Diagnostika a léčba tuberkulózy

Absolventská práce

Eliška Králová

Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola

Praha 1, Alšovo nábřeží 6

Studijní obor: Diplomovaný farmaceutický asistent

Vedoucí práce: MUDr. Jana Matějková

Datum odevzdání práce: 19. 4. 2013

Datum obhajoby: červen 2013

Praha 2013

Prohlašuji, že jsem absolventskou práci vypracovala samostatně a všechny použité prameny

jsem uvedla podle platného autorského zákona v seznamu použité literatury a zdrojů

informací.

Praha 28. března 2013 Eliška Králová

Děkuji MUDr. Janě Matějkové za odborné vedení absolventské práce.

Souhlasím s tím, aby moje absolventská práce byla půjčována v knihovně Vyšší odborné

školy zdravotnické a Střední zdravotnické školy, Praha 1, Alšovo nábřeží 6.

Eliška Králová

Abstrakt

Králová Eliška

Diagnostika a léčba tuberkulózy

Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6

Vedoucí práce: MUDr. Jana Matějková

Absolventská práce, Praha: VOŠZ a SZŠ, 2013, 54 stran

Absolventská práce se zabývá problematikou tuberkulózy jako závažného infekčního

onemocnění znepokojujícího i v 21. století a seznamuje s minulou a současnou situací

v České republice i ve světě. Popisuje řadu informací, jako je původce tuberkulózy, její typy

a rizika, jaká je epidemiologie tohoto onemocnění a možnosti nákazy. Část práce tvoří

seznámení se staršími i nejnovějšími metodami v diagnostice tuberkulózy, která je nedílnou

součástí včasného podchycení, a tedy i zdárného vyléčení, nemoci. Jsou zde vysvětleny

nejčastější metody užívané v praxi, jako jsou mikrobiologická vyšetření, molekulárně

genetické metody včetně PCR nebo tuberkulinový kožní test. Podstatná je kapitola o léčbě

tuberkulózy, ve které jsou vyjmenovány a popsány látky používané k terapii v minulosti

i současnosti, jejich výhody a nevýhody, nežádoucí účinky, kontraindikace nebo dávkování.

Léčba tuberkulózy je založena na standardizovaných režimech, které jsou vypracovávány

zvlášť pro každého pacienta s novým onemocněním či recidivou, a které musí být přísně

dodržovány a kontrolovány. Dále seznamuje s postupy při výběru antituberkulotik při

rezistenci nebo v situacích vyžadujících speciální přístup, jako je například těhotenství,

poruchy jaterních funkcí, renální insuficience apod. Důležitou částí práce je shrnutí prevence

tohoto onemocnění, její historie a postupy používané při očkování dnes, s důrazem zejména

na změnu legislativy z roku 2010, tedy na zrušení plošného očkování novorozenců proti

tuberkulóze 4. den věku. Cílem absolventské práce bylo shrnout dostupné informace o tomto

onemocnění a seznámit veřejnost s podceňovanou, a přesto stále hrozivou tváří tuberkulózy.

Klíčová slova: plicní tuberkulóza, Mycobacterium tuberculosis, diagnostika, léčba, BCG

vakcinace

Abstrakt

Králová Eliška

Diagnostika a léčba tuberkulózy

Diagnostics and Therapy of Tuberculosis

Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6

Tutor: MUDr. Jana Matějková

Thesis, Prague: VOŠZ a SZŠ, 2013, 54 pages

The thesis deals with the issue of tuberculosis as a serious infectious disease which makes

unrest even in 21st century and it introduces the previous and present situation in the Czech

Republic and in the world. It describes a lot of information such as the origin of tuberculosis,

its types and risks, the epidemiology of this disease and routes of the infection. This part of

my thesis contains the introduction about the older and the newest methods in diagnostics

which is the main part of discovery in time and treatment for tuberculosis. The thesis also

describes the most frequent diagnostic methods used in practice such as microbiological

examination, and molecular genetic methods including PCR or tuberculin skin test. The main

purpose of this part is about treatment for tuberculosis. So this part also means name of TB

and description about treatment in the past and present, advantages and disadvantages, side

effects, contraindications and doses. The treatment for tuberculosis is based on standardized

regimes preparing for each patient and also for a new patient with TB disease or relapse.

That’s why these regimes have to be complied and controlled strictly. Furthermore the

treatment introduces the options for antituberculotic drug in case of resistance e.g. pregnancy,

liver damage or renal insufficiency etc. The purpose of the thesis is to summarize the

prevention, history of vaccination and procedures of vaccination nowadays, emphasis on the

change of legislation from 2010, so that vaccination can be cancelled for mostly infants at the

age of four days. The purpose of the thesis also is to summarize available information about

this disease and to introduce the public not to underestimate the infection but nevertheless

tuberculosis is still threatening.

Key words: Pulmonary Tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, Diagnostics, Treatment,

BCG Vaccination

Obsah

Úvod .....................................................................................................................................................9

1 Tuberkulóza jako nemoc.........................................................................................................101.1 Zdroj a přenos nákazy................................................................................................................101.2 Primární tuberkulóza.................................................................................................................111.3 Postprimární tuberkulóza...........................................................................................................111.4 Miliární tuberkulóza..................................................................................................................121.5 Mimoplicní tuberkulóza.............................................................................................................12

2 Etiologie....................................................................................................................................132.1 Rod MYCOBACTERIUM........................................................................................................132.1.1 Vlastnosti...................................................................................................................................132.2 Mycobacterium tuberculosis......................................................................................................142.2.1 Morfologie.................................................................................................................................142.2.2 Patogeneze.................................................................................................................................152.2.3 Patogenita..................................................................................................................................162.3 Ostatní mykobakterie.................................................................................................................16

3 Klinika......................................................................................................................................183.1 Klinický obraz plicní tuberkulózy.............................................................................................183.2 Patologicko-anatomický obraz plicní tuberkulózy....................................................................19

4 Epidemiologie...........................................................................................................................214.1 Incidence ve světě......................................................................................................................214.2 Tuberkulóza a AIDS..................................................................................................................224.3 Incidence v České republice......................................................................................................224.4 Onemocnění globálního ohrožení..............................................................................................22

5 Diagnostika...............................................................................................................................245.1 Druhy vyšetřovaného klinického materiálu...............................................................................245.2 Fyzikální vyšetření.....................................................................................................................245.3 Rentgenové vyšetření.................................................................................................................255.4 Mikrobiologické vyšetření.........................................................................................................255.4.1 Mikroskopické vyšetření...........................................................................................................255.4.1.1 Metodika podle Ziehl-Neelsena.................................................................................................265.4.1.2 Fluorescenční mikroskopie........................................................................................................265.4.2 Kultivační vyšetření...................................................................................................................265.5 Molekulárně genetické metody..................................................................................................285.5.1 Polymerázová řetězová reakce (PCR — Polymerase Chain Reaction).....................................285.6 Sérologické testy........................................................................................................................295.7 Tuberkulinový test.....................................................................................................................29

6 Léčba.........................................................................................................................................316.1 Historie......................................................................................................................................316.2 Standardizované léčebné režimy...............................................................................................316.3 Charakteristika antituberkulotik (farmakoterapie)....................................................................336.3.1 ISONIAZID (INH, H, hydrazid kyseliny isonikotinové)..........................................................336.3.2 RIFAMPICIN (RMP, R)...........................................................................................................346.3.3 PYRAZINAMID (PZA, Z)........................................................................................................356.3.4 STREPTOMYCIN (STM, S).....................................................................................................356.3.5 ETHAMBUTOL (EMB, E).......................................................................................................366.4 Výběr antituberkulotik při rezistenci.........................................................................................37

6.4.1 Typy rezistencí...........................................................................................................................376.5 Léčebné režimy ve speciálních situacích...................................................................................386.5.1 Těhotenství................................................................................................................................386.5.2 Kojení........................................................................................................................................386.5.3 Antikoncepce.............................................................................................................................396.5.4 Porucha jater..............................................................................................................................396.5.5 Renální insuficience...................................................................................................................396.6 Prognóza....................................................................................................................................396.7 Dozor a dohled...........................................................................................................................406.8 Chemoprofylaxe........................................................................................................................41

7 Prevence....................................................................................................................................427.1 Historie BCG vakcinace............................................................................................................427.2 Dávkování..................................................................................................................................437.3 Ochrana po očkování.................................................................................................................437.4 Imunogenita a klinická protektivní účinnost.............................................................................447.5 Kontraindikace...........................................................................................................................447.6 Interakce....................................................................................................................................457.7 BCG ve zvláštních situacích......................................................................................................457.8 Nežádoucí účinky......................................................................................................................467.9 Situace v ČR..............................................................................................................................47

Závěr ...................................................................................................................................................49

Seznam obrázků....................................................................................................................................50

Seznam použité literatury a zdrojů informací...................................................................................51

Seznam použitých zdrojů obrázků......................................................................................................54

Úvod

Tuberkulóza patřila odnepaměti mezi obávané zabíječe lidstva a dnes se řadí na druhé místo

nejzávažnějších infekčních onemocnění na světě. V současnosti podléhá velmi rozdílnému

vývoji v rozvinutých zemích, v nichž incidence klesá, v kontrastu se zeměmi s nízkou životní

úrovní, ve kterých přetrvává neúnosná situace s obrovským výskytem a mortalitou. S tím

souvisí velké riziko, které pro vyspělé státy představuje vlna imigrantů ze zemí s vysokou

incidencí tohoto onemocnění.

Ačkoli je vypracován management prevence, diagnostiky, léčby a dohledu, výskyt a průběh

tuberkulózy je stále víc modifikován stoupající rezistencí na antituberkulotika, progresivní

imunosupresivní léčbou a v neposlední řadě vlivem nejzávažnějšího infekčního onemocnění,

AIDS, což z ní činí vážný celosvětový problém i v 21. století.

Tato fakta by měla být důvodem snahy o organizovaný boj lékařů na všech kontinentech. Je

zapotřebí racionálně hodnotit rizika infekce tak, aby byla chráněna neinfikovaná populace, ale

zároveň aby nebyla ohrožena práva nemocného jedince, jehož infekčnost může být velmi

různá. (9, 21)

Důvodem, proč jsem si toto téma vybrala, byla snaha zjistit víc o problematice tuberkulózy,

protože ačkoli je to onemocnění zabíjející ročně miliony lidí, bylo dnes z povědomí populace

vytlačeno jako něco historického a bezvýznamného. Zároveň bylo mým cílem seznámit se

s legislativními změnami v plošném očkování novorozenců, a zda se tento krok ukázal jako

správný či nikoli.

9

1 Tuberkulóza jako nemoc

Tuberkulóza (TB, dříve souchotiny nebo úbytě) je povinně hlásitelné, celkové infekční

onemocnění, jehož dozor a dohled je determinován legislativně. Je vyvoláno obligátně

patogenními mikroorganismy Mycobacterium tuberculosis komplex, z nichž je v našich

podmínkách v poslední době reálné pouze onemocnění M. tuberculosis. V současnosti patří

TB na druhé místo žebříčku nejčastějších smrtících infekčních chorob světa (po AIDS), podle

Světové zdravotnické organizace (WHO) na tuberkulózu ročně zemře 1,7 milionů lidí,

infikováno je 1,9 miliardy a asi 9,4 milionů ročně nově onemocní. Podle záznamů jsou

k onemocnění TB náchylnější muži (poměr 1,8:1), ale spíš než bezprostřednímu vlivu

samotného pohlaví jsou výsledky přisuzovány životnímu stylu.

Tuberkulóza může být bez pochyby definována jako sociální choroba, protože přes 95 %

případů se vyskytne v zemích s nízkým hrubým domácím produktem. Tyto země s sebou

navíc nesou riziko četných válečných konfliktů, které výskyt onemocnění ještě zvyšují.

Ačkoli tedy celosvětově incidence i prevalence tohoto onemocnění klesá, počet nových

případů se prakticky nemění.

