FGSM3 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 3MED0502 – Appareil neurosensoriel et PsychiatriePr DJERADA (correction : Mathis Cormet)S5 – 02/12/2020 HABIB Yasmine et DEHLINGER Astrid

Antipsychotiques – Neuroleptiques

Le professeur n’a mis a disposition pour ce cours qu’un diaporama sans son, nous avons donc complete le cours avec celui de l’annee derniere pour plus de comprehension (en italique).

Les maladies psychotiques : - La schizophrénie - Les schizophrénies dysthymiques- États délirants - États maniaco-dépressif

I. Physio-pharmacologie

o La psychopharmacologie correspond a l’apport qui a permis d’inverser completement la prise en charge de ces pathologies, avant on faisait beaucoup plus de reeducation, de psychiatrie, de psychologie, etc.

o Mais la courbe de mortalite augmentait de plus en plus jusqu’aux annees 20-30, un peu par hasard. o Il y avait en effet un axe de recherche tres pousse des antihistaminiques, puis petit a petit on s’est rendu compte

que certains avaient un effet calmant / sedatif. Ces medicaments ont donc ete donnes aux patients dans les asiles psychiatriques (les medecins ont accepte malgre leur septicite car ces malades « sont fous et vont mourir »).

o Arrive ainsi de la LARGACTIL® (chlorpromazine), c’est le premier antihistaminique a etre teste a Paris comme antipsychotiques.

o Mais on ne comprenait pas comment ca fonctionnait, ni pourquoi il avait un effet sur certains patients et pas d’autres. La premiere hypothese etait qu’il permettait de controler une partie de la psychose via l’impact sur le systeme dopaminergique. Mais avec d’autres hypotheses possibles.

II. Épidémiologie

1. Prévalence des maladies psychiatriques dans différentes populations au Royaume-Uni

Communauté 10 – 20%Médecine générale de ville 30%

Patients externes des hôpitaux généraux 20 – 30%Patients hospitalisés des hôpitaux généraux 25 – 40%

Prévalence de la schizophrénie 1% de la population mondialeJusqu’à 2,8% au nord de la suède

2. Incidence

- 15 nouveaux cas / 100 000 personnes / an- Age le plus concerné : 15 – 45 ans

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- Plus localisée dans les villes- Chez les classes sociales défavorisées - Chez les classes marginalisées

III. Présentation clinique

1) Facteurs étiologiques

- Facteurs génétiques augmentent la probabilité de psychose. Ils permettent un meilleur dépistage (à l’heure actuelle on arrive trop tard) et donc un meilleur suivi et traitement.

- Antécédents familiaux.- Maladies somatiques et mauvaise santé chronique.- Évènements stressants de la vie.- Isolement social. Exemple du regime mediterraneen repute pour proteger des maladies cardio-

vasculaires, il ne marche cependant qu’avec la culture mediterraneenne (si on l’utilise dans le nord alors ce regime n’aura aucun impact). En effet, dans ces cultures, ils partagent beaucoup de moments et sont souvent entoures de beaucoup de personnes avec pas mal d’interactions sociales. Dans la societe actuelle, on est plus isole.

2) Symptômes visés par les traitements antipsychotiques

Les symptômes positifs :

- Délires, hallucinations, agitations.- Poussent la societe a prendre le malade en charge car ce sont les plus visibles « et les personnes

atteintes peuvent etre dangereuses ». Il existe donc des procedures medicales et judiciaires tres rapides pour ces symptomes.

- Dans ce cas, le patient est hospitalise tout de suite, on demande a un prefet de lui retirer ses droits car il est ‘’fou’’. Il l’etait meme avec ses symptomes negatifs mais comme il ne derangeait pas, on ne le prenait pas en charge.

- Donc selon le prof, la societe est hypocrite. - Une fois hospitalise, le malade psychiatrique a moins de chance d’etre accepte par presque toutes les

autres specialites medicales s’il en a besoin.

Les symptômes de désorganisation :

- Une confusion dans la pensée, la parole et le comportement ainsi que des perceptions désorganisées.- Verbalement on passe 20% de l’information, ce qui est très peu, le reste passe par les mimiques, les

gestes, la posture, la tenue, etc. = la perception. - Malheureusement, les (patients) psychotiques n’ont pas toujours cette capacité de perception. Ils ne

ressentent pas beaucoup et ont perdu la capacité de capter les perceptions et de pouvoir donc communiquer. Certains n’ont pas d’empathie.

