G. Horneff Was gibt’s Neues in der Kinder-und Jugendrheumatologie?

Bericht von der 13. Jahrestagung der ArbeitsgemeinschaftKinder- und Jugendrheumatologie in Hallevom 14. bis 16. November 2003

Z Rheumatol 64:42–47 (2005)DOI 10.1007/s00393-005-0614-y

ZfR

h614

KONGRESSBERICHT

PD Dr. Gerd Horneff ())Universitätklinik und Poliklinik für Kinder- und JugendmedizinMartin-Luther-Universität Halle-WittenbergErnst-Grube-Str. 4006097 Halle, GermanyE-Mail: gerd.horneff@medizin.uni-halle.de

Vom 14. bis 16. November 2003 fand die 13. Jahres-tagung der Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugend-rheumatologie in Halle unter der Leitung von PD Dr.Gerd Horneff statt. Bei der diesjährigen Tagung ha-ben über 200 Teilnehmer aus Deutschland, Öster-reich, den Niederlanden, Italien und England teil-genommen. Erstmals wurde ein young investigatorsmeeting zu basic science und klinischen Studien/Epi-demiologie durchgeführt, das neben einem informa-tiven auch einen Ausbildungscharakter hatte. DieHaupttagung wurde gestaltet durch 6 Workshops zurGenetik, Autoimmunphänomen und Diagnostik, Bio-logicals und neuen Therapien, Knochenstoffwechselund Wachstum, Sklerodermie und Kollagenosen so-wie internationalen Studien. Zusätzlich erfolgten 33Posterbeiträge in 4 Themengruppen.

Genetik

J. Frenkel von der Universitätsklinik und Kinder-krankenhaus in Utrecht, Niederlande, berichtete überdie autosomal dominanten periodischen Fiebersyn-drome, die charakterisiert durch chronische oder re-kurrierende Inflammation ohne eine infektiöse Ursa-che, ohne Autoantikörper und ohne autoreaktiveT-Zellen als „autoinflammatory diseases“ von febri-len Autoimmunerkrankungen abgegrenzt werden. Zu

ihnen zählen autosomal dominant vererbte Erkran-kungen, das TNF-Rezeptor-assoziierte periodischeSyndrom (TRAPS) und die Cryopyrin-assoziiertenperiodischen Syndrome (CAPS), die familiäre Käl-teurtikaria, Muckle-Wells-Syndrom und das CINCA-Syndrom sowie die autosomal rezessiven periodi-schen Fiebersyndrome, Mevalonatkinasemangel/Hy-per-IgD-Syndrom und das familiäre Mittelmeerfie-ber, für das Mutationen im Gen für das Pyrin (auchMarenostrin genannt) verantwortlich sind.

Beim TRAPS liegt eine Mutation im p55KD TNF-Rezeptor vor mit einem pathologisch vermindertenShedding des TNF-Rezeptor-Komplexes nach Bin-dung von TNF. Bei dem Cryopyrin-assoziierten peri-odischen Syndrom liegen Mutationen im CIAS-1-Genvor. Das Protein, Cryopyrin, wird in Granulozytenund Monozyten exprimiert. Cyropyrin enthält Pyrin-domänen und Caspase-aktivierende Domänen(CARD). Sie sind in die intrazelluläre Signaltrans-duktion im Rahmen der Apoptose und der Inflam-mation eingebunden und dimerisieren sowohl mitCryopyrin als auch mit Caspase 1, dem Interleukin-1converting enzyme (ICE). Mutationen im Gen fürCryopyrin führen je nach Beeinträchtigung zur fami-liären Kälteurtikaria, zum Muckle-Wells-Syndromoder zum CINCA-Syndrom (chronic inflammatoryneurocutaneous articular syndrome) bzw. NOMID(neonatal onset multisystemic-inflammatory disease)mit seit der Geburt bestehenden oder in den erstenLebensmonaten auftretendem Exanthemen und Fie-berschüben von 12 bis 48 Stunden Dauer, Kopf- undBauchschmerzen, Gelenkentzündungen, Schwerhörig-keit, Papillitis, Opticusatrophy und aseptischer Me-ningitis. Klassischerweise entwickeln die Kinder me-taphysäre Hyperplasien oder auch eine Riesen-Patel-la. Das Muckle-Wells-Syndrom ist gekennzeichnetdurch Fieberschübe, Hautausschläge und Schwerhö-rigkeit. Bei der familiären Kälteurtikaria bestehenHautausschläge und Fieberschübe.