K přechodnému vzestupu incidence došlo během 80. a 90. let 20. století v různých zemích

(USA, země bývalého SSSR), a to v důsledku ochabnutí pozornosti věnované TB. Roli

sehrálo především omezování programu kontroly, nedodržování léčebných režimů, epidemie

AIDS i velká migrace obyvatelstva. Za opětovně neuspokojivou byla situace prohlášena

v roce 2006, kdy byla problematika TB zahrnuta do zásadního programu WHO pro 21. století.

V České republice se tento znepokojivý trend neprojevil a incidence trvale klesá.

1.1 Zdroj a přenos nákazy

Tuberkulózou může být postižen kterýkoli orgán, dominantně plíce. Zdrojem nákazy je dnes

v drtivé většině případů nemocný člověk, který, v případě plicní TB, šíří mykobakterie do

svého okolí prostřednictvím sputa. U nemocných s mimoplicní formou tuberkulózy pak může

být zdrojem infekce například sekret z ulcerací, stolice, moč, menstruační krev nebo sperma.

10

K přenosu nákazy dochází nejčastěji kapénkovou infekcí, kdy je branou vstupu infekce do

organismu dýchací ústrojí. Ojediněle jí může být trávicí soustava, kůže, možný je

i transplacentární přenos do krevního oběhu plodu.

Protože je riziko nákazy vázáno na dozrávání buněčné složky imunity, je největší do 2 až 5 let

života. Další vzestup rizika se pak týká seniorů a lidí s přidruženou nemocí, především se

stavy s primárním a sekundárním oslabením imunity (hlavně její buněčné složky), jako je

AIDS, vředová choroba, diabetes mellitus, alkoholismus a malnutrice.

Manifestní TB je tradičně dělena na primární a postprimární. Tyto se liší imunitní reakcí na

střet s infekčním agens.

1.2 Primární tuberkulóza

Primární tuberkulóza je typická pro dětský věk, vzniká jako reakce hostitele na první kontakt

s infekcí a nejčastěji probíhá jako klinicky němá forma. Inhalované M. tuberculosis spustí

řetězec událostí, který ústí ve vytvoření primárního zánětlivého ložiska, které se díky rozvoji

buněčné imunity v 95 % případů samo zhojí. Jako důkaz infekce může zůstat přecitlivělost na

tuberkulin, anebo se ložisko zhojí jizvou a v místě původního zánětu dojde k ukládání

vápníku a kalcifikaci, která pak může být jedinou známkou asymptomaticky proběhlého

onemocnění.

1.3 Postprimární tuberkulóza

Postprimární tuberkulóza se objevuje mnoho let po primoinfekci a je pro ni typické šíření

v jednom orgánu, nejčastěji v plicích. Vzniká buď exogenní inhalací nových mykobakterií

z okolí, anebo častěji endogenní reaktivací primárního zánětlivého ložiska. K reaktivaci

dochází nejčastěji při podlomení imunity, je tedy spojena s těhotenstvím, stářím, jinou těžkou

infekcí, podvýživou, případně s léčbou kortikosteroidy či cytostatiky. Reaktivace se ve

většině případů projevuje rozsáhlým tuberkulomem, tedy kulovitým ložiskem, které narůstá

a propadá kaseifikační nekróze, může zkolikvovat (zkapalnět) a hrozí tak vyprázdnění obsahu

do bronchu. Pokud se tak stane, tuberkulom se mění na tuberkulózní kavernu, která je

ideálním místem pro množení mykobakterií, jež se uvolňují do sputa a dále šíří jak do plic

11

a laryngu, tak po spolknutí sputa i do střev. Tato forma TB, tzv. otevřená tuberkulóza, je

charakteristicky provázena kašlem, kterým se mykobakterie přenášejí na dalšího hostitele.

1.4 Miliární tuberkulóza

Miliární TB je vážná forma tuberkulózy, která napadá několik míst zároveň. Dochází k tomu

rozsevem infekce ze zánětlivého ložiska krevním oběhem a může být projevem primární

i postprimární TB. Pokud infekce zůstane lokalizovaná v plicích, označujeme ji za miliární

tuberkulózu plic, pokud se rozšíří do celého organismu, jedná se o generalizovanou miliární

tuberkulózu. Nejčastěji dochází k napadení dobře okysličených orgánů, jako jsou játra,

slezina, kostní dřeň nebo ledviny. V těchto orgánech se poté objeví mnoho malých

granulomů.

1.5 Mimoplicní tuberkulóza

Mimoplicní TB se vyskytuje méně často, než tuberkulóza dýchacího ústrojí. Vzniká

hematogenním rozsevem mykobakterií z původního infekčního ložiska v plicích a vytváří tzv.

tuberkulidy (malá infekční ložiska). Mimoplicní TB může postihovat nervovou soustavu

(tuberkulózní meningitida nebo meningeální nebo mozkový tuberkulom), kosti, klouby,

střeva, pobřišnici, urogenitální trakt, kůži, oko, ucho a nadledviny. Může se také projevit jako

tuberkulózní periferní lymfadenopatie, která postihuje nejčastěji krční lymfatické uzliny. (9,

25, 26, 28)

12

2 Etiologie

Původcem lidské tuberkulózy je mikrob Mycobacterium tuberculosis objevený Robertem

Kochem v roce 1882. Tento mikroorganismus patří do čeledi Mycobacteriacae, řádu

Actinomycetales, rodu Mycobacterium.

2.1 Rod MYCOBACTERIUM

Mykobakterie představují skupinu mikroorganismů na rozhraní mezi typickými bakteriemi

a vyššími formami, jako jsou plísně a houby. Do rodu Mycobacterium spadá více než 50

druhů, z nichž některé jsou patogenní obligátně, některé jsou patogenní podmíněně a některé

nejsou patogenní vůbec a tvoří významnou mikrobní složku přírodních biotopů.

Mykobakterie způsobující tuberkulózu se označují jako Mycobacterium tuberculosis komplex

a patří sem M. tuberculosis, M. bovis a M. africanum.

2.1.1 Vlastnosti

V mikroskopickém obraze se jedná o tyčinky variabilní délky od kokovitých až po vláknité

formy. Jejich pravděpodobně nejcharakterističtější vlastností je acidorezistence, tj. obtížná

barvitelnost organickými barvivy (fuchsinem) a následná odolnost k odbarvení kyselinami,

alkaliemi a alkoholem (acido-, alkali- a alkoholrezistence), která se u jiných mikrobů objevuje

jen sporadicky, a je způsobena vysokým obsahem lipidů ve ztluštělé povrchové membráně.

V mladých kulturách mykobakterií se ale mohou vyskytovat i neacidorezistentní formy

zviditelněné kontrastním dobarvením.

Dalším znakem mykobakterií je vysoký obsah volných i vázaných lipidů, který dosahuje

20 % váhy bakteriální sušiny. Jsou součástí komplexních mykobakteriálních fosfolipidů,

glykolipidů a lipoproteinů a jejich průkaz se využívá v diagnostice k druhové identifikaci.

13

Mykobakterie vykazují neobyčejně dlouhou generační dobu, která je příčinou pomalého růstu

v kultuře. Při průkazu M. tuberculosis je tedy třeba očekávat růst ve viditelných

makrokoloniích nejdříve po 12 dnech.

Genom mykobakterií je poměrně veliký (3 až 4×109 párů bazí). Odhalení mykobakteriální

DNA, především jejích druhově specifických sekvencí, umožnilo konstrukci genetických

sond využitelných v diagnostice TB při průkazu mykobakterií a určení jejich druhu.

Antigeny mykobakterií jsou komplexní bioprodukty odvozené od buněčné stěny,

z cytoplasmy a částečně se vylučují také extracelulárně. Nejznámější antigen je tuberkulin

a byl připraven již Robertem Kochem. Původní preparát označovaný jako starý tuberkulin

(Tuberculinum vetus) se získával zahuštěním tekuté půdy po oddělení bakteriální masy. Dnes

se však využívá zdokonalené metody vysrážení proteinového komplexu z filtrátu

mykobakteriální kultury. Tento tuberkulin se označuje jako PPD (Purified Proteine

Derivative).

Mykobakterie se za přirozených podmínek nerozmnožují mimo tělo hostitele, mají ale

schopnost přežívat v roztocích (v kapénkách 1—2 hodiny). Jsou schopné odolávat nízkým

teplotám, ale fyzikální vlivy jako sucho, UV záření, teploty nad 60 °C nebo sterilizace horkou

párou nebo vzduchem je spolehlivě ničí. U člověka přežívají intracelulárně s výjimkou

několika subpopulací, jako jsou aktivně rostoucí formy v dobře okysličených kavitách,

pomalu rostoucí formy existující při nízké koncentraci kyslíku a nízkém pH a kompletně spící

formy (dormants), které perzistují v anaerobních podmínkách organismu po celá desetiletí.

Jako většina intracelulárních mikroorganismů vyvolávají mykobakterie chronickou infekci.

Její rozvoj závisí nejen na množství zárodků, jejich perzistenci a množení v organismu, ale

i na rychlosti nástupu buněčné imunity. Imunoglobuliny nemají v antiinfekční imunitě

tuberkulózy podstatný význam.

14

2.2 Mycobacterium tuberculosis

2.2.1 Morfologie

M. tuberculosis je aerobní nesporulující tyčinka o velikosti 0,5×3×5 µm s optimálním růstem

při teplotě 37—38 °C a dlouhým generačním poločasem (rozpětí 20—48 hodin). Rozmnožuje

se fakultativně intracelulárně přímým dělením. V klinickém materiálu se vyskytuje jednotlivě

nebo ve shlucích, v přímém nátěru se jeví jako středně dlouhé, někdy granulované tyčinky,

v nátěrech z půd tvoří charakteristické provazcovité formace. Roste pomalu (nejdříve po dvou

týdnech inkubace) a na pevných půdách tvoří nažloutlé hrudkovité nebo ploché drsné kolonie,

v tekutých půdách vytváří neroztřepatelný granulární sediment. Růst je (s výjimkou

rezistentních kmenů) inhibován antituberkulotiky.

2.2.2 Patogeneze

O tom, zda mykobakterie vstoupí do organismu či nikoli, rozhodují jak genetické

predispozice a další charakteristiky hostitele, tak i virulence a množství inokulovaných

mykobakterií a doba a intenzita expozice. Po vstupu do těla jsou mykobakterie pohlceny

makrofágy, z nichž část jim dovoluje přežít a množit se v cytoplazmě a část jich vlivem jejich

přítomnosti umírá. Mykobakterie vyvolají lokální zánětlivou reakci (pneumonické ložisko,

tzv. primární afekt) a během několika hodin se rozšíří lymfatickou cestou do regionálních

mízních uzlin, kde se zvětšují a spolu se zánětlivým ložiskem v plicích vytvářejí primární

tuberkulózní komplex (Ghonův fokus). Pokud se organismus setkává s mykobakteriemi

15

Obrázek 1 Mycobacterium tuberculosis (35)

poprvé, jeho imunitní systém ještě nemá vytvořené paměťové mechanismy. Imunitní reakce je

zahájena produkcí MIF (faktor inhibující migraci) a uvolněním základních cytokinů IL-2

a IL-12, dále IFNγ (interferon gamma) a chemokinů. Úkolem IFNγ je aktivovat makrofágy,

které zničí intracelulárně uložené mykobakterie, chemokiny pak do místa vstupu přitahují

monocyty a leukocyty, které dávají vznik dalším makrofágům. Výsledkem celého procesu

hromadění makrofágů a jejich změněných forem je granulom (tuberkul), jehož

charakteristický vzhled umožňuje histologickou diagnostiku TB. Ve většině případů se

spontánně zhojí se vznikem přecitlivělosti na tuberkulin, z infikovaných osob za život

onemocní méně než 10 %. Při reinfekci imunitní systém jedince zapojí paměťové

mechanismy a ta se projeví kaseifikační nekrózou v jádře granulomu, která v další fázi

zkapalní. Může dojít k vyprázdnění jejího obsahu a k usídlení mykobakterií i v jiných částech

plic. Hojení lézí probíhá se zmnožením kolagenního vaziva a zjizvením.

