1

WHO PACKAGE INSERT

2

1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT FluLaval™, suspension for injection Influenza vaccine (split virion, inactivated) 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION FluLaval™ is an inactivated influenza vaccine (split virion), containing antigens (propagated in embryonated eggs) equivalent to the following types and subtypes: A/California/7/2009 (H1N1)-like strain: A/California/7/2009 X-179A; A/Texas/50/2012 (H3N2)-like strain: A/Texas/50/2012 X-223A; B/Massachusetts/2/2012-like strain: B/Massachusetts/2/2012 BX-51B. This vaccine complies with the WHO recommended strains (Northern Hemisphere) for the season 2013/2014. Each 0.5 ml vaccine dose (FluLaval™) contains 15 µg haemagglutinin of each of the recommended strains. FluLaval™ meets the WHO requirements for biological substances and influenza vaccines and the US Pharmacopoeia requirements for influenza vaccines. 3. PHARMACEUTICAL FORM Suspension for injection. FluLaval™ is a colourless to slightly opalescent suspension, which may sediment slightly. 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic indications FluLaval™ is indicated for active immunisation of adults from 18 years of age against influenza disease caused by influenza virus types A and B contained in the vaccine. FluLaval™ should be administered before the beginning of the influenza season or as required by the epidemiological situation. Vaccination should be repeated every year with vaccine of updated antigen composition. 4.2 Posology and method of administration FluLaval™ should be administered as a single 0.5 ml injection by the intramuscular route preferably into the deltoid muscle of the upper arm. 4.3 Contraindications FluLaval™ should not be administered to subjects with known hypersensitivity to the active substances, to any of the excipients or to any of the residues such as egg proteins and formaldehyde. FluLaval™ should not be administered to subjects with known hypersensitivity reaction after previous administration of influenza vaccines.

3

4.4 Special warnings and precautions for use It is good clinical practice to precede vaccination by a review of the medical history (especially with regard to previous vaccination and possible occurrence of undesirable events) and a clinical examination. As with all injectable vaccines, appropriate medical treatment and supervision should always be readily available in case of an anaphylactic event following the administration of the vaccine. As with other vaccines, vaccination with FluLaval™ should be postponed in subjects suffering from an acute severe febrile illness. The presence of a minor infection, such as a cold, should not result in the deferral of vaccination. It may be expected that in patients receiving immunosuppressive treatment or patients with immunodeficiency, an adequate immune response may not be elicited. FluLaval™ is not effective against all possible strains of influenza virus. FluLaval™ is intended to provide protection against those strains of virus from which the vaccine is prepared and to closely related strains. As with any vaccine, a protective immune response may not be elicited in all vaccinees. FluLaval™ should under no circumstances be administered intravascularly. As with other vaccines administered intramuscularly, FluLaval™ should be given with caution to individuals with thrombocytopenia or any coagulation disorder since bleeding may occur following an intramuscular administration to these subjects. Syncope (fainting) can occur following, or even before, any vaccination as a psychogenic response to the needle injection. It is important that procedures are in place to avoid injury from faints. 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction No interaction studies have been performed. If FluLaval™ is to be given at the same time as another injectable vaccine, the vaccines should always be administered at different injection sites. False positive ELISA serologic tests for HIV-1, Hepatitis C, and especially HTLV-1 may occur following influenza vaccination. These transient false-positive results may be due to cross-reactive IgM elicited by the vaccine. For this reason, a definitive diagnosis of HIV-1, Hepatitis C, or HTLV-1 infection requires a positive result from a virus-specific confirmatory test (e.g,Western Blot or immunoblot). 4.6 Pregnancy and lactation Pregnancy The WHO have indicated that inactivated influenza vaccines should be used in all stages of pregnancy. As with any influenza inactivated vaccine, FluLaval™ is not be expected to harm a developing foetus, however, adequate human data on the use of FluLaval™ during pregnancy are not available. Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to reproductive and developmental toxicity.

4

FluLaval™ should be used during pregnancy only on the advice of a healthcare professional, based on consideration of the benefits and risks to the mother and the foetus. Lactation The safety of FluLaval™ when administered to breastfeeding women has not been evaluated. It is unknown whether FluLaval™ is excreted in human breast milk. FluLaval™ should only be used during breast-feeding when the possible advantages outweigh the potential risks. 4.7 Effects on ability to drive and use machines The vaccine is unlikely to produce an effect on the ability to drive and use machines. 4.8 Undesirable effects Clinical trials The safety profile presented below is based on data from clinical trials. Adverse reactions considered as being at least possibly related to vaccination have been categorised by frequency as follows: Very common (≥1/10) Common (≥1/100 to <1/10) Uncommon (≥1/1,000 to <1/100) Rare (≥1/10,000 to <1/1,000) Very rare (<1/10,000) Infections and infestations Uncommon: upper respiratory infection Nervous system disorders Very common: headache Uncommon: dizziness Eye disorders Common: reddened eyes Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common: pharyngolaryngeal pain, sore throat*, cough* Gastrointestinal disorders Uncommon: nausea Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon: facial swelling* Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common: myalgia Common: arthralgia General disorders and administration site conditions Very common: pain and redness at the injection site, fatigue Common: swelling at the injection site, fever, malaise, chills, chest tightness

5

*These symptoms can be associated to the oculorespiratory syndrome (ORS). ORS consists of the following signs and symptoms: bilateral red eyes and/or respiratory symptoms (cough, wheeze, chest tightness, difficulty breathing, difficulty swallowing, hoarseness or sore throat) and/or facial swelling. Although not explicitly identified as ORS during the clinical trials, these symptoms were solicited to detect possible cases of that syndrome. Post-marketing surveillance: Immune system disorders Allergic reactions including anaphylactic and anaphylactoid reactions Nervous system disorders Rare: Guillain-Barré syndrome* *Spontaneous reports of Guillain-Barré syndrome have been received following vaccination with FluLaval; however, a causal association between vaccination and Guillain-Barré syndrome has not been established. Skin and subcutaneous tissue disorders Angioedema, urticaria 4.9 Overdose Insufficient data are available 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1 Pharmacodynamic properties Pharmaco-therapeutic group: viral vaccines, ATC code: J07BB02 FluLaval™ provides active immunisation against 3 influenza virus strains contained in the vaccine. Annual vaccination is necessary because immunity wanes during the year after vaccination, and because the antigens displayed on the surface of influenza virus strains, which are the targets of the protective immune response, may change from year to year – a process called antigenic drift. Although multiple immune mechanisms, including cellular immunity, may contribute to vaccine-induced protection against influenza, the humoral component of the immune response, in particular antibodies against virus hemagglutinin (HA) and neuraminidase antigens is best understood. Specific levels of vaccine-induced HAI antibodies that protect against naturally occurring influenza disease have not been established in randomised, controlled trials. Nonetheless, in human challenge studies, HAI antibody titers of ≥ 1:40 have been associated with reductions in influenza illness. In addition, HAI antibody responses are used as a measure of vaccine activity. The effectiveness of inactivated influenza vaccines is influenced by the age and immunocompetence of the vaccine recipient and the degree of similarity between the virus strains used to prepare the vaccines and those circulating in the population. Six clinical studies in adults were performed in the United States and Canada to assess at Day 21 the anti-HA seroconversion rate (4-fold rise in reciprocal titer or change from undetectable [< 10] to a reciprocal titer of ≥ 40), the seroprotection rate (Day 21 reciprocal titer of ≥ 40) and Geometric mean fold rise (GMFR) in titer. Subjects aged 18-60 years and over 60 years of age who received a single dose of FluLaval were evaluated (per protocol cohort). Seroprotection and seroconversion rates were as follows:

6

Adults 18 to 60 years of age % of subjects (95% confidence interval)

FluLaval N = 1556

HAI titers ≥ 40 against: Post-vaccination A/H1N1 97.0 (96.0;97.7) A/H3N2 97.0 (96.3;97.9) B 71.0 (69.0;73.5) Seroconversion to: A/H1N1 79.0 (77.2;81.2) A/H3N2 84.0 (82.2;85.9) B 64.0 (61.4;66.1)

Adults >60 years of age % of subjects (95% confidence interval) FluLaval

N = 609 HAI titers ≥ 40 against: Post-vaccination A/H1N1 91.0 (89.1;93.5) A/H3N2 95.0 (93.0;96.5) B 76.0 (73.0;79.7) Seroconversion to: A/H1N1 32.0 (27.8;35.2) A/H3N2 77.0 (73.5;80.2) B 47.0 (42.7;50.6) 5.2 Pharmacokinetic properties Evaluation of pharmacokinetic properties is not required for vaccines. 5.3 Preclinical safety data Non-clinical data reveal no special hazards for humans based on conventional studies of acute toxicity, local tolerance, repeated dose toxicity and reproductive/developmental toxicity. 6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of excipients Sodium chloride, potassium chloride, sodium phosphate dibasic heptahydrate, potassium phosphate monobasic, thiomersal and water for injections 6.2 Incompatibilities In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products. 6.3 Shelf life The expiry date of the vaccine is indicated on the label and packaging. 6.4 Special precautions for storage Store at +2°C to +8°C (in a refrigerator). Do not freeze. Store in the original packaging in order to protect from light.

