Wirkungen von Acetazolamid, Chlorothiazid und Chlormerodrin auf die Clearance von Inulin, echtem endogenen Kreatinin, PAH und Harnstoff. Abgrenzung nephrotoxischer Effekte der Diuretica

Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 236, 559--581 (1959)

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universitat Mainz (Direktor: Prof. Dr. G. KUSCErNSXY)

Wirkungen von Aeetazolamid, Chlorothiazid und Chlormerodrin auf die Clearance von Inulin, eehtem endogenen Kreatinin, PAH und Itarnstofr. Abgrenzung nephrotoxiseher Ef~ekte der Diuretiea yon Dehydratations-

folgen bei gesunden Ratten * Von

HELLMUT BRUNNER

Mit 1 Textabbildung

(Eingegangen am 16. M~irz 1959)

Die Steigerung der renalen Wasser- und Elektrolytausscheidung nach Zufuhr eines Diureticums kann nach der geltenden Ansieht auf 3 Wegen zustandekommen:

1. Dureh Erh6hung der pro Zeiteinheit im Glomerulum filtrierten Menge: Sic k6nnte entweder fiber Veri~nderungen der Blutspiegel bzw. des Wassergehalts des Blutes oder fiber eine Vermehrung des Glomerulumfiltrates erfolgen. Die erste M6glichkeit hat man naeh Entdeckung der Queeksilberdiuretiea diskutiert. Eine Steigerung des Glomerulumfiltrats sell unter gewissen Bedingungen die diuretische Wirkung yon Xanthinderivaten erkli~ren. Ffir die fibrigen Diuretica gilt sic heute Ms sehr unwahrscheinlich, da sic nur yon einem Untersueher bei einer Tierart (DICKER 1946) gefunden wurde.

2. Dureh Steigerung der tubul/~ren Sekretion: Sie spielt nur bei der erh6hten Kaliumausscheidung unter der Einwirkung yon Carboanhydratasehemmstoffen eine Rolle.

3. Dureh Hemmung der tubularen Rfiekresorption: Dieser Meehanismus trifft nach allgemeiner Ansicht ffir s~tmtliche Diuretiea, mit Ausnahme eines Teils der Wirkungen der Xanthinderivate, zu.

Bei R a t t e n wurden Un te r suchungen fiber Ver/~nderungen des Glo- merulumfi l t rates , das mi t der Inul in-Clearance bes t immt wurde, w/~hrend der E inwi rkung yon Diuret ica bisher n u t yon DICKER (1946) mi t Theo- phyll in , Mersalyl u n d Kalomcl durchgeffihrt. Un te r Mersalyl l a n d er eine Steigerung der Inuhn-Clearance auf das Dreifaehe und der Diodone- Clearance u m f u n d 500/0. Dieser Befund wurde bisher weder best/~tigt noch widerlegt. Andere der in unseren Versuehen verwendeten Diuret iea s ind in dieser t t ins i ch t n ieht un te r sueh t worden.

Der Befund yon DICXEi~ widersprieht zahlreichen Ergebnissen von Un te r suehungen der Quecksilberdinretica bei Menschen u n d t t u n d e n (ScH~TZ 1932, DAVENPORT, FULTON, VAN AUKEN U. PARSONS 1934; FULTON, VAN AUKEN, PARSONS U. DAVENPORT 1934 ; BLUMGART, GILLIGAN,

• Mit Unterstfitzung der Deutschen Forsehungsgemeinschaft.

560 HELLMUT BRU~ER :

LEVY, BROW~ u. VOLK 1934; HANDLEY, SIGAFOOS, TELFORD U. LAFORGE 1949; PITTS u. SARTORIUS 1950, dort weiterc Literatur; SQUIRES, CROSLEY U. ELKII~TOI~ T 1951; HARSING, FOI~YODI, KARAT U. K6VER 1957; KESSLER, LOZA~O u. PITTS 1957). Bei Mensch und Hund ergab sich fibereinstimmend, daB withrend einer Queeksilberdiurese die Clearance von Inulin, yon exogenem oder endogenem Kreatinin, die mehr oder weniger als MaB des Glomerulumfiltrats gelten k6nnen, entweder unver/~ndert blieb oder in oft recht betr~chtlichem AusmaB abfiel. Es erschien daher wichtig, die Dickerschen Ergebnisse nachzuunter- suehen. Der Unterschied zwischen Mensch und Hund einerseits und Rat te andererseits k6nnte sowohl ein Artunterschied sein, als auch durch die verschiedenen Methoden der Clearance-Messungen bedingt sein. Clearance-Bestimmungen auf dem H6hepunkt der Wirkungen der yon uns untersuchten Diuretica wurden daher durchgefiihrt.

Da nach frfiheren Beobachtungen (BRu~ER 1959a u. b) vermutet werden konnte, dab Chlormerodrin auch in der nicht letal wirkendcn Dosis yon 3,0 mg Hg/kg in den ersten Tagen nach der Injektion eine Nierenschadigung verursacht, wurden die Ver~tnderungen der Clearance und Blutspiegel yon Harnstoff und echtem, endogenem Kreat inin zu verschiedenen Zeiten naeh einer Chlormerodrin-Injektion yon 3,0 mg ]-Ig/kg untersucht. Versuche mit 2,0 oder 4,5 mg Hg/kg wurden nicht angestellt, da die kleine Dosis in ihrer diuretischen Wirkung zu unsicher war und die hohe einer LD60 entsprach (BRuN~ER 1959b). Diese eben genannten Clearance-Bestimmungen wurden in einer Versuchsanordnung durchgeffihrt, bei der die gleichen Bedingungen wie in friiheren Diurese- versuehen (BRuNNER 1959a u. b) eingehalten werden konnten: Es wurden hungernde und durstende Rat ten untersucht. In diesem Versueh beobachtete Clearancesenkungen k6nnen deshalb auger auf eine Nieren- sch/~digung durch Quecksilber auch auf Wasser- und Salzverluste zuriick- gefiihrt werden.

Die Quecksilber-behandelten Tiere hatten w~hrend der Beobachtungszeit gr6Bere Wasser- und SMzverluste als die unbehandelten Kontrolltiere. Eine Wasser- und SMzverarmung des Organismus kann aber fiber eine Herabsetzung des Blut- volumens, Erh6hung des onkotischen Drucks im Plasma und auch Blutdruck- senkung die Clearance yon Harnstoff und endogenem Kreatinin vermindern. Manche Autoren erklhren die Beeintrachtigungen der Nierenfunktion dureh Queck- silberdiuretiea sogar weitgehend fiber eine Fliissigkeitsverarmung des K6rpers mit ihren Folgen (HAI~DLE¥, TELFORD U. LA!eORGE 1949; DUGGA~ U. PITTS 1950).

Um den Anteil des Wasser- und Salzverlustes an den Anderungen der Nierenfunktion von einer Nierenseh~digung dureh Diuretica abgrenzen zu k6nnen, wurde Rat ten durch Aufenthalt in warmer Umgebung oder mittels verschiedener Diuretiea Wasser und Salz entzogen. Als ~aB einer Nierenschiidigung wurden Veranderungen der Harnstoffblutspieget und -Clearance gew~ihlt.

Acetazolamid, Chlorothiazid u. Chlormerodrin anf die Clearancevon Inulin u.a. 5 6 i

W e i t e r h i n w u r d e u n t e r s u c h t , i n w i e w e i t s ich Ha rns to f f -C lea r ance - S e n k u n g e n u n d - B l u t s p i e g e l e r h S h u n g e n n a c h C h l o r m e r o d r i n d u r c h

E r s a t z de r v e r l o r e n e n F l i i s s igke i t v e r h i n d e r n lassen.

Methodik

a) Bestimmung der Clearance yon Inulin, echtem, endogenen Kreatinin und PAH wiihrend kurzer Perioden. Die Versuehsanordnung entspricht der bei P~TERS (1959) angegebenen.

Bei Rat ten wurden jeweils vormittags zwisehen 9 und 12 Uhr in ~thernarkose diinne Katheter transperitoneal in die Harnblasen eingebunden.