2.2.3 Patogenita

U M. tuberculosis je zajímavostí, že nevytváří žádné toxiny, které by se daly označit za

faktory patogenity. K tomu, aby mohly přežívat v makrofázích neimunního jedince, využívají

mykobakterie své schopnosti potlačit snižování pH ve fagozomech, což umožňuje splývání

fagozomů s lysozomy. Makrofágy potom transportují mykobakterie do spádových mízních

uzlin, odtud do krve a do dalších orgánů. Mykobakterie navíc ve své buněčné stěně obsahují

mykolové kyseliny, které jim poskytují ochranu před vnějším prostředím i imunitním

systémem hostitele.

2.3 Ostatní mykobakterie

Jak již bylo řečeno, zástupce rodu Mycobacterium můžeme rozdělit na obligátně a podmíněně

patogenní. Mezi obligátně patogenní patří mimo M. tuberculosis ještě Mycobacterium bovis

a Mycobacterium leprae.

M. bovis a M. tuberculosis jsou si geneticky velmi blízké, mají z 90 % homologní DNA.

M. bovis je původcem tuberkulózy skotu a některých dalších domácích i divokých zvířat.

V mikroskopickém obraze není možné jej odlišit od humánních kmenů, rozdíly jsou v jeho

16

neschopnosti syntetizovat niacin a nitratázy a v rychlosti růstu (M. bovis roste pomaleji než

M. tuberculosis, tj. po 6—9 týdnech). Slouží mj. k přípravě BCG vakcíny.

M. leprae (Hansenův bacil) je původcem malomocenství. V mikroskopickém obraze se

objevuje v charakteristických skupinách označovaných jako globi a zatím se jej nepodařilo

kultivovat. Jeho optimální teplota pro růst je 33 °C, proto napadá nejčastěji okrajové části

těla, jako jsou končetiny a obličej.

Podmíněně patogenními mykobakteriemi jsou M. avium, M. intracelulare (původce TB

drůbeže), M. kansai, M. marinum, M. xenopi, M. fortuitum a M. chelonae. (3, 9, 10, 27)

17

3 Klinika

3.1 Klinický obraz plicní tuberkulózy

Primární tuberkulóza většinou probíhá zcela asymptomaticky, jen vzácně se mohou objevit

příznaky v podobě vyšší teploty, nechutenství, snížené aktivity a únavy. Na rentgenovém

snímku hrudníku by v této době bylo patrné zvětšení příslušných nitrohrudních uzlin. V 90 %

případů se sama zhojí provázena vznikem přecitlivělosti na tuberkulin. U neočkované

populace ve vyspělých zemích se primární infekce přesouvá z dětství do dospělosti, dalšímu

rozvoji onemocnění však u většiny pacientů zabrání imunita získaná při primoinfekci.

K postprimární tuberkulóze dochází při oslabení organismu ve stáří nebo při jiném

onemocnění s deficitem imunity (AIDS, imunosupresivní léčba), protože mykobakterie často

přežívají v regionálních lymfatických uzlinách. Obecně k onemocnění TB predisponují

alkoholici, lidé s nedostatečnou výživou a hygienou, diabetici, nemocní s vředovou chorobou,

cirhózou jater a duševními poruchami. Postprimární TB může probíhat akutně nebo

chronicky, asymptomaticky, a bývá zjištěna při náhodném nebo preventivním

rentgenologickém vyšetření. U většiny nemocných se však projevuje nápadnou únavou,

nechutenstvím, hubnutím, poklesem fyzické výkonnosti, horečkami (někdy s ranním

maximem), nočním pocením a pokašláváním. Suchý, později produktivní kašel může být

provázen produkcí sputa nebo různě závažnou hemoptýzou. Dušnost je odstupňována podle

závažnosti procesu, pleurální bolest je již vzácnější příznak, který se projeví při postižení

pohrudnice. Vážná forma, tzv. miliární tuberkulóza je provázena rychlým chátráním

a horečkami, často bývá snížena obranyschopnost a tuberkulinová reakce může být negativní.

Problémem hlavně v rozvinutých zemích je latentní forma tuberkulózy, předpokládá se, že asi

u 5 % takto nakažených vznikne během života aktivní onemocnění. Lidé pod 55 let, kteří byli

v kontaktu s TB a kteří mají pozitivní výsledek IGRA testu (Interferon-Gamma Release

Assay), by měli být profylakticky přeléčeni.

18

3.2 Patologicko-anatomický obraz plicní tuberkulózy

Projevem produktivní fáze specifického zánětu je tuberkulózní uzlík (granulom, tuberkul).

Jedná se o kulovité ložisko o průměru 1—2 mm připomínající jáhel (milium). Může být tvrdé

a šedé (tvrdý tuberkul) nebo měkké a žluté (měkký tuberkul, který se vyznačuje centrální

kaseifikací). Makroskopicky ho tvoří několik základních složek. První jsou epiteloidní buňky

vzniklé přeměnou makrofágů. Jsou bohaté na bledou cytoplasmu a na protažená jádra

s malým množstvím chromatinu. Nemají ostré hranice a vytváří nepravidelnou mozaiku.

Dalšími elementy jsou obrovské Langhansovy buňky, které vznikají splýváním makrofágů

dohromady. Jsou kulaté s více menšími jádry, která jsou uspořádána na periferii buňky do

tvaru podkovy otevřené směrem do centra nekrózy. Ta je u tuberkulózy typicky kaseifikační,

zrnitá, žlutavá, připomínající sýr. Celý tuberkul je obklopen lymfocytárním lemem, který tvoří

převážně lymfocyty a plazmocyty, ohraničení je neostré, proto se lymfocyty mohou nacházet

i v uzlíku mezi epiteloidními buňkami. Mykobakterie jsou zde uloženy intracelulárně.

Další osud granulomu je různý. Pokud se nasadí včasná léčba antituberkulotiky, granulom se

resorbuje a vyhojí buď zcela bez následků, nebo malou jizvičkou. V druhém případě podlehne

kaseifikaci a následné kolikvaci (zkapalnění), která může vyústit až ve vyprázdnění obsahu

a vznik tuberkulózní kaverny, nebo, v lepším případě, dojde ke kalcifikaci.

Pokud probíhá exsudativní fáze zánětu, v orgánech a na povrchu serózních blan vzniká

zánětlivý výpotek, který obsahuje velké množství makrofágů, lymfocytů a fibrinu. Exsudát

místy nebo v celém rozsahu propadá kaseifikaci, která přechází i na okolní tkáňové struktury.

Na obvodu se často vyvíjí specifická granulační tkáň, která se může organizovat a opouzdřit 19

Obrázek 2 Granulom (33)

tak kaseifikační ložisko. Mykobakterie však mají schopnost pronikat přes pouzdro do okolí,

kde způsobí další sýrovatění až se vytvoří další lem specifické granulační tkáně. Později

dochází k opouzdření a celý proces se opakuje. Takto vzniklá ložiska se nazývají

tuberkulomy.

Specifický zánět nemusí být nutně projevem pouze tuberkulózy nebo jiné mykobakteriózy,

ale vzniká i při jiných infekčních i neinfekčních onemocnění, např. při sarkodióze. (9, 15, 22)

20

4 Epidemiologie

Zdrojem tuberkulózní nákazy je téměř výhradně nemocný člověk, vzácně zvíře, a branou

vstupu infekce je z 80 % dýchací ústrojí. Nejčastějším způsobem přenosu nákazy je inhalace

kapének bronchiálního sekretu nebo volně se vznášejících mikrobů (kapénková nákaza).

Možný je i přenos přímým kontaktem s infekčními sekrety (inokulační nákaza), předpokládá

se i možnost nákazy při kontaktu s infikovanými předměty jako jsou příbory nebo prádlo

a infekce trávicím traktem. V minulosti byly popsány případy přenosu TB nákazy při

chirurgických výkonech v důsledku nedostatečné desinfekce a sterilizace nástrojů.

Inkubační doba se pohybuje v rozmezí od čtyř týdnů do dvou let od skončení expozice

a obecně se předpokládá, že k přenosu nákazy je nutný těsný a dlouhodobý kontakt

s nemocným vylučujícím mykobakterie, tzn. alespoň 8hodinový kontakt s osobou

s mikroskopickou pozitivitou, případně 40hodinový kontakt s osobou s kultivační pozitivitou.

4.1 Incidence ve světě

V roce 2009 tuberkulózou onemocnělo 9,4 miliónů obyvatel světa, z toho 3,3 milióny žen

a 1,1 miliónů HIV pozitivních, celosvětová incidence v tomto roce byla 137/100 000.

Zemřelo 1,7 miliónů lidí, což je o 35 % méně než v roce 1990. K poklesu v posledních 18

letech největší měrou přispělo zavedení léčebného systému DOTS (Directly Observed

Therapy Short-course). Předpokladem je, že do roku 2009 se tak zachránil život 6 miliónů

lidí, z toho 2 miliónů dětí. Ačkoli incidence, mortalita a prevalence počítaná na 100 000

obyvatel stále klesá, absolutní počet onemocnění tuberkulózou na světě zůstává prakticky

neměnný. Příčinou je vysoký výskyt TB v zemích s nejrychlejším růstem populace.

Narůstajícím problémem se stává zvyšující se počet rezistentních forem TB. Jejich výskyt se

datuje od roku 1943, kdy byl Semanem Waksmanem objeven streptomycin, v té době jediný

účinný preparát pro léčbu TB, na který v důsledku monoterapie vznikala rezistence velmi

brzy po zahájení léčby. Multirezistentní tuberkulóza (MDR TB — Multidrug-Resistant TB) se

začala objevovat po roce 1970, tedy po zavedení rifampicinu do léčebného režimu. Podle

WHO se odhaduje výskyt nových případů MDR TB na půl miliónu ročně ve více než 80 21

zemích světa a přibližně čtvrtina osob na toto onemocnění zemře. V evropském regionu bylo

zjištěno již 81 000 případů MDR TB. Výskyt extrémně rezistentní tuberkulózy (XDR TB —

Extensively Drug-Resistant TB) byl zaznamenán už v 58 zemích světa a za dosud

nejzávažnější formu rezistentní TB je považována totálně rezistentní TB (TDR TB — Totally

Drug-Resistant TB), což je rezistence ke všem antituberkulotikům první i druhé řady, a její

výskyt byl poprvé popsán v různých zemích Asie (Irák, Írán, Afghánistán).

4.2 Tuberkulóza a AIDS

Nepřehlédnutelný je vztah mezi tuberkulózou a HIV pozitivitou, kdy HIV pozitivní lidé jsou

padesátkrát více ohroženi onemocněním TB než zdraví, proto se v České republice

doporučuje vyšetřovat HIV status u všech pacientů s TB. Při zjištění HIV pozitivity je

doporučena profylaxe oportunních infekcí a včasné zahájení antiretrovirové léčby.

V zemích Evropské unie je stav poměrně příznivý, incidence se pohybuje pod 50/100 000

obyvatel, znepokojující je však stav ve východních zemích Evropy, kde je incidence okolo

130/100 000. Epidemiologicky nejzávažnější je situace v Rusku, které se řadí na 11. místo

výskytu TB, a to hlavně jejích rezistentních a obtížně léčitelných forem.

4.3 Incidence v České republice

Česká republika patří mezi země s nízkou incidencí (6/100 000), nízkým počtem recidiv (pod

4 %) a nízkou mortalitou (asi 50 případů za rok), což poukazuje na dobrý systém léčby.

Takováto situace však nebyla na našem území vždy. Při vzniku Československa v roce 1918

byla mortalita 360/100 000 a k udržení sestupného trendu vedlo až budování sanatorií, po

druhé světové válce zavedení léčby antituberkulotiky, stále se zlepšující diagnostika,

systematické očkování a organizace dispenzárních opatření. TB skotu byla na našem území

eradikována v roce 1968.

22

4.4 Onemocnění globálního ohrožení

I v 21. století zůstává tuberkulóza významným medicínským a sociálním fenoménem.