7

6.5 Nature and contents of container 5 ml of suspension in a vial (type I glass) for 10 doses – pack size of 1 6.6 Special precautions for disposal and other handling FluLaval™ is a colourless to slightly opalescent suspension, which may sediment slightly. The content of the vial should be inspected visually both before and after shaking for any foreign particulate matter and/or abnormal physical appearance prior to administration. In the event of either being observed, discard the vaccine. Multidose vials of FluLaval™ from which one or more doses of vaccine have been removed during an immunization session may be used in subsequent immunization sessions for up to a maximum of 4 weeks, provided that all of the following conditions are met (as described in the WHO policy statement: The use of opened multidose vials in subsequent immunization sessions. WHO/V&B/00.09): – The expiry date has not passed; – The vaccines are stored under appropriate cold chain conditions; – The vaccine vial septum has not been submerged in water; – Aseptic technique has been used to withdraw all doses; – The vaccine vial monitor (VVM), if attached, has not reached the discard point. A separate sterile syringe and needle should be used for each injection to prevent transmission of infectious agents from one person to another. Needles should be disposed of properly and should not be recapped. Any unused product of waste material should be disposed of in accordance with local requirements. FluLaval is a trademark of the GlaxoSmithKline group of companies. WHO Package Insert Version number: [GDS07/WHO Insert02] / Date of issue: [9/07/2013] [2013] GlaxoSmithKline Group of Companies Manufacturer: ID Biomedical Corporation of Quebec d.b.a. GlaxoSmithKline Vaccines 2323 Boul. du Parc Technologique, Sainte-Foy, Quebec, Canada G1P 4R8 Tel: +418 650 0010 Fax: +418 650 0080

8

PROSPECTO DE LA OMS

9

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO FluLaval™, suspensión inyectable Vacuna antigripal (virus fraccionados, inactivados) 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA FluLaval™ es una vacuna antigripal inactivada (virus fraccionados), que contiene antígenos (propagados en huevos embrionados) equivalentes a los siguientes tipos y subtipos: Cepa de tipo A/California/7/2009 (H1N1): A/California/7/2009 X-179A; Cepa de tipo A/Texas/50/2012 (H3N2): A/Texas/50/2012 X-223A; Cepa de tipo B/Massachusetts/2/2012: B/Massachusetts/2/2012 BX-51B. Esta vacuna cumple con las cepas recomendadas por la OMS (hemisferio norte) para la temporada 2013/2014. Cada dosis de 0,5 ml de vacuna (FluLaval™) contiene 15 µg de hemaglutinina de cada una de las cepas recomendadas. FluLaval™ cumple con las normativas de la OMS en materia de sustancias biológicas y vacunas antigripales, así como con los requisitos de la Farmacopea de los EE. UU. relativos a vacunas antigripales. 3. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. FluLaval™ es una suspensión incolora, levemente opalescente, que puede sedimentarse ligeramente. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas FluLaval™ está indicada para la inmunización activa de adultos mayores de 18 años de edad contra la enfermedad gripal causada por los tipos A y B del virus de la gripe contenidos en la vacuna. FluLaval™ debe administrarse antes del comienzo de la temporada gripal o conforme lo exija por la situación epidemiológica. La vacunación debe repetirse todos los años con la vacuna de composición antigénica actualizada. 4.2 Posología y forma de administración FluLaval™ debe administrarse en una sola inyección de 0,5 ml por vía intramuscular, preferentemente en el músculo deltoides de la parte superior del brazo. 4.3 Contraindicaciones FluLaval™ no debe administrarse a sujetos con hipersensibilidad conocida a las sustancias activas, a alguno de los excipientes o a alguno de los residuos tales como proteínas de huevo y formaldehído que contiene.

10

FluLaval™ no debe administrarse a sujetos con reacción de hipersensibilidad conocida después de la administración previa de vacunas antigripales. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Según las buenas prácticas clínicas, la vacunación debe estar precedida por una revisión del historial médico (especialmente en lo que se refiere a vacunaciones previas y la posible incidencia de reacciones adversas) y por un examen médico. Al igual que con todas las vacunas inyectables, se debe contar siempre con un tratamiento médico apropiado y una supervisión inmediata en caso de que se produzca una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna. Al igual que con otras vacunas, debe posponerse la vacunación con FluLaval™ en sujetos que padezcan una enfermedad febril aguda severa. Si existe una infección menor, como un resfriado, no se debe aplazar la vacunación. Es posible que no se produzca una respuesta inmune adecuada en pacientes con inmunodeficiencia o que están recibiendo tratamiento inmunosupresor. FluLaval™ no es eficaz contra todas las posibles cepas del virus de la gripe. FluLaval™ está indicada para ofrecer protección frente a las cepas del virus con las que se prepara la vacuna, así como a cepas estrechamente relacionadas. Como sucede con cualquier vacuna, es posible que no se produzca una respuesta inmune protectora en todas las personas vacunadas. No debe administrarse FluLaval™ por vía intravenosa bajo ninguna circunstancia. Al igual que con otras vacunas de administración intramuscular, debe tenerse precaución al administrar FluLaval™ a individuos con trombocitopenia o con cualquier trastorno de la coagulación, ya que podrían producirse sangrados tras una administración intramuscular a estos sujetos. Pueden producirse síncopes (desmayos) después, o incluso antes, de cualquier vacunación como una respuesta sicogénica a la inyección. Es importante que se tengan implementados los procedimientos adecuados para evitar las lesiones por desmayos. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han llevado a cabo estudios de interacción. Si FluLaval™ se administrara al mismo tiempo que otra vacuna inyectable, las vacunas deberían siempre administrarse en lugares del cuerpo distintos. Es posible que las pruebas serológicas ELISA den un falso positivo para VIH-1, hepatitis C y, especialmente, para HTLV-1 tras la administración de la vacuna contra la gripe. Estos resultados de falso positivo transitorio pueden deberse a una reacción cruzada con la IgM provocada por la vacuna. Por este motivo, para ofrecer un diagnóstico definitivo de VHI-1, hepatitis C o HTLV-1 es necesario obtener un resultado positivo al realizar una prueba confirmatoria específica para los virus mencionados anteriormente (por ejemplo, Western Blot o inmunoelectrotransferencia). 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo La OMS ha indicado que las vacunas antigripales inactivadas deben aplicarse en todas las etapas del embarazo.

