Referaat

Bronhiaalse astma patogenees ja ravimehhanismid

Jekaterina Tkatš

HA-III

2.rühm

Sisukord

Sissejuhatus................................................................................................................................3 Bronhiaalastma jaotamine patogeneesimehhanismide alusel.......................................3 Astma kliinilis - patoloogilised variandid.....................................................................4 Bronhiaalastma sümptomid..........................................................................................5

Bronhiaalastma patogenees........................................................................................................6Bronhiaalastma ravimehhanismid............................................................................................. 9 Bronhodilataatorid.......................................................................................................10 Antibakteriaalsed ained................................................................................................ 11 Põletiku- ja allergiavastased ained................................................................................ 12Uued ravimid bronhiaalastma jaoks......................................................................................... 13 Uued kortikosteroid....................................................................................................... 14 Uued bronhodilataatorid............................................................................................... 14 Mediaatorite antagonistid............................................................................................. 15 Tsütokiinid kui astma ravimid....................................................................................... 16Kokkuvõtte............................................................................................................................. 18Kasutatud kirjandus................................................................................................................ 19

Sissejuhatus

Bronhiaalastma on hingamisteede krooniline põletikuline haigus, mis avaldub

õhupuudushoogudena ja hingamisraskustena. Selle haiguse puhul on patogeneesi põhilülideks

põletik (lima hüpersekretsioon, põletikuline turse), bronhide hüperaktiivsus ja hingamisteede

obstruktsioon (lämbumishood või astmaatiline seisund), mille põhjuseks on bronhospasm,

limaskesta turse ja sitke röga. Bronhiaalastma on väga tavaline haigus, eriti on sagenenud

haigestumine temasse arenenud tööstusriikides. Tema esinemissagedus suureneb seoses

urbaniseerumisega ning riigi arengutaseme tõusuga. Ta võib tekkida igas vanuses. Sageli

haigestuvad lapsed juba enne viiendat eluaastat ja valdavalt on nendeks poisid.

Täiskasvanueas on aga astmahaigete seas rohkem naisi.

Astmahoog võib kesta nii lühidalt, kui ka mitu päeva. Ulatuslikku hingamisteede spasmi

(nn.astmaatilise seisundiga) puhul langeb hapnikuga varustatus ja seisund muutub

eluohtlikuks.

Patogeneesimehhanismide alusel jaotakakse bronhiaalastmat:

1) Lapseea astma (atoopiline e. allergiline): esineb migreen, ekseem, heinapalavik,

nõgestõbi. Nendel lastel on paranemine ülemiste hingasmiteede infektsioonidest

aeglane ja paljudel lastel need häired täiskasvanueas taanduvad. Eksogeense astma

puhul suureneb seerumis IgE. On seotud atoopiliste reaktsioonidega allergeenidele

(tolm, looma karvad, lestad, toit), põhjustades allergilist põletikku ja hüperaktiivsuse

teke. Reaktsioonis osalevad lümfotsüüdid, mis tsütokiinide ja lümfokiinide vahendusel

aktiveerivad nuumrakud, eosinofiilid. Th2 - lümfotsüütide kaudu aktiveeritakse B-

lümfotsüüdid - IgE tüüpi antikehade teke.

2) Täiskasvanute astma – eristatakse välimist (eksogeenset), sisemist (endogeenset) ja

segatüüpi astmat. Endogeenne astma on seotud bronhide reaktsiooniga

infektsioonidele, keemilistele ainetele, külmale õhule, kehalisele koormusele ja

emotsionaalsele pingele. Tegurid, mis tugevdavad parasümpaatilist toimet

(respiratoorsed infektsioonid, kehaline koormus, sissehingatud külm õhk, tolmud,

keemilised ained, aspiriin, emotsionaalne stress, hormonaalsed muutused, madal

veresuhru tase, mao alahappesus), põhjustavad hingamisteede konstriktsiooni

(hüperaktiivsus) ja limasekretsiooni tõusu.

3) Segatüüpi astma – tekib nii välimiste kui ka sisemiste faktorite toimel. 3

Astma kliinilis – patoloogilised variandid:

1) Atoopiline vorm on kõige tuntum. Ta on seotud Th2 rakkude ja plasmarakkudega.