Beim Hyper-IgD-Syndrom mit typischer polyklo-naler Vermehrung von IgD und IgA bei normalemIgG- und IgM-Spiegeln finden sich selbst limitieren-de Fieberschübe, begleitet von Entzündungszeichen.Ursächlich ist eine Mutation im Gen der Mevalonat-Kinase mit einer Restaktivität von 1–5%. Mevalonat-Kinase ist in den Cholesterolstoffwechsel eingebun-den. Es kommt zum Anstau von Mevalonsäure undzum Mangel an Mevalonsäuremetaboliten, die viel-fältig nicht nur zur Cholesterolsynthese für denStoffwechsel von Bedeutung sind. Die In-vitro-Pro-duktion von Interleukin 1 ist bei Mevalonat-Kinase-mangel deutlich gesteigert (Frenkel et al, Arthritis,Rheum 2002). Der Mechanismus ist bislang unge-klärt. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durchStatine erreicht eine Verminderung der Mevalonat-produktion. In vitro wird hierdurch eine erheblicheSteigerung der Interleukin-1-Beta-Sekretion erreicht.Bei Patienten mit Mevalonat-Kinasemangel wirddurch Statine die Interleukin-1-Sekretion noch wei-ter verstärkt. Hieraus kann geschlossen werden, dassdie gesteigerte Interleukin-1-Sekretion durch eineerhöhte Caspase-1(ICE)-Aktivität induziert wird, diedurch den Mangel an Metaboliten des Phosphoryl-Mevalonats hervorgerufen wird.

Bei allen diesen Erkrankungen, dem familiärenMittelmeerfieber (Pyrin), den CIAS-1-Genmutatio-nen (Cyropyrin), dem PAPA und dem Mevalonakina-semangel (Hyper-IgD) findet sich eine Störung in-nerhalb des „Inflammasoms“, einem Heterokomplexaus Proteinen mit Pyrin-Domänen, Cryopyrin-Do-mänen mit Caspase-aktivierenden Domänen wo-durch Caspase-1 aktiviert wird und eine ungesteuertvermehrte Produktion von Interkeukin-1 resultiert.Diese Erkenntnis birgt neben dem Zugewinn zur Pa-thophysiologie auch eine therapeutische Option: z. B.die erfolgreiche Behandlung des Muckle-Wells-Syn-droms mit IL-1 Rezeptorantagonisten (Hawkins, Lach-mann & Dermott, N Engl J Med 2003, 348:2583–2584).

Auch beim PAPA(Pyogene Arthritis, Pyodermagangränosum, Akne)-Syndrom, mit Muation imPTSTPIP1 ist das „Inflammasom“ von Bedeutung,da PTSTPIP1 nicht nur an Aktin vom Zytoskelett,sondern auch an Pyrin bindet.

Diagnostik und Therapie der Osteoporoseim Kindes- und Jugendalter

Die Diagnose der Osteoporose im Kindes- und Ju-gendalter hat aufgrund der kindlichen Knochengrö-ße eine besondere Problematik wie von E. Schönau,Universität Köln ausgeführt. Lineare Röntgenabsorp-tionsmethoden sind zur Erfassung der Knochendich-te am wachsenden Skelett nur bedingt geeignet. Eine