Les symptômes négatifs :

- L’alogie, l’apathie, l’anhédonie (absence de plaisir), l’isolement social, un manque de motivation, un aplatissement de l’affect.

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- Ces symptômes négatifs sont insidieux et non spectaculaires, ce qui contribue souvent à retarder la demande de consultation. Apparition fréquente en premiers, parfois meme des années avant les symptômes productifs mais sont peu pris en charge car moins visibles et moins préoccupants pour la société.

IV. Principes généraux des traitements

- Le but général du traitement consiste donc à réduire la fréquence, la sévérité et les conséquences psychosociales des épisodes aigus et à maximiser le fonctionnement psychosocial du patient entre les phases aigues. (autrement dit : réduire les symptômes et réinsérer le patient dans la société)

- Le traitement vise à réduire la mortalité et la morbidité reliées à la schizophrénie. On veut également stabiliser le patient, permet parfois de le réinsérer socialement.

- 25% des patients vont repondre du premier coup si le diagnostic est bon. - Le gros souci de ces traitements est qu’ils ont beaucoup d’effets indesirables, parfois graves. Mais il

faut montrer au patient que la balance benefice / risque est favorable par rapport aux degats de la psychose, il faut bien eduquer le patient et sa famille pour qu’il soit observant. Sinon ils vont se « faire une idee en regardant quelques sites mal informes » et arreter de prendre leur(s) medicament(s), sauf que cela les fait rechuter (correspond a 80% des patients). Mais avec une bonne education alors on passe a 60% de reponse positive.

- On evite de mettre plus de 4 – 5 medicaments. - On ne veut pas juste des traitements qui calment, cela leur donne plus de force pour gerer leurs

episodes d’agitation, mais seulement dans des periodes tres determinees et courtes. Il faut donc utiliser des traitements qui vont avec une action sur les deux composantes de la psychoses : positives et negatives.

V. Hypothèses physiopathologiques

- Perturbations neurochimiques aux niveaux des systèmes de la : o Dopamine o Sérotonine o GABA o Glutamate o Mais d’autres systèmes peuvent etre liés par interaction directe ou indirecte

1. Le neurotransmetteur mono-amine : dopamine

- Recepteur D2++. - C'etait la premiere hypothese, on cherche a le bloquer. - On a fait des etudes chez les psychotiques decedes, on a regarde au niveau nigrostriatale et meso-

cortico-limbique, les chercheurs ont vu une surexpression dans cette zone. - Apres, des dosages sur des patients vivants ont ete faits et les chercheurs ont vu qu’il y avait plus de

dopamine synthetisee. Ce qui a donn les premiers traitements é anti dopaminergiques. - Si on bloque le D2 on bloque les symptomes positifs. - Si on bloque la dopamine on bloque les mouvements, donc le patient aura un syndrome

extrapyramidal notamment, mais aussi une hyperprolactinemie. - Les medicaments qui agissent sur le recepteur D2 sont dits « typiques » ou de « premiere generation ».

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- Cinq sous types ont été identifiés dans le système nerveux humain ( D1-D5 ) : - D1 et D5 stimulent la formation de l’AMPc en activant la

protéine Gs, alors que les récepteurs D2, D3 et D4 inhibent la formation d’AMPc en activant la protéine Gi.

- Les récepteurs D2 sont prédominants. - Les neuroleptiques exercent leurs effets sur les voies

mésolimbique et mésocorticale. - Les effets extra-pyramidaux parkinsoniens sont la

conséquence du blocage des récepteurs à la dopamine (↘ voie indirecte nigrostriée/ ↓ inhibition de mouvement) dans le tractus nigrostriatal et d’une augmentation de leur intensité par up-régulation (lors de traitements chroniques).

- La commande inhibitrice de la libération de la prolactine est levée par blocage des récepteurs à la dopamine dans le faisceau tubéro-infundibulaire, ce qui conduit à une

hyperprolactinémie

Hypothèse dopminergique :

La dopamine est synthétisée par la voie commune des catécholamines puis métabolisée par la MAO-B (en intraneuronal) et par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT en extraneuronal) en acide homovanillique (HVA).