Jeweils am Nachmittag des 0perationstages zwischen 15 und 18 Uhr erhielten die Tiere 15 min vor Beginn der Clearance-Periode 7,5 ml/kg s.c. and die gleiehe Menge i.p. einer 2°/0igen, frisch hergestellten InulinlSsung (in 0,90/0 NaC1). 10 min vor Beginn wurden 15 ml/kg einer 0,6°/0igen Na-PAH-LSsung in 20/oiger Natrium- sulfatlSsung an eine Stelle s.c. injiziert. Zu Beginn der Clearance-Periode wurden die Harnblasen mit etwa 3 ml destilliertem Wasser gespfilt, anschliel~end durch leichten Druck auf die Blasengegend entleert und die Tiere einzeln in Harnsammel- gef~fie gesetzt. Eine Behinderung der Harnentleerung durch den frei durch- g~ngigen Katheter ist nicht anzunehmen, l~Iach 8--12 minwurde das Harnvolumen registriert, die Blase wiederum mit 2- -3 ml destflliertem Wasser gespiilt und an- sehlie~end die Sammeltrichter mit 5--10 ml nachgewaschen. Sofort nach Ende der Clearanee-Periode wurden die l%atten durch einen Schlag auf den Kopf bet~ubt, dekapitiert und das ausstrSmende Blur in 0,1 ml HeparinlSsung (5000 E/ml) auf- gefangen.

Inulin wurde in Harn (~-Spiilwasser) und Blut nach der l~esorein-Eisen- methode yon HIGASHI U. PETERS (1950), PAH nach BRATTON n. ~SII~.LL (1939) in der Mikromodifikation yon FRIEDMAN, POLLEY 11. FRIEDMAN (1947), Kreatinin und Kreatininehromogen im Harn und echtes, endogenes Kreatinin im Blur naeh Adsorption an Lioyds-l~eagens in frfiher besehriebener Weise (BRuNNER, KUSCRIN- SKY, MffNCHOW U. PETERS 1956) besHmmt.

Mit dieser Methodik wurde der EinfluB yon Acetazolamid (50 mg/kg; 30 min vor Beginn der Clearanee-Periode), Chlorothiazid (50 mg/kg; 15 rain vor Beginn) und Chlormerodrin (3,0 mg Hg/kg; 14--16 Std vor Beginn der Clearance-Periode), jeweils in 2,0 ml/kg i.v. verabreicht, auf die genannte Clearance ermittelt. Fiir Acetazolamid und Chlorothiazid ]iefen in jedem Versueh Kontrollen mit, die ein gleiches Volumen physiologischer NaC1-LSsung i.v. erhielten. Der Harn der Chlor- merodrin-behandelten Tiere und ihrer Kontrollen wurde yon der Injek~ion des Diureticums bis 30 rain vor Beginn der Clearance-Bestimmung (mit Unterbrechung w~hrend der Operation) gesammelt. Jedes Tier erhielt sein I-Iarnvolumen 30 min vor der Clearanee-Periode als Milliliter eines Gemisches yon 0,90/0 NaC1- und 0,90/0 KC1-LSsung zu gleichen Teilen mittels Magensonde zugefiihrt. Dieses Gemiseh wurde gewi~hlt, da die mit Quecksilber behandelten Rat ten ungef~hr soviel Kalium wie Natr ium verloren (B~uNNER 1959a). Durch die orale Zufuhr der isotonen l~aC1-KC1-LSsung 30 min vor Beginn der Clearance-Bestimmung sollten die seit der Injektion des Diuretieums aufgetretenen Wasser- und Salzverluste ausgeglichen werden und w~hrend der Clearanee-Periode ein mSglichst normaler Zustand erreicht werden.

Es wurde bei den Untersuchungen angenommen, dab weder die Athernarkose noch die Blasenoperation einen EinfluB auf die Wirkung der Diuretica hat.

l~aunyn-Schmiedeberg's Arch. exp, Path. Pharmak. , 236 37

562 HELLMUT BRUNNER :

b) Bestimmung tier Clearance yon Harnstott und eehtem, endogenen Kreatinin zu versehiedenen Zeiten naeh Chlormerodrin. Rat t en erhielten 3,0 mg Hg/kg als Chlormerodrin i.v. und wurden nach verschieden langer Durstperiode, an deren Ende fiir 4 oder 8 Std der Harn gesammelt wurde, getStet. Dureh diese Anordnung ents tanden folgende Versuchsgruppen:

Harnsammelperiode (Stunden nach Injektion

yon Chlormerodrin

yon bis

Injekt ion 4. 5. 8. 9. 12.

13. 16. 17. 24. 25. 32. 40. 48.

TStung (Stunden nach Injektion yon

Chlormerodrin)

4 8

12 16 24 32 48

Einer unbehandel ten Kontrollgruppe wurden zu Beginn einer 32stiindigen Durst- und Hungerperiode 0,2 ml Blut aus dem Sehwanz entnommen (durch Ab- schneiden nach Ein tauehen in warmes Wasser und Hitzekoagulation nach der Blutentnahme) , der Ha rn in der 25.--32. Std gesammelt, und die Tiere am Ende der 32. Std getStet.

Alle Tiere wurden jeweils vor Einsetzen in die K/ifige gewogen, die Harnblasen dureh Druek auf die Blasengegend und Zug an der Schwanzwurzel entleert. Bei Ende der Harnsammelperiode wurden die Blasen wieder entleert, die Harnvolumina not ier t und anschliel~end die Gef/iBe und Trichter mit ungefiihr 10 ml destilliertem Wasser gespiilt. Alle Bes t immungen wurden jeweils in dem mif dem Spiilwasser vereinigten Ha rn durchgefiihrt.

Die Krea t in inbes t immungen im Harn und Blut erfolgten in der unter a) angegebenen Weise.

Harnstoff im Harn und Vollblut wurde nach dem Mikrodiffusionsverfahren yon Co,wAY (1950) (Ureasemethode) ermittelt . Friihere Kontrollversuehe zur Best immung yon Harnstoff im Vollblut ha t t en ergeben, dab bei Verwendung yon h/~molysiergem Vollblut s ta t t Plasma keine grSBeren Fehler entstehen, als sie sich an und ffir sieh durch die Schwankungsbreite der Methodik ergeben. Aus den Wer ten wurde die Clearance ftir echtes, endogenes Kreat inin und Harnstoff bereehnet.

e) Untersuchungen fiber den Einflufl yon Salz- und Wasserverlusten auf Harnstoffelearanee und Blutspiegel (s. Tab. 1). Da alle Versuche bei Hunger und Durs t durchgefiihrt wurden, wurde zun/~ehst der Einflug der Nahrungskarenz auf die Harnstoff-Clearance untersueht. Ra t t en hunger ten 24 Std bei freier Wasseraufnahme, wobei w~hrend der letzten 12 Std des Hungers der H a m der Tiere in oben be- schriebener Weise gesammelt wurde. Eine Blu ten tnahme erfolgte am Ende der 24 Std-Periode.

JOehydratation durch Hitze. Eine Gruppe yon Ra t t en mit einem KSrpergewicht gon 200 :J= 11 g wurde 10 Std bei 35 ° C unter Wasser- und Nahrungsentzug ge- hal ten und verlor w/ihrend dieser Zeit 23 i 3 g. Die H~lfte der Tiere erhielt eine ihrem verlorenen Gewicht entspreehende Anzahl Milliliter einer halbisotonisehen Mischung gleicher Teile NaC1- und KC1-LSsung nach der 10. Std per Magensonde. Eine halbisotonische LSsung wurde in diesem Versuch verwendet, da durch Aufent- hal t in warmer Umgebung vorwiegend Wasser und weniger Salze entzogen werden.

Acetazolamid, Chlorothiazid u. Chlormerodrin au f die Clearance yon Inu l in u .a . 563

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Von beiden Gruppen wurden in der 11.--24. Std der Ham gesammelt, und am Ende der 24. Std Blur aus dem Sehwanz entnommen. Harnstoffbestimmungen in Harn und Blut zur Berechnung der Clearance wurden in der besehriebenen Weise durchgeffihrt.