Vabaneb IgE, mis kinnitudes nuumrakkude pinnale, põhjustades nende rakkude

degranulatsiooni. Seejärel vabanevad bioloogiliselt aktiivsed ained: histamiin,

leukotrieenid A4, B4, C4, D4; prostaglandiinid: 2a, G2, D2,

tromboksaan a2. Eosinofiilid ja neutrofiilid vabastavad trombotsüüte aktiveerivat

faktorit (PAF), lüsosomaalseid ensüüme ja proteiinseid ensüüme.

2) Infektsiooniga seotud vorm: kõige sagedamini on tegu aeglast tüüpi ülitundlikkusega.

On seotud rakulise immuunsusega ja Th1- lümfotsüütidega. Neutrofiilidest,

eosinofiilidest ja lümfotsüütidest vabanevad põletikku soodustavad mediaatorid, mis

toimivad nuumrakkudele, basofiilidele, makrofaagidele, kust vabastatakse

prostaglandiin E2, F2a; leukotrieenide kompleks - C4, D4, E4 – s.o. aeglaselt toimiv

aine A (SRS-A) Slow Reactive Substance A (anafülaktiline toime). Kahjustatud

bronhi ümber tekib põletiku kolle. Selles koldes olevatest lümfotsüütidest,

eosinofiilidest võivad vabaneda histamiin ja leukotrieenid (kiiret tüüpi mediaatorid).

Eosinofiilidest vabanevad valgud (EMBP – Eosinophil Major Basic Protein, ECP -

Eosinophil Cationic Protein), mis kahjustavad bronhide epiteelkude. Sellise vormi

puhul tekivad ka kahjustused organismis, mis väljenduvad neerupealiste toksilise

kahjustusena.

3) Hormonaalsete häirete tagajärjel tekiv vorm: Pikaajaline glükokortikoidravi põhjustab

endogeenset glükokordikoidide puudulikkust ja tekib

nuumrakkude hüperreaktiivsus, mis soodustab omakorda histamiini ja prostaglandiin

F2a vabanemist, mis ahendab bronhe. Östrogeenide sisalduse tõusul tõuseb

transkortiini aktiivsus (seob kortisooli), ning see muutus viib neerupealiste

puudulikkuseni.

4) Neuropsüühiline vorm: kroonilise stressi toimel on Th1 rakkude arv väikeksem kui

Th2.

5) Autoimmuune vorm: tavaliselt seotud reumaatiliste sümptomite, külma-tundlikkuse,

NK rakkudega, Raynaud’ tõvega, Crohn‘i haiguse jt autoimmuunste haigustega.

6) Bronhide primaarse reaktiivsuse häire vorm: põhjustatud kehalisest koormusest,

aspiriinist, gastroösofagiaalne refleksist.

4

Bronhiaalse astma sümptomid:

1) Äge astma – ekspiratoorne düspnoe (pikenenud ja raskendatud, rõhutatud

väljahingamine), iseloomulikud kiuned ja vilinad väljahingamisel, õhupuudustunne,

sundasend (kummardatakse ettepoole)

2) Võib avalduda pikaajalises köhas, koormusjärgses õhupuuduses ja füüsilise koormuse

taluvuse vähenemises.

3) Lastel diagnoositakse astma peale kolmandat obstruktiivse bronhiidi episoodi.

5

Bronhiaalastma patogenees

Bronhiaalastma korral mitteimmuunoloogilised stiimulid (viiruslikud infektsioonid; füüsilised

ja keemilised faktorid) või immuunoloogilised stiimulid (antigeenid) kutsuvad hingamisteedes

esile põletikkurakkude, eosinofiilide, basofiilide, lümfotsüütide jt põletikkurakkude

aktivatsiooni ja nende hulga suurenemise. Puutudes kokku allergeeniga, vabastavad nad

erinevaid põletikkumediaatoreid. Põletikukoldesse hakkavad migreeruma neutrofiilid,

eosinofiilid, basofiilid, makrofaagid ja lümfotsüüdid. Põletikumediaatorid põhjustavad

hingamisteedes akuutset efekti (nt bronhokonstriktsioon, lima sekretsioon, sensoorsete

närvide aktivatsioon) koos struktuursete muutustega (subendoteliaalne fibroos, veresoonte

arvu ja limasekreteerivate rakkude arvu suurenemine, hingamisteede silelihaste hüpertroofia

ja hüperplaasia). Suureneb bronhide hüperaktiivsus, millele järgneb bronhospasm. Enamikul

patsientidest on võimalik kindlaks teha seos antigeeni(de)ga.