Vzhledem k příznivé situaci veřejnost naneštěstí podléhá iluzi, že se jedná o vzácné

onemocnění, a mnoho lékařů ji již nebere v úvahu při diferenciální diagnostice. Do budoucna

lze očekávat problémy s imigrantskou populací, podobně jako je tomu v jiných vyspělých

evropských zemích (imigranti nyní tvoří 30 % výskytu TB v západní Evropě, až 70 %

v Norsku, Švédsku a Holandsku a přes 15 % u nás). Bude nepochybně stoupat i četnost

výskytu MDR TB (zatím asi 10 případů ročně). Mezi státy s vysokou incidencí a prevalencí

MDR TB se řadí především země bývalého SSSR a asijské státy. Světová zdravotnická

organizace označila tuberkulózu za onemocnění globálního ohrožení. (9, 12, 21, 24, 27)

Tabulka 1 Hlášená onemocnění plicní TB v ČR (24)

Hlášená onemocnění plicní TB v ČR (nově zjištěná + recidivy)

Rok Počet onemocnění

1989 1560

1991 1696

1993 1601

1995 1534

1997 1557

1999 1369

2001 1185

2003 1011

2005 896

2007 790

2009 632

2011 557

23

5 Diagnostika

K diagnostice tuberkulózy můžeme použít několik postupů, a to přímý mikroskopický průkaz

infekčního agens ve vyšetřovaném vzorku, kultivační průkaz nebo průkaz pomocí

molekulárně-genetických metod (PCR). Lze využít též histologických technik, významnou

úlohu zastává imunologie (tuberkulinový test) a fyzikální a zobrazovací metody. Spektrum

vyšetřovaných vzorků může být velmi pestré. Ve většině případů se mikrobiologicky

vyšetřuje sputum, nejsou však výjimkou ostatní tělní tekutiny, výpotky nebo mozkomíšní

mok.

5.1 Druhy vyšetřovaného klinického materiálu

K průkazu plicní TB se odebírají vzorky sputa v množství 2—5 ml, ráno na lačno, před

hygienou dutiny ústní tři dny po sobě. Další možností odběru je laryngální výtěr pomocí

laryngální sondy, bronchoalveolární laváž, bronchiální výplach nebo žaludeční šťávy.

U dalších forem TB lze k průkazu použít aspiráty, moč, menstruální sekret, hnis apod.

Všechny odběry se provádí do sterilních nádob a je nutno s nimi manipulovat jako s velmi

infekčním materiálem.

5.2 Fyzikální vyšetření

Pro tuberkulózu obecně platí, že většina nemocných patologický fyzikální nález nevykazuje.

Tento může být fyziologický a necharakteristický i při rozsáhlém postižení plic. Inspekcí lze

získat přehled o trakci hemitoraxu, u velkých fibrotických změn o asymetrii hrudníku,

případně o jeho předchozích operacích. Charakteristický nález můžeme najít při exsudativní

pleuritidě, a to oslabené dýchání, zkrácený poklep a oslabenou bronchofonii.

24

5.3 Rentgenové vyšetření

Rentgenologické vyšetření patří k důležitým metodám diagnostiky plicní i mimoplicní

tuberkulózy, ale vzhledem k tomu, že vzhled tuberkulózních lézí nemusí být vždy zcela

typický, lze určité obrazy získané při rentgenování plic nebo bronchoskopickém vyšetřování

prohlásit za obraz tuberkulózní afekce jen při velké zkušenosti a jen s jistou

pravděpodobností, v žádném případě však nesmí být příčinou falešné diagnózy TB.

Rentgenový nález slouží hlavně k posouzení rozsahu poškození a lokalizace a vývoje

choroby. TB ložiska se nejčastěji nacházejí v dorzálním a apikálním segmentu horního laloku

nebo v apikálním segmentu dolního laloku.

5.4 Mikrobiologické vyšetření

5.4.1 Mikroskopické vyšetření

Mikroskopické vyšetření sputa na acidorezistentní tyčky dokáže objevit osoby vykašlávající

velké množství mykobakterií, čímž jsou nebezpeční pro své okolí. Velkou výhodou této

metody je rychlost poskytnutí odpovědi.

25

Obrázek 3 RTG hrudníku pacienta s miliární TB a sekundárním

imunodeficitem (29)

5.4.1.1 Metodika podle Ziehl-Neelsena

Odběr a zpracování sputa má své zásady, stejně jako metodika barvení podle Ziehl-Neelsena.

Sputum je shromažďováno nejlépe ráno na lačno do sterilních nádobek. Po makroskopickém

zhodnocení sputa se rovnoměrně rozetře bakteriologickou kličkou na podložní sklíčko

a zafixuje se trojnásobným protažením v plameni. Poté se sklíčko přelije karbolfuchsinem,

který se nechá působit 3—5 minut, a odbarví se kyselým alkoholem. Opláchne se vodou.

Vzorek se kontrastně dobarví malachitovou zelení, opláchne vodou a suší vysoko nad

kahanem. Prohlíží se v imersi, nejméně 100 zorných polí. Výsledkem jsou acidorezistentní

mykobakterie obarvené červeně a okolí zeleně.

5.4.1.2 Fluorescenční mikroskopie

V dnešní době se častěji uplatňuje fluorescenční metoda, která rovněž využívá acidorezistence

mykobakterií, je rychlejší a citlivější než metoda podle Ziehl-Neelsena, vyžaduje však

náročnější technické vybavení.

Fluorescence je projevem intramolekulové energetické změny vzbuzené v látce

absorbovaným zářením. Principem této metody je schopnost některých chemických látek

(fluorochromů) pohltit světlo kratší vlnové délky a vyzářit světlo s delší vlnovou délkou, tedy

světlo jiné barvy. Některé fluorochromy se na určité buněčné molekuly váží sami o sobě, pro

většinu struktur v buňce však specificky se vázající fluorochrom neexistuje. V takovém

případě se používá metoda imunofluorescence, kdy se vyrobí protilátka, která je schopna

vázat se na prakticky jakýkoli druh molekuly.

5.4.2 Kultivační vyšetření

Stěžejní metodou pro průkaz tuberkulózy je jednoznačně pozitivní kultivace M. tuberculosis

z různých materiálů, které je citlivější a přesnější (kromě průkazu samotných mykobakterií

určuje i jejich druhovou příslušnost), a i přes vyšší nákladnost a především velkou časovou

náročnost je pro diagnostiku tuberkulózy nejdůležitější. Kultivace probíhá tak, že se

vyšetřovaný materiál nejprve dekontaminuje, poté se naočkuje na speciální živné půdy

a výsledky se odečítají: první, předběžný odečet, se provádí po 3 týdnech, druhý, definitivní,

26

po 6, eventuelně po 9 týdnech. Samotná identifikace mykobakterií se provádí ve

specializovaných laboratořích pomocí biochemických standardizovaných testů a makro-

i mikroskopickým vyšetřením.

Časová náročnost kultivačního vyšetření vedla k rozvoji nových metod, které se snaží tuto

dobu zkrátit. Standardem ve všech mykobakteriologických laboratořích se stalo urychlené

kultivační vyšetření radiometrickým systémem BACTEC, který zkrátí dobu růstu na 9 dní,

nemůže však nahradit samotné kultivační vyšetření.

5.5 Molekulárně genetické metody

Dalšími rychlými metodami především podpůrného rázu jsou genetické sondy a amplifikační

systémy, které využívají polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo ligázové řetězové reakce

(LCR) a slouží hlavně k typizaci pomnožené kultury.

5.5.1 Polymerázová řetězová reakce (PCR — Polymerase Chain Reaction)

Až do roku 1983 existovala jen jediná metoda množení úseků DNA, a to jejich vnesení do

bakteriálního plasmidu a klonování. PCR je metoda množení úseků DNA, která byla objevena

zcela náhodně Kary Mullisem a který za ni dostal Nobelovu cenu.

Principem PCR je opakovaná řízená denaturace dvouřetězcové DNA a následná renaturce

osamocených řetězců pomocí specifických oligonukleotidů. Celý proces se opírá o schopnost

enzymu DNA-polymerázy syntetizovat komplementární vlákno podle templátu

27

Obrázek 4 Kolonie M. tuberculosis na vaječné půdě Löwenstein – Jensen (34)

jednovláknové DNA tak, že přidává nové nukleotidy k existujícímu úseku druhého vlákna.

Aby mohla reakce proběhnout, je zapotřebí mimo templátového vlákna a DNA-polymerázy

ještě existující úsek druhého vlákna, tzv. primer, který může být uměle syntetizován jako

oligonukleotid.

PCR probíhá cyklicky ve třech krocích. Prvním z nich je denaturace, čili zahřátí DNA na

teplotu kolem 95 °C. Tato teplota způsobí rozpad vodíkových můstků, které pojí vlákna

dvoušroubovice, a ta se rozpadne na jednotlivá vlákna DNA. Druhým krokem je hybridizace

(nasedání primerů), pro kterou je ve směsi nezbytný nadbytek specifických oligonukleotidů,

které hybridizují se svou komplementární sekvencí. Pro výsledek hybridizace je kritická

teplota, při příliš nízké mohou primery nasedat i na sekvence, které jsou komplementární jen

zčásti a vytvořit tak nespecifický produkt, příliš vysoká zas způsobuje nedostatečnou

hybridizaci a tím vytvoření malého množství. Posledním krokem je elongace (extenze,

syntetická fáze), při které ty oligonukleotidy, které v předchozím kroku nasedly na templátové

vlákno DNA, slouží nyní jako primery pro DNA-polymerázu, která začíná syntetizovat nový

řetězec plně komplementární s templátem.

Po prvním cyklu se počet DNA řetězců ve směsi zdvojnásobí. Vzhledem k tomu, že i nově

nasyntetizované řetězce mohou sloužit jako templát, v dalším cyklu se počet opět

zdvojnásobí. Množství vytvořených řetězců bude s každým cyklem přibývat exponenciálně.

Pozitivní nález může být varovným signálem možné infekce, může se ale jednat jen

o kontaminaci nebo přítomnost mrtvých mykobakterií nebo jejich fragmentů.

V době narůstající rezistence se klade důraz na její testování pomocí molekulárně genetických

metod: INNO-LiPA Rif. TB assay (detekce M. tbc a mutace v rpoB genu) — rezistence na

rifampicin, GenoType MTBDR assay (detekce mutace v rpoB genu + katG genu) —

rezistence na rifampicin a isoniazid.

5.6 Sérologické testy

Mezi sérologické testy patří ABP Diagnostics, Bio-Medical, Chembio, Hema apod., a jsou

obvykle založeny na detekci protilátek (třídy IgG, IgM a IgA) hostitele proti složkám

mykobakterií. Jako antigen se používají směsi antigenů s obsahem proteinů, lipidů

a sacharidů. Praktické využití této metody je diskutabilní.

28

5.7 Tuberkulinový test

Tuberkulinový kožní test slouží jako průkaz opožděné hyperaktivity vůči antigenům

mykobakterií. Jako tuberkulin označujeme směs antigenů připravenou z mykobakterií, kterou

poprvé extrahoval již Robert Koch a použil ji k objasnění protituberkulózní imunity

a hypersenzitivity. Vyrábí se jako purifikovaný proteinový derivát tuberkulinu (PPD), což je

filtrát antigenních proteinů s nízkou až průměrnou molekulovou hmotností. Získává se

z buněčné suspenze M. tuberculosis, ale jsou vyráběny i tuberkuliny (sensitiny) některých

častěji se vyskytujících atypických mykobakterií.

Dodnes se nejčastěji provádí tuberkulinový test podle Mantouxe (Charles Mantoux,

1877-1947) a spočívá v intradermální aplikaci 0,1 ml standardizovaného preparátu

(MANTOUX II), který obsahuje 2—5 IU tuberkulinu (mezinárodní tuberkulinová jednotka

biologické aktivity), na volární stranu předloktí. Reakci hodnotíme za 48—72 hodin. Za

pozitivní výsledek se považuje indurace v místě vpichu větší než 5 mm (k okolnímu erytému

se nepřihlíží), hodnota testu nad 15 mm již poukazuje na možný projev latentní infekce.

