WHAT A R E WE T R Y I N G TO P R E V E N T - C O R O N A R Y ATHEROSCLEROSIS O R I S C H A E M I C H E A R T D I S E A S E ?

O l i v e r M F , U n i v e r s i t y o f E d i n b u r g h , G r e a t B r i t a i n .

The f o c u s t o d a y i s more on p r e v e n t i n g p r o g r e s - s i o n o f c o r o n a r y l e s i o n s o r h o p i n g t o i n d u c e t h e i r r e g r e s s i o n t h a n on p r e v e n t i n g t h e de- v e l o p m e n t o f m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n i n p a t i e n t s w i t h i n c i p i e n t i s c h a e m i a or sudden c a r d i a c d e a t h i n t h o s e who a r e p a r t i c u l a r l y p r o n e . Y e t i n t h e m a j o r i t y o f m i d d l e - a g e d a d u l t s c o r o n a r y a t h e r o s c l e r o s i s r e m a i n s c l i n i c a l l y o c c u l t ; and t h e i n f l u e n c e s l e a d i n g t o t h e d e v e l o p m e n t o f c o r o n a r y a t h e r o s c l e r o s i s , p a r t i c u l a r l y t h e p r e s e n c e o f a t h e r o g e n i c l i p o p r o t e i n s , a r e q u i t e d i f f e r e n t f r o m t h o s e w h i c h a c t u a l l y p r e c i p i t a t e one o f t h e c l i n i c a l synd romes o f i s c h a e m i c h e a r t d i s e a s e , s u c h a s an a c u t e i n t r a v a s c u l a r t h r o m b o s i s o r a c u t e m e t a b o l i c d i s e q u i l i b r i u m i n t h e m y o c a r d i u m . I t s h o u l d n o t be e x p e c t e d , t h e r e f o r e , t h a t p r e v e n t i o n o r t h e r a p y a i m e d a t r e d u c i n g c o r o n a r y a t h e r o - s c l e r o s i s w i l l n e c e s s a r i l y i n f l u e n c e t h e i n - c i d e n c e o f any o r a l l o f t h e c l i n i c a l s y n - d romes. Whi 1 e b o t h a p p r o a c e s a r e d e s i r a b l e, t h e i n v e s t m e n t o f r e s o u r c e s a n d t h e y i e l d f r o m e a c h i s v e r y d i f f e r e n t .

The s e n s i t i v i t y and s p e c i f i c i t y w i t h w h i c h we a r e a b l e t o p r e d i c t t h e p r e s e n c e o f s e v e r e a n d p o t e n t i a l l y o c c l u s i v e a t h e r o s c l e r o s i s a r e so b a d t h a t i n t e r v e n t i o n w o u l d h a v e t o b e d i r e c t - e d t o a m a j o r i t y o f i n d i v i d u a l s who w i l l n e v e r d e v e l o p c l i n i c a l synd romes . I t i s a r g u e d , o f c o u r s e , t h a t p r o v i d e d we r e d u c e t h e d e g r e e o f c o r o n a r y a t h e r o s c l e r o s i s , t h e n t h e c l i n i c a l synd romes w i l l a l s o r e d u c e i n i n c i d e n c e b u t t h i s p r e s u p p o s e s t h a t we know how t o i n t e r v e n e t o p r e v e n t p r o g r e s s i o n and t h a t i t i s p r a c t - i c a l l y t o do s o . Too much w e i g h t has p r o b a b l y been p u t on r e g r e s s i o n o f e x p e r i m e n t a l l y - i n - d u c e d c h o l e s t e r o l - r i c h l e s i o n s i n a n i m a l s , s i n c e t h e c i r c u m s t a n c e s o f t h e i r i n d u c t i o n and r e g r e s s i o n a r e a r t i f i c i a l a n d c o l l a g e n p r o - 1 i f e r a t i o n does n o t r e g r e s s c o m m e n s u r a t e l y w i t h a t h e r o m a t o u s l e s i o n s . N e v e r t h e l e s s , en -

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c o u r a g i n g r e s u l t s a r e e m e r g i n g f r o m a n g i o - g r a p h i c s t u d i e s o f t h e e f f e c t s o f c h o l e s t e r o l l o w e r i n g r e g i m e s o n e a r l y f e m o r a l a r t e r i a l l e s i o n s a n d f r o m t w o u n c o n t r o l l e d t r i a l s o f c o r o n a r y a t h e r o m a r e g r e s s i o n .