verminderte Knochenmasse kann durch verminderteKnochengröße bedingt sein. Eine verminderte Kno-chendichte ist dagegen ein echtes „Material“- oderGewebeproblem. Sowohl Knochenmineralgehalt alsauch Knochenmineraldichte zeigen im Kindesalterein mit dem Alter nicht linearen sondern exponen-tiell verlaufenden Anstieg, der keineswegs eine höhe-re Knochenstabilität bedeutet. Die periphere quanti-tative Computertomographie (pQCT) bietet die Opti-on auch beim kleinen Skelett zwischen kortikalerund trabekulärer Knochendichte zu unterscheiden,Knochenmineralgehalt, die Knochenquerschnitts-und die Muskelquerschnittsfläche zu untersuchen.Die Muskelkraft ist entscheidend für den Mechanos-tat, dem Regulator der Knochenbildung über die be-teiligten Zellen, Osteoblasten, Osteoklasten und Os-teozyten, neben hormonellen, nutritiven und sons-tigen Faktoren. Der Mechanostat reagiert auf Mehr-oder Minderbelastung für die im Wesentlichen dieMuskelkraft entscheidend ist, worauf die gute Korre-lation von Muskelquerschnitt und kortikalem Kno-chenquerschnitt hinweist, während eine solche zurtrabekulären Knochendichte nicht besteht. Nur unterBerücksichtigung der Muskelmasse ist zu entschei-den, ob ein Knochen ausreichend ausgebildet istoder aber inadäquat. Eine Sarkopenie kann Ursacheeiner Osteopenie sein.

Bei der Behandlung bieten sich Bisphosphonatetrotz fehlender Zulassung auch im Kindesalter an.Positive Erfahrungen bestehen bei der Osteogenesisimperfecta und der idiopathischen juvenilen Osteo-porose. Calcium und Vitamin-D-Supplementationenwerden dagegen kritisch gesehen, sofern nicht Man-gelerscheinungen behandelt werden.

Störungen des Wachstumsbei rheumatischen Erkrankungen

Frau S. Bechtold-Dalla Pozza, München, berichtetüber Störungen des Längenwachstums, der Muskel-masse, der Knochenmasse und der Knochengeo-metrie bei rheumatischen Erkrankungen als Folgeder chronischen Entzündung oder auch der einge-setzten Medikamente. Aufgrund aktueller Thera-piemöglichkeiten hat die Bedeutung der Glukokorti-koide abgenommen. Neben den Entzündungsmedia-toren, der Immobilisierung durch Schmerzen, Mal-nutrition und begleitende endokrine Störungen ha-ben Glukokortikoide aber einen gesicherten Einfluss,auch direkt auf die Ausschüttung von Wachstums-hormonen und die Aktivität der Wachstumshormoneund Wachstumsfaktoren wie Insulin-like-Growth-Faktor-I (IGF-1), bedingen einen renalen und intesti-nalen Kalziumverlust und hemmen die Produktion

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von anabolen Sexualsteroiden. So zeigten mehrereStudien eine gestörte Sekretion von Wachstumshor-monen und verminderte IGF-1-Spiegel und nur we-nige Studien eine normale Sekretion bei Kindernmit juveniler idiopathischer Arthritis. In Studien zurWachstumshormontherapie bei Kindern mit juveni-ler idiopathischer Arthritis unter gleichzeitiger Glu-kokortikoidtherapie konnte über 4 Jahre eine signifi-kante Zunahme der Körperlänge um 1 SDS erreichtwerden, wobei die nicht behandelte Kontrollgruppeim Verlauf 0,7 Längen-SDS verlor (in der Endlängebedeutet 1 SDS ca. 6 cm Körperlänge). Zudem konn-te unter Wachstumshormontherapie eine Zunahmeder Knochenmasse und der Muskelmasse dokumen-tiert werden (Bechtold et al. J Pediatr 2003). MitWachstumshormonen besteht somit eine therapeuti-sche Option zur Beeinflussung des gestörten Längen-wachstums, der verminderten Knochen- und Mus-kelmasse. Vor einer Empfehlung sind Langzeitdatenund Studien an größeren Patientenkollektiven zuempfehlen.