Druhým typem tuberkulinového testu je Heaf, při kterém se kapka naředěného

(100 000 IU/ml) PPD nanese skleněnou tyčinkou na předloktí a do kůže se následně injikuje

asi 50 IU šesti-jehlovým aparátkem. Výsledky se odečítají po 5—7 dnech.

Pozitivní výsledek testu se tradičně označuje jako „tuberkulinová alergie“. V oblastech, kde

se provádí očkování, musíme rozlišovat alergii postvakcinační a postinfekční.

Postinfekční alergie vznikne v důsledku infekce virulentními mikroby a udržuje se prakticky

celoživotně. Postvakcinační alergie se oproti tomu navozuje BCG vakcínou a vyhasíná

zpravidla po několika letech po očkování. Rozdíl je pak v intenzitě reakce na test,

u postinfekční alergie bývá zpravidla silnější, ale protože to neplatí vždy, je využití tohoto

jevu omezené.

Diagnostický význam samotného tuberkulinového testu je malý, nejen z důvodu, že pozitivně

reaguje jen část populace, reaktivita ve stáří klesá a je ovlivněna řadou nemocí, ale i proto, že

v inkubační době infekce, kdy ještě není vytvořena hypersensitivita na tuberkulin, je výsledek

tuberkulinového testu negativní. Test může být zpočátku negativní i v případě závažného

onemocnění TB a ke zvratu dochází až v průběhu úspěšné terapie. Z těchto důvodů negativní

29

výsledek tuberkulinového testu přítomnost aktivní tuberkulózy nevylučuje a výsledky testu

musí být hodnoceny pouze v kontextu s klinickými a laboratorními nálezy.

Racionálně je možné aplikovat test při vyšetřování kontaktů TB, při úvaze o vakcinaci dítěte

v jiném než novorozeneckém věku (od 6 týdnů) a při indikaci chemoprofylaxe. (1, 5, 6, 9, 12,

13, 15, 16)

30

6 Léčba

Plicní i mimoplicní tuberkulóza se léčí protituberkulózními léky, antituberkulotiky (AT),

z nichž některá mají více či méně specifický baktericidní účinek, jiná mají účinek

bakteriostatický. Vzhledem k rozdílným vlastnostem dílčích populací mykobakterií se

podávají režimově v kombinacích.

6.1 Historie

Éra antituberkulotik započala ve 40. letech 20. století objevením účinku kyseliny

paraaminosalicylové (PAS) a streptomycinu (STM) a zásadní zlom nastal v r. 1952

zavedením tehdy nejúčinnějšího preparátu isoniazidu (INH). Od této doby došlo k objevení

mnoha látek s antituberkulózním účinkem, některé byly později nahrazeny látkami

účinnějšími a bezpečnějšími, jiné se úspěšně používají dodnes. Objevení rifampicinu

v 60. letech minulého století výrazně pomohlo k zefektivnění a zkrácení léčebných režimů.

Za cíl léčby TB je považováno vyléčení nemocného a zachování kvality jeho života

a produktivity, zabránění úmrtí, předcházení pozdním následkům, zabránění relapsu

onemocnění, minimalizace přenosu TB na jiné osoby a zabránění vzniku získané lékové

rezistence.

6.2 Standardizované léčebné režimy

Léčba tuberkulózy má přísná pravidla, musí být kombinovaná, dostatečně dlouhá

a kontrolovaná a patří výhradně do rukou specialistů oboru TRN (tuberkulóza a respirační

nemoci). Kombinace preparátů zabraňuje především vzniku sekundární rezistence, která se

u monoterapie objevovala velmi brzy. Pro každého pacienta musí být zvolen vhodný léčebný

režim (DOTS – Directly Observed Therapy Short-Course), jehož charakter a doba trvání

závisí na rozsahu onemocnění, na průkazu mykobakterií, předchozí léčbě a použitých lécích,

a je rozdělen na dvě fáze: iniciální a pokračovací. Útočná (iniciální) fáze trvá minimálně dva

měsíce, je prováděna za plné hospitalizace a podává se čtyřkombinace (u dříve léčených 31

pacientů až pětikombinace) AT. Během této doby dochází k podstatné eliminaci mykobakterií

v organismu a k zahájení reparativních procesů v poškozených tkáních, dále se posuzují

eventuální lékové interakce a nežádoucí účinky. Další léčba (pokračovací, zajišťovací fáze)

trvá minimálně 4 měsíce a podává se dvojkombinace (u dříve léčených trojkombinace) AT

ambulantně a jejím cílem je zlikvidovat maximální množství dosud přežívajících

mykobakterií s malou metabolickou aktivitou či zcela neaktivních, které se vrací do růstové

fáze. Za úspěšný léčebný režim považujeme ten, při kterém došlo k úplnému vyléčení 95 %

pacientů bez recidivy, což je podmíněno bezchybným a pravidelným přijímáním léků.

Léčbu je možno podávat denně nebo intermitentně, přičemž v iniciální fázi se téměř výhradně

volí denní podávání AT během hospitalizace, které je plně kontrolované zdravotnickým

personálem. Intermitentně, tzn. dvakrát až třikrát týdně, je akceptovatelné podávat léčbu

v pokračovací fázi u nových TB pacientů, protože je ekonomičtější a méně zatěžuje

organismus. Plně intermitentní léčba TB (již od iniciální fáze) je akceptovatelnou alternativou

za předpokladu, že léčba je přímo kontrolovaná, pacient je HIV negativní a nepochází

z oblasti s vysokou prevalencí HIV, je zde však větší riziko vzniku lékové rezistence.

Hlavní účinky jednotlivých AT jsou baktericidní, tzn. mající schopnost rychle usmrtit aktivně

rostoucí mykobakterie (např. isoniazid a v menší míře rifampicin a streptomycin), sterilizační,

tzn. mající schopnost usmrtit semidormantní mykobakterie (např. rifampicin a pyrazinamid)

a AT zabraňující vzniku lékové rezistence (např. isoniazid a rifampicin; méně streptomycin,

ethambutol a pyrazinamid). V poslední době stoupá rezistence mykobakterií

k antituberkulotikům a více se objevují multirezistentní kmeny.

Jako odpověď na terapii se mimo ústupu symptomů považuje i debacilizace nemocného, která

se tudíž musí sledovat během léčby a zhruba dva roky po jejím skončení, tzn. v období

pravděpodobného výskytu recidiv. Příčinou selhání může být buď kmen rezistentní

k použitým antituberkulotikům, anebo chyba v přijímání léků.

Před zahájením léčby tuberkulózy je nutné pacienta přiřadit ke skupině, ve které jsou všichni

pacienti léčeni stejně, tj. standardizovaný režim pro definovanou skupinou pacientů. Přiřazení

režimu závisí na tom, zda se jedná o pacienta nového či již dříve léčeného, a na výsledku

předchozí léčby, zda došlo k selhání léčby, relapsu nebo přerušení.

Předchozí léčba antituberkulotiky je velkou determinantou lékové rezistence, nejdůležitější je

identifikovat pacienty s multirezistentní tuberkulózou (MDR TB — Multi Drug Resistance 32

Tuberculosis), u kterých terapie základními AT není účinná a rezistenci dále násobí. Obecně

je riziko MDR TB pětkrát větší u dříve léčených pacientů než u pacientů nových. Nejhorší

léčebný výsledek vykazují pacienti s rezistencí na isoniazid, není však známo, jaký je

nejúčinnější režim isoniazid-rezistentní TB.

Chirurgická léčba TB se provádí zcela výjimečně u lokalizovaných forem onemocnění,

v případě plicní TB u neustupujících jednostranných nebo u rezistentních forem.

6.3 Charakteristika antituberkulotik (farmakoterapie)

6.3.1 ISONIAZID (INH, H, hydrazid kyseliny isonikotinové)

Název přípravku: NIDRAZID

Farmakoterapeutická skupina: Antimykobakteriální léčiva

ATC kód: J04AC01

Jedná se o organickou sloučeninu, která je v první linii prevence a léčby tuberkulózy již 70

let, a to pro svou vysokou účinnost a nízkou cenu. Podává se per os ve formě tablet nebo

sirupu, v některých zemích se vyrábí i pro parenterální aplikaci, má dobrou resorbci

a metabolizuje se acetylací v játrech. Působí baktericidně na extra- i intracelulární

mykobakterie.

Standardní dávka isoniazidu u dospělých je 5 mg/kg/den (max. 300 mg denně), v r. 2010

WHO (Světová zdravotnická organizace) zvýšila dávku na 10 mg/kg/den. Při intermitentní

léčbě jsou dávky vyšší, 15 mg/kg/den (max. 900 mg denně). Pacienti se zpomaleným

odbouráváním (tzv. pomalí acetylátoři, cca polovina obyvatelstva) mohou vyžadovat nižší

33

Obrázek 5 Isoniazid (32)

dávky, aby se zabránilo toxicitě. Doporučená dávka pro děti je 8—12 mg/kg/den. Při

podávání je nutná suplementace pyridoxinem (vitamin B6).

Isoniazid má poměrně málo nežádoucích účinků, z nichž nejzávažnější je postižení nervové

soustavy a jaterních funkcí. Jejich výskyt a závažnost jsou závislé na velikosti dávky a stavu

pacienta.

6.3.2 RIFAMPICIN (RMP, R)

Název přípravku: BENEMICIN 150 MG; BENEMICIN 300 MG

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotika

ATC kód: J04AB02

Je to semisyntetické širokospektré antibiotikum izolované z plísně Amycolatopsis

rifamycinica. Má baktericidní účinek na mnoho bakteriálních kmenů, pro jeho sterilizující

účinek na mykobakterie v různých růstových fázích je považován za nejúčinější AT, jeho

nevýhodou jsou nežádoucí účinky jako hepatotoxicita, dyspepsie, trombocytopenie

a tzv. flu-like syndrom (příznaky chřipky). Barví do oranžova sliny, moč a pot.

Rifampicin patří mezi silné induktory jaterních mikrosomálních enzymů, proto interaguje

s mnoha léčivy, jako jsou PAD (perorální antidiabetika), kontraceptiva, kortikoidy atd.

Užívá se v celkové denní dávce 600 mg (10—20 mg/kg/den), a to ráno nalačno.

34

Obrázek 6 Rifampicin (31)

6.3.3 PYRAZINAMID (PZA, Z)

Název přípravku: PYRAZINAMID KRKA 500 MG

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva k terapii tuberkulózy

ATC kód: J04AK01

Je to syntetické tuberkulostatikum, které má baktericidní účinek především na mykobakterie

perzistující v intracelulárním, kyselém prostředí fagocytujících makrofágů. Využívá se ho

především v iniciální fázi léčby a má vliv na zkrácení celkové doby léčby. Jeho mechanismus

účinku není doposud znám. Jeho největším nežádoucím účinkem je hepatotoxicita, která

narůstá v kombinaci s rifampicinem, nelze jej tedy podávat nemocným s poškozením jater,

dále pak kožní alergie a hyperurikémie (zvýšená hladina kyseliny močové v plazmě), která

může mít za následek záchvaty dny.

Podává se perorálně, dobře se resorbuje, proniká hematoencefalickou membránou a vylučuje

se ledvinami. Celková denní dávka je 25 mg/kg (rozmezí 20—30 mg), zpravidla 2 g denně.

U pacientů pod 55 kg se snižuje na 1,5 g denně, intermitentně se podává 35 mg/kg (rozmezí

30—40 mg).

6.3.4 STREPTOMYCIN (STM, S)

Název přípravku: STREPTO-FATOL

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotika

ATC kód: J01GA01

35

Obrázek 7 Pyrazinamid (36)

Jedná se o aminoglykosidové antibiotikum středně širokého spektra, které na mykobakterie

působí baktericidně v extracelulárním a alkalickém prostředí, dobře proniká do centrální

nervové soustavy. Byl zaveden jako první účinné AT již v roce 1944, s nástupem nových

látek však jeho význam značně poklesl (používá se při nutnosti volby léčebného režimu bez

rifampicinu nebo pyrazinamidu). Mechanismem účinku je schopnost streptomycinu vázat se

na bakteriální ribozom, což vede ke vkládání nesprávných aminokyselin do buněčné stěny

bakterie. Mezi jeho nežádoucí účinky patří toxicita k n. vestibulocochlearis, což se projeví

závratěmi nebo poruchou sluchu, nefrotoxicita a ototoxicita.