11

Como sucede con cualquier vacuna antigripal inactivada, no se prevé que FluLaval™ sea perjudicial para un feto en gestación; sin embargo, no hay datos adecuados disponibles sobre el uso de FluLaval™ durante el embarazo en seres humanos. Los estudios llevados a cabo en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos relacionados con la toxicidad en la reproducción y el desarrollo. FluLaval™ debe usarse durante el embarazo únicamente bajo el asesoramiento de un profesional sanitario, teniendo en cuenta los beneficios y riesgos para la madre y el feto. Lactancia No se ha evaluado la seguridad de FluLaval™ cuando se administra a mujeres en período de lactancia. Se desconoce si FluLaval™ se excreta en la leche materna. FluLaval™ puede usarse durante la lactancia únicamente cuando sea claramente necesario y las posibles ventajas superen los riesgos potenciales. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Es improbable que la vacuna produzca algún efecto en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas Ensayos clínicos El nivel de seguridad que se muestra a continuación se fundamenta en datos obtenidos de estudios clínicos. Las reacciones adversas que se consideran que están mínimamente relacionadas con la vacunación se han categorizado por frecuencia, tal como se muestra a continuación: Muy comunes (≥1/10) Comunes (≥1/100 a <1/10) Poco comunes (≥1/1.000 a <1/100) Extrañas (≥1/10.000 a <1/1.000) Muy extrañas (<1/10.000) Infecciones e infestaciones Poco comunes: infección en las vías respiratorias superiores Trastornos del sistema nervioso Muy comunes: cefalea Poco comunes: mareos Trastornos oculares Comunes: enrojecimiento de los ojos Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Comunes: dolor laringofaríngeo, dolor de garganta*, tos* Trastornos gastrointestinales Poco comunes: nauseas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

12

Poco comunes: hinchazón del rostro* Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy comunes: mialgias Comunes: artralgias Trastornos generales y condiciones del lugar en el que se efectúa la administración Muy comunes: dolor y enrojecimiento del lugar de la inyección, fatiga Comunes: hinchazón en el lugar de inyección, fiebre, malestar, escalofríos, opresión en el pecho *Estos síntomas pueden estar asociados con el síndrome oculorrespiratorio (SOR). El SOR presenta los siguientes signos y síntomas: enrojecimiento ocular bilateral o síntomas respiratorios (tos, sibilaciones, opresión pectoral, dificultad para respirar, dificultad para tragar, ronquera o dolor de garganta) o hinchazón facial. Si bien no se identificaron explícitamente síntomas de SOR durante los ensayos clínicos, se solicitó la notificación de estos síntomas para detectar posibles casos de dicho síndrome. Control posterior a la comercialización: Trastornos del sistema inmunológico Reacciones alérgicas, incluidas reacciones anafilácticas y anafilactoides Trastornos del sistema nervioso Extraños: Síndrome de Guillain-Barré* *Se han recibido informes espontáneos de casos del síndrome de Guillain-Barré posteriores a la vacunación con FluLaval™. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre la vacunación y este síndrome. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Angioedema, urticaria 4.9 Sobredosis No se dispone de datos suficientes. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: vacunas virales, código ATC: J07BB02 FluLaval™ proporciona inmunización activa contra 3 cepas del virus de la gripe contenidas en la vacuna. La vacunación anual es necesaria porque la inmunidad disminuye durante el año posterior a la vacunación, y también porque los antígenos que se muestran en la superficie de las cepas del virus de la gripe, que son el objetivo de la respuesta inmune protectora, pueden cambiar de año en año, un proceso que se denomina deriva antigénica. Aunque existen múltiples mecanismos inmunes, incluida la inmunidad celular, que pueden contribuir a la protección contra la gripe inducida por vacunación, el que mejor se entiende es el del componente humoral de la respuesta inmune, en especial el de los anticuerpos contra los antígenos del virus hemaglutinina (HA) y neuraminidasa. En ensayos clínicos aleatorios controlados, no se han establecido niveles específicos de anticuerpos HAI inducidos por la vacuna que protejan contra la enfermedad gripal natural. No obstante, en estudios llevados a cabo en seres humanos, los títulos de anticuerpos HAI ≥ 1:40 han estado asociados con reducciones de la enfermedad gripal. Además, las respuestas de los anticuerpos

13

HAI se emplean como medida ante la actividad de la vacuna. La efectividad de las vacunas antigripales inactivadas se ve afectada por la edad, la inmunocompetencia del receptor de la vacuna y el grado de similitud entre las cepas de virus utilizadas para preparar las vacunas y aquellas que circulan en la población. En los Estados Unidos y Canadá se han realizado seis estudios clínicos para evaluar en el día 21 el índice de seroconversión anti-HA (cuadruplicación del título recíproco o cambio en el título recíproco desde no detectable [<10] hasta ≥ 40), el índice de seroprotección (título recíproco ≥ 40 el día 21) y el aumento de la media geométrica (GMFR) en el título. Se evaluó a sujetos de 18 a 60 años y a sujetos mayores de 60 años que recibieron una dosis única de FluLaval (según la cohorte del protocolo). Los índices de seroprotección y seroconversión fueron los siguientes:

Adultos de 18 a 60 años Porcentaje de sujetos (intervalo de confianza del 95 %)

FluLaval N = 1556

Títulos HAI ≥ 40 frente a: Posvacunación A/H1N1 97,0 (96,0;97,7) A/H3N2 97,0 (96,3;97,9) B 71,0 (69,0;73,5) Seroconversión a: A/H1N1 79,0 (77,2;81,2) A/H3N2 84,0 (82,2;85,9) B 64,0 (61,4;66,1)

Adultos > 60 años Porcentaje de sujetos (intervalo de confianza del 95 %)

FluLaval N = 609

Títulos HAI ≥ 40 frente a: Posvacunación A/H1N1 91,0 (89,1;93,5) A/H3N2 95,0 (93,0;96,5) B 76,0 (73,0;79,7) Seroconversión a: A/H1N1 32,0 (27,8;35,2) A/H3N2 77,0 (73,5;80,2) B 47,0 (42,7;50,6) 5.2 Propiedades farmacocinéticas La evaluación de las propiedades farmacocinéticas no es necesaria para las vacunas. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Los datos no clínicos muestran que no existen riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre toxicidad aguda, tolerancia local, toxicidad de dosis repetidas, toxicidad en la reproducción/el desarrollo y farmacología de seguridad.

14

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato sódico dibásico heptahidratado, fosfato potásico monobásico, tiomersal y agua para inyecciones. 6.2 Incompatibilidades A falta de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con ningún otro producto farmacéutico. 6.3 Plazo de validez La fecha de caducidad de la vacuna aparece en la etiqueta y en el envase. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar a una temperatura de +2 °C a +8 °C (en una nevera). Evitar congelación. Conservar en el envase original para proteger el producto de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del envase 5 ml de suspensión en un vial (vidrio de tipo I) de 10 dosis (tamaño de envase 1) 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones FluLaval™ es una suspensión incolora, levemente opalescente, que puede sedimentarse ligeramente. El vial debe agitarse y debe examinarse visualmente antes y después para detectar la presencia de cualquier materia extraña en forma de partículas o variación en el aspecto físico antes de la administración. En caso de que se observe cualquiera de las mencionadas anteriormente, se debe desechar la vacuna. Se deben utilizar viales multidosis de FluLaval™ de las que se hayan eliminado una o más dosis de vacuna durante una sesión de inmunización en sesiones de inmunización posteriores durante un máximo de 4 semanas, siempre que se cumplan todas las condiciones que se especifican a continuación (tal como se detalla en la política de la OMS: Uso de viales multidosis abiertas en sesiones de inmunización posteriores. OMS/V&B/00,09): – La fecha de caducidad no haya vencido; – Las vacunas se conservan en condiciones de cadena de frío adecuadas; – No se haya sumergido en agua el cierre del vial de la vacuna; – Se haya utilizado una técnica ascética para extraer todas las dosis; – El sensor de control del vial de la vacuna (SVV), si se adjunta, no haya alcanzado el punto de

caducidad. Se debe utilizan una jeringa y una aguja esterilizadas individuales en cada inyección para evitar la transmisión de agentes infecciosos de un individuo a otro. Las agujas deben desecharse de manera adecuada y no se deben reutilizar. Los medicamentos no utilizados se deben desechar de conformidad con la normativa local. FluLaval es una marca comercial del grupo de empresas GlaxoSmithKline.