Mise en évidence: a) En post-mortem d’une surexpression des récepteurs à la dopamine (D2/D3) chez les patients atteints

de schizophrénie non traités et de l’augmentation de [dopamine] cérébrale b) Effet psycholytique de la réserpine (par déplétion de la dopamine cérébrale) et vice versa, effet

psychotique des précurseurs de la dopamine levodopa (hallucinations) et des amphétamines, cocaine, apomorphine

c) Augmentation du turn-over plasmatique de l’acide homovanillique (HVA) métabolite de la dopamine chez les animaux traités par les neuroleptiques

d) Mais l’augmentation de la dopamine cérébrale n’est pas toujours liée à une psychose : morphine, éthanol

o Après les typiques, d’autres produits ont été synthétisés, par exemple la Clozapine (= atypique, dérivée des benzodiazépines).

o Il a une action sur les psychoses mais a été retiré du marché à cause de son effet indésirable grave inattendu, en effet des patients développaient une agranulocytose.

o Mais après de nombreuses années, les chercheurs n’ont pas trouvé de meilleur traitement et donc elle a été remise sur le marché. Par peur de cet effet indésirable, on surveille systématiquement ces patients avec une NFS (hémogramme) pendant une certaine durée ou les doses sont augmentées progressivement.

o Il faut également donner à la pharmacie la preuve que le patient tolère bien. Elle agit sur tous les symptômes : positifs et négatifs. Elle a été mise en traitement dernier recours.

o Cela a permis de capter d’autres mécanismes d’action des médicaments antipsychotiques, notamment les mécanismes sérotoninergiques.

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o Les frères de la molécule de Clozapine ont été recherchés pour essayer d’éviter l’effet indésirable : Olanzapine, Risperidone et son métabolite. Ils sont atypiques.

o Les patients sont relativement peu observants alors pleins de formes galéniques ont été synthétisées : - Formes rapides : gouttes, comprimés, intramusculaires, - Formes retards : orales et injectables. - La précaution à avoir est de commencer par la forme rapide en goutte / comprimé et on regarde si

le patient tolère, on trouve la bonne dose qui le stabilise et après seulement on met la forme retard.

2. Le neurotransmetteur mono-amine : sérotonine (5-HT)

Cinq sous type ont été bien étudiés parmi les 14 : - 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, et 5-HT3

La 5-HT est synthétisée par la Tryptophane-Hydrolase à partir du tryptophane puis métabolisée par la MAO en 5- hydroxyindolacétique (5-HIAA)

- En agissant sur le recepteur 5HT-2A, on diminue les effets negatifs de la psychose.

- Elle permet également de remettre de la dopamine au niveau nigrostriatale.

- Tous les récepteurs à la 5-HT sont couplés à la protéine G, à l’exception du récepteur 5-HT3 qui est couplé à un canal Na+/K+ activé par des récepteurs.

La sérotonine joue des rôles dans : o le cycle veille sommeil o La vigilance o L’humeuro La migraine o Le comportement alimentaire o La douleur

Hypothese sérotoninergique :

Mise en évidence: a) Mutation génétique au niveau des

récepteur 5-HT2A et augmentation relative de leurs taux chez les patients suicidés.

b) Effet psychogène et hallucinogène des agonistes des récepteurs de 5-HT2A (LSD) et vice versa, effet antipsychotique, notamment dans le traitement des symptômes déficitaires, des antagonistes 5-HT2A et 5-HT2C.

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c) Augmentation du turn-over plasmatique de 5-HIAA et du taux de la sérotonine (5-HT).d) Mais l’augmentation de la sérotonine cérébrale n’est pas toujours liée à une psychose.VI. Pharmacodynamie

A retenir : - L’Haloperidol est le plus puissant sur le recepteur D2, sa posologie sera entre 1 et 10, on cherche

une concentration plasmatique de 5 μg/L. Au-dela, on touche les autres recepteurs, l’action est moins selective et les effets vont etre moins specifiques (muscarinique, histaminergique).

- La posologie de la Clozapine va etre de 100μg/L et a de nombreux effets indesirables. - Si on bloque le recepteur muscarinique, cela entraine un effet atropine like / anticholinergique.

Tous ces medicaments l’ont. - Si on touche le systeme histaminique, cela entraine une sedation (parfois recherchee en psychiatrie

mais on veut que le patient soit eveille). - Si on touche le recepteur α1, cela entraine une hypotension surtout chez les personnes agees.

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VII. Neuroleptiques : classification pharmaceutique

Ne pas retenir les posologies

A retenir : - La

Chlorpromazine est la plus faible (en puissance), c’est aussi le chef de file, c’est par rapport a elle qu’on calcule les doses.

