSTATYMO TESTAS

SU 16 IR 18 TIPŲ GENOTIPAVIMU

ŽPV

testas su

geno-

tipavimu

PAP tyrimas

16, 18

ŽPV

Kiti ŽPV

ŽPV (-)

Kolposkopija

Nėra IPPN

≥ASCUS

Kolposkopija

Įprastinė

patikra Kontrolė po

12 mėn.

PATIKROS PROGRAMŲ PALYGINIMAS PRADEDANT NUO 25 METŲ IR KONTROLĖ PO 3 METŲ

ŽPV GENOTIPAVIMAS

Pripažinti 14 DR ŽPV tipai

Persistavimas didžiausias ŽPV 16 tipo, kuris

labiausiai susijęs su CIN 3+

ŽPV 18/45 taipogi susiję su CIN 3+ pokyčiais ir jų

sukelti pakitimai endocervikaliniame kanale

sunkiai vizualizuojami kolposkopijos metu

Gydymo taktika esant ŽPV 16 tipui ir galimai

ŽPV 18/45 tipams turi būti agresyvesnė nei esant

kitiems DR ŽPV tipams.

FDA Patariamasis komitetas vienbalsiai rekomenduoja Roche ŽPV

testą kaip pagrindinį atrankos metodą moterims, kurioms gresia

gimdos kaklelio vėžys.

RONCO G. ET AL. EFFICACY OF HPV-BASED SCREENING FOR

PREVENTION OF INVASIVE CERVICAL CANCER: FOLLOW-UP OF FOUR

EUROPEAN RANDOMISED CONTROLLED TRIALS. THE LANCET 2014.

CIN 3+ pokyčiai po neigiamo bazinio testo:

Citologija po 3 metų 0,51% (0,23 – 0,77%)

ŽPV po 6 metų 0,27% (0,12 – 0,45%)

Keturių randomizuotų tyrimų

atliktų Švedijoje (Swedescreen),

Niderlanduose (POBASCAM),

Anglijoje (ARTISTIC) ir Italijoje

(NTCC) išvada: ŽPV bazinė

patikra apsaugo 60—70%

daugiau nuo gimdos kaklelio

vėžio negu citologinis tyrimas.

Rekomenduojamas ŽPV pirminis

skriningas moterims nuo 30 m.

su patikros intervalais ne

mažesniais nei 5 metai.

ŽPV PATIKROS PROGRAMOS KITOSE ŠALYSE

32

ŽPV pirminė atrankinė patikra, finansuojama valstybės, vykdoma

Meksikoje, tam tikruose Italijos ir Švedijos regionuose.

Olandijos vyriausybė paskelbė, jog pereis prie ŽPV pirminės

valstybės finansuojamos patikros nuo 2016 m.

Australija, Naujoji Zelandija, Jungtinė Karalystė, Tailandas aktyviai

vykdo ŽPV pirminį skriningą įvertinimo tikslais.

JAV ir Ispanijos gairės rekomenduoja dvigubą ištyrimą: PAP ir ŽPV

tyrimus.

Daugumoje šalių valstybė finansuoja ŽPV ištyrimą moterims, kurioms

nustatytas ASCUS.

LAGD vaikų ir paauglių ginekologijos sekcijos

jubiliejinė mokslinė konferencija “Mokslo įrodymais pagrįstos moters sveikatos įžvalgos”

MOKSLINĖS KOMUNIKACIJOS IR INFORMACIJOS CENTRAS

(MKIC), SAULĖTEKIO AL. 5, VILNIUS

2014 balandžio 11 d., penktadienį

Lektoriai: Prof. Algirdas Utkus

Prof. Rimantas Stukas

Prof. Janina Tutkuvienė

Prof. Matilda Bylaitė

Prof. Nijolė Savickienė

Doc. Kornelija Mačiulienė

Dr. Daiva Bartkevičienė

Dr. Vytautas Klimas

Dr. Kristina Jarienė

Gyd. Vilma Vasjanova

Doc. Žana Bumbulienė