Leflunomid-Therapie der juvenilen Polyarthritis

Kontrollierte Therapiestudien sind in der Kinder-rheumatologie vergleichsweise selten und insbeson-dere zu Basistherapeutika rar. Insofern sind die Er-gebnisse der von G. Horneff, Universität Halle, vor-gestellten ersten doppel-blind kontrollierten Studiezu Wirksamkeit und Verträglichkeit von Leflunomidversus Methotrexat, dem „Goldstandard“ der Basis-therapie bei der juvenilen Polyarthritis von besonde-rem Interesse. An dieser multinationalen Studie wa-ren 4 der 32 beteiligten Zentren aus Deutschland.Rekrutiert wurden insgesamt 103 Patienten mit akti-ver juveniler Polyarthritis im Alter von 3–17 Jahrenmit zumindest 5 geschwollenen und 5 schmerzhaftenGelenken, bei denen bisher keine Behandlung mitMethotrexat und Leflunomid erfolgte. Begleitend wa-ren niedrig dosierte Kortikosteroide und NSAR er-laubt. Folsäure-Gaben waren obligat. 47 Patientenkonnten in den Leflunomid-Arm und 47 Patienten inden Methotrexat-Arm randomisiert werden. Primä-res Zielkriterium war ein mittlerer Verbesserungs-index, bestehend aus den 6 Kriterien: globales Arzt-urteil auf visueller Analogskala, globales Eltern-Pa-tienten-Urteil, Anzahl aktiver Gelenke (geschwollenoder schmerzhaft und mit Bewegungseinschrän-kung), Anzahl von Gelenken mit Bewegungsein-schränkungen, CHAQ sowie Blutsenkungsgeschwin-digkeit. Sekundäre Zielpunkte waren die JRA-30%-,-50%- und -70%-Verbesserung nach Giannini et al.,mit Verbesserung von mindestens 3 Kriterien ohne

Verschlechterung von mehr als 30% bei mehr als ei-nem Kriterium.

Zum Studienbeginn war das Alter der Patientenim Median in beiden Gruppen 11 Jahre, die Anzahlaktiver Gelenke 14,2 ± 1,4, die Anzahl aktiver Gelen-ke mit Bewegungseinschränkung 7,6 bzw. 8,8, derCHAQ-Score 1,0 versus 1,1 und die BSR 29,5, versus34,7. Nach viermonatiger Therapie war der mittlereVerbesserungsindex in der Leflunomid-Gruppe44,7%, in der Methotrexat-Gruppe 52,9% (nicht sig-nifikant unterschiedlich). 68,1% der Patienten mitLeflunomid erreichten ein JRA-30-Score, versus89,4% der Patienten mit Methotrexat (p < 0,02). Die-ser Unterschied ist wesentlich zurück zu führen aufPatienten mit einem Gewicht < 20 �g und einem Ge-wicht zwischen 20 �g und 40 kg, während sich beiden Patienten > 40 kg keine Unterschiede zeigten. Inder Leflunomid-Gruppe traten insgesamt 68 un-erwünschte Ereignisse auf, 47 in der Methotrexat-Gruppe. Hier gehörten Bauchschmerzen, Alopecie,Diarrhoe, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Übel-keit. Bei 10 Patienten in der Leflunomid-Gruppe tra-ten schwere unerwünschte Ereignisse auf (2 viraleInfektionen, 1 Cellulitis, 1 Gastroenteritis, 1 Tibia-fraktur, 1 Serumtransaminasenanstieg, Auftreteneiner Parapsoriasis, Verschlechterung der Grund-erkrankung und Diagnosewechsel).

Ein Anstieg der Serumtransaminasen über dasZweifache des oberen Normwertes wurde bei 3 Pa-tienten mit Leflunomid und bei 4 Patienten mit Me-thotrexat beobachtet. Somit erwiesen sich sowohl Le-flunomid als auch Methotrexat effektiv bei der Be-handlung der juvenilen Polyarthritis. Bei beidenSubstanzen wurde klinisch eine signifikante Verbes-serung der Lebensqualität erreicht. Das geringfügigschlechtere Ansprechen von Patienten mit geringe-rem Körpergewicht ist assoziiert mit deutlich nied-rigeren Serumspiegeln bei der in dieser Patienten-gruppe empirisch gewählten Dosierung.

23 Patienten aus der Leflunomid-Gruppe und 26Patienten aus der Methotrexat-Gruppe konnten in ei-ne ebenfalls doppelblinde kontrollierte Verlänge-rungsstudie aufgenommen werden. In der Lefluno-mid-Gruppe wurde eine mittlere Verbesserung von57,6%, in der Methotrexat-Gruppe von 49,2% nachnunmehr 24 Wochen Therapiedauer erreicht. DerJRA-30-Score wurde von 82,6% in der Leflunomid-Gruppe und 80,8% in der Methotrexat-Gruppe, derJRA 50 von 82,6% und 73% und der JRA 70 von60,9% und 61,5% erreicht. Leflunomid eröffnet somiteine weitere Therapieoption bei der Behandlung derjuvenilen Polyarthritis. Für eine behördliche Zulas-sung ist die Patientenzahl wahrscheinlich nicht aus-reichend.