Dehydratation dutch Acetazolamid. Der Urin yon Ratten, die bis Versuehsbeginn freien Zugang zu Fut ter und Wasser hatten, wurde w~hrend der 1. Std einer Hunger- und Durstperiode gesammelt und darin Harnstoff naeh CoNwAY (1950) bestimmt. Am Ende der 1. Std wurden 0,2 ml Blut aus dem Sehwanz zur Blut- harnstoffbestimmung entnommen, um aus den Werten die Harnstoff-Clearanee wghrend eines normalen Hydratationszustandes zu erreehnen. AnsehlieBend an die Blutentnahme wurden 50 mg Aeetazolamid/kg (Injektionsvolumen 2,0 ml/kg) i.v. injiziert und der H a m yon dieser Injektion ab gesammelt. 2 Std naeh der 1. lnjektion des Diuretieums wurde das Harnvolumen naeh Ausdrfieken der Blase registriert und die Injektion in gleieher Dosis wiederholt. Dieses Vorgehen wurde in gleiehem Abstand noeh zweimM wiederholt. 3 Std naeh der 4. Injektion yon Acetazolamid wurden die Blasen entleert, die Trichter naeh Ablesen der Harn- mengen mit destilliertem Wasser gespfilt und die Rat ten auf andere Harnsammel- trichter umgesetzt. In dem zwischen der 1. Injektion bis 3 Std naeh der 4. Injek- tion -- also wghrend insgesamt 9 Std -- ausgesehiedenen Ham ~- Spiilwasser wurde Natrium und Kalium flammenphotometriseh, Chlorid nach KUSC~IINSKY u. LANGECKER (1947) bestimmt.

Als ,,Verluste" wurden die Gesamtausscheidungen von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid wahrend dieser 9 Std bezeiehnet.

Von der 11.--24. Std wurde der Harn der nunmehr wasser- und salzverarmten Tiere gesammelt und darin Harnstoff retch Co>-wA¥ (1950) bestimmt. Am Ende der 24. Std wurden 0,2 ml Blur zur Harnstoffbestimmung entnommen. Aus diesen Werten wurde die Harnstoff-Clearanee naeh Wasser- und Salzverlusten bereehnet,

Dehydratation dutch Chlorothiazid. In gleicher Weise wie bei Acetazolamid wurde aueh hier mit einer Dosis von 50 mg/kg in einem Injektionsvolumen von 2,0 ml/kg verfahrem

Dehydratation d,urch Mannit. Grundsgtzlieh ghnlieh, aber mit gewissen Ande- rungen, wurde auch eine Dehydratation und Salzverarmung durch 4malige i.v. Injektion von 7,5 ml/kg 25°/0iger MannitlSsung herbeigeffihrt.

Von der 1. Injektion des Diureticums wurde der H a m 2 Std lang gesammelt, Da sich die Versuche fiber 24 Std erstreckten, wurde die Periode der Harnsammlung nach der Diureticawirkung um 1 Std verkfirzt (hier 12.--24. start sonst 11. bis 24. Std).

Zusgtzlieh wurde 1 Std naeh der 1. Injektion yon Mannit nach Blasenentleerung aus jedem Harnglgsehen 0,1 ml Urin zur Harnstoffbestimmung entnommen. Weiter- bin wurde naeh der Blutentnahme am Ende der 24. Std eine 5. Mannitinjektion verabreieht, der Harn getrennt yon den fibrigen Portionen 1 Std lang gesammelt und die Harnstoff-Clearanee bei dem trotz Dehydratation hohen Urinflug ermittelt. Bei den Berechnungen dieser fiber 1 Std gemessenen Harnstoff-Clearance wurden jeweils die vor der Injektion gefundenen Blutwerte eingesetzt.

d) Untersuehungen fiber den Einflull einer Rehydratation auf die Harnstoff- Clearance (s. Tat). 1). Jeweils 850/0 des innerhalb von 8 Std ausgesehiedenen Harn- volumens wurden als Gemiseh gleicher Teile 0,9°/0 NaC1- und 0,9o/0 KC1-L6sung im Beginn dee 9. und 17. Std des Versuehs per Magensonde zugeffihrt (85o/0 ergeben sieh bei Vernaehlgssigung der Verdunstungsverluste wghrend der Harn- sammlung). Sowohl Kontrollen als auch die mit 3,0 mg Hg/kg als Chlormerodrin behandelte Gruppe wurden dabei in der gesehilderten Weise zweimal rehydratisiert und am Ende der 24 .8 td Blur zur Harnstoffbestimmung entnommen. In dem

Acetazolamid, Chlorothiazid u. Chlormerodrin auf die Clearance yon Inulin u.a. 565

zwischen der 17. und 24. Std ausgeschiedenen Urin wurde Harnstoff bestimmt und aus den Werten die Clearance ausgerechnet. Anschliegend erhielten die Tiere mit der Magensonde 850/0 des zwischen der 17. und 24. Std ausgeschiedenen Harn- volumens in Form des beschriebenen Gemisches. Der Harn wurde 1 Std gesammelt und am Ende der 25. Std des Versuchs die tLatten getOtet. Im Ham, der w~hrend der 1. Std ausgeschieden wurde, und ebenso im Blut wurden Harnstoff und Kreatinin nach den oben angegebenen Methoden bestimmt. Es wurde wiederum die Clearance ausgereehnet.

In allen Versuchen wurden die Ratten jeweils nach Zufallskriterien auf zu behandelnde Gruppen und Kontrollgruppen verteilt und zu ungefahr gleichen Teilen M~nnchen und Weibchen verwendet. Die Tiere wurden vor dem Versuch jeweils mindestens 1 Woche bei Latz-Rattenfutter und Wasser gehalten.

Alle Harnsammelgl/~schen fiir Urinproben, in denen anschlieBend Harnstoff bestimmt werden sollte, enthielten zum Hintanhalten der Harnstoffzersetzung 2 Tropfen SchwefelsEure (konzentrierte H2SO 4 1:1 mit destilliertem Wasser ver- diinnt) und 1 ml Xylol.

Alle Urinmengen wurden mit einem Verdunstungsfaktor der Harnsammel- gef~Be, der durch Aufspritzen von Wasser in ungef~hr der Menge und H~ufigkeit der Blasenentleerungen yon Ratten ermittelt worden war, korrigiert (15°/0 Verlust). Die Werte der Wasser- und Elektrolytausscheidungen sind in ml/100 g KOrper- gewicht/Std bzw. #-~qu/100 g/Std umgerechnet. Die Clearance wird dagegen dem allgemeinen Brauch folgend in ml/kg/min angegeben.

Die statistische Berechnung der Ergebnisse (Mittelwerte und Standard- abweichungen der Mittelwerte, Priifung der Signifikanz des Unterschieds zweier Mittelwerte nach der Zweigruppenstreuungszerlegung) erfolgte in herk5mmlicher ~Teise (S~TE])ECOR 1950). Als signifikanter Unterschied ist die Wahrscheinlichkeit der ]~bereinstimmung zweier Mittelwerte yon p < 0,05 ~ *, p < 0,01 ~ **, p < 0,001 ~ *** bezeichnet.

Die Versuche wurden zwischen Juni und Oktober 1958 durchgeffihrt.

Ergebnisse

a) Clearance-Best immungen wiihrend kurzer Perioden nach Blasen- katheter is ierung. Die Clearance yon Inu l in , echtem, endogenen Kreat i - n in u n d P A t t i~nderte sich un te r der Wi rku ng yon Acetazolamid oder Chlorothiazid nicht. W~hrend un te r den gleichen Versuchsbedingungen bei i n t a k t e n R a t t e n stets eine Steigerung des t I a rnvo lumens auf t ra t , war diese W i r k u n g bei den Tieren mi t Blasenka the te rn w~hrend der Clearance-Periode inkons tan t . Die Ur inmengen der bchandel ten u n d Kontrol l t iere unterschieden sich nicht signifikant :Kont ro l len 0,71 ± 0,38 (n ~ 11), Acetazolamid: 1,45 ± 0,36 (13), Chlorothiazid: 1,62 ~_ 0,43 (15) ml/100 g/Std, (Angaben ~ ± s~).