Antigeeni kokkupuutel nuumrakkude ja basofiilidega ( joonis 2) vabaneb viivitamatult

graanulite sisu – histamiin, proteaasid, hepariin jt. Minutite jooksul rakumembraani lipiididest

toimub prostaglandiinide ja leukotrieenide süntees. Fosfolipaaside toimel (nt fosfolipaas A2)

fosfolipiidist vabaneb arahhidoonhappe. 6

Viimasest sünteesitakse arahidoonhappederivaadid – leukotrieene lipooksügenaasraja kaudu,

ja prostaglandiine tsüklooksügenaasraja kaudu. Põletiku puhul on prostaglandiinidest olulised

PGE2, PGD2. Tundide jooksul toimub tsütokiinide süntees. Näiteks, IL-4 süntees toimub 1-4

tunni jooksul ja IL-13 süntees 6-24 tunni jooksul.

Bronhiaalastma patogeneesis osalevad rakud ja nende mediaatorid:

Eosinofiilidide aktivatsioonil vabanevad mediaatorina peamiselt aluselised proteiinid, ECP

(eosinofiilide katioonne proteiin), EDNT (eosinofiilidest pärinev neurotoksiin), LTC4, IL-6,

IL-1, GM-CSF (granulotsüütide ja makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor),

superoksiidid, PAF, mis süvendavad põletikulist protsessi, suurendades bronhide

hüperreaktiivsust. PAF (trombotsüüte aktiveeriv faktori) tugevdab bronhospasmi, indutseerib

trombotsüütide agregatsiooni, põhjustab mikrotromboosi, stimuleerib parakriinselt

eosinofiilidest eikosanoidide vabanemist. PAF aktiveerib polümorfonukleaare ja

mononukleaarseid fagotsüüte, milledest vabanevad TNFa ja IL-nid.

7

Nende toimel progresseerub bronhi seinte põletik. Eosinofiilid migreeruvad bronhide seina

rakkudevahelisse ruumi, ning eriti palju on neid bronhide limaskesta all.

T-lümfotsüüdid vabastavad erinevaid tsütokiine, mis põhjustavad põletikku.

Basofiilid vabastavad histamiini, LTC4, IL-4, mis põhjustavad bronhospasmi.

Makrofaagid vabastavad mediaatoritena TNF-alfa, superoksiide, proteaase, LTB4, PgD2

(prostaglandiine), mis põhjustavad kudede kahjustust, leukotsüütide adhesiooni, kemotaksist,

bronhospasmi ja lima sekretsiooni.

Praktilisi järeldusi bronhiaalastma patogeneesist:

Ainult ühe põletiku mediaatori toimet mõjutav ravim (nt H1-histamiinblokaator) ei saa

olla bronhiaalastma ravis efektiivne.

Ravis on kasulikud ravimis, mis mõjutavad bronhospasmi aluseks olevat põletikulist

protsessi, nt leukotrieenide sünteesi inhibiitorid või glükokortikoidid.

8

Bronhiaalastma ravimehhanismid

Kuna bronhiaalstma on polüetioloogiline ja keeruka patogeneesiga haigus, peab ravi

olema kompleksne. See tähendab, et ravi korraldamisel tuleb arvestada võimalikke

etioloogilisi tegureid, patogeneesimehhanisme, haiguse staadiumi, faasi, kulu raskust ja

tüsistusi. Bronhiaalvormi selgitamiseks on vajalik enne anamnees ja atoopilise astma kahtluse

korral tuleb teha allergeenproovid. Kui selgitatakse välja allergeen, tuleb esimese ravivõttena

püüda lõpetada temaga kontakt. Sageli on bronhiaalastma haiged tundlikud lõhnade, gaaside,

tolmu, suitsu suhtes, ja neid tuleks vältida. Astmahaige peab loobuma suitsetamisest.