Aplikuje se intramuskulárně 1 g denně, snížená dávka 0,75 g pak pacientům s nižší tělesnou

hmotností, ve stáří a při snížené funkci ledvin.

6.3.5 ETHAMBUTOL (EMB, E)

Název přípravku: SURAL

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva k terapii tuberkulózy

ATC kód: J04AK02

Je to synteticky připravovaný lék s bakteriostatickými účinky, který je užíván v kombinaci

s baktericidními AT (INH, RMP). Jeho výhodou je dobrá snášenlivost a málo nežádoucích

účinků (po podání vysokých dávek se může objevit retrobulbární neuritida, která se projevuje

poruchami barvocitu či vidění, v počátku je reversibilní).

36

Obrázek 8 Streptomycin (37)

Obrázek 9 Ethambutol (30)

Ethambutol se podává perorálně v dávce 15 mg/kg/den, v iniciální fázi až 25 mg/kg/den.

Vylučuje se ledvinami.

U standardizovaných léčebných režimů pro nové pacienty s předpokládanou nebo známou

senzitivitou na AT platí, že během iniciální fáze léčby, tj. první 2 měsíce užívají kombinaci

HRZE (isoniazid, rifampicin, pyrazinamid a ethambutol), další 4 měsíce (pokračovací fáze)

kombinaci HR. Pro nové pacienty z oblasti s vysokým výskytem rezistence na isoniazid platí

dvouměsíční užívání kombinace HRZE a následné čtyřměsíční užívání HRE. U již dříve

léčených pacientů se volí dvouměsíční užívání HRZES, následuje 1 měsíc HRZE a 5 měsíců

HRE.

6.4 Výběr antituberkulotik při rezistenci

Rezistence vůči antituberkulotikům bohužel není výjimečná, proto důležitou roli v léčbě TB

hraje i její zjištění a nasazení náhradní léčby, např. aminoglykosidů, makrolidů, ethionamidu,

fluorochinolonů, cykloserinu, PAS, tigecyklinu apod. Možná je i kombinace s kortikosteroidy

v případě exsudativních a těžkých forem plicní TB.

Rezistenci můžeme rozdělit na primární, která se objevuje u dříve neléčených pacientů a je

následkem nákazy rezistentními kmeny mykobakterií, nebo sekundární (získaná) zjištěná

nejméně po jednom měsíci léčby. Sekundární rezistence se objevuje mnohem častěji než

primární a na jejím rozšiřování se podílejí jak lékaři (nedostatečná edukace, nedostatek

zkušeností s diagnostikou TB, neznalost epidemiologické situace v kraji, chybné dávkování

apod.), tak pacienti (nedostatečná spolupráce při správném užívání AT).

6.4.1 Typy rezistencí

Polyrezistence — mykobakterie jsou rezistentní na některá AT, ale ne na INH/RMP

zároveň.

Multirezistence (MDR — Multi-Drug Resistance) — mykobakterie jsou rezistentní na

více AT, minimálně však na INH a RMP.

37

Rozšířená rezistence (XDR — Extensively-Drug Resistant) — znamená rezistenci

k isoniazidu, rifampicinu, všem fluorochinolonům a jednomu aminoglykosidu

(kanamycin, amikacin, kapreomycin).

Extrémně rozšířená rezistence (XXDR — Extremely-Drug Resistant) — se týká

základních AT, fluorochinolonů a všech aminoglykosidů.

Byly popsány ještě rezistentnější mykobakterie (XXXDR), možnost vyléčení těchto forem TB

však nedosahuje ani 50 %. V České republice je zatím výskyt polyrezistence i multirezistence

velmi nízký.

6.5 Léčebné režimy ve speciálních situacích

6.5.1 Těhotenství

Většina antituberkulotik je v těhotenství bezpečná, výjimkou je streptomycin, který je pro

fetus ototoxický a během těhotenství se nemá podávat. Těhotná žena musí být poučena, že

správný léčebný režim je pro úspěšné těhotenství nezbytný.

6.5.2 Kojení

Podle WHO je možno užívat všechna AT během kojení, kojící žena s TB by tudíž měla dostat

kompletní AT léčbu, aby se zabránilo přenosu nákazy na dítě. Dítěti je podávána

chemoprofylaxe isoniazidem nejméně po dobu 3 měsíců a BCG vakcinace je odložena do

doby, kdy skončí s profylaxí. Styk infekční matky a dítěte je nicméně omezen legislativou

ČR.

38

6.5.3 Antikoncepce

Rifampicin interaguje mimo jiné i s perorálními kontraceptivy ve smyslu snížení jejich

ochranného účinku před otěhotněním, je tedy nutné začít užívat preparát s vyšším obsahem

estrogenu (50 µg) nebo zvolit jinou antikoncepční metodu.

6.5.4 Porucha jater

Prakticky všechna AT jsou hepatotoxická, před zahájením léčby je tedy nutné provést jaterní

testy. Pokud je sérová hodnota alaninaminotransferázy vyšší, než je trojnásobek normy, měl

by se použít některý z alternativních režimů. Především by se měl omezit pyrazinamid, který

je hepatotoxický v největší míře.

6.5.5 Renální insuficience

Isoniazid, rifampicin a pyrazinamid mohou být podávány i u nemocných s onemocněním

ledvin, protože jsou eliminovány biliární sekrecí nebo se metabolizují na netoxické

metabolity. U ethambutolu a pyrazinamidu se doporučuje intermitentní podávání.

Streptomycin by se kvůli vysokému riziku nefrotoxicity a ototoxicity neměl u nemocných

s renální insuficiencí podávat vůbec, je-li to ale nutné, pak v dávce 15 mg/kg 2× nebo 3×

týdně a jednotlivá dávka nesmí přesáhnout 1 g. Nejbezpečnější režim u nemocných s renálním

selháváním je 2 HRZ/4 HR.

6.6 Prognóza

V dnešní době je prognóza včas a správně léčené tuberkulózy dobrá. Komplikace se mohou

vyskytnout u vážných forem TB, jako je miliární nebo diseminovaná TB, nebo při intoleranci

léků, nedodržování léčby nebo u rezistentních kmenů. U malé části chronicky nemocných

může být léčba až doživotní. Nepoznaná a pozdě léčená TB může být příčinou smrti.

39

6.7 Dozor a dohled

Dozor a dohled nad tuberkulózou je doplňkem základní péče, do které spadá časná

diagnostika a účinná léčba tuberkulózy. Spočívá v zábraně samotného vzniku infekce,

v preventivní ochraně zdravých osob a ve vyhledávání jedinců s aktivní formou TB. Souhrn

těchto opatření se označuje jako dispenzární péče, a nemocní jsou zařazováni do

dispenzárních skupin:

Skupina P I — nemocní s nově zjištěným onemocněním nebo recidivou TB po dobu

léčby AT a dalších 6 měsíců po skončení léčby. TB chronici dispenzárně označováni

PI – CH po dobu BK pozitivity a dalších 12 měsíců.

Skupina P II — osoby ze skupiny P I na dobu dalších 3 let. Pak jsou vyřazeni

z dispenzární péče nebo přeřazeni do skupiny R I (pokud jde o komplikace rizikovými

faktory).

Skupina R1 — nemocní ze skupiny P II, pokud je jejich onemocnění komplikováno

rizikovými faktory.

Skupina R2 — osoby v kontaktu s bakteriologicky ověřenou TB.

Pacient je dispenzarizován ve spádové pneumologické ambulanci podle místa bydliště.

Nemocní bez trvalého bydliště, nemocní s polyrezistentní TB a nespolupracující pacienti jsou

v ústavní izolaci až do doby ukončení terapie. Ústavní izolaci organizuje a pomáhá

zabezpečovat hygienická služba.

Vzhledem k tomu, že tuberkulóza patří mezi legislativně determinovaná onemocnění, existuje

povinnost hlásit všechna nově zjištěná onemocnění, recidivy a úmrtí na TB. Hlášení podává

lékař, který aktivní TB poprvé zjistil (včetně patologa), a to ve spolupráci s územně

příslušným ambulantním pneumologickým zařízením. Za sběr dat odpovídá pneumolog

s úvazkem u krajské hygienické stanice, určený pro daný region krajským hygienikem. Jeden

rok po podání povinného hlášení TB se podává kontrolní hlášení, podle kterého lze hodnotit

průběh a výsledek léčby.

40

6.8 Chemoprofylaxe

Chemoprofylaxí TB se rozumí podávání antituberkulotik jedincům, kteří jsou ve vyšším

riziku vzniku TB, a dělí se na primární a sekundární. K primární chemoprofylaxi se přistupuje

častěji a slouží k ochraně neinfikovaných osob, které jsou nákaze vystaveny. Sekundární

chemoprofylaxe se využívá u již infikovaných osob a slouží k zabránění přechodu infekce do

manifestního onemocnění. Před jejím zahájením a dále po 6—8 týdnech je nutné provést

jaterní testy, protože akutní zánět jater je kontraindikací. Kontrolní skiagram hrudníku se

indikuje po třech měsících chemoprofylaxe.

V rámci chemoprofylaxe je podáván isoniazid v denní dávce 5 mg/kg po dobu šesti měsíců.

Pokud je to nezbytné, podává se kombinace isoniazidu a rifampicinu tři měsíce. V případě

rezistence na INH se podává RMP v dávce 10 mg/kg/den šest měsíců, vždy v kombinaci

s pyridoxinem.

Chemoprofylaxe se neindikuje, když při vyšetření uběhly od posledního kontaktu se zdrojem

infekce dva a více měsíců a nález na skiagramu hrudníku je normální. Dále se neindikuje,

pokud je u neočkovaných osob negativní tuberkulinový test, případně u očkovaných není větší

než 15 mm v průměru.

Chemoprofylaxi lze rodičům dítěte v riziku doporučit, nikoli nařídit. Pokud rodiče

chemoprofylaxi odmítnou, je dítě po dobu dvou let sledováno. Před zahájením

chemoprofylaxe je třeba vyloučit všechny možné kontraindikace. (7, 9, 14, 15, 17, 18, 19, 20)

41

7 Prevence

V prevenci tuberkulózy sehrálo nejdůležitější roli objevení živé vakcíny, tzv. Bacille

Calmette-Guérin (BCG) Albertem Calmettem a Camillem Guérinem ve 20. letech minulého

století, která je dnes pravděpodobně nejužívanější vakcínou v historii lidstva, a byly jí

naočkovány miliardy lidí po celém světě.

7.1 Historie BCG vakcinace

Albert Calmette byl francouzský bakteriolog, Camille Guérin veterinář, a oba pracovali

na Institut Pasteur de Lille. Jako kolegové se věnovali kultivaci zhoubných kmenů

tuberkulózních bacilů, zejména Mycobacterium bovis získaného z krávy nemocné

tuberkulózní mastitidou, na různých kultivačních půdách. Všimli si, že na jejich půdě

připravené z vařených brambor a hovězí žluči s glycerolem vyrůstají bakterie méně virulentní,

změnili proto směr svého výzkumu a začali se zabývat otázkou, zda opakovaná kultivace

může vést k produkci kmenů natolik oslabených, že by bylo možné využít je jako vakcíny.

S výzkumem pokračovali i během první světové války až do roku 1919, kdy výsledná kultura

byla stabilní vůči reverzní virulenci, zachovávala si omezenou invazivnost a nebyla schopna

vyvolat onemocnění tuberkulózou na pokusných zvířatech.

Člověku byla BCG vakcína poprvé aplikována v roce 1921 v Paříži, během několika let se

proti TB očkovalo v řadě dalších zemí a tak v roce 1928 Liga národů deklarovala toto

očkování jako vhodné pro plošnou imunizaci. Původně se podávala perorálně, později

intradermálně mnohonásobnými vpichy a skarifikací. V rámci standardizace výroby BCG

vakcíny WHO v 60. letech doporučila stabilizovat vakcínu lyofilizací a uchovávat ji při

nízkých teplotách (což způsobuje, že ačkoli se BCG konstruují jako živé vakcíny, obsah

vakcinační dávky obsahuje i mrtvé zárodky).