Chlormerodrin steigerte in der 12.--16. Std nach i.v. Zufuhr dig Inul in-Clearanc u m 47°/o, die PAH-Clearance um 49°/0, hingegen dig echte endogene Kreat in in-Clearance nur um 240/0 . Auch in diesem Ver- such war keine Steigerung des t I a rnvo lumens der Quecksiber-behandel- t en Ticre feststellbar, da dig Clearance-Perioden zur I )ars te l lung einer Quecksi lberwirkung zu kurz sind (Tab.2).

5 6 6 HELLMUT BRUNNER :

b) Clearance-Best immungen fiber l~ingere Perioden. Wurde die echte , endogene Krea t in in -Clearance und gleichzeit ig mi t ihr die Harn- stoff-Clearance fiber l£ngere Zeit an einer Reihe yon R a t t e n g r u p p e n ohne E r sa t z yon Flf iss igkei t un tersucht , so ergaben sich i~hnliche Wer t e (Abb. 1).

Die Clearance des echten, endogenen Krea t in ins blieb bis zum E i n t r i t t de r Diurese - - in diesem Versuch zwischen der 12. und 16. S td nach I n j e k t i o n yon Chlormerodr in (3,0 mg Hg/kg) - - unver~nder t . Zwischen

Tabelle 2. Clearance von Inulin, echte~, endogenen Kreatinin und P A H wghrend der Wirkung von Acetazolamid, Chlorothiazid und Chlormerodrin

Operative Blasenkatheterisierung. Clearance-Perioden 8--12rain. Acetazolamid 50 mg/kg 30 rain, Chlorothiazid 50 mg/kg 15 rain, Chlormerodrin 3,0 mg Hg/kg 14--16 Std vor Beginn der Clearance-Periode i.v. Die mit Chlormerodrin behandelten Tiere und ihre Kontrollen hatten 30 rain vor Clearance-Beginn ihr seit tier Injektion des Diureticums ausgeschiedenes Harnvolumen als Gemisch gleicher Teile 0,9°/0 NaC1-+ 0,9o/0 KCl=LSsung durch Magensonde erhalten. Angaben:

~ ~, Versuchszahlen in Klammern. Versuchsanordnung, Bestimmungsmethoden und Bezeichnung signifikanter Unterschiede s. Methodik

Clearance VOil

Diureticum Inulin echtem, endogenem ] 'AH Kreatinin

(ml/kg/min)

Kontrollen 5,6 ~ 1,0 (11) 5,7 ± 1,1 (11) i 13,9 :_~= 2,1 (11) Aeetazolamid 6,1 ~ 0,6 (14) 4,5 ~ 0,3 (14) [ 15,8 ~= 1,6 (14) Chlorothiazid 4,5 ± 0,7 (14) 5,7 ± 0,8 (15) ! 12,6 2_ 2,4 (11)

Kontrollen Chlormerodrin

5,2 ± 0,8 (9) 7,6*± 0,7 (14)

4,9 ~: 0,5 (10) 13,4 :L 1,6 (9) 6,1 ± 0,4 ( 1 4 ) 19,9"'2- 1,4 (14)

der 12. und 16. S td war die Clearance viel leicht etwas, aber n icht s icher nachweisbar gefallen, und die Diurese erreichte ihr Maximum. Mit e inem s t a rken Abfa l l der Clearance des echten, endogenen Kreatini1~s zwischen der 16. und 24. S td fiel auch die Diurese etwas ab. Eine Steigerung der Clearance fand sich n icht e inmal angedeute t , wie auch die echte, endogene Krea t in in -Clea rance bei Messung in Kurzper ioden unver~nder t gebl ieben war. Der Blutspiegel an echtem, endogenen Krea t i i f in st ieg bei den mi t Chlormerodr in b e h a n d e l t e n Tieren an. Bei Kont ro l l t i e ren , die 32 S td lang durs te ten , ~nder te sich der Krea t in inb lu t sp iege l nicht , wogegen die Clearance u m rund 1/4 des Normalwer tes sank.

Berei ts vor Einse tzen der Quecksi lberdiurese k a m es nach Gabe yon 3,0 mg H g / k g als Chlormerodr in i.v. zu einer Senkung der I-Iarnstoff- Clearance, die bis zur 24. S td au f fast 1/10 des Ausgangswertes fiel (Abb. 1). Von der 12. S td nach der In j ek t ion an wurde die re t in ier te I-Iarnstoff- menge so grol3, dal3 ein im weiteren Ver lauf fast l inearer Anst ieg des

Acetazolamid, Chlorothiazid u. Chlormerodrin auf die Clearance yon Inulinu. a. 567

Blutharnstoffspiegels auftrat . Auch bier blieb bei den Kontrollt ieren dor Blutharnstoffspiegel unvor/~ndert, w/~hrend die Harnstoff-Clearance um mehr als ~/3 gegen den Normalwert erniedrigt war. Die Ausscheidungen yon Harnstoff und Kreat inin im Harn zeigten im Laufe der Beobach- tungszeit eine m/iBige Abnahme.

350. Hams/ofF /

300- /

_~250- ml,/]~/min T

• -~200- -~jo t\ /

50~-I,0 o.~.....~-,...4~f / ~'~,.,.

o,s f

50- ~ KreaEn/n Tnglt rnl/kgl.u~T~ .......

-SaO I ~ ~ ~ 4o- . - _ _ o

30-

~ 20- -,~O ~ i x \ /

-2,0 ~ / x \

- I ,0 o \ \ -----~ ~"-.-~..... iO-

I I I I r % ~--~ ~. 8. 12. 16. 24. 3 £ 5fd ~.

Abb. 1. Ver~nderungen des ttarnvolumens und der Clearance und Blutspiegel yon ltarnsto]! und eehtem' endogenem Kreatinin zu verschiedenen Zeiten naeh Chlormerodrin (3,0 me Hg/kg) i.v. Z u m eingezeieh- ne ten Z e i t p u n k t nach der Quecksi lber in jekt ion wnrden die Tiere, die yon der I n j e k t i o n ab g e h u n g e r t und gedurs te t ha t t en , jewetls en tb ln te t . Clearanee-Messungen bis zu r 16. S td jeweils 4, s p a r e r 8 S td vo r En tb lu tung . Versuchszahlen i m m e r n = 8, m i t A u s n a h m e yon 48 S td (n = 4). Dieke L in ien m i t zahh'eichen hIeBpunkten = Quecks i lber -bchandel te Tiere. Die mi¢ di innen Lin ien ve rbundonen Pmak te (Angaben n u t i m Bcg inn und bei 32 Std) s ind W e r t e sonst gleieh behande l te r KontroU~iere. Angabcn ~ ± s~. Versuchsanordnung und B e s t i m m u n g s m e t h o d e n s. M e t h o d i k . . - - , Blntspiegel ;

• - - - - - - , Clearance


c) Einflufl yon Wasser- und Salzveriusten auf HarnstoiYelearanee und Blur- spiegel. Um abzugrenzen, welcher Anteil der Clearance-Senkung nach Chlormero- drin auf eine Dehydratation und welcher Tell auf eine Nierenseh~digung durch Queeksilber zu beziehen ist, wurden ~hnliche Dehydratationsgrade dureh Aufent- halt in iiberw~rmter Umgebung und verschiedene Diuretiea hervorgerufen. Bei diesem Vorgehen ist folgendes zu berficksichtigen : Chlormerodrin zeigte bei dursten- den Ratten in der Dosis yon 3,0 mg Hg/kg kaum vor der 9. Std eine Wirkung: allerdings setzten dann bis zur 24. Std dauernde Wasser- und SMzverluste ein. Der am Ende der 24 Std-Periode festgestellte Dehydratationsgrad hatte sich also erst im Laufe der letzten 10--14 Std entwickelt. Bei den Vergleichsuntersuchungen mit anderen Diuretica wurde die Salz- und Wasserverarmung dagegen schon am Ende der 10. oder 11. Versuchsstunde erreicht und bestand bis zur 24. welter. Wenn es sich bei den Clearance-Senkungen um eine Folge der Wasser- und Salz- verarmung handelt, dann k6nnten mit der Dauer dieser abnormen Verh~ltnisse die Nierenfunktionsver/~nderungen eher deutlieher werden als sich normMisieren. denn durch Harn und Perspiratio insensibilis geht dauernd welter Wasser verloren.