Astmavastaste ravimite eelistatud manustamisviis on inhalatsioon (lokaalne

manustamine), kuna see võimaldab vähendada ravimite annuseid kuni sada korda ja

vähendada kõrvalnähtude tekkimist. Inhalatsiooni eesmärgiks on kõrge lokaalne ja madal

süsteemne ravimi kontsentratsioon.

Bronhiaalastmahaige medikamentoosne ravi koosneb järgmistest ravivõttetest:

1) Bronhodilataatodid ehk brohnhelõõgastavad ained

2) Brohnisekreeti vedeldavad ja eritumist soodustavad ained

3) Antibakteriaalsed ained

4) Hüposensibiliseerivad ja allergiavastased ained

Allpool on tabel tänapäeval kasutatavatest sagedastest astmaravimitest:

9

Bronhodilataatorid

Brohnodilataatorite molekulaarsete mehhanismide toime (joonis 3):

Aktiveerides B-adrenoretseptoreid, vasoaktiivseid intestinaalseid peptiidide (VIP) ja

prostaglandiine E2 (PGE2) retseptoreid, aktiveerub adenüültsüklaas (AC) ja tõuseb cAMP

konsentratsioon. cAMP aktiveerib proteiinkinaase (PKA), mis fosforüülib mitu proteiini,

mille tulemusena avanevad Ca-aktiveeritud K-kanalid, väheneb fosfoinosiitide hüdrolüüs,

tõuseb Na+/K+ ATPaasi hulk, ja langeb müosiini kerge ahela kinaasi (MLCK) aktiivsus, mis

toob kaasa hingamisteede silelihase lõõgastuse.

Brohnide dilatatsioonis osalevad beeta-adrenoretseptorid. Brohnelõõgastavaid aineid saab

vastavalt nende toimelaadile grupeerida järgmiselt:

a) B2-adrenomimeetikumid

Lühitoimelised (inhaleerimisel saabub toime 1-5 minutiga ja kestab 2-6 tundi):

salbutamool, fenoterool

Pikatoimelised (toime saabub poole tunni jooksul ja toimib 12 tundi): salmeterool

b) M-kolinoblokaatorid

Ipratroopium

10

c) Metüülksantiinid

Teofülliin

Kofeiin

Teobromiin

Adrenomimeetrilised ained

Selle rühma peamiseks esindajaks on adrenaliin. Ta toimib nii alfa kui ka beeta-

retseptoritesse, seetõttu on adrenaliini toimeaavaldused mitmesugused: lõõgastuvad bronhide

silelihased, kiireneb südametegevus, suureneb südame minutimaht ja müokardi hapnikutarve.

Kuna adrenaliini toimel beeta-retseptorite kaudu lõõgastuvad silelihased, kasutatakse teda

bronhiaalastmahaigel brohnide silelihaste spasmi likvideerimiseks. Adrenaliini tuleb kasutada

ettevaatlikult ülalpool nimetatud ebasoovitud toimete tõttu. Tänapäeval kasutatakse

adrenaliini bronhiaalastma ravis harva ja eelistatakse beeta-retseptorite stimulaatoreid.

Teised beeta-adrenomimeetikumid on isoprenaliin (B1, B2 retseptorid), orstiprenaliin (B1,

B2), salbutamool (B2), salmeterool (B2), fenoterool (B2).

Kolinoblokaatorid

Nende toime bronhospasmisse on nõrgem kui adrenomimeetikutel, kuid kestvam ja nad

võivad potentseerida adrenomimeetikumide toimet. Atropiin lõõgastab brohnide silelihaseid

ja pärsib bronhiaalnäärmete sekretsiooni.

Metüülksantiinid

Metüülksantiinid on adenosiini retseptorite antagonistid. Adenosiini retseptorid on G-

proteiiniga seotud metabotroopsed retseptorid, nelja alatüüpi: A1, A2a, A2b, A3.