- Fluphenazine et l’Haldol seront les plus fortes.

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A retenir : - Pas

d’echelle de puissance. - Connaitre : Risperdal, Clozapine, Loxapine (plus ou moins utilisee, surtout en urgence).

VIII. Indications

- Agitation psychotique; état d’agitation majeure - Psychoses aigues, accès maniaque (isolé), bouffées délirantes - Délires chroniques, schizophrénies paranoides, états délirants avec ou sans hallucinations - Syndrome psychotique de type déficitaire - Traitement symptomatique de l’anxiété, des troubles du sommeil, des troubles du comportement

dans les états névrotiques sévères (en l’absence d’efficacité d’autres traitements) - Parfois en psychiatrie, on confirme un diagnostic s’il y a une reponse a un traitement donne car la

symptomatologie est trop peu importante.

N.B. : ce sont des traitements qui doivent passer par la BHE, ils sont donc lipophiles, non polaires, qui traversent les membranes. Ce sont donc des produits qui vont etre fortement metabolises (par les cytochromes notamment).

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IX. PK des antipsychotiques

1. Typiques

2. Atypiques

A retenir :- Les trois grands cytochromes qui vont participer a la metabolisation sont : 3A4, 2D6, 1A2.- Pour 2D6 il y a un polymorphisme genetique.- On cherche si le patient est un metaboliseur lent ou rapide.- Le 1A2 est surtout active par le tabac (sa fumee et pas par la nicotine). Il va donc perturber la

Clozapine et l’Olanzapine.- Les antidepresseurs sont plutot des inhibiteurs de ces 3 cytochromes. Ils sont parfois associes pour

augmenter la concentration des medicaments s’ils sont fortement elimines.- Les antifungiques sont des inhibiteurs tres puissants, tout comme certains ATB.- Les traitements qu’on associe beaucoup sont les antidepresseurs et parfois les antiepileptiques

(pour stabiliser l’humeur, ils sont dits normothymiques, par exemple le Valproate, la Lamotrigine++,

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et la Carbamazepine).N.B. : ils sont tous teratogenes sauf Lamotrigine.

- Les antiepileptiques sont plutot activateurs alors que les antidepresseurs sont plutot inhibiteurs (certains sont CI).

X. Effets indésirables

Cours de l’annee derniere :- Les atypiques : la clozapine, l’olanzapine, la quetiapine et la risperidone vont avoir un profil d’EI

assez proche, surtout sur les EI d’ordre metabolique. On peut avoir un syndrome metabolique chez ses patients : une prise de poids, un sur-risque de diabete, etc. (parfois des la premiere dose on prend du poids et apres ca se stabilise). Il faut donc prendre des mesures hygieno-dietetiques chez ces patients.

- Les typiques : les anciens comme la chlorpromazine ou l’haloperidol, causent plutot des problemes au niveau musculaire lies a la dopamine comme la dyskinesie, syndrome parkinsonien etc.

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- Les deux familles ont aussi des symptomes communs comme l’allongement du QT, des effets anticholinergiques, une hyperprolactinemie (car la commande inhibitrice de la liberation est levee par blocage des recepteurs a la dopamine), etc.

1. Pharmacodynamie des effets indésirables

Les neuroleptiques en général manquent de spécificité et affectent aussi le fonctionnement d’autres récepteurs :

Récepteurs D2 : symptômes parkinsoniens et neuroendocrine (voire syndrome malin) Récepteurs muscariniques : antagonisme ( effet anticholinergique ou atropinique) Récepteurs alpha-adrénergiques : antagonisme ( effet hypotenseur, incapacité d’éjaculation) Récepteurs H1 de l’histamine : antagonisme ( effet sédatif)

Certains effets latéraux sont dus à ce manque de spécificité : Les effets sédatifs, les effets endocriniens, l’action antiémétique, les effets extrapyramidaux, les

dyskinésies, sont communs à tous les antipsychotiques. Le mécanisme de la prise de poids est lié en partie à l’activité des antipsychotiques sur les systèmes

sérotoninergique, histaminergique et muscarinique d’une part par la modification des comportements alimentaires et d’autre part par la sédation. Cet effet est fréquent avec tous les antipsychotiques.

L’hypotension orthostatique est à la fois due au blocage alpha et à un effet vasodilatateur direct. Elle est surtout à craindre avec les phénothiazines et avec la clozapine (antagoniste α-adrénergique).