AuBerdem ist in Rechnung zu stellen, dab bei den Quecksilber-behandelten Tieren der Harnflul3 h6her war als bei den bereits dehydratisierten Tieren, bei denen die Wirkung der Diuretiea abgeklungen war. Die Harnstoff-Clearance ist bei Hund und Mensch stark diureseabh/ingig (SHANNON 1936, 1938; VA.',- SLYKE 1947). Nimmt man fiir die Ratte eine i~hnliche Abh~ngigkeit an, so wird die Harnstoff-Clearance naeh Queeksilbergabe im Verhhltnis zu den dureh andere Diuretica erreichten Ver/~nderungen zu hoch gesch~tzt werden.

In diesen Versuchen wurde nu t die Harnstoff-Clearance bes t immt,

da sic ein empfindlichercr Ind ica tor ffir das Vorliegen einer Nieren- sch/~digung ist als die Clearance des echten, endogencn Kreat inins. Zu-

n/tchst war festzulegcn, inwieweit die verminder te Nahrungszufuhr allein schon eine Senkung der Harnstoff-Clearance bewirken kann. W/ihrend die Harnstoff-Clearance yon Ra t ten , die bis zu Beginn der Clearance-

messungen Zugang zu F u t t e r und Wasser ha t ten , um 4 ml /kg /min

betrug, f i c l d e r Wer t in 24 Std bei freier Wasseraufnahme allein durch den Hungerzus tand um mehr als 1/:~. Der Harnstoffblutspiegel /indertc

sich dabei n icht (Tab. 3). Wurde den Tieren hingegen durch Aufen tha l t bei 35 ° Wasscr ent-

zogen, so fiel die Harnstoff-Clearance um 2/a, und der Blutspiegel yon Harns to f f stieg um rund 50°/0 des Normalwer tes an.

Un te r den gew/ihlten Bedfilgungen f / ihrten 3,0 nag Hg/kg zu den weitaus st~rksten Kal iumver lus ten aller Diuret ica, w~hrend die Chlorid- ausscheidung nu t noch nach Acetazolamid geringer war. Die Tiere verloren w/~hrend des Versuchs rund 60/0 des K6rpergewichts als Flfissigkeit.

Nach Chlormerodrin waren die Clearance-Werte auf fast 10°/0 des angegebenen Normalwcr tes gefallen und die Harnstoffblutspiegel auf das 5 fache gestiegen.

Die Verluste von Wasser und Ka l ium waren bei Chlorothiazid wesentlich geringer als nach Chlormerodrin, die yon Na t r ium ungef/thr gleich und die yon Chlorid gr6Ber als nach Quecksilbergaben. N/ichst Chlormerodrin machte Chlorothiazid die st/irkste Erniedr igung der

Acetazolamid, Chlorothiazid u. Chlormerodrin auf die Clearance yon Inulinu. a. 569

Harnstoff-Clearance auf ungef/~hr 1/6 der Ausgangswerte. Die Erh6hung des Harnstoffblutspiegels war abet gegeniiber der yon Quecksilber- behandelten Tieren gering.

Eine osmotisehe Diurese fiihrte zu /~hnlich groSen Wasserverlusten wie Quecksilber, bewirkte abet die geringste Natriumausscheidungs- steigerung aller verwendeten Diuretica. Mannit senkte die Harnstoff- Clearance auf 1/4 bis 1/5 des Wertes, den dieselben Tiere in gut hydra- t isiertem Zustand aufgewiesen hatten. Trotz der erhebliehen Clearance-Verminderung waren abet die Harnstoffblutspiegel nut etwa um die H/~lfte des Ausgangswertes erh6ht.

Die st/~rkste natriuretisehe Wirkung bei geringster Senkung der Harnstoff-Clearance hat te Acetazolamid, das damit dem erwtinsehten Effekt eines Diureticums am n~tchsten kommen diirfte. Die Wasser- verluste waren allerdings geringer als bei Chlormerodrin oder Mannit, abet ebenso gro$ wie bei Chlorothiazid, die Chloridverluste dagegen am geringsten yon allen verwendeten Diuretica. Acetazolamid erniedrigte die Harnstoff-Clearance nut auf die H/ilfte und steigerte die Blutspiegel auf das Doppelte des Wertes zu Versuehsbeginn.

Die Senkung der ttarnstoff-Clearance durch Quecksilber war also innerhalb yon 24 Std wenig st/~rker als die infolge anderer Maltnahmen erreichte Erniedrigung. Nur die tfarnstoffblutspiegel stiegen unter Chlormerodrin starker an als bei allen anderen Diuretiea oder bei Ititze- einwirkung. Auf diese deuthche Wirkung yon Chlormerodrin auf den Harnstoffblutspiegel wird an anderer Stelle (BRuN~E~ 1959 e) eingegangen werden.

Die einzelnen Substanzen f6rderten, je naeh ihren sehon gesehilderten Wirkungen, die Ausscheidung versehiedener Ionen. Eine Abh/~ngigkeit der Clearance-Senkung etwa yon don Natrium-, Kalinm- oder Chlorid- verlusten war nicht nachweisbar. Allerdings k6nnte ein untersehiedlicher Dehydratat ionsgrad hierbei Zusammenh~nge verdeeken.

In Tab.4 sind die Wirkungen der mit 2 Std Abstand wiederholten Injektionen yon 50 mg/kg Aeetazolamid und Chlorothiazid sowie die (lurch diese Mal~nahmen erreichte Elektrolytausseheidung wieder- gegeben. Die Wirkung auf das t tarnvolumen st immt bei beiden Sub- stanzen v611ig fiberein und zeigt deutlieh in beiden F~llen eine rasche Abnahme des Effektes. Diese Wirkungsminderung kann allerdings dureh die 3 Std lange Harnsammlung im Anschlu$ an die 4. Injektion, w/~hrend der H a m sonst ja nur fiir 2 Std nach der Injektion gesammelt wurde, etwas tiberbetont sein (Tab.4).

Unter den gewahlten Bedingungen war die Natriumausscheidung naeh Gabon yon Aeetazolamid urn rund 1/~ gr61ter als naeh Chlorothiazid; die Kaliumverluste betrugen dagegen das Doppelte und die Chlorid- ausscheidung nur x/s der Chlorothiazidwerte.

570 HELLMUT B~U=~E~:

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Acet~zolamid, Chlorothiazid u. Chlormerodrin auf die Clearance von Inulinu. a. 571

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d) Einfliisse yon Wasser- und Salz° ersatz auf Harnstoff-Clearance und -Blut° spiegel. I n weiteren Versuchen wurde zur Kl~rung der Frage, ob Chlormerodrin un te r unseren Bedingungen w~hrend der

-H ersten 24 Std nach der In j ek t ion eine Nierensch£digung verursaeht oder nicht ,

"~ der umgekehrte Weg gegangen und ver- sucht, durch Gabe yon Wasser u n d Salz an Quecksilber-behandelto Tiere die Senkung der Clearance von Harn - stoff und echtem, endogenen K r e a t i n i n sowie die Blutspiegels te igerungen zu unterdrf ieken (Tab.5).

Die Fltissigkeitszufuhr erfolgte dabei in 8stiindigem Abstand in einer Menge yon 85°/0 des jeweils wghrend dieser Zeit ausgeschiedenen Urins. Durch diese Zufuhr sollte die eingetretene Wasser- und Salzverarmung ausgeglichen und der Zustand, der zu Beginn des Versuchs beatanden hatte, ungef~hr wieder- hergestellt werden. Ob diese Absicht erfiillt wurde, lgl3t sich nicht entscheiden: Sowohl Kontrollen als auch Quecksilber-behandelte Tiere schieden die zugefiihrte Fliissigkeits- menge innerhalb yon 4--6 Std aus und pro- duzierten in den iibrigen 2--4 Std eine iiber- schieBende ttarnmenge. Die Fixation von Wasser im Gewebe war geringer als zu Beginn des Versuchs. Die Elektrolyte verhielten sich in manchen Versuchen ahnlich: Auch ihre Ausscheidungswerte stiegen yon einer 8 Std- Portion zur ngchsten an.