44 Zeitschrift für Rheumatologie, Band 64, Heft 1 (2005)© Steinkopff Verlag 2005

Deutsches Enbrel-Register der Anwendungvon Etanercept im Kindes- und Jugendalter

Die Arbeitsgemeinschaft führt seit dem 1. 1. 2001 einRegister zur Anwendung von Etanercept im Kindes-und Jugendalter über das G. Horneff, UniversitätHalle, berichtet. Etanercept ist als einziges Biologi-cum bislang zur Behandlung der juvenilen Poly-arthritis zugelassen. Insgesamt wurden 333 Patientenin das Register gemeldet. Bei 322 wurde die Diagno-se einer JIA angegeben. 3 Patienten mit einer Sarkoi-dose, 2 Patienten mit NOMID, 1 mit CRMO, 2 mitreaktiver Arthritis, 1 mit juveniler Dermatomyositis,1 mit Uveitis sine JIA wurden ebenfalls gemeldet.Bei 66 Patienten bestand eine systemische Arthritis,bei 94 eine Rheumafaktor-negative Polyarthritis, bei39 eine Rheumafaktor-positive Polyarthritis, bei 10eine persistierende Oligoarthritis, bei 54 eine exten-ded-Oligoarthritis, bei 26 eine Arthritis und Enthesi-tis, bei 17 eine Arthritis und Psoriasis. 65 Patientenhatten eine nicht klassifizierbare JIA. 229 Patientenwurden mehr als 12 Monate, 139 mehr als 24 und 61Patienten mehr als 36 Monate behandelt. Die Ge-samtdauer der Beobachtungszeit betrug 592 Patien-tenjahre. Bei 51 Patienten wurde die Therapie been-det aufgrund Ineffektivität (7%), unerwünschter Er-eignisse (5%), klinische Remission (5%), andererGründe (1%), Diagnosewechsel (1%). Bei 273 Patien-ten konnte eine prospektive Auswertung nach denGiannini-Kriterien erfolgen. Nach 6 Monaten er-reichten 82% der Patienten den JRA-30-Score, 73%der Patienten den JRA 50 und 54% der PatientenJRA70 Score. Nach zwölfmonatiger Therapie zeigtesich ein weiterer leichter Anstieg des Anteils der Pa-tienten mit JRA30 auf 83%, JRA50 auf 75% undJRA70 auf 58%. Der Anteil der Patienten blieb da-nach über die Beobachtungszeit von 3 Jahren stabil.Patienten mit einer nicht-systemischen JIA zeigtenein deutlich besseres Ansprechen als Patienten miteiner systemischen JIA. Nicht systemische Verlaufs-formen erreichten nach 12 Monaten zu 90% einenJRA30 Score, zu 78% einen JRA50 Score und zu 62%einen JRA70 Score, während Patienten mit systemi-scher JRA zu 43% JRA30 oder 50 erreichen und zu34% einen JRA70 Score. In der Gruppe der nichtsystemischen JIA-Patienten sind 36 Therapie-abbrüche (14%) dokumentiert, hiervon 10x aufgrundaufgrund von Ineffektivität und 12x aufgrund einerklinischen Remission, während 17 Patienten mit sys-temischer JIA (26%) die Therapie beendeten, 14xaufgrund einer Ineffektivität. Patienten, bei denen ei-ne vorbestehende Therapie mit Methotrexat fort-geführt wird, erreichten häufiger eine komplette Re-mission, definiert durch Fehlen von Morgensteifig-keit, schmerzhaften oder geschwollenen Gelenkenbei einer Blutsenkungsgeschwindigkeit von maximal