15

WHO Package Insert Version number: [GDS07/WHO Insert02] / Date of issue: [09/07/2013] [2013] GlaxoSmithKline Group of Companies Manufacturer: ID Biomedical Corporation of Quebec d.b.a. GlaxoSmithKline Vaccines 2323 Boul. du Parc Technologique, Sainte-Foy, Quebec, Canada G1P 4R8 Tel: +418 650 0010 Fax: +418 650 0080

16

NOTICE OMS

17

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT FluLaval™, suspension injectable Vaccin grippal (à virion fragmenté, inactif) 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE FluLaval™ est un vaccin grippal inactivé (à virion fragmenté) contenant des antigènes (cultivés sur œufs embryonnés) analogues aux types et sous-types suivants : Souche de type A/California/7/2009 (H1N1) : A/California/7/2009 NYMC X-179A ; Souche de type A/Texas/50/2012 (H3N2) : A/Texas/50/2012 X-223A ; Souche de type B/Massachusetts/2/2012 : B/Massachusetts/2/2012 BX-51B. Ce vaccin contient les souches recommandées par l’OMS pour la saison 2013/2014 (hémisphère Nord). Chaque dose de vaccin (FluLaval™) de 0,5 ml contient 15 μg d’hémagglutinine provenant de chacune des souches recommandées. FluLaval™ est conforme aux directives de l’OMS relatives à la conformité des produits biologiques et des vaccins grippaux, ainsi qu’aux exigences de la Pharmacopée américaine (US Pharmacopoeia) concernant les vaccins grippaux. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Suspension injectable. FluLaval™ est une suspension incolore ou légèrement opalescente, pouvant sédimenter légèrement. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques FluLaval™ est indiqué chez l’adulte à partir de 18 ans pour l’immunisation active contre la grippe due aux virus influenza de types A et B contenus dans le vaccin. FluLaval™ doit être administré avant le début de la saison grippale, ou selon ce que la situation épidémiologique exige. La vaccination doit être répétée chaque année avec un vaccin dont la composition antigénique a été actualisée. 4.2 Posologie et mode d’administration FluLaval™ doit être administré en une dose unique de 0,5 ml injectée par voie intramusculaire, de préférence dans la partie supérieure du bras, dans le muscle deltoïde. 4.3 Contre-indications FluLaval™ ne doit pas être administré à des sujets présentant des antécédents d’hypersensibilité aux substances actives, à l’un des excipients, ou à l’un des résidus du procédé de production tel que les protéines de l’œuf ou le formaldéhyde.

18

FluLaval™ ne doit pas être administré à des sujets ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à la suite d’une précédente administration de vaccin grippal. 4.4 Mises en garde et précautions d’emploi Conformément à la bonne pratique clinique, la vaccination doit être précédée d’un examen des antécédents médicaux (notamment en ce qui concerne les vaccinations antérieures et la survenue éventuelle d’événements indésirables) et d’un examen clinique. Comme pour tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d’un traitement médical approprié et d’assurer une surveillance en cas de survenue d’une réaction anaphylactique à la suite de l’administration du vaccin. Comme pour d’autres vaccins, la vaccination avec FluLaval™ doit être différée chez les sujets atteints d’un syndrome fébrile aigu sévère. La présence d’une infection bénigne, telle qu’un rhume, ne justifie pas le report de la vaccination. Il est possible qu’une réponse immunitaire adéquate puisse ne pas être obtenue chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou chez les patients immunodéprimés. FluLaval™ n’est pas efficace contre toutes les souches possibles du virus grippal. FluLaval™ est conçu pour offrir une protection contre les souches virales servant à la préparation du vaccin, ainsi que contre les souches étroitement apparentées. Comme pour tous les vaccins, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être induite chez tous les sujets vaccinés. FluLaval™ ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire. Comme pour les autres vaccins injectés par voie intramusculaire, FluLaval™ doit être administré avec précaution chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou d’autres troubles de la coagulation en raison du risque d’hémorragie après une injection intramusculaire chez ces sujets. Une syncope (évanouissement) peut survenir après, ou même avant toute vaccination en réponse psychogène à l’injection. Il est important que des précautions soient prises afin d’éviter une blessure en cas d’évanouissement. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Si l’administration simultanée de FluLaval™ et d’un autre vaccin injectable est jugée nécessaire, les deux vaccins seront toujours injectés à des sites d’inoculation distincts. Des réactions faussement positives au test sérologique ELISA pour le VIH-1, l’hépatite C, et particulièrement le HTLV-1 peuvent survenir suivant une vaccination contre la grippe. Ces réactions faussement positives et transitoires peuvent être dues à une réaction croisée aux IgM induites par la vaccination. Pour cette raison, un diagnostic d’infection au VIH-1, au HTLV-1, ou d’hépatite C doit être confirmé par un résultat positif du test de confirmation spécifique au virus (par ex. test Western Blot ou immunoblot).

19

4.6 Grossesse et allaitement Grossesse L’OMS a indiqué que des vaccins grippaux inactivés devraient être utilisés à tous les stades de la grossesse. Comme avec tout vaccin grippal inactivé, FluLaval™ ne devrait pas avoir d’effets délétères sur le fœtus en développement ; cependant, il n’existe pas de données suffisamment pertinentes chez l'homme concernant l'utilisation de FluLaval™ pendant la grossesse. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction et le développement . FluLaval™ ne doit être utilisé pendant la grossesse que sur avis médical en tenant compte des bénéfices et des risques pour la mère et le fœtus. Allaitement La sécurité de FluLaval™ administré pendant l’allaitement n’a pas été évaluée. On ne sait pas si FluLaval™ est excrété dans le lait maternel. FluLaval™ ne doit être utilisé durant l’allaitement que si les bénéfices possibles sont supérieurs aux risques potentiels. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Il est peu probable que le vaccin puisse influencer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Essais cliniques Le profil de sécurité présenté ci-dessous est basé sur des données provenant d’essais cliniques. Les réactions indésirables considérées comme au moins potentiellement liées au vaccin sont présentées selon par fréquence, comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) Très rare (< 1/10 000) Infections et infestations Peu fréquent : infection des voies respiratoires supérieures Affections du système nerveux Très fréquent : céphalées Peu fréquent : étourdissements Affections oculaires Fréquent : conjonctivite

20

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : douleur pharyngo-laryngée, maux de gorge*, toux* Affections gastro-intestinales Peu fréquent : nausées Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent : œdème de la face* Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent : myalgies Fréquent : arthralgies Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent : douleur et érythème au point d’injection, fatigue Fréquent : œdème au point d’injection, fièvre, malaise général, frissons, oppression thoracique * Ces symptômes peuvent être associés au syndrome oculo-respiratoire (SOR). Le SOR se manifeste par les signes et symptômes suivants : conjonctivite bilatérale et/ou symptômes respiratoires (toux, sifflement respiratoire, oppression thoracique, difficultés pour respirer, difficultés pour déglutir, enrouement ou mal de gorge) et/ou œdème de la face. Bien qu’ils n’aient pas été identifiés explicitement comme SOR au cours des essais cliniques, ces symptômes ont été sollicités pour détecter les cas possibles de ce syndrome. Données de pharmacovigilance après commercialisation : Affections du système immunitaire Réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes Affections du système nerveux Rare : Syndrome de Guillain Barré* * Des notifications spontanées de syndrome de Guillain-Barré ont été reçues après la vaccination avec FluLaval™ ; cependant, une relation causale entre la vaccination et le syndrome de Guillain-Barré n’a pas été établie. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Œdème de Quincke, urticaire 4.9 Surdosage Il n’existe pas de données suffisantes. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : vaccins viraux, code ATC : J07BB02 FluLaval™ entraîne une immunisation active contre les trois souches de virus grippal contenues dans le vaccin. Une vaccination annuelle est nécessaire parce que l’immunité s’atténue au cours de l’année qui suit la vaccination, et parce que les antigènes exposés à la surface des souches de virus influenza et qui constituent les cibles de la réponse de protection immunitaire peuvent varier d’une année à l’autre, selon un phénomène dit de dérive antigénique. Bien que de nombreux mécanismes immunitaires, dont l’immunité cellulaire, puissent contribuer à la protection contre la grippe d’origine vaccinale, la