Ein intermittierender Zustand yon Wasser - und Salzverarmung, allerdings fiir sehr viel kiirzere Zeiten, bestand demn~ch auch unter diesen Bedingungen.

W u r d e n Kontrol l t ie re un te r den Bedingungen eines Fliissigkeitsersatzes je nach 8 Std Dauer untersucht , so war ihre Harnstoff-Clearance in der 17. bis 24. Std (beiFli issigkeitszufuhr ira Beginn der 17. Std) gegeniiber Wer ten , die sic in den ersten 4 Std eines Hunger- u n d Durst- zustandes aufwiesen, erniedrigt . Der Abfall war ungef~hr genau so groin, wie er auch durch Hunger allein erreicht

5 7 2 ~IELLMUT BRUNNER :

werden kann, und die Harnstoffblutspiegel waren nicht vergndert. Wur- den diesen Ra t t en 85°/0 des zwischen der 17. und 24. Std ausgeschiedenen Harnvolumens in Form einer isotonen NaC1- und KC1-L6sung per Magen- sonde zugeffihrt, so war fiir die n/ichste Stunde eine deutliche Clearance- Steigerung bis auf den Wert , der zu Versuchsbeginn bestanden hatte,

Tabelle 4. Wasser- und Elektrolytausscheidung nach 4 maligen, in 2 stiindigem Abstand wiederholten i.v. Gaben von 50 mg/kg Acetazolamid oder Chlorothiazid

Pro Dosis 10 Tiere. 1. Injektion jeweils nach 1 Std Wasser- und Nahrungsentzug. Harnsammlung im Anschlu6 an 1.--3. Injektion jc 2 Std, nach der 4. Injektion

3 Std lang. Angaben ~ ± s~. Versuchsanordmmg und Bestimmungsmethoden s. Met.hodik

Injektion 1. 2. 3.

Acetazolamid, Harn- volumen(ml/100g/Std) 0,85 ± 0,06 0,46 ~ 0,04 0,40 ± 0,02 Chlorothiazid, Harn- volumen(ml/100g/Std) 0,87 ± 0,06 0,48 + 0,05 ] 0,30 ± 0,03

Insgesamt-Ausscheidungsgeschwindigkeit w~hrend 9 Std:

0,21 ± 0,03

0,23 ± 0,03

Harnvolunlen (ml/lO0 g/Std)

Acetazolamid 0,45 ± 0,02 Chlorothiazid 0,43 ± 0,03

Natr ium ! Kal ium ] Chlorid

/ ~ q u / l O0 g/Std. I

69,8_~= 1,9 [ 60,1 ± 2,8 53,4±3,3 i 30,1~1,9

8,4 ± 0,5 49,7 :-~ 2,3

feststellbar. Eine Anderung des Harnflusses kann als Grund daftir aus- geschlossen werden, M6glich ware eine fiberschiegende Harnstoffaus- scheidung bei Einsetzen einer Rehydra ta t ion . Die Clearance des echten, endogenen Kreat inins erreichte bei diesen Tieren in der 25. Std mit 5,5 ~ 0,7 ml/kg/min (n = 9) normale Werte (Blutspiegel 5 ~ 1 rag/l).

Ebenso deutlich demonstr ier t der Versuch mit hi tzedehydratisierten Ra t t en die Reversibilit/~t der Ver~nderungen yon Harnstoffblutspiegel und -Clearance,. Wurden Ra t t en durch Aufenthal t bei 35°C entwAssert, so stiegen ihre Harnstoffblutspiegel, wie schon erw/thnt, um 50% an, und dio Clearance nahm um 1/3 dos Normalwertes ab. Erhielten die Tiere dagegen am Ende der 10. Std ihr verlorenes Gewicht als halbisotone NaC1 + KCl-L6sung ersetzt, so fanden sich bis zur 24. Std keine Harn- stoffblutspiegol~nderungen, und die Clearance fiel wieder nur bis auf Werte, die denjenigen der Hungert iere entsprachen. Allerdings ha t ten diese Ra t t en in den 14 Std, w~hrend denen der H a m f/ir die Clearance- Bes t immungen gesammelt wurde, auch bereits wieder Wasser und Salz verloren. Da die Harnmenge bei diesen beiden Gruppcn sohr stark unterschieden war, kann die h6here Clearance der rehydratisierten Tiere zu einem nicht niiher best immbaren Anteil auch durch den gesteigerten

Acetazo lamid , Chloro th iaz id u. Ch lo rmerodr in ~uf die Clearance y o n Inu l i n u . a . 5 7 3

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5 7 4 HELLMUT BRUNNER :

UrinfluB bed ing t sein, wenn bei R a t t e n eine /~hnliehe Abh/~ngigkeit der Harns tof f -Clearance vom Harnf lu6 wie bei Mensch oder H u n d bes tehen sotlte.

E rh ie l t en Quecks i lber -behandel te Tiere 2ma l im A b s t a n d von je 8 S td ihr H a r n v o l u m e n als Flf issigkeit zugeffihrt, so fand sich die Clear- ance w~hrend der 17.--24. S td gegen/iber dem W e r t der Kont ro l len f/Jr die gleiehe Zeit au f die H/flfte gesenkt , aber gu t 3 real so hoch wie ohne Flf iss igkei tsgaben und E lek t ro ly te r sa tz . Auch die Blutspiegel waren viel weniger angest iegen.

Die Ver/~nderungen, die Chlormerodrin bei 2maligem Fliissigkeitsersatz in 24 Std machte, glichen sehr weitgehend denen, die die fibrigen Diuretica und Hitze bei den Dehydratationsversuehen bewirkten. ZusammengefaBt ergibt sich somit folgendes: Dehydratation eines bestimmten Grades fiihrte in 24 Std zu einer Erh6hung der Harnstoffblutspiegel auf ungef/~hr das Doppelte des Ausgangswertes. Wurde die Wasser- und Salzverarmung aber durch Queeksilber hervorgerufen, so stiegen die Blutspiegel auf mehr als das Vierfache. Quecksilber mit Fliissigkeits- ersatz erh6hte die Harnstoffblutspiegel wieder nur auf das Doppelte. Dasselbe, was hier ffir die Blutspiegel gesagt wurde, galt ebenso ffir die Harnstoff-Clearance. Auch hier hatte Quecksilber sicher einen fiber die Dehyda'atation hinausgehenden Effekt. Sehr deutlich kam das auch bei Bestimmung der Clearance knapp nach einer Flfissigkeitsgabe -- zu einer Zeit also, wo mit Sicherheit keine Wasser- oder Salzverarmung bestand -- zum Ausdruck: Selbst dann bessert sich die Harnstoff- Clearance nicht.

Die Clearance des echten, endogenen Krea t in ins , die bei den Kont ro l l - t ie ren w/~hrend der 25. Versuchss tunde nach 3 mal iger Gabe von F1/issig- kc i t im A b s t a n d yon 8 S td normale W e r t e zeigte, konnte nach Chlor- merodr ingaben durch Flfissigkeits- und Salzersatz gebesscrt , aber n icht normal i s i e r t werden (vgl. Abb. 1).

Die Einze lwer te nach Quecksi lbergabe be t rugen : Ohne Flf iss igkei tsersa tz : Clearance 0,7 =k 0,5 (n ~ 8) ml /kg/min .

Blu tsp iege l : 31,0 ~: 4 (n ~- 8) mg/1. Mit Flf iss igkei tsersatz : Clearance 2,2 ~ 0,5 (n .... 9) ml /kg/min . Blut-

spiegel: 15 ± 3 (n = 9) rag/1.

Eine Rehydratation yon Ratten, die dutch Anwendung von Quecksilber-freien Diuretica an Wasser und Salz verarmt waren, wurde nieht durehgeffihrt. Es w/~re wahrscheinlieh mit dem steigenden HarnfluB, der auch ohne Rehydratation allein die ttarnstoff-Clearanee norma]isieren kann, wie die osmotische Diurese ergab (Tab. 5), und einer fiberschiel]enden Harnstoffausseheidung bei Rehydratation, wie sie die Kontrollen zeigten, zu einer Normalisierung der Clearance gekommen.

