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GBG Jahrestreffen 2019
Was folgt nach GeparNuevo? - GeparTreize
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GBG Jahrestreffen 2019
GBG 99 - GeparTreize
Eine randomisierte, offene Phase III Studie zur Untersuchung von Durvalumab in Kombination mit einer Anthracyclin- und Taxan-haltigen
Chemotherapie bei frühem triple-negativem Brustkrebs
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GBG Jahrestreffen 2019
Rationale I
Bislang existieren keine biologisch zielgerichteten Therapien zur Behandlung des primären triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC)
Die konventionelle Chemotherapie ist immer noch die einzige Standardtherapie
TNBC → hohe Anzahl von TILs, die mit einem verbesserten Ergebnis korrelieren1,2,3
1. Adams et al 2014; 2. Adams et al 2015; 3. Denkert et al 2018
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GBG Jahrestreffen 2019
all tumors sorted by increased TILs
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500
0-10% TILs 11-59% TILs ≥60% TILs
Stromal TILs - predefined subgroups
st
rom
al T
ILs
(%)
Denkert et al. Lancet Oncol 2018
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all tumors 1.02 ns
TNBC 0.93 0.011
HER2+ 0.94 0.017
lum/HER2- 1.02 ns
all tumors 0.94 0.001
TNBC 0.91 0.003 HER2+ 0.92 0.004
lum/HER2- 0.99 ns
all tumors 0.96 0.037
TNBC 0.95 ns
HER2+ 0.94 0.041
lum/HER2- 1.01 ns
all tumors 1.01 ns TNBC 0.92 0.032
HER2+ 0.94 ns
lum/HER2- 1.10 0.011 all tumors 0.96 ns
TNBC 0.91 0.020
HER2+ 0.92 0.061
lum/HER2- 1.09 0.044
all tumors 0.99 ns
TNBC 0.95 ns HER2+ 0.96 ns
lum/HER2- 1.11 0.014
-1
1
3
5
7
9
11
13
0,80 1,00 1,20
Disease-free survival Overall survival
-1
1
3
5
7
9
11
13
0,80 1,00 1,20
HR per 10% p-value HR per 10% p-value
high TILs = better surv. high TILs = better surv. low TILs = better surv. low TILs = better surv.
univariate analysis
multivariate analysis
all baseline parameters
multivariate
analysis all baseline parameters
and pCR
High TILs ➜ improved survival in HER2+ and TNBC
Denkert C et al. …Loibl S. Lancet Oncol 2018
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GBG Jahrestreffen 2019
Rationale II
Die I-SPY2-Plattform: signifikante Erhöhung der pCR-Raten (von 20% auf 60%) durch die Zugabe von Pembrolizumab zur Standard-Chemotherapie hin1
Phase Ib KEYNOTE-173-Studie: pCR-Raten von bis zu 60%, wenn Pembrolizumab der NACT bestehend aus Anthrazyklinen, Taxanen und Carboplatin hinzugefügt wurde2
GeparNUEVO-Studie: nummerisch, aber nicht statistisch signifikant höhere pCR-Rate (von 44% im Vergleich zu 53%), in dem Durvalumab zu einer Anthrazyklin/Taxan-basierten Chemotherapie hinzugefügt wurde3
1. Nanda et al 2017; 2. Schmid et al 2018; 3. Loibl et al 2018
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*Tissue: FFPE, fresh frozen;
Liquid biopsies: full blood; plasma, serum;
GeparNUEVO Study Design
12 weeks *
Su
rge
ry
Nab-Pac +Durvalumab
N=174
TNBC
Stratum: TILs
(low/med/high) C
linic
al re
sp
on
se
R
Durvalumab
Placebo
2 weeks
Co
re b
iop
sy
Nab-Pac +Placebo
ECx4 +Placebo
ECx4 +Durvalumab
8 weeks
Window of opportunity
until amendment
Durvalumab (0.75g) 1.5g d1q28
nab-Paclitaxel 125mg/m² weekly Epirubicin 90mg/m²; Cyclophosphamide 600mg/m² d1q14
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Primary Endpoint - pathological complete response pCR – ypT0, ypN0
53.4% 44.2%
0%
20%
40%
60%
80%
Durvalumab Placebo
P=0.28
Adjusted** OR 1.53 [95%CI 0.82-2.84] p=0.182
N=88 N=86 * Continuous corrected χ² test ** For stratification factor (TIL groups)
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Subgroup Analyses (predefined)
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GBG Jahrestreffen 2019
sTILs/iTILs Veränderrungen
B Durvalumab-arm OR 95% CI p-value n
sTILs preTx 1.23 (1.04 - 1.6) 0.019 88
iTILs preTx 1.58 (0.85 - 2.97) 0.150 86
iTILs post-pre 5.15 (1.1 - 24.05) 0.037 41
Placebo-arm
sTILs preTx 1.39 (1.12 - 1.74) 0.003 86
iTILs preTx 0.94 (0.73 - 1.22) 0.636 85
iTILs post-pre 1.19 (0.65 - 2.17) 0.581 40
Complete cohort
sTILs preTx 1.34 (1.15 - 1.56) <0.001 174
iTILs preTx 1.00 (0.81 - 1.24) 0.978 171
iTILs post-pre 1.78 (1.05 - 3.01) 0.033 81
0
2
4
6
8
10
12
0,50 5,00 50,00
increased pCR rate
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Neoadjuvant Chemotherapy plus anti-PD-L1/PD1 Antibodies
surgery chemotherapy+/- anti-PD1
20%
60%
Control (no immunotherapy)