15 mm/h, als solche Patienten unter Etanercept-Mo-notherapie (29% versus 14%, p = 0,07, Chi-Quadrat-Test). Patienten mit nicht systemischer JIA erreich-ten häufiger eine komplette Remission als Patientenmit einer systemischen JIA (31 versus 12,5%, p = 0,02Chi-Quadrat-Test). Patienten mit nicht systemischerJIA, die mit einer Kombination aus Etanercept undMethotrexat behandelt wurden, erreichten häufigereine komplette Remission als solche, die mit der Mo-notherapie behandelt wurden (35 versus 13%, P< 0,02 Chi-Quadrat-Test). Somit zeigt sich bei derBehandlung der JIA mit Etanercept eine hohe Effek-tivität. Eine Kombination mit Methotrexat erscheintsinnvoll. Allerdings lässt sich weniger als die Hälfteder Kinder mit einer systemischen Arthritis zufrie-denstellend behandeln.

Auch die therapeutische Effektivität zur Behand-lung der Uveitis bei JIA ist bislang unklar. Bei 25 Pa-tienten bestanden vor Therapie mit Etanercept ins-gesamt 68 Uveitisschübe, unter Etanercept hatten 13dieser Patienten insgesamt 17 Uveitisschübe. Bei 3Patienten wurden erstmalig Uveitiden (insgesamt 4Schübe beobachtet). Komplikationen der Uveitis undOperationsbedürftigkeit wurden auch unter Etaner-cept-Therapie (in 5 Fällen) beobachtet. Uveititidentraten insbesondere bei solchen Patienten auf (10von 13 Patienten), bei denen vor Etanercept rekur-rierende Uveititiden bestanden.

Gemeldet wurden insgesamt 69 unerwünschte Er-eignisse bei 56 Patienten: 18 Infektionserkrankun-gen, sowohl virale Infektionen wie auch bakterielleInfektionen, 51 nicht infektiöse Ereignisse, Trans-aminasenerhöhungen, Exanthem, Urtikaria, Haaraus-fall, atopischer Konjunktivitis, Juckreiz, vernarben-den Hautläsionen, Übelkeit, Erbrechen, Bauch-schmerzen, Kopfschmerzen, Konzentrationsstörun-gen, Leukopenie, eine toxisch-epidermale Nekrolysenach Einnahme von oralen Kontrazeptiva, ein Falleiner Demyelinisierung ohne typische Klinik einerEnzephalomyelitis disseminata sowie ein Schild-drüsenkarzinom bei einer jungen erwachsen Patien-tin. Lupus like-Erkrankungen oder opponistische In-fektionen wurden nicht gemeldet.

BSPAR Biologics and New Drugs Registy

Das britische Register der British Society for Paedia-tric and Adolescent Rheumatology zur Dokumentati-on der Behandlung von Kindern und Jugendlichenmit Biologika wird von T. Southwood, Birmingham,U.K., vorgestellt. Ziele sind die Erfassung und syste-matische Aufarbeitung von unerwarteten Arzneimit-telwirkungen, Toxizität, Spätfolgen in der „Postmar-keting“-Ära. Hilfreich ist dabei die in Großbritan-

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nien bestehende Verpflichtung der Meldung der Pa-tienten in das Register. Aktuelle werden landesweit191 Kinder und Jugendliche mit Etanercept behan-delt und die klinische Effektivität sowie die Verträg-lichkeit dokumentiert.

Funktionelle Genomanalyse

Untersuchungen zur differenziellen Genexpressionvor und nach einer Therapie mit TNF-Inhibitorenwurden bei 4 mit Etanercept und 2 mit Infliximabbehandelten JIA-Patienten von J. Kekow, Vogelsang,vorgestellt:

1 Patient mit Enthesitis-assoziierter Polyarthritisund destruierender Sakroiliitis, HLA B27 positiv,zeigte sowohl klinisch als auch labormedizinisch ei-ne Remission. Hier war eine deutliche Vermin-derung, Abnahme der Expression von > 1 Log-Stufe,bei 9 von 19 Indikatorgenen nachweisbar. Bei kei-nem der zu untersuchenden Zielgene zeigte sich eineerhöhte Expression unter Therapie.

Bei einem Patienten mit einer Psoriasis-assoziier-ten Polyarthritis und Sakroiliitis (HLA B27 positiv,OR 4 positiv, Rheumafaktor negativ) mit klinischer,aber nicht labormedizinischer Remission zeigte sicheine Zunahme der Expression von 8 der 19 Gene oh-ne deutlich Abnahme der Expression bei einem derIndikatorgene.