Eine Diureseabh/~ngigkeit der Harnstoff-Clearance l and sich in unseren Versuchen nur bei e rh6hten Harns tof fb lu tsp iege ln : Eine Steige- rung des Harnvo lumens ohne vorher erniedr ig te Harnstoff-Clearance und ErhShung des Blutspiegels (1. S td der osmotischen Diurese) ha t t e keinen deut l ichen Effekt au f die Clearance, w/~hrend in der 25. S td (5. I n j ek t i on yon Manni t ) au f eine geringere Steigerung der Diurese die Clearance sehr s t a rk anstieg. Dabe i war in diesem Fal l die Diurese naeh

Aeetazolamid, Chlorothiazid u. Chlormerodrin auf die Clearance yon Inulin u.a. 575

der Dehydratation nicht so stark von der zu Beginn des Versuehs bestehenden unterschieden, dal~ dem wesentliche Bedeutung zuk/ime. Eine ErhShung des Urinflusses ffihrte also nur bei hohem Harnstoffblut- spiegel zu einer starken Zunahme der Clearance.

Eine Nierensch/idigung durch eine Dehydratation selbst konnte durch die Versuehe mit Fliissigkeitsersatz nach Hitzedehydratation unwahrscheinlich gemaeht werden: Die durch die Wasserverluste erniedrigte tIarnstoff-Clearance stieg dutch die Flfissigkeitszufuhr bis auf Werte, die denjenigen yon Hungertieren entsprachen. Die nach der Dehydra- tation erhShten Blutspiegel yon I-Iarnstoff wurden durch die Flfissigkeits- zufuhr normalisiert.

Diskussion

Die Ausscheidungssteigerungen yon Wasser, Natrium, Kalium und Bicarbonat bzw. zus/~tzlich noch Chlorid durch Acetazolamid und Chlorothiazid kSnnen naeh den Ergebnissen der Clearanee-Untersuehun- gen mit Inulin und echtem, endogenen Kreatinin, die als MaB des Glomerulumfiltrates gelten, als Folge einer t temmung der tubul~ren Rfickresorption aufgefaSt werden.

Die Chlormerodrinwirkungen auf die Wasser- und Elektrolytaus- scheidung kSnnen auch auf eine t Iemmung tubul/~rer Transportmechanis- men bezogen werden, wenn man die Clearance des eehten, endogenen Kreatinins als Ma~ des Glomerulumfiltrats ansieht: Eine diuretisehe Quecksilberwirkung ist sehr deutlieh, solange das Glomerulumfiltrat nur wenig gefallen ist, nimmt aber im Laufe der Beobachtungszeit mit dem Glomerulumfiltrat etwas ab (Abb. 1).

Bei Absinken des Glomerulumfiltrats wird naeh der geltenden Theorie der ]qierenfunktion die Wirkung der Diuretica fiber folgenden Mechanismus vermindert : Sobald das Glomerulumfiltrat abnimmt, erniedrigt sich die pro Zeiteinheit dem Tubulus angebotene Menge an Wasser, Salzen und Harnstoff. Wegen des kleineren Volumens flieSt diese reduzierte Prim/irharnmenge langsamer durch die Tubuli, die damit mehr Zeit zur Riickresorption haben: Die Riiekresorption pro Einheit Glomerulumfiltrat steigt. Infolgedessen wird weniger Ham ausgeschieden, als man bei Sinken des Glomerulumfiltrates und gleiehbleibender Rfickresorption pro Ein- heir Glomerulumfiltrat erwarten sollte. Eine gleich starke I-Iemmung tubul~irer Rfickresorptionsmechanismen wird daher nur eine geringere absolute Steigerung der Ausscheidung yon Wasser und Elektrolyten im Endharn bewirken als bei normalem Glomerulumfiltrat. Eine geringere Vermehrung der absoluten Aus- scheidung naeh Gabe eines Diureticums bedeutet aber einen Wirkungsverlust gegenfiber seinen Effekten bei normalem Glomerulumfiltrat (S~LKUR% HALn u. SP~CER 1949; PITTS U. DUGGAN 1950; THOMTSON U. PITTS 1952; SELKVRT 1954; LAVSON U. THO~PSO~ 1958).

Wenn aber die absolute Mehrausscheidurtg yon Wasser und Elektro- lyten nach Chlormerodrin (3,0 mg IIg/kg) trotz des zunehmend mehr gesenkten Glomcrulumfiltrates fiber 32 Std fast gleich blieb, mul~te sogar

576 }:[ELLMUT BRUI~NER :

w ~ h r e n d d i e se r Ze i t d ie H e m m u n g d e r t u b u l ~ r e n R g c k r e s o r p t i o n zu-

n e h m e n : U n d z w a r be i Abf~ l l des G l o m e r u l u m f i l t r a t e s in 24 S t d a u f

10°/0 des A u s g a n g s w e r t e s a u f ungef /~hr d a s 1 0 l a t h e .

B e t r a c h t e t m a n a b e t n i c h t d ie C l e a r a n c e des e e h t e n , e n d o g e n e n

K r e a t i n i n s , s o n d e r n die y o n I n u l i n a ls MaB des G l o m e r u l u m f i l t r a t s , so

m u B m a n f t i r d e n H 6 h e p u n k t de r C h l o r m e r o d r i n w i r k u n g ( 1 4 . - - 1 6 . S t d

n a e h 3,0 m g H g / k g i .v .) e ine S t e i g e r u n g de r p ro Z e i t e i n h e i t i m G l o m e -

r u l u m f i l t r i e r t e n M e n g e y o n W a s s e r , E l e k t r o l y t e n u n d H a r n s t o f f an -

n e h m e n .

Eine ErhShung der Clearance yon Inulin und Diodone, die ebenso wie die PAH-Clearance den Nierenplasmastrom messen soll, hat, wie schon erw/~hnt, w/~hrend einer Quecksilberdiurese DICK~m 1946 bei Ra t t en beschrieben. Die Steigerung der Inulin-Clearance bei DlCKEg war grSBer als in unseren Versuchen: Sowohl der Weft der Kontrol len war niedriger als aueh die unter Mersalyl erreiehte Clearance h6her als bei unseren Rat ten. Fiir den Unterschied in den Ausgangswerten k6nnte die verschiedene Versuchsanordnung, f/it den Gipfel dartiber hinaus die Anwendung yon Mersalyl im einen und yon Chlormerodrin im anderen Versueh eine Rolle spielen. Die verabreichten Quecksilberdosen s t immten ann/ihernd iiberein.

Die Erh6hung der Diodone-Clearance in den Dickerschen Versuehen war gleich- gro~ wie die yon uns gefundene Steigerung der PAH-Clearanee.

Welehe Bedeutung diesen Erh6hungen der Clearance zukommt, ist nicht klar, uml nach unseren Ergebnissen kann auch keine Stellung dazu genommen werden. Vor allem ist nicht bekannt , ob und inwieweit mi t steigendem Glomerulumfiltrat bei Ra t t en die pro Fi l t ra te inhei t r/ickresorbierte Menge yon Wasser und Elektro- lyten abn immt : Es w/~re m6glieh, dab die Steigerung des Glomerulumfiltrats ausreicht, die absolute Mehrausscheidung yon Wasser, Nat r ium und Kal ium im End- h a m herbeizuffihren. Die Hemmung tubul/~rer Transportsysteme durch das Queck- silberdiureticum wiirde dann nut eine untergeordnete Rolle spielen. DICKER schlofl aus seinen Versuchen mit Kalomel, das die gleichen Clearance-Ver/~nderungen machte wie Mersalyl, ohne jedoch dessen diuretische Wirkungen aufzuweisen, da[t ffir die Mehrausscheidung yon Wasser und Elektrolyten die Clearanee-Steigerung ohne Bedeutung w/~re und die renalen Queeksilberwirkungen auch bei der Rat te dutch Hemmung der tubul/~ren R/ickresorption zu erkl/~ren wgren.

Wenn die Inulin-Clearance das Glomerulumfiltrat widergibt, dann m/iBte in unseren Versuehen die Riiekresorption yon Chlorid im Tubulussystem unter der Einwirkung yon Chlormerodrin zugenommen haben: Das w/~re ein Hinweis daftir, dab Queeksilberdiuretiea bei Ra t t en nieht ,,prim/~r chloruretrisch" wirken.