21

composante humorale de la réponse immunitaire, et en particulier les anticorps contre les antigènes viraux hémagglutinine (HA) et neuraminidase, est celle qui est la mieux comprise. Les niveaux spécifiques d’anticorps anti-IHA induits par le vaccin offrant une protection contre la grippe naturelle n’ont pas été déterminés lors d’essais randomisés et contrôlés. Néanmoins, dans les études de provocation chez l’homme, les titres d’anticorps anti-IHA ≥ 1:40 ont été associés à une atténuation des symptômes grippaux. De plus, les réponses en anticorps IHA sont utilisées comme mesure de l’activité du vaccin. L’efficacité des vaccins grippaux inactivés est influencée par l’âge et l’immunocompétence du sujet vacciné et le niveau de similarité entre les souches virales utilisées pour la fabrication du vaccin et les souches en circulation dans la population. Six essais cliniques ont été menés aux États-Unis et au Canada pour évaluer le taux de séroconversion en anticorps anti-HA (multiplication par 4 du titre réciproque ou élévation d’un niveau indétectable [< 10] à un titre ≥ 40), le taux de séroprotection (titre réciproque ≥ 40 au jour 21) et le facteur d’augmentation de la moyenne géométrique (FAMG) des titres au jour 21. Des sujets âgés de 18 à 60 ans et de plus de 60 ans ayant reçu une dose unique de FluLaval ont été évalués (cohorte per protocole). Les taux de séroprotection et séroconversion ont été les suivants :

Adultes âgés de 18 à 60 ans % de sujets (intervalle de confiance à 95 %) FluLaval

N = 1 556 Titres IHA ≥ 40 contre : Après la vaccination A/H1N1 97,0 (96,0 ; 97,7) A/H3N2 97,0 (96,3 ; 97,9) B 71,0 (69,0 ; 73,5) Séroconversion pour : A/H1N1 79,0 (77,2 ; 81,2) A/H3N2 84,0 (82,2 ; 85,9) B 64,0 (61,4 ; 66,1)

Adultes > 60 ans % de sujets (intervalle de confiance à 95 %) FluLaval

N = 609 Titres IHA ≥ 40 contre : Après la vaccination A/H1N1 91,0 (89,1 ; 93,5) A/H3N2 95,0 (93,0 ; 96,5) B 76,0 (73,0 ; 79,7) Séroconversion pour : A/H1N1 32,0 (27,8 ; 35,2) A/H3N2 77,0 (73,5 ; 80,2) B 47,0 (42,7 ; 50,6)

22

5.2 Propriétés pharmacocinétiques Aucune évaluation des propriétés pharmacocinétiques n’est requise pour les vaccins. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité aiguë, tolérance locale, toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Chlorure de sodium, chlorure de potassium, phosphate de sodium dibasique heptahydraté, phosphate monobasique de potassium, thiomersal, eau pour injections. 6.2 Incompatibilités Aucune étude de compatibilité n’ayant été effectuée, ce produit médicamenteux ne doit pas être mélangé à d’autres produits médicamenteux. 6.3 Durée de conservation La date de péremption du vaccin figure sur l’étiquette et sur l’emballage. 6.4 Précautions particulières de conservation Conserver au réfrigérateur entre +2°C et +8°C. Ne pas congeler. Conserver à l’abri de la lumière dans l’emballage d’origine. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur 5 ml de suspension dans un flacon (en verre de type I) correspondant à 10 doses - 1 flacon par boîte 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation FluLaval™ est une suspension incolore ou légèrement opalescente, pouvant sédimenter légèrement. Avant chaque administration, le flacon doit être agité et inspecté visuellement pour vérifier l’absence de dépôts étrangers et /ou de variation anormale de l’aspect 22hysique. Au cas où l’une de ces anomalies serait constatée, le vaccin doit être jeté. Les flacons multidoses de FluLaval™ ayant servi à l’administration d’une ou plusieurs dose(s) de vaccin peuvent être utilisés pour des vaccinations ultérieures pour une durée maximale de 4 semaines si l’ensemble des conditions suivantes sont respectées (telles que décrites dans la déclaration de politique de l’OMS intitulée : Utilisation de flacons de vaccin multidoses entamés lors de séances ultérieures de vaccination – The use of opened multidose vials in subsequent immunization sessions. Document WHO/V&B/00.09) :

23

– La date de péremption n’est pas passée ; – Les vaccins sont conservés dans des conditions de chaîne de froid appropriées – Le dessus du flacon de vaccin n’a pas été immergé dans l’eau ; – La technique aseptique a été utilisée pour retirer toutes les doses ; – La pastille de contrôle du vaccin (PCV), si elle est jointe, n’a pas atteint le point de rejet. Des seringue et aiguille stériles séparées doivent être utilisées pour chaque injection afin d’éviter les risques de contamination par des agents infectieux d’une personne à une autre. Les aiguilles doivent être jetées de manière appropriée et ne doivent pas être rebouchées. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale. FluLaval est un nom de marque du groupe de sociétés GlaxoSmithKline. WHO Package Insert Version number: [GDS07/WHO Insert02] / Date of issue: [09/07/2013] [2013] GlaxoSmithKline Group of Companies Manufacturer: ID Biomedical Corporation of Quebec d.b.a. GlaxoSmithKline Vaccines 2323 Boul. du Parc Technologique, Sainte-Foy, Quebec, Canada G1P 4R8 Tel: +418 650 0010 Fax: +418 650 0080

24

FOLHETO INFORMATIVO DA OMS

25

1. NOME DO MEDICAMENTO FluLaval™, suspensão injetável Vacina da gripe (virião fragmentado, inativado) 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA FluLaval™ é uma vacina inativada contra a gripe (virião fragmentado), que contém antigénios (propagados em ovos embrionados), equivalentes aos seguintes tipos e subtipos: Estirpe do tipo A/Califórnia/7/2009 (H1N1): A/Califórnia/7/2009 X-179A; Estirpe do tipo A/Texas/50/2012 (H3N2): A/Texas/50/2012 X-223A; Estirpe do tipo B/Massachusetts/2/2012: B/Massachusetts/2/2012 BX-51B. Esta vacina encontra-se em conformidade com as estirpes recomendadas pela OMS (Hemisfério Norte) para a época 2013/2014. Cada dose de vacina de 0,5 ml (FluLaval™) contém 15 µg de hemaglutinina de cada uma das estirpes recomendadas. FluLaval™ cumpre os requisitos OMS para as substâncias biológicas e vacinas da gripe e os requisitos da Farmacopeia dos EUA para as vacinas da gripe. 3. FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injetável. FluLaval™ é uma suspensão incolor a ligeiramente opalescente, que pode sedimentar ligeiramente. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas FluLaval™ é indicada para a imunização ativa de adultos a partir dos 18 anos de idade contra a doença da gripe, causada pelo vírus da gripe dos tipos A e B contidos na vacina. FluLaval™ deve ser administrada antes do início da época da gripe, ou conforme exigido pela situação epidemiológica. A vacinação deve ser repetida todos os anos com a vacina de composição antigénica atualizada. 4.2 Posologia e modo de administração FluLaval™ deve ser administrada como uma única injeção de 0,5 ml por via intramuscular, de preferência no músculo deltoide da parte de cima do braço. 4.3 Contraindicações FluLaval™ não deve ser administrada a indivíduos com conhecida hipersensibilidade às substâncias ativas, a qualquer um dos excipientes ou a qualquer resíduo como proteínas de ovo e formaldeído. FluLaval™ não deve ser administrada a indivíduos com reações de hipersensibilidade conhecidas, após a administração anterior de vacinas da gripe.