Les effets anticholinergiques (troubles visuels ou perte d’accommodation, bouche sèche, constipation, rétention urinaire, tachycardie, confusion) sont très marqués avec les phénothiazines et la clozapine.

XI. Effets indésirables - incidents et accidents

1. Effets neurologiques

- Dyskinésies (ou dystonies) aigues : trismus, protraction de la langue, contractures orales et péri-orales, difficultés de déglutition, torticolis, crises oculogyres, emprosthotonos ou opisthotonos.

- Syndrome parkinsonien: hypertonie, tremblements, syndrome akinétique pur ou syndrome akinéto-hypertonique. Les effets extrapyramidaux sont la conséquence du blocage des récepteurs à la dopamine (↓ voie indirecte nigrostriée/↓ inhibition de mouvement) dans le tractus nigrostrial et d’une augmentation de leur densité par up-régulation lors des traitements chroniques). La commande inhibitrice de la libération de la prolactine est levée par blocage des récepteurs à la dopamine dans le faisceau tubéro-infundibulaire.

- Syndrome hyperkinétique: impatiences, akathisie (impossibilité de rester assis), tasikinésie (impossibilité de rester en place).

- Dyskinésies tardives: Mouvements anormaux involontaires aux niveaux faciaux, buccaux, linguaux, masticateurs et

mouvements de type choréique, diffus, balancements rythmés du tronc, dandinements, piétinements : 20% des cas

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Apparaissent surtout chez la femme, après 50 ans, avec les neuroleptiques comme l'Haldol® ou le Moditen®

Pas de correction connue en dehors de l'arret du traitement. Si nécessité de reprendre le traitement en raison de l'état psychiatrique, choisir un neuroleptique comme Largactil® ou Dogmatil®, voir le Léponex® (surveillance hématologique)

(Lié hypersensibilisation des D2 dans le striatum donc hyperactivité dopaminiergique striatale comme avec la L-Dopa).

- Epilepsie: rare, sauf avec le Léponex® (2% -dose dépendante).

Traitement des effets neurologiques :

Cours de l’annee derniere : pour les partiels, maitrisez la colonne sur le syndrome parkinsonien

2. Effets neurovégétatifs

- Cardiovasculaires : tachycardie sinusale, hypotension orthostatique (antagoniste α-adrénergique) surtout avec les neuroleptiques sédatifs. Des allongements de l’espace QT avec risque de torsades de pointe et risque de mort subite , ont été décrits avec les neuroleptiques sédatifs et plusieurs antipsychotiques atypiques.

- D’autres effets parasympatholytiques : constipation, surtout chez le vieillard, mydriase, troubles de l'accommodation, augmentation de la tension intra-oculaire, rétention d'urine ; ils apparaissent avec certaines phénothiazines à potentialité anticholinergique comme le Largactil®.

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Les correcteurs antiparkinsoniens ont eux aussi des effets parasympatholytiques souvent responsables de ce type de complications.

3. Accidents cutanées :

Allergies et photosensibilisation.

4. Effets endocriniens et métaboliques

Souvent responsables de l'arret du traitement par le malade lui-meme ou son entourage (mauvaise observance) ; il peut s'agir d'impuissance, de frigidité, d'aménorrhée/galactorrhée, de prises de poids parfois importantes.

5. Effets psychiques indésirables

Syndrome d'indifférence affective et de passivité (posologie excessive) ; états confusionnels surtout chez les sujets âgés ou les sujets en mauvais état général. Les antiparkinsoniens associés peuvent etre mis en cause dans les confusions mentales.

6. Syndrome malin (10% des cas sont mortels)

= « Pâleur – Hyperthermie », dysrégulation neurovégétative, état de choc, catatonie, methemoglobinimie, déshydratation, acidose métabolique décompensée, hypocalcémie, coma vigile, aggravation du syndrome extrapyramidal, sueurs profuses, pâleur, tachycardie, association dans 25% des cas d'une insuffisance respiratoire, élévation parfois très importante des CPK (> 3000).

Facteur de risque : antécédents neurologiques, neuroleptiques puissants par voie parentérale, déshydratation. (Association avec dérégulation dopamine hypothalamus) Arrêt immédiat des neuroleptiques, transfert en soins intensifs, traitement symptomatique, efficacité relative du Dantrolène, Dantrium®, encore 20% de mortalité.