Metüülskantiinid inhibeerivad fosfodiesteraasi, tõstavad rakusisese cAMP sisalduse. Näiteks

teofülliin pärsib kudedele mõjuvat fosfodiesteraasi toimet, mille tagajärjel kudedes kuhjub

tsükliline adenosiinmonofosfaat, mis omakorda pidurdab müosiini ühinemist aktiiniga ja

lõpp-kokkuvõttes bronhid lõõgastuvad. Metüülksantiinid stimuleerivad hingamiskeskust,

tekitavad tahhükardia, laiendavad veresooni ja stimuleerivad KNSi.

Antibakteriaalsed ained

Antibakteriaalne ravi brohniaalastma puhul on näidustatud siis, kui seisundi halvenemine

tekib koos infektsioosprotsessi ägenemisega.

11

Sagedaseks bronhiaalastma ägenemise põhjuseks on ülemiste hingamisteede

viirusinfektsioonid, mille puhul võivad ägeneda kroonilised bakteriaalse infektsiooni kolded.

Olenevalt infektsiooniprotsessi iseloomist ja ja tekitajast tuleb valida õiged ravimpreparaadid.

Krooniliste põletikuliste protsesside korral on eelistatud laia toimespektriga antibiootikumid

ja nende kombineerimine sulfaniilamiididega.

Põletiku- ja allergiavastased ained

a) Glükokortikoidid

b) Histamiin H1 retseptori antagonistid (astma ravis pole tänapäeval eriti efektiivsed)

c) Kromoglütsiinhappe

Glükokortikoidid (GK)

Glükokortikoidid (looduslikud – kortisool, kortisoon, kortikosteroon, sünteetilised –

prednisoloon, triamptsinoloon) on põletiku- ja allergiavastased. Nende toimel väheneb

limaskesta permeaablus, limaskesta turse, nad pärsivad antigeen-antikeha-reaktsiooni.

Glükokortikoidid suurendavad bronhide beeta-retseptorite tundlikkust ja seetõttu on nad

näidustatud raskete hoogude ja astmaatilise seisundi korral. Brohne nad ei laienda.

Glükokortikoidide toimemehhanism: nad reageerivad tsütoplasmas asuvate retseptoritega,

ning moodustub steroid-retseptorkompleks, mis liigub rakutuuma ja seostub seal DNA-ga,

reguleerides geenide transkriptsiooni.

GK põletikuvastane toime

GK vähendavad põletikku varajasi ja hiliseid sümptomeid.

Samuti vähendavad nad leukotsüütide, makrofaagide ja monotsüütide liikumist

põletikupiirkonda ning kemotaktiliste ainete ja põletikumediaatorite sekretsiooni

(arahhidoonhappe, prostaglangiinid, leukotrieenid, TNF-alfa, IL-1).

GK immuunsupressiivne toime

Avaldub eelkõige, kui glükokortikoide manustada proliferatsioonifaasi alguses või

enne antigeeni sattumist organismi.

12

Nad takistavad antigeeni äratundmist makrofaagi poolt, takistavad lümfotsüütide

proliferatsiooni ja vähendavad kudede kahjustust immuunreaktsiooni lõppetapil.

Toimides lümfotsüütidesse, väheneb lümfotsüütide hulk perifeerses veres,

pärsitakse lümfokiinide produktsiooni, T-lümfotsüütidel inhibeeritakse IL-2

süntees ja interaktsioon retseptoritega, häiruvad makrofaagide ja killer rakkude

funktsioon.

Kromoglütsiinhappe

Kromoglütsiinhappe on kasutusel naatriumsoolana – naatriumkromoglükaadina. Nad pärsivad

nuumrakkude degranulatsiooni ja seetõttu histamiini ja teiste põletikumediaatorite vabanemist

nuumrakkudest. Eelistatud lastel ja pinguldusastma puhul.

Kõige efektiivsemaks jooksvaks astma raviteraapiaks on ravimine kombineeritud

inhalaatoritega, mis sisaldavad endas kortikosteroide ja kauakestva toimega B2

adrenoretseptorite agoniste.