B u t p r o p e r e v a l u a t i o n o f t h i s r e s e a r c h m u s t d e p e n d on t h r e e d i f f e r e n t d e v e l o p m e n t ( 1 ) e x - t e n s i o n o f t h e p i l o t c l i n i c a l t r i a l s i n t o a r a n d o m c o n t r o l d e s i g n w i t h t h e u s e o f new t e c h n i q u e s o f i m a g e i d e n t i f i c a t i o n a n d t h e i r q u a n t i f i c a - t i o n ( 2 ) s t u d i e s o f l a r g e r n u m b e r s a n d n o t j u s t t h o s e w i t h h y p e r c h o l e s t e r o l a e m i a a n d ( 3 ) m o s t i m p o r t a n t o f a l l , e s t a b l i s h m e n t o f s o u n d d a t a a n d e x p e c t e d n a t u r a l p r o g r e s s i o n a n d r e g r e s s i o n o f l e s i o n s . T h e e c o n o m i c s o f i n t e r - v e n t i o n a g a i n s t c o r o n a r y a t h e r o m a w i l l b e o u t l i n e d .

T h e c a s e o f r e d u c i n g t h e i n c i d e n c e o f i s c h - a e m i c h e a r t d i s e a s e a s a r e s u l t o f l o w e r i n g r a i s e d s e r u m c h o l e s t e r o l l e v e l s i s s t r o n g l y s u p p o r t e d b y e p i d e m i o l o g i c a l , e x p e r i m e n t a l a n d m e t a b o l i c s t u d i e s b u t , s o f a r a s c l i n i c a l t r i a l s a r e c o n c e r n e d , t h e e v i d e n c e i s r e - m a r k a b l y w e a k . The a p p r o p r i a t e d i e t t r i a l s h a v e n o t b e e n c o n d u c t e d b u t t h e e v i d e n c e t h a t a n a n i o n - e x c h a n g e r e s i n g i v e n t o v e r y h y p e r - c h o l e s t e r o l a e m i c i n d i v i d u a l s r e d u c e s t h e i n - c i d e n c e o f i s c h a e m i c h e a r t d i s e a s e i s m o d e r - a t e l y i m p r e s s i v e . T h e r e a r e w o r r i e s , h o w e v e r , a s m o s t o f t h e c l i n i c a l t r i a l s i n w h i c h h y p e r c h o l e s t e r o l a e m i a h a s b e e n r e d u c e d by d i f f e r e n t means h a v e l e a d t o a c o n c u r r e n t i n - c r e a s e i n n o n - c a r d i a c m o r t a l i t y o f t h e same o r d e r o f m a g n i t u d e a s t h e d e c r e a s e i n c a r d i a c m o r t a l i t y , a1 t h o u g h m o r b i d i t y f r o m i s c h a e m i c h e a r t d i s e a s e h a s b e e n m o r e f a v o u r a b l y e f f e c t - e d . T h e s e e m e r g i n g a d v e r s e f i n d i n g s r a i s e i m - p o r t a n t q u e s t i o n s c o n c e r n i n g t h e p a u c i t y o f m o n i t o r i n g o f t h e i n c i d e n c e o f c o m m o n l y o c c u r - r i n g d i s e a s e s - p a r t i c u l a r l y when d r u g s a r e u s e d f o r p r i m a r y p r e v e n t i o n .