7. Agranulocytose

Imprévisible (meme chez des sujets traités depuis longtemps, la surveillance hématologique en est d’autant plus pertinent).Heureusement exceptionnelle (1/40 000) sauf avec le Léponex®(1%).

8. Complications digestives

- Ictères cholestatiques surtout avec les phénothiazines, devenus très rares.- Iléus paralytique chez des sujets âgés ou par manque de surveillance attentive (phénothiazines

anticholinergiques).

En conclusion : Bien que la liste des effets secondaires soit impressionnante, les neuroleptiques sont en fait des substances peu toxiques (rares suicides mortels).Par contre, le traitement est difficile à supporter à long terme, d’ou tendance à l’abandon de celui-ci par le malade ou parfois sur pression de son entourage.

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Nécessité d’un suivi psychothérapique et de mesures sociales d’accompagnement

XII. Principales contre-indications

- Antécédents de réaction allergique grave à un antipsychotique- Possibilité d’une interaction significative avec d’autres dépresseurs du système nerveux central

(alcool, opiacés, barbituriques, benzodiazépines à hautes doses, par exemple)- Atteinte cardiaque sévère- Risque élevé de convulsions- Glaucome à angle aigu, surtout si l’antipsychotique prescrit a une forte activité anticholinergique- Maladie hépatique aigue- Dyscrasie sanguine (= anomalie hématologique)- Grossesse : sauf chlorpromazine et les butyrophénones- Allaitement

XIII. Schéma thérapeutique de la schizophrénie

1. Traitement de la phase schizophrénique aigue

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2. Traitement de la Schizophrénie Réfractaire*

Si malgre les 2 essais on a une symptomatologie persistante :• On ajoute des traitements car malgre une posologie adequate, une verification des concentrations, etc. on peut avoir une persistance des symptomes.• Mais il faut toujours penser a essayer de diminuer la posologie avant si possible, pour eviter les EI cumules si on prend beaucoup de molecules.

3. Traitement adjuvant

En cas de persistance de l’agitation, de l’anxiete ou en cas de depression.

/!\ NeuroLeptique = puissant D2 : ↑ EI des benzodiazépines et des antihistaminiques.

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4. Suivi pharmaco-biologiqueIl y a un tableau detaille mais le prof a dit qu’il faut juste savoir qu’il y a des concentrations et des zones thérapeutiques bien défini pour chaque antipsychotiques.

5. Surveillance du traitement

Il faut surveiller les éléments en lien avec les EI : - Les constantes vitales- Signes extrapyramidaux précoces

(dyskinésies aiguës, akathisie, sd parkinsonien) surtout dues aux antipsychotiques typiques- Signes extrapyramidaux tardif- Poids - Diabète- Hyperlipidémie- Surveillance hépatique, rénale et hématologique

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surtout avec les nouvelles generations qui generent un sd metabolique

- Grossesse, car certains produits sont tératogènes. Les typiques ne sont pas tératogènes, les atypiques on ne sait pas encore. Il faut donc parler avec la patiente pour planifier le traitement car si projet de grossesse il ne faut pas arreter le traitement d’un coup pour éviter une décompensation de la pathologie.

- Conduction cardiaque- Hyperprolactinémie- Cataracte- Fonctions supérieures

XIV. On retiendra

XV. Recommandations de l’APA (2004)Choix :

- Guidé par le profil d’effets indésirables- Non guidé par une grande efficacité : sauf pour la Clozapine

Clozapine (atypique) réservée aux patients non répondeurs (D2 NL) - (patients avec idées ou comportement suicidaire)

Rispéridone à éviter :- ATCD d’effets extrapyramidaux- ATCD d’hyperprolactinémie

ATCD de prise de poids, d’hyperglycémie ou d’hyperlipidémie Aripiprazole ou Ziprasidone

Formes AP : Patients non observants ou préférant cette voie d’administration

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Références•Burgers, médicinal chimistry drug discovery, 6ème édition, volume 6, Edition : Donald J. Abraham•Godman & Gilman, 11ème edition•Cours Pr I MARGAILL: physiologie du SNC-Paris V•Harrison's Principles Of Internal Medicine, 17th•Charles R. Craig, Robert E. Stitzel : Lippincott -Modern Pharmacology With Clinical Applications 6E•Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G. Wells, L. Michael Posey. Pharmacotherapy : A Pathophysiologic Approach, Seventh Edition•Vidal 2009 ; Dorosz 2009 ; MARTINDALE 2004

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