42

7.2 Dávkování

Díky laboratornímu a klinickému pozorování můžeme BCG subkmeny rozdělit na „silné“

a „slabé“, přičemž u silných se předpokládá větší míra ochrany než u slabých, zároveň však

více vyvolávají kožní hypersenzitivitu a mívají horší snášenlivost (častěji vyvolávají

lymfadenitidu a osteitidu u novorozenců).

Objem vakcinační dávky se může lišit, nejčastěji se aplikuje 0,05 ml vakcíny intradermálně

do místa distálního úponu levého m. deltoideus. V České republice se vystřídalo několik

vakcín, které se lišily imunogenitou, alergizací i výskytem nežádoucích účinků, v současné

době se podává lyofilizovaná vakcína Statens Serum Institut Copenhagen, SSI stratus Danicus

1331, která obsahuje 2,0×106 až 8,0×106 CFU (živých zárodků) v 0,75 mg. Pokud se v místě

vpichu do 4 týdnů vytvoří tvrdý červený pupenec, považuje se ochranný efekt proti TB za

prokázaný. Pupenec obvykle přetrvává 2—3 týdny a hojí se v jizvu. Účinnost očkování se

dále potvrzuje tuberkulinovým testem nejdříve za tři měsíce po vakcinaci. Pokud je

tuberkulinový test negativní, BCG očkování se opakuje.

7.3 Ochrana po očkování

Po inokulaci putují oslabené mykobakterie do regionálních lymfatických uzlin a odtud se dále

šíří do celého těla. Po krátké době jsou zničeny imunitním systémem, přežívá jich asi 10 %.

Tyto pak během několika týdnů rostou a pomnožují se, dokud je nepohltí makrofágy nebo se

nezničí apoptózou. Buněčná imunita vzniklá na základě tohoto procesu se vyvíjí během šesti

týdnů a doba jejího přetrvávání není známa, předpokládá se však, že je to nejméně 10—12 let.

Jedna studie prokázala až 75% protektivní efekt ještě 23 let po imunizaci ve věku 0—3

měsíců, což vede k závěru, že další přeočkování není nutné. Ochranný účinek BCG vakcíny

se může lišit v různých geografických oblastech a u různé věkové populace. Tato variabilita

se přisuzuje genetickým dispozicím, nutriční deficienci v rozvojových zemích, předchozímu

nebo současnému parazitárnímu onemocnění nebo různorodosti virulentních

mykobakteriálních kmenů TB.

43

7.4 Imunogenita a klinická protektivní účinnost

Nebylo jednoznačně prokázáno, že by některá z komerčních BCG vakcín zajišťovala

významně vyšší ochranu, každá BCG vakcína snižuje riziko těžké infekce v dětství

a především výskyt komplikovaných forem jako miliární TB a bazilární meningitidy (snížení

výskytu o 50—80 %). Údaje o incidenci TB v České republice v letech 2000—2007 potvrzují

až 93% účinnost BCG vakcíny vůči jakýmkoli formám TB u dětí do 13 let. Očkování snižuje

riziko plicní TB o 81,3 % a tuberkulózní lymfadenopatie o 79,3 %. U mladých lidí ve věku 13

—25 let přetrvává 81% ochranný účinek a není potvrzeno, že by k tomu přispívalo

přeočkování tuberkulin negativních dětí v 11 letech (dnes se považuje za zbytečné

a neprovádí se). Obecně platí, že ochrana proti tuberkulóze je nejvyšší u dětí, které byli

naočkovány po narození, pozdější vakcinace účinek snižuje. V dospělé populaci nebyl

ochranný efekt očkování proti onemocnění tuberkulózou prokázán, epidemiologické studie

však potvrdily jeho 43—62% ochranu vůči netuberkulózním mykobakteriózám, tzn. lepře

a pravděpodobně i malárii. Podle studií se rovněž předpokládá snížené riziko výskytu

alergických onemocnění, převážně astmatu, u naočkovaných novorozenců.

7.5 Kontraindikace

Očkování proti tuberkulóze je kontraindikováno osobám s jakoukoli formou poruchy

imunitního systému, jako je buněčná nebo kombinovaná imunodeficience, HIV pozitivita,

chronické onemocnění ledvin a jater, zánětlivé kožní onemocnění, generalizovaná forma

kožního ekzému a dermatózy, hemoblastóza a souběžná léčba kortikosteroidy

a imunosupresivy (týká se i novorozenců s rodinnou anamnézou primárního imunodeficitu).

U těchto osob může vakcinace vést k rozvoji diseminované formy TB vyvolané vakcinačními

mykobakteriemi, protože jejich oslabený imunitní systém si s nimi není schopný poradit.

Další kontraindikací je alergie na kteroukoli složku vakcíny a pozitivní tuberkulinová

zkouška. U dětí s akutním horečnatým onemocněním se s očkováním čeká ještě alespoň dva

týdny po úplném vyléčení. Pokud je porodní hmotnost novorozence nižší než 2,5 kg, vyčká se

s vakcinací na dosažení této minimální hmotnosti. Vzniknou-li po očkování komplikace, další

očkování toutéž vakcínou je kontraindikováno, dokud se nevyjasní jejich příčina.

44

Vzhledem k možnosti vzniku anafylaktického šoku je nutné očkovat pouze osoby s dobrým

zdravotním stavem. Objeví-li se závažnější postvakcinační nežádoucí účinky v podobě

abscesů, ulcerací, otoků lymfatických uzlin atp., je nutné podávat vhodné přípravky ke

zmírnění těchto projevů (antibiotické masti). Stav očkované osoby někdy může vyžadovat

i nutnost punkce nebo chirurgického zákroku.

7.6 Interakce

Po BCG vakcinaci je doporučeno vyčkat s dalším očkováním alespoň 12 týdnů, jinak stoupá

riziko vzniku druhotných komplikací BCG očkování, tzn. vzplanutí již zhojené reakce. Tato

reaktivace je pravděpodobně spojena s vakcínou proti hemofilovým nákazám typu b

a hepatitidě B, protože do roku 2000, kdy byla zavedena, se tyto komplikace nevyskytovaly

vůbec nebo jen výjimečně.

Vzhledem k vlastnímu účinku imunosupresiv se při jejich užívání BCG vakcinace odkládá

nejméně tři měsíce po ukončení léčby, protože by mohla být potlačena postvakcinační

imunitní odpověď. Stejný postup se volí i při léčbě antituberkulotiky.

Heterologními séry zvířecího původu se očkuje s odstupem 3—4 týdnů od ukončení léčby.

7.7 BCG ve zvláštních situacích

Žádné studie sice neprokázaly, zároveň ale ani nevyvrátily teratogenní účinky na plod, BCG

vakcinace se tudíž během těhotenství nedoporučuje. Je-li nutné těhotnou ženu naočkovat, pak

lékař musí zvážit poměr rizika a prospěchu očkování a vyčká do třetího trimestru. Laktace

kontraindikací není.

Existuje negativní vztah mezi HIV pozitivitou a BCG očkováním, a to ve smyslu snížení

ochranného účinku očkování u HIV pozitivních dětí a vzniku BCGitidy u dospělých

očkovaných proti tuberkulóze v dětství se získanou HIV pozitivitou. Ačkoli pozitivní

tuberkulinová sensitivita není jednoznačným ukazatelem postvakcinační ochrany, u HIV

pozitivních dětí byla kožní reakce na tuberkulin minimálně čtyřikrát menší než u dětí

zdravých, mimo to se u 76,9 % pozitivních kožní reakce neobjevila vůbec.

45

Vliv BCG vakcinace v dětství na rozvoj BCGitidy u HIV pozitivních se předpokládá, ačkoli

nebyl nikdy jednoznačně stanoven, a to bez ohledu na délku doby mezi očkováním a získanou

HIV pozitivitou (jsou popsány případy vzniku diseminované BCGitidy 30 let po BCG

vakcinaci). Světová zdravotnická organizace doporučuje očkovat pouze asymptomaticky HIV

pozitivní děti ve velmi rizikových oblastech, symptomaticky pozitivní děti ne.

7.8 Nežádoucí účinky

V dnešní době se ve vyspělých státech světa od plošné BCG vakcinace upouští především pro

její kolísavý a někdy nedostačující ochranný efekt a pro velké množství nežádoucích účinků,

které jsou hlášeny u 0,4 % očkovaných dětí a nejčastěji vznikají mezi 6—8 týdny od aplikace.

Jedná se především o reakce v místě vpichu, kde vzniká léze, která by se měla za normálních

okolností spontánně zhojit a do tří měsíců po očkování po ní zůstává nepatrná jizvička.

Mírnějšími nežádoucími projevy jsou puchýře o průměru 10—20 mm, abscesy, lupoidní

reakce, keloidní jizvy a regionální lymfadenitida. V závažnějších případech dochází ke vzniku

generalizované lymfadenitidy provázené tvorbou píštělí, k osteitidě, uveitidě nebo

i meningitidě. U naočkovaných novorozenců s imunodeficitem v buněčné složce imunity

může ve věku 4 měsíce až 2 roky vzácně dojít k BCGitidě, tedy ke generalizované infekci

BCG kmenem (proto je u těchto dětí BCG očkování kontraindikováno).

V současnosti jsou ve vývoji desítky nových vakcín, které by měly mít větší účinnost

a bezpečnost, v reálu se však doposud žádná nepodává.

46

Obrázek 10 Jizva po BCG vakcinaci

7.9 Situace v ČR

V bývalém Československu začalo plošné očkování proti tuberkulóze v roce 1953. Očkovali

se jak novorozenci, tak starší ročníky, aby se co nejrychleji dosáhlo proočkovanosti populace,

což výrazně přispělo ke zlepšení tehdejší situace u nás. Na počátku 60. let se přistoupilo

k systému očkování novorozenců a přeočkování dětí ve věku 11 let při negativním

tuberkulinovém testu. Tento systém vydržel až do roku 2009, s výjimkou let 1986—1994, kdy

některé české kraje očkovaly děti pouze dobrovolně, pro velký výskyt onemocnění

tuberkulózou a úmrtí neočkovaných dětí se však opětovně přistoupilo k plošnému očkování

i v těchto krajích. Roku 2009 se ukončilo plošné přeočkovávání tuberkulin negativních dětí

v 11 letech, protože všechny studie potvrdily jeho neúčinnost a dnes ho již žádná

z evropských zemí neprovádí. Vyhláškou č. 299/2010 Sb. s platností od 1. 11. 2010 se systém

vakcinace proti tuberkulóze v České republice zcela změnil, když se z plošné vakcinace

přešlo na selektivní vakcinaci rizikových dětí. Česká republika tak akceptovala doporučení

WHO udávající, že pro vysoké riziko a množství nežádoucích účinků spojených s BCG

vakcinací je plošná vakcinace vhodná pouze pro země s vysokou incidencí TB, což odpovídá

20/100 000 (ČR 6/100 000). Výhodou tohoto rozhodnutí je možnost posunout očkování

hexavakcínou, která chrání proti černému kašli, záškrtu, tetanu, dětské obrně, hepatitidě B

a hemofilovým nákazám typu b, již na 9. týden života dítěte. To má význam především při

ochraně proti černému kašli, na který u nás kvůli odsunu aplikace hexavakcíny zemřely po 30

letech tři neočkované děti. Další očkování, které je možno zahájit dříve, je očkování proti

rotavirům a pneumokokovým infekcím. Rozhodnutí o zrušení plošné BCG vakcinace má však

i mnoho odpůrců. Kritici hovoří o možnosti, že se nemoc vymkne kontrole především kvůli

velkému počtu přistěhovalců, kteří každoročně míří do České republiky a jsou hlavním

zdrojem nákazy. Nicméně například Rakousko plošně neočkuje již deset let a nemocných

nepřibylo. Dalšími možnými odpůrci nové vyhlášky jsou samotní rodiče dětí, kteří často BCG

vakcínu vyžadují po svých lékařích. Ti pak mají za úkol rodičům vysvětlit, že tuberkulózou se

není možné nakazit náhodným setkáním s infikovaným člověkem, ale že je pro přenos nutná

dlouhodobá expozice, proto běžné, nerizikové dítě nemá z vakcíny žádný užitek.