An a r e a w h i c h h a s b e e n u n d e r s t u d i e d i s t h e r e l a t i o n s h i p o f i n t r a v a s c u l a r t h r o m b o s i s . t o t h e d e v e l o p m e n t o f t h e c l i n i c a l s y n d r o m e s o f i s c h a e m i c h e a r t d i s e a s e . A g a i n , t h e s e n s i t i v i -

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t y a n d s p e c i f i c i t y o f a n y o f t h e i n d i c e s o f t h r o m b o g e n e s i s a r e s o p o o r i n r e l a t i o n t o a s u b s e q u e n t c l i n i c a l e v e n t t h a t i n t e r v e n t i o n c a n n o t y e t b e r e l a t e d t o i n d i v i d u a l s p a r t i - c u l a r l y a t r i s k . One o f t h e m o s t i m p o r t a n t a r e a s f o r p r e v e n t i o n o f i s h a e m i c h e a r t d i s e a s e a n d r e s e a r c h i n v e s t m e n t i s t h e i d e n t i f i c a t i o n o f i n d i v i d u a l s p r o n e t o i n t r a v a s c u l a r t h r o m - b o s i s a n d t h e e s t a b l i s h m e n t o f a p p r o p r i a t e c l i n i c a l t r i a l s t o a s s e s s t h e v a l u e o f i n t e r v e n t i on.

A n o t h e r u n d e r s t u d i e d a r e a i n r e l a t i o n t o a c u t e c l i n i c a l e v e n t s i s t h e m e t a b o l i s m o f t h e i s c h a e m i c m y o c a r d i u m . A t r a n s i e n t c o r o n a r y o c c l u s i o n , e i t h e r o n t h e b a s i s o f i n t r a - v a s c u l a r t h r o m b o s i s o r spasm, may h a v e 1 i t t l e e f f e c t i n many i n d i v i d u a l s w i t h n o r m a l m e t a - b o l i s m w h i l e i t may p r o d u c e a l e t h a l a r r h y t h - m i a i n t h o s e w i t h p r o f o u n d m e t a b o l i c d i s - e q u i l i b r i u m i n r e g i o n a l l y i s c h a e m i c a r e a s o f t h e m y o c a r d i u m . T h u s , a l o w g l u c o s l f a t t y a c i d r a t i o h a s b e e n shown t o i m p a i r m y o c a r d i a l f u n c t i o n a n d make t h e i s c h a e m i c m y o c a r d i u m p r o n e t o a r r h y t h m i a s . T h e r e a r e s o many r e - l a t i v e l y i n d e p e n d e n t m e c h a n i s m s l e a d i n g t o l e t h a l v e n t r i c u l a r f i b r i l l a t i o n t h a t i t i s u n l i k e l y t h a t i n t e r v e n t i o n a g a i n s t a n y o n e o f t h e s e w i l l r e d u c e t h e i n c i d e n c e o f s u d d e n c a r d i a c d e a t h s i g n i f i c a n t l y .

T h e s e a r e some o f t h e r e a s o n s why i t i s i m - p o r t a n t t o a s k t h i s q u e s t i o n - w h a t a r e we t r y i n g t o p r e v e n t ?

F i n a l l y , t h e f a c t s c u r r e n t l y a v a i l a b l e d o n o t p r o v i d e p r o o f t h a t r e d u c t i o n o f d i e t a r y f a t o r a n y o t h e r n g e i n 1 i f e s t y l e w i 1 1 n e c e s s a r i l y b e a s s o c i a t e d w i t h t h e r e d u c t i y i n t h e i n c i - d e n c e o f i s c h a e m i c h e a r t d i s e a s e . We s h o u l d n o t a l l o w o u r s e l v e s t o b e c o e r c e d b e y o n d t h e s e f a c t s i n t o w i s h f u l t h i n k i n g ! P e r h a p s t h e n , t h e m o s t i m p o r t a n t i n v e s t m e n t f o r r e s e a r c h r e - s o u r c e s a n d f o r t h e c o m m u n i t y i s t o i m p r o v e o u r m e t h o d s o f i d e n t i f y i n g t h o s e a t h i g h r i s k f o r i n c i p i e n t m y o c a r d i a l i s c h a e m i a a n d i n t r a - v a s c u l a r t h r o m b o s i s , a n d t o i n i t i a t e f o r m a l t e s t i n g o f v a r i o u s means o f p r e v e n t i n g t h e m f r o m o c c u r r i n g .

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