Bei einem Patienten mit einer extended Oligoar-thritis und einem Rezidiv unter Therapie zeigte sichebenso eine Zunahme der Genexpression bei 12 von19 Genen, eine Abnahme bei nur einem Indikatorgen.

Bei einem weiteren Patienten mit Enthesitis-asso-ziierter JIA und Arthritis-Aktivierung unter Therapiezeigte sich eine erhöhte Genexpression bei 15 der 19Indikatorgene. Bei zwei mit Infliximab therapiertenPatienten mit Arthritis bei Morbus Crohn und Mor-bus Crohn sine Arthritis wurde bei beiden Patienteneine klinische Besserung erreicht. Nachweisbar wareine verminderte Genexpression bei 4 bzw. 7 der 19Indikatorgene. Trotz der nur geringen Zahl der un-tersuchten Patienten zeigt sich eine deutliche Korre-lation zwischen der klinischen Effektivität und derGenregulation. Weitere Arbeiten könnten zur geziel-ten Indikationsstellung für Biologika, für Monitoringbzw. zur Selektion der Patienten beitragen.

Autologe Stammzelltransplantationenbei refraktärer JIA

Vorgestellt wurden von N. Wulffraat, Utrecht, Nie-derlande, die Ergebnisse der Behandlung von 34 JIA-Patienten aus 9 Zentren aus Holland, Belgien, Frank-

reich, Schweden, Großbritannien und Deutschland.Bei 28 Kindern bestand eine systemische Arthritis,bei 6 eine Polyarthritis. Zum Zeitpunkt der Trans-plantation waren die Patienten 4–16 Jahre alt (imMittel 10 Jahre). Die Patienten wurden 4–60 Monate(Median 31 Monate) nachbeobachtet. Mindestens1 × 106 CD34-positive Stammzellen, maximal 5 × 105

C3-positive T-Zellen/kg wurden vor Konditionierungmit ATG und Cyclophosphamid asserviert. Bei 24Patienten erfolgte eine Ganzkörperbestrahlung, bei10 Patienten erfolgte keine Ganzkörperbestrahlung.Die Nachbeobachtung schloss die JRA-30, -50 und-70 Core-set-Kriterien (Zahl geschwollener Gelenke,Zahl bewegungseingeschränkter Gelenke, Patienten-und Arzteinschätzung, Blutsenkungsgeschwindigkeitund CHAQ) sowie die Morgensteifigkeit, Wachstum,Toxizität und Komplikationen sowie die immunolo-gische Rekonstitution ein. Nach Transplantationzeigte die Mehrzahl eine deutliche klinische Verbes-serung. Die Anzahl aktiver Gelenke war vor Thera-pie 11, nach 3 Monaten 3, nach 6 Monaten 2 und 0nach 12, 24, 36 und 48 Monaten. Der Median desCHAQ-Score war vor Therapie 2, nach 3 Monaten0,9, nach 6 Monaten 1, nach 12 Monaten 0,9 undblieb danach konstant. Die gleichen Verbesserungenwurden bei Patienten- und Arzteinschätzungen sowienach der Schmerzskala beobachtet. Unterschiede inder Effektivität zwischen Patienten mit und ohneGanzkörperbestrahlung fanden sich nicht. Eine kom-plette Remission wurde bei insgesamt 19 Patientenbeobachtet. Ein partielles Ansprechen mit einer Ver-besserung nach JRA 30, JRA 50 oder JRA 70 beiweiteren 6 Patienten.

4 Patienten zeigten einen Relaps, 3 Patienten ver-starben im Rahmen der Grunderkrankung (Makro-phagenaktivierungssyndrom). Insbesondere infektiö-se Komplikationen wurden beobachtet (VZV, CMV,EBV und Sepsis). Aufgrund der hohen Effektivität istdie autologe Stammzelltransplantation trotzdem einetherapeutische Option bei therapierefraktärer JIA.Zukünftige Untersuchungen sollen auf eine Vermin-derung der Toxizität abzielen.