26

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização É boa prática clínica anteceder a vacinação com uma análise do historial médico (especialmente em relação a vacinações anteriores e a possíveis ocorrências de acontecimentos indesejáveis) e um exame clínico. Tal como sucede com todas as vacinas injetáveis, deve estar sempre disponível tratamento médico apropriado e supervisão, em caso de reação anafilática após a administração da vacina. Tal como sucede com outras vacinas, a vacinação com FluLaval™ deve ser adiada nos indivíduos que sofrem de doença febril aguda grave. A presença de uma infeção menor, como uma constipação, não deve resultar no adiamento da vacinação. Nos doentes a receberem tratamento com imunossupressores ou nos doentes com imunodeficiência, é possível que não se obtenha uma adequada resposta imunitária. FluLaval™ não é eficaz contra todas as estirpes possíveis do vírus da gripe. FluLaval™ destina-se a conferir proteção contra as estirpes do vírus para as quais a vacina está preparada, bem como contra as estirpes de relação próxima. Tal como sucede com qualquer vacina, é possível que não se obtenha uma resposta imunitária de proteção em todos os vacinados. FluLaval™ nunca deve ser administrada, sob nenhuma circunstância, por via intravascular. Tal como sucede com outras vacinas administradas por via intramuscular, FluLaval™ deve ser administrada com cuidado a indivíduos com trombocitopenia ou qualquer coagulopatia, dada a possibilidade de ocorrência de hemorragia após uma administração intramuscular nestes indivíduos. Podem ocorrer síncopes (desmaios) depois, ou mesmo antes, da administração de qualquer vacina, como resposta psicogénica à injeção através de agulha. É importante que os procedimentos adequados sejam postos em prática a fim de evitar ferimentos decorrentes do desmaio. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Não foram realizados quaisquer estudos de interação. Se FluLaval™ for administrada ao mesmo tempo que outra vacina injetável, as vacinas devem ser sempre administradas em locais de injeção diferentes. Podem ocorrer testes serológicos ELISA com falsos positivos para o VIH-1, Hepatite C e especialmente HTLV-1, após a vacinação da gripe. Estes resultados falso-positivos transitórios podem dever-se à reação cruzada de IgM provocada pela vacina. Por este motivo, um diagnóstico definitivo de infeção pelo VIH-1, Hepatite C ou HTLV-1 requer um resultado positivo do teste de confirmação específico do vírus (por exemplo, Western Blot ou imunoblot). 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez Segundo a OMS, as vacinas da gripe inativadas devem ser utilizadas em todas as fases da gravidez. Como para qualquer vacina inativada da gripe , não se espera que FluLaval™ cause danos no feto em desenvolvimento. No entanto, não estão disponíveis dados suficientes sobre o uso de FluLaval™ em seres humanos durante a gravidez.

27

Os estudos em animais não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento. FluLaval™ deve ser utilizada durante a gravidez somente quando recomendada por um profissional de saúde, considerando os benefícios e riscos para a mãe e feto. Aleitamento A segurança de FluLaval™, quando administrada a mulheres em período de amamentação, não foi avaliada. Desconhece-se se FluLaval™ é excretada no leite materno. FluLaval™ só deve ser utilizada durante o período de amamentação quando as possíveis vantagens são superiores aos potenciais riscos. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas É improvável que a vacina cause qualquer efeito na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Ensaios clínicos O perfil de segurança apresentado de seguida baseia-se em dados de ensaios clínicos. As reações adversas consideradas como estando pelo menos possivelmente relacionadas com a vacinação foram divididas por frequência da seguinte forma: Muito frequentes (≥1/10) Frequentes (≥1/100 a <1/10) Pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) Raros (≥1/10.000 a <1/1.000) Muito raros (<1/10.000) Infeções e infestações Pouco frequentes: infeção respiratória superior Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: dor de cabeça Pouco frequentes: tonturas Afeções oculares Frequentes: olhos avermelhados Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: dor laringofaríngea, garganta inflamada*, tosse* Doenças gastrointestinais Pouco frequentes: náuseas Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes: inchaço facial* Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: mialgia Frequentes: artralgia articulares

28

Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: dor e vermelhidão no local da injeção, cansaço Frequentes: inchaço no local da injeção, febre, mal-estar, arrepios, compressão torácica *Estes sintomas podem estar associados à síndrome óculo-respiratória (SOR). A SOR consiste nos seguintes sinais e sintomas: olhos vermelhos bilaterais e/ou sintomas respiratórios (tosse, farfalheira, compressão torácica, dificuldade respiratória, dificuldade de deglutição, rouquidão ou garganta inflamada) e/ou inchaço facial. Apesar de não explicitamente identificada como SOR durante os ensaios clínicos, estes sintomas foram solicitados para detetar possíveis casos dessa síndrome. Vigilância pós-comercialização: Doenças do sistema imunitário Reações alérgicas, incluindo reações anafiláticas e anafilatoides Doenças do sistema nervoso Raros: Síndrome de Guillain-Barré* *Têm sido recebidas notificações espontâneas da síndrome de Guillain-Barré após a vacinação com FluLaval; contudo, não foi estabelecida uma relação causal entre a vacinação e a síndrome de Guillain-Barré. Afeções dos tecidos cutâneos e subsubcutâneos Angioedema, urticária 4.9 Sobredosagem Os dados disponíveis são insuficientes 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo fármaco-terapêutico: vacinas virais, código ATC: J07BB02 FluLaval™ fornece imunização ativa contra 3 estirpes do vírus da gripe contidas na vacina. É necessária a vacinação anual, uma vez que, após a vacinação, a imunidade diminui durante o ano e porque os antigénios presentes na superfície das estirpes do vírus da gripe, que são alvos da resposta imunoprotetora, podem mudar de ano para ano - um processo chamado de variação antigénica. Apesar de serem vários os mecanismos de imunidade, incluindo a imunidade celular, que podem contribuir para a proteção induzida pela vacina contra a gripe, a componente humoral da resposta imunitária, sobretudo anticorpos contra a hemaglutinina (HA) do vírus e os antigénios da neuraminidase, é melhor compreendida. Não foram estabelecidos, em ensaios aleatorizados e controlados, níveis específicos de anticorpos HAI induzidos pela vacina que protegem contra a doença da gripe de ocorrência natural. Não obstante, em estudos de desafio humano, os títulos de anticorpos HAI ≥ 1:40 foram associados a reduções da doença da gripe. Além disso, as respostas dos anticorpos HAI são utilizadas como medida da atividade da vacina. A eficácia das vacinas da gripe inativadas é influenciada pela idade e imunocompetência do destinatário da vacina e pelo grau de semelhança entre as estirpes do vírus utilizadas para preparar as vacinas e aquelas que circulam entre a população. Foram realizados seis estudos clínicos em adultos nos Estados Unidos da América e no Canadá para avaliar, no Dia 21, a taxa de seroconversão anti-HA (aumento de 4 vezes do título recíproco, ou mudança de indetetável [< 10] para um título recíproco ≥ 40), a taxa de seroproteção (título recíproco

29

no Dia 21 ≥ 40) e o aumento médio geométrico (GMFR - Geometric Mean Fold Rise) do título. Foram avaliados indivíduos com idades compreendidas entre os 18 e os 60 anos e com mais de 60 anos, que receberam uma única dose de FluLaval (por coorte de protocolo). As taxas de seroproteção e seroconversão foram as seguintes: Adultos com idades compreendidas entre os

18 e 60 anos % de indivíduos (intervalo de confiança de

95%) FluLaval

N = 1556 Títulos HAI ≥ 40 contra: Pós-vacinação A/H1N1 97,0 (96,0; 97,7) A/H3N2 97,0 (96,3; 97,9) B 71,0 (69,0; 73,5) Seroconversão para: A/H1N1 79,0 (77,2; 81,2) A/H3N2 84,0 (82,2; 85,9) B 64,0 (61,4; 66,1)

Adultos >60 anos % de indivíduos (intervalo de confiança de 95%)

FluLaval N = 609

Títulos HAI ≥ 40 contra: Pós-vacinação A/H1N1 91,0 (89,1; 93,5) A/H3N2 95,0 (93,0; 96,5) B 76,0 (73,0; 79,7) Seroconversão para: A/H1N1 32,0 (27,8; 35,2) A/H3N2 77,0 (73,5; 80,2) B 47,0 (42,7; 50,6) 5.2 Propriedades farmacocinéticas A avaliação das propriedades farmacocinéticas não é obrigatória para as vacinas. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados não-clínicos não revelam riscos especiais para os seres humanos, com base em estudos convencionais de toxicidade aguda, tolerância local, toxicidade de dose repetida e toxicidade reprodutiva/do desenvolvimento. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Cloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato de sódio dibásico heptahidratado, fosfato de potássio monobásico, tiomersal e água para injetáveis 6.2 Incompatibilidades Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