Uued ravimid bronhiaalastma jaoks

Praegu otsitakse uusi teraapiameetodeid, eelkõige ohutuid ja efektiivseid suukaudseid

ravimeid ning mis oleksid rohkem efektiivsed raske astma puhul. Uued teraapiameetodid on

praegu arengus, sisaldades mediaatorite antagoniste ja tsütokiinide inhibiitoreid, kuigi need

meetodid võivad olla liiga spetsiifilised, et olla efektiivsed. Uued põletikuvastased teraapiad

sisaldavad endas kortikosteroide ja fosfodiesteraasi-4 inhibiitoreid, p58 mitogeeni-

aktiveeritud proteiini kinaase ja tuumafaktorit kB. Suukaudse teraapiaga kaasuvad

kõrvaltoimed ja nendest tulenevad probleemid, ning seetõttu on vaja astma jaoks arendada

suukaudseid ravimeid, mis ei omaks negatiivseid effekte normaalsetele füsioloogilistele

mehhanismidele.

Astma ravimite arengus on olemas kolm peamist lähenemist :

1) Täiustada olemasolevaid ravimeid

2) Arendada uusi ravimeid

3) Arendada uusi komponente, võttes neid näiteks teiste haiguste ravimitest.

Siiamaani on olnud kasutusel ainult kaks esimest lähenemist. On tehtud kortikosteroidide ja

B2-adrenoretseptorite agonistide (kauema kestvusetoimega) täiustumist. 13

Uued kortikosteroidid

Kõik käesolevad kasutatavad inhaleeritavad kortikosteroidid adsorbeeruvad kopsudest

süsteemsesse ringesse ja seetõttu suurtes doosides tekitavad kõrvaltoimeid. Et sellest

probleemist minna mööda, on tehtud ja üle vaadatud kortikosteroidide muudatusi.

Uued brohnodilataatorid

Ehkki on uuritud mitmeid uusi brohnodilataatorite klasse, on raske leida selliseid ravimeid,

mis oleksid samaaegselt efektiivsed ja kahjutud B-adrenoretseptorite agonistidele, mis on

vastunäidustatud brohnokonstriktsiooni mehhanismidega. Praegu on testitud mitmed uued

kauaaegse toimega B2-adrenoretseptorite agonistid, mis oleksid sobivad ühepäevaseks

kasutamiseks, ja tõenäoliselt tulevad nad tulevikus brohnodilataatorite valikusse, kus neid

kasutatakse kombinatsioonis kauatoimeliste kortikosteroididega. Mitmed uued

bronhodilataatorid on arendatud baasteadmiste alusel – B2-adrenoretseptorite agonistide

toimemehhanismide alusel.

Vasoaktiivsed intestinaalsed peptiidid (VIP)

VIP on in vitros võimsad inimeste hingamisteede lõõgastaja, kuid ta halvendab

hingamisteede epiteeli ning seetõttu on nad ebaeffektiivsed astmaatilistel patsientidel. VIPi

analoog Ro-25-1553 on vastupidavam ja omab kauakestvat toimet in vitro ja in vivo ja on

effektiivne astmaatikutele.

Prostaglandiin E2

Ehkki prostaglandiin E2 (PGE2) lõõgastab hingamisteid in vitro, pole ta effektiivne kui

brohnodilataatorin vivo, kuna võib astmaatikutel hingamisteedes sensoorsete närvide

stimulatsiooni kaudu kaasa tuua köha. PGE2 agonistid, mis on selektiivsed retseptorite

subtüüpide jaoks, aitavad vältida köha ja edasistes uuringutes olla väärilised

brohnodilataatorid.

Kaaliumi ioonide kanalite avajad

Ravimid, mis selektiivselt avavad ATP-st sõltuvaid K+ kanaleid (K+ kanali avajad – KCOs),

on effektiivsed inimeste hingamisteede bronhodilataatorid in vitro, kuid maksimaalsetes

suukaudsetes doosides in vivo on nad ebaeffektiivsed. 14

KCOs võivad olla effektiivsed sensoorse närvisüsteemi aktivatsiooni inhibiitoritena ja

seetõttu võivad olla kasutusel köha ja hingamisteede ülitundlikkuse inhibeerimisel. Praegu on

mitmete KCOs arendamine astma jaoks peatatud, kuna kõrgetes doosides põhjustavad

kõrvaltoimeid.