ZNS-Vaskulitis im Kindesalter

Eine retrospektive Kohortenstudie zur ZNS-Vaskuli-tis bei Kindern und Jugendlichen wurde von S. Ben-seler, Toronto, vorgestellt. 62 Patienten mit primärerZNS-Vaskulitis wurden eingeschlossen, bei denenkonventionelle oder MR-Angiographie vorlagen. 20zeigten eine aggressive Verlaufsform mit Fortschrei-ten oder Neumanifestationen von vaskulären Steno-sen. Erkannte Risikofaktoren hierfür waren kognitiveDysfunktionen, schwere Konzentrations- oder Ver-

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haltenstörungen, starke Kopfschmerzen bei Diagno-sestellung, multifokale Infarkte, multiple und peri-phere Stenosen. Assoziiert mit wenig aggressivemVerlauf waren Schlaganfall, insbesondere einseitigeLähmung, Verlust der groben Kraft, Sensibilitäts-störungen.

Prospektive Dokumentation von Diagnostikund Therapie der Chronisch nicht-bakteriellenOsteomyelitis (CRMO)

Die CRMO tritt multifokal und/oder rekurrierendauf und betrifft fakultativ neben den Knochen auchGelenke und Haut. Unifokale- und monophasischeVerläufe oder Hautmanifestationen sind nicht seltenund diagnostisch in der Abgrenzung zur pyogenenOsteomyelitis problematisch. Neben dem Fehlen ei-nes Erregers ist die Histologie mit lympho-plasma-zelulären Infiltraten wegweisend. Behandlungsoptio-nen stellen nicht-steroidale Antirheumatika, Steroide,Immunsuppressiva und auch Bisphosphonate dar.Zur Verbesserung der Diagnostik und Evaluierungder Therapie stellen M. Borte, Leipzig, und H. Gir-schick, Würzburg im Rahmen eines Projektes eineuniversielle eubakterielle PCR-Diagnostik und dieRegistrierung und Verlaufsdokumentation im Rah-men eines Registers vor.

PRINTO (Pediatric RheumatologyInternational Trial Organisation)

Vor dem Hintergrund, dass mehr als 50% aller beiKindern angewandter Medikamente nicht zugelassen

und nicht untersucht sind und insbesondere rheu-matische Erkrankungen im Kindesalter, als ver-gleichsweise selten, häufig betroffen sind, wurdePRINTO auf europäischer Ebene gegründet zur Ver-besserung und Koordination der Untersuchungenzur Sicherheit und Wirksamkeit bei der Therapierheumatischer Erkrankungen im Kindesalter. Erfor-derlich sind oft schon im Kindes- und Jugendalterstandardisierte Messmethoden zur Krankheitsaktivi-tät; Messung von Beeinträchtigung, oder Evaluierungvon Scores zur Bestimmung der Verbesserung.

Die PRINTO-Aktivitäten wurden von N. Ruperto,Genua, vorgestellt. PRINTO ist derzeit in 45 europäi-schen und außereuropäischen Staaten tätig und mitnationalen Coordiatoren vertreten. Mit finanziellerUnterstützung durch die EU wurden zunächst einemultinationale Studie zur Behandlung der juvenilenidiopathischen Arthritis mit Methotrexat in hoherversus standard Dosierung und die Adaptation undValidierung des Child Health Assessment Questionai-re (CHAQ) und des Child Health Questionaire(CHQ) durchgeführt. Für das letzt genannte Projektwurden insgesamt 3235 Kinder und Jugendliche mitjuveniler idiopathischer Arthritis und 3409 gesundeKontrollen untersucht.

Aktuell durchgeführt werden Projekte zur Krank-heitsaktivität und -schädigung beim juvenilen SLEund bei der juvenilen Dermatomyostitis. Ziel ist dieEtablierung von JSLE „disease activity core set“-Krite-rien unter Verwendung von entweder SLEDAI undECLAM oder SLEDAI und SLAM, von JSLE diseasedamage core set-Kriterien und von juvenile DM disea-se activity und „disease damage core set“-Kriterien.

Die PRINTO-Website http://www.printo.it infor-miert über Aktivitäten und lokale kinderrheumatolo-gische Zentren in allen europäischen Ländern.

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