30

6.3 Prazo de validade A data de validade da vacina é indicada na etiqueta e embalagem. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperaturas entre +2 °C e +8 °C (num frigorifico). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 5 ml de suspensão num frasco (tipo de vidro I) para 10 doses – tamanho da embalagem de 1 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento FluLaval™ é uma suspensão incolor a ligeiramente opalescente, que pode sedimentar ligeiramente. O conteúdo do frasco deve ser inspecionado visualmente tanto antes como depois de agitar, para verificar que não existe qualquer matéria estranha e/ou aspeto físico anormal, antes da administração. Caso se observe alguma destas situações, elimine a vacina. Frascos de várias doses de FluLaval™, dos quais foram retiradas uma ou mais doses da vacina durante a sessão de imunização, podem ser utilizados em sessões de imunização seguintes, num período máximo de 4 semanas, desde que sejam cumpridas todas as seguintes condições (conforme descrito na declaração de conformidade da OMS: O uso de frascos abertos, de várias doses, em sessões de imunização seguintes. WHO/V&B/00.09): – A data de validade não foi ultrapassada; – As vacinas são armazenadas em condições de cadeia de frio apropriadas; – O septo do frasco da vacina não foi submerso em água; – Foi utilizada uma técnica asséptica para retirar todas as doses; – O monitor do frasco da vacina (VVM - vaccine vial monitor), se anexado, não alcançou o ponto

de eliminação. Devem ser utilizadas seringa e agulha esterilizadas diferentes para cada injeção, a fim de prevenir a transmissão de agentes infeciosos de uma pessoa para outra. As agulhas devem ser eliminadas de forma adequada e não devem ser novamente tapadas. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. FluLaval é uma marca comercial do grupo de empresas GlaxoSmithKline. WHO Package Insert Version number: [GDS07/WHO Insert02] / Date of issue: [09/07/2013] [2013] GlaxoSmithKline Group of Companies Manufacturer: ID Biomedical Corporation of Quebec d.b.a. GlaxoSmithKline Vaccines, 2323 Boul. du Parc Technologique, Sainte-Foy, Quebec, Canada G1P 4R8 Tel: +418 650 0010 Fax: +418 650 0080

31

ВКЛАДЫШ-ИНСТРУКЦИЯ ВОЗ

32

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА FluLaval™, суспензия для инъекций Вакцина против гриппа (расщепленная, инактивированная) 2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ FluLaval™ — это инактивированная вакцина против гриппа (расщепленная), содержащая антигены (полученные в куриных яйцах с развивающимися эмбрионами), эквивалентные следующим типам и подтипам: штамм, подобный A/California/7/2009 (H1N1): A/California/7/2009 X-179A; штамм, подобный A/Texas/50/2012 (H3N2): A/Texas/50/2012 X-223A; штамм, подобный B/Massachusetts/2/2012: B/Massachusetts/2/2012 BX-51B. Эта вакцина удовлетворяет требованиям к штаммам, рекомендованным ВОЗ для включения в вакцину (для Северного полушария) на сезон 2013–2014 гг. В одной дозе вакцины (FluLaval™), равной 0,5 мл, содержится 15 мкг гемагглютинина каждого из рекомендуемых штаммов. FluLaval™ соответствует требованиям ВОЗ к биологическим субстанциям и противогриппозным вакцинам, а также требованиям Фармакопеи США к противогриппозным вакцинам. 3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Суспензия для инъекций. FluLaval™ представляет собой бесцветную или с легким молочным отливом суспензию, образующую незначительный осадок. 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 4.1 Терапевтические показания FluLaval™ назначается для активной иммунизации взрослых в возрасте от 18 лет против гриппа, вызываемого типами вируса гриппа А и В, которые входят в состав вакцины. Вакцинацию препаратом FluLaval™ следует проводить до начала сезона гриппа или с учетом эпидемиологической ситуации. Повторная вакцинация должна проводиться ежегодно вакциной с обновленным составом антигенов. 4.2 Режим дозирования и способ применения 0,5 мл FluLaval™ вводится однократно внутримышечно, желательно в дельтовидную мышцу плеча.

33

4.3 Противопоказания FluLaval™ не следует назначать пациентам с известной повышенной чувствительностью к активным или вспомогательным компонентам вакцины или к любым используемым в технологическом процессе и присутствующим в остаточном количестве веществам, таким как яичный белок и формальдегид. FluLaval™ не следует вводить людям, у которых ранее после применения противогриппозных вакцин наблюдались реакции повышенной чувствительности. 4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении Надлежащей клинической практикой является изучение медицинской карты пациента (особенно касательно предыдущей вакцинации и возможного развития нежелательных реакций) и клиническое обследование пациента до проведения вакцинации. Как и в случае с любыми вакцинами, вводимыми инъекционным путем, при применении рассматриваемого препарата необходимо всегда иметь в наличии средства, которые могут потребоваться в случае развития анафилактической реакции после введения вакцины, а также осуществлять контроль за состоянием пациента. Подобно прочим вакцинам, вакцинацию FluLaval™ необходимо отложить для пациентов с острой формой лихорадки. Наличие менее серьезной формы инфекции, например простуды, не требует переноса вакцинации на более поздний срок. У пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или у больных с иммунодефицитом, адекватный иммунный ответ в результате введения вакцины может отсутствовать. Вакцина FluLaval™ не является эффективной против всех возможных штаммов вируса гриппа. FluLaval™ обеспечивает защиту от тех штаммов вируса, из которых она произведена, а также от близких к ним штаммов. Как и в случае с другими вакцинами, защитного иммунного ответа нельзя добиться у всех вакцинируемых людей. Категорически запрещено внутрисосудистое введение FluLaval™. Как и в случае с другими вакцинами, вводимыми внутримышечно, необходимо с осторожностью назначать FluLaval™ пациентам с тромбоцитопенией или любым другим нарушением коагуляции, поскольку внутримышечное введение препарата может вызвать у них кровотечение. Синкопе (обморок) может наблюдаться после или даже до любой вакцинации как психогенная реакция на инъекцию при виде иглы. Важно принять меры против получения пациентом повреждений в результате потери сознания.

34

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились. В случае применения FluLaval™ одновременно с другой вакциной, вводимой инъекционным путем, вакцины нужно вводить в разные участки тела. После вакцинации против гриппа возможны ложноположительные результаты серологических тестов с использованием метода иммуноферментного анализа (ЕLISA) для определения антител к ВИЧ-1 (HIV-1), вирусу гепатита С и особенно вирусу Т-лимфоцитарного лейкоза человека (HTLV-1). Данные ложноположительные результаты, носящие преходящий характер, могут быть вызваны продукцией перекрестно реагирующих IgM-антител в ответ на введение вакцины. В связи с этим, для подтверждения диагноза ВИЧ-1 (HIV-1), вируса гепатита С или вируса Т-лимфоцитарного лейкоза человека (HTLV-1) необходимо получить положительный результат подтверждающего вирус-специфичного теста (например, по методу вестерн блота или иммуноблота). 4.6 Беременность и лактация Беременность Согласно указаниям ВОЗ инактивированные противогриппозные вакцины следует использовать при любом сроке беременности. Предполагается, что FluLaval™, как и любая инактивированная противогриппозная вакцина, не причиняет вреда развивающемуся плоду. Однако в настоящее время нет достаточных данных о применении вакцины FluLaval™ у человека во время беременности. В исследованиях на животных не обнаружено признаков токсического действия на репродуктивную функцию или развитие плода. FluLaval™ следует использовать во время беременности только по назначению медицинского работника на основании сопоставления пользы и риска для матери и плода. Лактация Оценка безопасности FluLaval™ при назначении кормящим женщинам не проводилась. Нет данных о выделении FluLaval™ в грудное молоко человека. Кормящим женщинам следует применять FluLaval™, только если предполагаемая польза превышает возможный риск. 4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Влияние вакцины на способность управлять транспортными средствами и механизмами маловероятно. 4.8 Нежелательные эффекты Клинические исследования Представленный ниже профиль безопасности основан на данных клинических исследований. Нежелательные реакции, предположительно могущие иметь отношение к вакцинации, были разделены по категориям согласно частоте их возникновения следующим образом:

35

Крайне распространенные (≥1/10) Распространенные (≥1/100 и <1/10) Нераспространенные (≥1/1 000 и <1/100) Редкие (≥1/10 000 и <1/1 000) Крайне редкие (<1/10 000) Инфекционные и паразитарные заболевания Нераспространенные: инфекция верхних дыхательных путей Нарушения со стороны нервной системы Крайне распространенные: головная боль Нераспространенные: головокружение Нарушения со стороны органа зрения Распространенные: покраснение глаз Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Распространенные: глоточно-гортанная боль, боль в горле*, кашель* Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нераспространенные: тошнота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нераспространенные: отек лица* Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Крайне распространенные: миалгия Распространенные: артралгия Нарушения общего характера и реакции в месте введения Крайне распространенные: боль и покраснение в месте инъекции, утомляемость Распространенные: отек в месте инъекции, лихорадка, общее недомогание, озноб, сдавленность в груди *Данные симптомы могут быть ассоциированы с окулореспираторным синдромом (ОРС). ОРС характеризуется следующими признаками и симптомами: двустороннее покраснение глаз и (или) респираторные симптомы (кашель, стридорозное дыхание, сдавленность в груди, затрудненное дыхание, затрудненное глотание, охриплость или боль в горле) и (или) отек лица. Хотя данные симптомы не были ясно определены как ОРС в ходе клинических исследований, они были выдвинуты для выявления возможных случаев этого синдрома. Послерегистрационное наблюдение: Нарушения со стороны иммунной системы Аллергические реакции, включая анафилактический шок и анафилактоидные реакции Нарушения со стороны нервной системы Редкие: синдром Гийена — Барре* *Получены спонтанные сообщения о развитии синдрома Гийена — Барре после вакцинации FluLaval; однако взаимосвязь между вакцинацией и данным синдромом не была установлена. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек, крапивница

36

4.9 Передозировка Нет достаточных данных. 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамические свойства Фармакотерапевтическая группа: вирусные вакцины, код АТХ: J07BB02. FluLaval™ обеспечивает активную иммунизацию против 3 штаммов вируса гриппа, входящих в состав вакцины. Необходимость в ежегодной вакцинации обусловлена ослаблением иммунитета в течение года после вакцинации, а также тем, что антигены, представленные на поверхности штаммов вируса гриппа, которые являются мишенями защитного иммунного ответа, могут меняться от года к году. Этот процесс называется антигенным дрейфом. Хотя множественные иммунные механизмы, включая клеточный иммунитет, могут способствовать защите от гриппа в результате введения вакцины, наиболее понятен гуморальный компонент иммунного ответа; в частности это касается антител против вирусного гемагглютинина (HA) и антигенов нейраминидазы. В рандомизированных, контролируемых исследованиях не были установлены определенные уровни антител HAI, вызванных вакциной, которые защищают от гриппа, встречающегося в естественных условиях. Тем не менее, в исследованиях человека с контрольным заражением титры HAI антител ≥1:40 ассоциировались с сокращением случаев заболеваний гриппом. Кроме того, ответные реакции HAI антител используются для измерения активности вакцины. На эффективность инактивированных противогриппозных вакцин оказывают влияние возраст и иммунокомпетентность реципиента вакцины, а также степень сходства между штаммами вируса, которые были использованы при производстве вакцины, и штаммами, распространенными в популяции. В Соединенных Штатах Америки и Канаде было проведено шесть клинических исследований среди взрослого населения для оценки показателя сероконверсии для анти-HA антител на 21-й день (4-кратное увеличение реципрокного титра или изменение неопределяемого титра [<10] на реципрокный титр ≥40), показателя серопротекции (реципрокный титр ≥40 на 21 день) и средней геометрической кратности прироста (СГКП) титра. Проводилась оценка среди пациентов в возрасте от 18 до 60 лет и старше 60 лет, получивших дозу FluLaval однократно (согласно протокольной популяции).

37

Показатели серопротекции и сероконверсии были следующие:

Взрослые в возрасте от 18 до 60 лет % пациентов (95% доверительный интервал)

FluLaval N = 1556

титры HAI ≥40 против: После вакцинации A/H1N1 97,0 (96,0; 97,7) A/H3N2 97,0 (96,3; 97,9) B 71,0 (69,0; 73,5) Сероконверсия на: A/H1N1 79,0 (77,2; 81,2) A/H3N2 84,0 (82,2; 85,9) B 64,0 (61,4; 66,1)

Взрослые в возрасте >60 лет % пациентов (95% доверительный интервал)

FluLaval N = 609

титры HAI ≥40 против: После вакцинации A/H1N1 91,0 (89,1; 93,5) A/H3N2 95,0 (93,0; 96,5) B 76,0 (73,0; 79,7) Сероконверсия на: A/H1N1 32,0 (27,8; 35,2) A/H3N2 77,0 (73,5; 80,2) B 47,0 (42,7; 50,6) 5.2 Фармакокинетические свойства Для вакцин оценка фармакокинетических свойств не требуется. 5.3 Доклинические данные по безопасности Доклинические данные, полученные в результате стандартных исследований острой токсичности, местной переносимости, токсичности многократных доз и репродуктивной/эмбриональной токсичности, не свидетельствуют о каком-либо особом риске для людей. 6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 6.1 Список вспомогательных веществ Натрия хлорид, калия хлорид, натрия фосфат гептагидрат двухосновный, калия дигидрофосфат, тиомерсал, вода для инъекций 6.2 Несовместимость В связи с тем что исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат не следует смешивать вместе с другими препаратами.

38

6.3 Срок хранения Дата истечения срока хранения вакцины указана на этикетке и упаковке. 6.4 Особые указания по хранению Хранить при температуре от +2°C до +8°C (в холодильнике). Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. 6.5 Описание и содержимое упаковки 5 мл суспензии во флаконе (стекло типа I) на 10 доз, форма выпуска — 1 флакон в коробке. 6.6 Особые меры предосторожности при удалении в отходы и обращении FluLaval™ представляет собой бесцветную или с легким молочным отливом суспензию, которая может образовывать незначительный осадок. Содержимое флакона следует осмотреть как перед, так и после встряхивания на предмет наличия любых инородных включений и (или) нестандартного внешнего вида перед применением. В случае обнаружения инородного включения или изменения внешнего вида суспензии уничтожьте вакцину. Многодозовые флаконы FluLaval™, из которых были взяты одна или несколько доз вакцины для проведения иммунизации, можно использовать при проведении следующей иммунизации на протяжении не более 4 недель при соблюдении всех приведенных ниже условий (согласно заявлению о политике ВОЗ: Использование открытых многодозовых флаконов при проведении последующей иммунизации. ВОЗ/V&B/00.09): – срок хранения вакцины не истек; – вакцины хранятся в соответствии с требованиями холодовой цепи; – горлышко флакона с вакциной не было погружено в воду; – все дозы были взяты из флакона с соблюдением правил асептики; – индикатор годности флакона с вакциной, если прилагается, не указывает на

необходимость уничтожения вакцины. Для забора каждой новой дозы вакцины необходимо использовать отдельный стерильный шприц и иглу для предотвращения распространения инфекционных агентов от человека к человеку. Иглы должны быть надлежащим образом утилизированы; не следует надевать колпачок на использованные иглы. От любых неиспользованных отходов необходимо избавляться согласно местным требованиям. FluLaval является торговой маркой группы компаний GlaxoSmithKline. WHO Package Insert Version number: [GDS07/WHO Insert02] / Date of issue: [09/07/2013] [2013] GlaxoSmithKline Group of Companies Manufacturer: ID Biomedical Corporation of Quebec d.b.a. GlaxoSmithKline Vaccines, 2323 Boul. du Parc Technologique, Sainte-Foy, Quebec, Canada G1P 4R8 Tel: +418 650 0010 Fax: +418 650 0080