Mediaatorite antagonistid

Antihistamiinid

Klassikalised H1 retseptorite antagonistid on vähese kliinilise tähtsusega astma jaoks.

Hiljutised avastused H4 retseptoritest avaldusid nuumrakkudel, T-rakkudel ja eosinofiilidel

ning see tõstis võimaluse, et H4 retseptorite antagonistid võivad olla astma ravis kasulikud.

Selektiivne H4 retseptori antagonist JNJ 7777120 inhibeerib nuumrakkude aktivatsiooni ja

kemotaksist, ja seetõttu võivad omandada potentsiaalset kasu astma sümptomite

vähendamises.

Leukotrieenide modifikaatorid

Leukotrieenide retseptorite antagonistid on Cys-LT retseptori, millega seostuvad tugeva

brohne ahendava toimega tsüsteinüül leukotrieenid (Cys-LT) LTC4, LTD4 ja LTE4,

selektiivsed antagonistid. Leukotrieenide retseptorite antagonistid ei kõrvalda bronhospasme.

Leukotrieenide modifikaatorid, samuti ka antileukotrieenid (nt montelukast, pranlukast,

zafirlukast) ja 5-lipooksügenaas (5-LO) inhibiitorid, olid viis aastat tagasi esimene uus klass

astma ravimises. Kuigi antileukotrieenid omavad mõningat kliinilist edu astma ravis, on

nende tähtsus vähem effektiivsem ja nad on kallimad kui inhaleeritud kortikosteroidid.

Käesolevad antileukotrieenid on võimsad ja selektiivsed leukotrieenide CysLT1 retseptorite

antagonistid. Leukotrieenide CysLT1 retseptor põhjustab bronhokonstriktsiooni, plasma

eksudatiooni, lima sekretsiooni. Teine retseptor, nimetusega CysLT2, võib olla tähtis astma

ravis, kuna toob mõningaid vastuseid CysLT-le (tsüsteinüül leukotrieenid), nagu

hingamisteede silelihasrakkuse proliferatsiooni.

Zileuton on suhteliselt nõrk 5-LO inhibiitor ja ta toime on lühiajaline. Kliinilise vaate poolest

on tema effektiivsus rohkem sarnane antileukotrieenidele, mis näitab, et 5-LO inhibiitorid

võivad olla kliiniliselt rohkem effektiivsemad. 5-LO inhibiitorid blokeerivad CysLT tootmist,

kuid ka leukotrieenide LTB4 retseptoreid, millel on roll raske astma puhul. Astmaatikutel

LTB4 retseptorite antagonistid ei suru alla allergeeni poolt põhjustatud vastust. 5-LO

inhibiitorite arendamine on aga piiratud maksa toksilisuse tõttu. 15

Prostaglandiinide antagonistid

Prostaglandiini D2 retseptorite (PGD2) eemaldamine hiirtel inhibeeris põletikulisi vastusi

allergeenile, mis näitab, et PGD2 võivad olla tähtsad astma ravis. PGD2 aktiveerivad Th 2

rakku kemoattraktantset retseptorit, mis asetseb Th 2 rakkul, eosinofiile ja basofiile, ja kutsub

esile nendes rakkudes kemotaksise. Nii luuakse sidemeid allergilise põletiku ja nuumrakkude

aktivatsiooni vahel. Kuid blokeerides PGD2 produktsioone tsüklooksügenaasinhibiitoritega

pole astma puhul kasulik.

NO inhibiitorid

Astmahaigete väljahingatavas õhus on NO kontsentratsioon kõrgem kui nendel, kellel pole

astmat. Tõenäoliselt tuleneb see sellest, et hingamisteede epiteelirakkudes tõuseb NO süntaasi

(iNOS) ekspressioon. NO süntaasi inhibiitoreid võib kasutada astma ravis selleks, et taastada

steroidide ülitundlikkust patsientides raske haigusega. Praegu on arendamisel mitmed

võimsad ja kauakestva toimega iNOS inhibiitorid. Näiteks, eelravim L-N6 lüsiin-5-tetrazool

amiid (SC-51), mis kiiresti konverteerib in vivo aktiivseks metaboliidiks L-N6 lüsiin (L-NIL),

langetab märgatavalt NO taset astmaatikute väljahinhatavas õhus.