Immunotherapy (no platinum)
ypT0/is ypN0
Phase II adaptive Design
I-SPY 2 trial1
Paclitaxel Q1W x12 + pembrolizumab Q3W x4 AC Q3W x4
N=118
surgery chemotherapy +/- anti-PD-L1
44%
53%
Phase II conventional
GeparNUEVO trial N=174
(Durvalumab) Nab Paclitaxel Q1W x12 + Durvalumab Q4W x3 EC Q2W x4 + Durvalumab Q4W x2
Schmid, et al. ASCO 2017; Nanda, et al. ASCO 2017 ypT0 ypN0
Immunotherapy (no platinum)
Control (no immunotherapy)
1Nanda R et al. ASCO 2017
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Stratifikationsfaktoren: -PD-L1 Status (<1% (negativ) vs ≥1% (positiv)) -Carboplatin (ja vs nein) -Tumorgrösse (≤3cm vs 3cm/T4)
12 x Paclitaxel* +/- Carboplatin**
12 Wochen
N= 1528 TNBC
Klin
isches A
nsp
rechen
Co-Primäre Endpunkte: - EFS - pCR
R 1:1
12 x Paclitaxel* +/- Carboplatin**
+ Durvalumab†
1 x Durvalu
mab†
Stanzb
iop
sie
Op
eration
4 x AC/EC†† Durvalumab†
AC/EC†† x 4
Durvalumab†
(1 Jahr)
Beobachtung (1 Jahr)
2 Wochen
12 Wochen
8-12 Wochen
8-12 Wochen
Follo
w-U
p
* Paclitaxel 80 mg/m2 IV wöchentlich x 12 ** Carboplatin AUC5 IV Tag 1 alle 3 Wochen über 4 Zyklen oder Carboplatin AUC2 IV wöchentlich x 12 † Durvalumab 1500 mg IV Monotherapie 2 Wochen vor Start der Chemotherapie (Priming) gefolgt von Durvalumab 1500 mg IV Tag 1 alle 4 Wochen bis zur Operation. Nach Erhohlung von der Operation Wiederaufnahme der Therapie mit Durvalumab 1500 mg IV Tag 1 alle 4 Wochen für weitere 12 Monate †† Epirubicin (E) 90 mg/m2 IV + Cyclophosphamid (C) 600 mg/m2 IV Tag 1 alle 2 oder 3 Wochen für 4 Zyklen oder Doxorubicin (A) 60 mg/m2 IV + Cyclophosphamid (C) 600 mg/m2 IV Tag 1 alle 2 oder 3 Wochen für 4 Zyklen Biomaterialsammlung (refer to 11.3 and 13.0)
Studiendesign
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Primäre Zielkriterien
1. Pathologische Komplettremission in der Brust und Lymphknoten (ypT0/ypN0)
Vergleich der histologisch ermittelten pathologischen Komplettremissionsrate in der Brust und in den Lymphknoten zwischen triple-negativen Brustkrebspatienten, die mit oder ohne Durvalumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt werden.
2. Ereignisfreies Überleben (EFS)
Es soll bestimmt werden, ob die Hinzugabe von Durvalumab zu einer Chemotherapie gefolgt von einer adjuvanten Gabe von Durvalumab (vs. Beobachtung) das ereignisfreie Überleben bei Patienten mit triple-negativem Brustkrebs verbessert.
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Sekundäre Zielkriterien (Auswahl)
Zusammenhang zwischen PD-L1-Status und pCR (ypT0/ypN0)
Zusammenhang zwischen PD-L1-Status und dem EFS
Pathologische Komplettremission in der Brust anhand anderer pCR-Definitionen
Krankheitsfreies Überleben (DFS)
Gehirnmetastasen-freies Überleben (BMFS)
Lebensqualität (QoL)
Compliance
Sicherheit und Verträglichkeit
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Einschlusskriterien (Auswahl)
Histologisch durch Stanzbiopsie gesichertes, unilaterales oder bilaterales primäres Mammakarzinom
Erkrankungsstadien: – IIA: T2 N0 M0, T1 N1 M0
– IIB: T2 N1 M0, T3 N0 M0
– IIIA: T0–2 N2 M0, T3 N1–2 M0
– IIIB: T4 N0–2 M0
– IIIC: T1-4 N3 M0
Zentral bestätigtes triple-negatives Mammakarzinom mit ER-negativ (<10%)/PR-negativ (<10%)/HER2-negativ und zentral bestätigten Ki-67 Status; TILs
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GBG Jahrestreffen 2019
GeparTreize: Ausschlusskriterien (Auswahl)
(Auto)Immunerkrankungen
Schilddrüsenerkrankungen: TSH normal
klinisch aktive Turkulose, Hepatitis B/C, HIV – Testung für Hepatitis B und C, HIV zum Screening
Maligne Vorerkrankung – Patient muß seit 5 Jahren krankheitsfrei sein oder hat ein geringes Rezidivrisiko
– CIS der Zervix, Basalzellkarzinom der Haut
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Globale Studie mit mehreren Ländern
Anzahl Studienzentren: global 250, davon in DE – ca. 50
Patientenzahl: 1528 global, davon in DE - ca. 350
Zeitplan: – Patientenrekrutierung: 24 Monate (Q-II 2019 – Q-II 2021)
– Behandlungsdauer pro Patient: ca. 20 Monate
– Studiengesamtdauer: 5 Jahre
GeparTreize: Studienplanung
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GBG Jahrestreffen 2019
Kontakte
International Principal Investigator
Prof. Dr. Sibylle Loibl
Leiter der Klinischen Prüfung in Deutschland
Prof. Dr. Peter A. Fasching
Projektmanagement
Dr. Stephan Hofmann, Viktoria Tierbach
E-Mail: [email protected]
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