Za rizikové jsou považovány děti, jejichž rodič, oba rodiče, sourozenec nebo člen domácnosti

má aktivní TB, dále pak děti nebo člen stejné domácnosti, které se narodilo nebo souvisle

pobývá/pobývalo v zemi s vysokou incidencí TB (40/100 000 a víc) a děti, které se ocitly

v kontaktu s nemocným s tuberkulózou.

47

Indikaci očkování posuzuje lékař novorozeneckého oddělení na základě anamnestických

údajů poskytnutých rodiči. Údaje se dále poskytují praktickému lékaři pro děti a dorost

a příslušnému kalmetizačnímu pracovišti, kam je dítě indikované k BCG vakcinaci odesláno

zpravidla do jednoho měsíce. O samotné kalmetizaci pak rozhoduje pneumolog. U dítěte

v přímém kontaktu s epidemiologicky závažnou TB v rodině (matka) se dává přednost

chemoprofylaxi. (2, 4, 8, 9, 11)

48

Závěr

Cílem mé práce bylo shrnout dostupné informace o tuberkulóze a seznámit se současnou

situací této problematiky, především v oblasti diagnostiky, léčby a prevence. Úvodní kapitoly

se zabývají původcem onemocnění, Mycobacterium tuberculosis, pohledem na tuberkulózu

jako na nemoc včetně jejích forem a incidencí onemocnění ve světě i u nás. Hlavní část práce

jsem věnovala popisu diagnostických metod a možnostem léčby, dále pak historii

a přítomnosti BCG vakcinace a přechodu z plošného očkování novorozenců v České

republice na výběrové kvůli velkému množství nežádoucích účinků a poměrně nízkému

ochrannému efektu. Vzhledem k tomu, že je situace v České republice velmi příznivá

a incidence tuberkulózy je u nás trvale nízká, což poukazuje na dobrý systém léčby, nevidím

tento krok jako chybný a očkování tedy má smysl jen u rizikových občanů, kteří jsou ohroženi

trvalou expozicí nákaze. Větší pozornost je třeba věnovat hlavně narůstající imigraci ze zemí

s nízkou životní úrovní, tedy i s větší incidencí tuberkulózy, která by tuto příznivou situaci

mohla do budoucna nebezpečně zvrátit.

49

Seznam obrázků

Obrázek 1 Mycobacterium tuberculosis ................................................................................................16Obrázek 2 Granulom .............................................................................................................................20Obrázek 3 RTG hrudníku pacienta s miliární TB a sekundárním imunodeficitem ...............................26Obrázek 4 Kolonie M. tuberculosis na vaječné půdě Löwenstein – Jensen .........................................28Obrázek 5 Isoniazid ...............................................................................................................................34Obrázek 6 Rifampicin ............................................................................................................................35Obrázek 7 Pyrazinamid .........................................................................................................................36Obrázek 8 Streptomycin ........................................................................................................................37Obrázek 9 Ethambutol ...........................................................................................................................37Obrázek 10 Jizva po BCG vakcinaci......................................................................................................47

50

Seznam použité literatury a zdrojů informací

1) Amplifikace DNA pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). In: Biologie.upol.cz [online].

2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z: http://biologie.upol.cz/metody/Amplifikace%20pomoci

%20PCR.htm

2) Bacillus Calmette–Guérin. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA):

Wikimedia Foundation, 2001 [cit. 2012-11-27]. Dostupné z:

http://en.wikipedia.org/wiki/Bacillus_Calmette%E2%80%93Gu%C3%A9rin

3) BEDNÁŘ, Marek, Věra FRAŇKOVÁ, Jiří SCHINDLER, Andrej SOUČEK a Jiří

VÁVRA. Lékařská mikrobiologie: Bakteriologie, virologie, parazitologie. Praha: Triton,

1996. ISBN 80-238-0297-6.

4) Česko zrušilo plošné očkování dětí proti TBC, riziko nákazy je prý minimální. In: 

novinky.cz/ [online]. 2011 [cit. 2012-11-27]. Dostupné z:

http://www.novinky.cz/zena/deti/239441-cesko-zrusilo-plosne-ockovani-deti-proti-tbc-riziko-

nakazy-je-pry-minimalni.html

5) Fluorescenční mikroskopie. In: Biologie.upol.cz [online]. 2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:

http://biologie.upol.cz/mikroskopie/fluorescencni%20mikroskopie.htm

6) Fluorescenční mikroskopie: Luminiscence, fluorescence, fosforescence a fluorochrom.

In: Acta Universitatis Carolinae[online]. Praha: Universita Karlova, 2010 [cit. 2013-03-13].

Dostupné z:

http://web.natur.cuni.cz/~parazit/parpages/mikroskopickatechnika/fluorescencni.htm

7) Chemoprofylaxe onemocnění tuberkulózou u dětí v České republice.

In: Pneumologie.cz [online]. 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:

http://webcache.googleusercontent.com/search?

q=cache:zpF9HKfNFQIJ:www.pneumologie.cz/odborne/doc/Chemoprofylaxe%2520deti

%2520-%2520finalni%2520verze.doc+chemoprofylaxe+tuberkuloza&hl=cs&gl=cz

8) J., Veronika. Zrušení plošného očkování proti tuberkulóze umožnilo další důležité změny v

dětském očkování. In: chytrazena.cz/ [online]. 2011 [cit. 2012-11-27]. Dostupné z:

http://www.chytrazena.cz/zruseni-plosneho-ockovani-proti-tuberkuloze-umoznilo-dalsi-

dulezite-zmeny-v-detskem-ockovani-13352.html51

9) KOLEK, Vítězslav, Viktor KAŠÁK a Martina VAŠÁKOVÁ a kol. Pneumologie. Praha:

Maxdorf, 2011. ISBN 978-80-7345-255-1.

10) Lepra. In: Nemoci.vitalon.cz [online]. 2012 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:

http://nemoci.vitalion.cz/lepra/

11) PETRÁŠ, Marek a Ivana K LESNÁ. Manuál očkování 2010. 3. vyd. Praha: M. Petráš, 2010,

650 s. ISBN 978-802-5454-190.

12) POKORNÝ, Antonín, Zdeněk MERTA a František SALAJKA. Tuberkulóza. 1. vyd. Brno:

Masarykova univerzita, 1998, 54 s. ISBN 80-210-1851-8.

13) Polymerázová řetězová reakce. In: Wikiskripta.eu [online]. 2008 [cit. 2013-03-13]. Dostupné

z: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Polymer%C3%A1zov%C3%A1_%C5%99et

%C4%9Bzov%C3%A1_reakce

14) RAJECOVÁ. Súčasný pohľad na otázniky v liečbe tuberkulózy. Klinická farmakologie a

farmacie. 2003, č. 1. Dostupné z: http://www.klinickafarmakologie.cz/pdfs/far/2003/01/06.pdf

15) ROŽÁNEK, Pavel a Vladimír MOLNÁR. Tuberkulóza a mykobakteriózy dnes. Praha:

Karolinum, 1994. ISBN 80-7066-944-6.

16) SMÍŠEK, Jan. Základy barvení a mikroskopie v mikrobiologii.

In: Mikrobiologie.unas.cz [online]. 2009 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:

http://mikrobiologie.unas.cz/soubory/mikroskopie.pps

17) Souhrn údajů o přípravku. In: Sukl.cz: Státní ústav pro kontrolu léčiv [online]. 2010 [cit. 2013-

03-13]. Dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/download.php?

file=SPC113656.doc&type=spc&as=nidrazid-spc

18) Strepto-Fatol. In: Sukl.cz: Státní ústav pro kontrolu léčiv [online]. 2010 [cit. 2013-03-13].

Dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?kod=0125223

19) SURAL SPC. In: Sukl.cz: Státní ústav pro kontrolu léčiv [online]. 2013 [cit. 2013-03-13].

Dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/download.php?

file=SPC41385.pdf&type=spc&as=sural-spc.

20) ŠPÁSOVÁ, Irena, Zdeňka PARÁKOVÁ a Eva PRCHALOVÁ. Tuberkulóza, respirační

insuficience, karcinom plic, ošetřovatelství: Aktuality oboru TRN. Hradec Králové: Nucleus

HK, 2001. ISBN 80-86225-13-5.

52

21) Tuberkulóza - současný stav. In: Zdravi.e15.cz: Postgraduální medicína [online]. 2011 [cit.

2013-03-24]. Dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/tuberkuloza-

soucasny-stav-460138

22) Tuberkulóza (patologie). In: Wikiskripta.eu [online]. 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné

z: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Tuberkul

%C3%B3za_(patologie)#Tuberkul.C3.B3zn.C3.AD_uzl.C3.ADk_.28tuberkul.29

23) Tuberkulóza (pneumologie). In: Wikiskripta.eu [online]. 2001-2013 [cit. 2013-03-13].

Dostupné z: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Tuberkul%C3%B3za_(pneumologie)

24) Tuberkulóza a respirační nemoci [online]. 2011 [cit. 2013-03-13]. ISSN 1210-8685. Dostupné

z: http://www.uzis.cz/katalog/zdravotnicka-statistika/tuberkuloza-respiracni-nemoci

25) Tuberkulóza. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia

Foundation, 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z: http://cs.wikipedia.org/wiki/Tuberkul

%C3%B3za

26) Tuberkulóza. Web.practicus.eu [online]. 2008, č. 4 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:

http://web.practicus.eu/Documents/Practicus-04-2008/24-tuberkuloza.pdf

27) VOTAVA, Miroslav. Lékařská mikrobiologie obecná. 2., přepr. vyd. Brno: Neptun, 2005, 351

s. ISBN 80-868-5000-5.

28) Záněty plic. In: Sikluv-ustav-patologie.patologie.cz [online]. 2009-2013 [cit. 2013-03-13].

Dostupné z: www.sikluv-ustav-patologie.patologie.cz

53

Seznam použitých zdrojů obrázků

29) Atypické prezentace tuberkulózy u imunokompromitovaných nemocných.

In: Zdravi.e15.cz [online]. 2009 [cit. 2013-03-24]. Dostupné z:

http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/atypicke-prezentace-tuberkulozy-u-

imunokompromitovanych-nemocnyc-419307

30) Ethambutol. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia

Foundation, 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:

http://en.wikipedia.org/wiki/Ethambutol

31) File:Rifampicin.png. In: Wikimedia Commons [online]. 2009 [cit. 2013-03-25]. Dostupné z:

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Rifampicin.png

32) Isoniazid. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia

Foundation, 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z: http://en.wikipedia.org/wiki/Isoniazid

33) Kazuistiky idiopatických střevních zánětů. In: 1.lf1.cuni.cz [online]. 2009 [cit. 2013-03-25].

Dostupné z: http://www1.lf1.cuni.cz/~kocna/astra/nov-2t.htm

34) Mycobacterium tuberculosis. In: Redorbit.com [online]. 2002-2013 [cit. 2013-03-24].

Dostupné z: http://www.redorbit.com/education/reference_library/health_1/bacteria/

2584182/mycobacterium_tuberculosis/

35) Pathogen Life Cycle. In: Bio.davidson.edu [online]. 2007 [cit. 2013-03-24]. Dostupné z:

http://www.bio.davidson.edu/people/sosarafova/Assets/Bio307/emrivard/Pathogen%20Life

%20Cycle.html

36) Pyrazinamid. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia

Foundation, 2001-2013 [cit. 2013-03-13]. Dostupné z:

http://de.wikipedia.org/wiki/Pyrazinamid

37) Streptomycin. In: Ganfyd [online]. 2009 [cit. 2013-03-25]. Dostupné z:

http://www.ganfyd.org/index.php?title=Streptomycin

54