Tsütokiinid kui astma ravimid

On tõenäoline, et tulevikus on võimalik arendada ravimeid, mis suurendavad endogeensete

tsütokiinide vabastamist või aktiveerivad nende retseptoreid.

IL-10 inhibeerib paljude põletikuliste proteiinide sünteesi, mida astma puhul toodetakse üle.

IL-10 on effektiivne põletikulise vastuse allasurumises, mida kutsuvad esile antigeenid.

Spetsiifiline allergeenide immuunoteraapia tõstab IL-10 produtsiooni regulatoorsete Th

rakkude poolt.

IFN-Y inhibeerib Th2 rakke, ja seetõttu vähendab atoopilist põletikku, blokeerides IL-5

vabastamist, mis stimuleerib eosinofiilia, ja IL-4 ja IL-13, mis indutseerivad IgE

formeerumist. IFN-Y kasutamine astmaatikutel ei vähenda oluliselt eosinofiilset põletikku,

sest hingamisteedes on raske saavutada piisavalt kõrget kontsentratsiooni. Spetsiifiline

immunoteraapia tõstab patsientides IFN-Y produktsiooni tsirkuleerivate T rakkude poolt, mis

on astma ravi puhul kliinilise tähtsusega. IFN-Y võib olla kasutusel ravis patsientidepuhul,

kellel on raske astma või kellel on vähenenud vastuvõtlikkus kortikosteroididele.

16

IL-13 blokeerimise efektid bronhiaalastma puhul:

IL-13 omab mitu effekti allergilise põletiku puhul astmas, sisaldades endas IgE produktsiooni

B-lümfotsüütidest. IL-13 tõstab paljudes põletikkurakkudes madala afiinsusega retseptorite

ekspressiooni IgE (FC RII, CD23). Samuti tõstab ta lima sekretsiooni, fibroosi. Ta kutsub

esile steroidide resistentsust . IL-13 saab blokeerida kõrge afiinsusega lahustuvate retseptorite

poolt, STAT6 inhibiitoritega, mis on aktiveeritud IL-4 poolt.

17

KokkuvõtteBronhiaalastma on hingamisteede krooniline põletikuline haigus, mida põhjustab kokkupuude

allergeeniga, ning millega kaasneb põletikuline protsess hingamisteedes, bronhide

hüperaktiivsus ja hingamisteede obstruktsioon, mille põhjuseks on bronhospasm, limaskesta

turse ja sitke röga. Haigestumine bronhiaalastmasse sageneb, eriti arenenud tööstusriikides,

ning seetõttu on oluline arendada uusi ravimehhanisme, millega praegu ka tegeletakse.

Näiteks Eestis põeb astmat ligikaudu 5-8% täiskasvanud elanikkonnast ehk 70 000 kuni

112 000 inimest. Uurides palju erinevaid uusi ravimehhanisme, leitakse neid, mis oleks

kasulikud astma ravis ning ei põhjustaks organismis kahju ega tõsiseid kõrvaltoimeid, heites

kõrvale neid ravimeid, mis ikkagi ei sobi inimestele astma raviks. Näiteks 5-LO inhibiitorite

arendamine on limiteeritud, kuna ta on maksale toksiline.

Kuna bronhiaalstma on keeruka patogeneesiga haigus, tuleb ravi korraldamisel arvestada

võimalikke etioloogilisi tegureid, patogeneesimehhanisme, haiguse staadiumi, faasi, kulu

raskust ja tüsistusi.

18

Kasutatud kirjandus

«Bronhiaalastma» Lea Praks, Tartu 1990

«Hingamisteedesse toimivad ravimid» Anti Kalda farmakoloogia loeng 2010

« 12. Seminar Kopsu patofüsioloogia» Ehte Orlova 2010

http://biomedicum.ut.ee/armppf/loengud/Referaadid08/Kops3.pdf - «New drugs for astma», Peter J. Barnes 2004a.

19