Sowohl in den Dickerschen als auch in unseren Versuchen waren die Ra t t en zur Zeit der Clearance-Untersuehungen in Kurzperioden, die friihestens 10 Std naeh der Quecksilbergabe durchgeftihrt wurden, nieht dehydratisiert. Bei DICKER erhielten sie 60 rain vor Clearanee-Beginn 50/0 des KSrpergewichts an Wasser und in den vorliegenden Versuchen das seit der Quecksilberinjektion ausgesehiedene Harnvolumen 30 rain vor Clearance-Beginn Ms Salzl6sung per os und 3 ml Flfissig- keit pro 100 g K6rpergewicht mit den Clearance-Substanzen tip. bzw. s.c. Unte r diesen Bedingungen waren alle gemessenen Clearance-Werte h6her Ms bei den Kontrol l t ieren oder fielen in den Normalbereich (Clearance des echten, endogenen Kreat inins (Tab. 2). Wegen dieser Flfissigkeitszufuhr sind die Bedingungen, unter denen die Clearance in Kurzperioden gemessen wurde, nicht streng mit denen ver- gleichbar, die w/~hrend der Diureseversuehe bei Durst vorlagen. Die Clearance-

Acetazolamid, Chlorothiazid u. Chlormeroch-in auf die Clearance yon Inul inu,a . 577

Ver/~nderungen durch Queeksilber wurden daher in l~ngeren Perioden bei Rat ten , die v o n d e r Chlormerodrin-Injekt ion ab hunger ten und dursteten, gemessen. Aus methodischen Griinden konnte nur die Clearance des echten, endogenen Kreat in ins bes t immt werden, die nach Untersuehungen yon PETERS (1959) bei Bes t immung in kurzen Zeitr~iumen naeh Blasenkatheterisierung oder in l~ngeren Perioden an nicht mit Quecksilber behandel ten R a t t e n i ibereinst immende Ergebnisse liefert. Bis zur 16. Std naeh der Chlormerodrin-Injektion war die Clearance des eehten, endogenen Kreat in ins auch unter den Bedingungen des Durstes nicht yon den Ausgangswerten unterschieden, fiel allerdings zwischen der 16.--24. Std nach der In jekt ion s tark ab.

Als Ursaehe ffir das Absinken der Clearance des echten endogenen Kreat in ins kommen haupts~chlich zwei Faktoren in Frage:

Eine Dehydratat ion, die fiber Verminderung des zirkulierenden Blutvolumens, H/~mokonzentration und Blutdrucksenkung wirken k6nnte, oder eine toxische Schgdigung der Nieren dureh Quecksilber.

Frfiher (BRvN~ER 1959b) dargelegte Beobachtungen fiber das Auft re ten sehwerer tubul~rer Sch£digungen naeh Chlormerodrin liel~en an das letztere denken. Der in Abb. 1 wiedergegebene Kurvenver lauf beweist keine Nierenseh~digung, da w~ihrend der Versuche eine zunehmende Exsiccose bestand, deren Anteil an den Gesamtver~nderungen festgelegt werden sollte. Nierenfunktionsver/~nderungen, die dureh Wasser- und Salzverarmung bedingt sind, mfiBten sich durch Flfissigkeits- zufuhr wghrend des Versuchs verhhldern oder -- wenn sie bereits eingetreten sind -- bessern lassen. Auch ware zu erwarten, dab die Erseheinungen bei einer

Exsiceose ungef~hr gleiehen Grades, die abet dureh verschiedene Diuretica hervorgerufen wurde, ungef~hr gleieh sein werden. Als MaB der Nierenschiidigung wurden nicht Senkungen der Clearance des eehten endogenen Kreatinins, sondern aus methodisehen Grfinden der Harnstoff-Clearanee und Erh6hungen der Harnstoff- blutspiegel gew~hlt.

Eine Dehydra ta t ion ffibrt fiber das sinkende Glomerulumfiltrat auf zwei Wegen zu einer Senkung der Harnstoff-Clearance: Es wird sowohl weniger Harn- stoff pro Zeiteinheit abfiltriert als auch infolge des 1/ingeren Kontak t s des Prim/~r- harns mit dem Tubulusepithel die Rfiekdiffusion gesteigert (MuDGE, FOULKS U. GmMA~¢ 1949; SMITH 1950, S. 73; MUDOE U. TAGGART (1958). Welehe Einflfisse Verarmungen des Organismus an einzelnen Elektrolyten auf die Harnstoff-Clearanee haben, wurde nicht untersueht .

Unte r unseren Bedingungen bewirkte Chlormerodrin eine Harnstoffblutspiegel- steigerung und -Clearance-Senkung, die fiber das Ma$ der durch eine eventuell gleichzeitig vorliegende Dehydra ta t ion hervorgerufenen hinausging. Acetazolamid, Chlorothiazid und Mannit ffihrten dagegen nur zu Ver~nderungen, die ungef~hr dem Dehydrata t ionsgrad entsprechen dfirften, da ein ahnlicher Gewiehtsverlust, der durch Aufenthal t in f iberhitztem Raum erzeugt worden war, die gleichen Ver~nderungen hervorrief. I)a die Folgen einer Dehydra ta t ion nach l~ngerem Bestehen durch Flfissigkeitszufuhr zum Verschwinden gebracht warden konnten, sprieht das Auftreten von Clearanee-Senkungen nach Chlormerodrin, die durch Fliissigkeitsgaben nicht reparabel waren, ffir eine Nierenseh~digung. Aueh das Absinken der Harnstoff-Clearance vor E in t r i t t einer Diurese deutet auf eine Quecksilberseh~idigung hin.

Bei Menschen ffihren Queeksilberdiuretica nur selten zu Dehydratat ions- erscheinungen, was aber daran liegen kann, dab yon Pa t i en ten kaum je so extreme Bedingungen wie in unseren Versuchen eingehalten werden (DECHERD U. CALVI~ 1940; LYONS, AVERY u. JACOBSON 1944 ; LYONS, JACOBSO~ U. AVERY 1946; REC]tT- SCHAFFEN U. G[TTLEI~ 1950; STEWART, McCoY, SHEPARD U. LUCKEY 1950; CrrRON,

Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak., 236 38

578 HELLMUT BRUN~CER :

BERCU, LEMMER u. ~L',SSIE 1951). Ver/~nderungen der Harnstoff-Clearance w/~hrend einer Quecksilberdiurese fanden PAGE (1933) und GORDON, FEDER und GREENBLATT (1957) bei Patienten ebensowenig wie FULTOIq, VAN A[YKE~¢, PARSONS U. DAVEN- PORT (1934) beim Hand.

MSglicherweise setzt der Nierenschaden nach Gabe yon Chlormero- drin bei Ratten schon vor Eintritt der Diurese ein, und man kSnnte die Hypothese aufstellen, da6 die Quecksilberdiurese und -salurese bei der Ratte fiberhaupt nur das erste Zeichen einer immer eintretenden Nieren- sch~digung sei: Daher ihr spKter Eintritt, die Ver/~nderungen der gemessenen HarnstoffgrSBen, der Ubergang in eine schwere tubul/~re StSrung und die geringe therapeutische Breite. Bei Mensch und t tund weisen Queeksilbcrdiuretica dagegen im Vergleieh zur Ratte eine wesentlich gr56ere therapeutische Breite auf.

Summary The clearances of inulin, true endogenous creatinine and PAH,

measured during short periods in well hydrated rats, were not altered by acetazolamide or chlorothiazide (50 mg/kg iv.). Chlormerodrine (3,0 mg ttg/kg iv.), however, caused a 50O/o increase in inulin and PAH clearances and a 25% increase in true endogenous creatinine clearance 14--16 hours after injection.

When true endogenous creatinine and urea clearances were measured after chlormerodrine (3.0 lng Hg/kg iv.) over a longer time interval during hunger and thirst, both values decreased progressively over 24 hours to very low values without any temporary increase. The decrease in urea clearance took place before the onset of diuresis. Diuresis reached a maximum 12--16 hours after injection as the true endogenous creatinine clearance was scarcely lowered, then decreased slowly with the decreasing clearance.

In order to separate the effects of water and salt loss from toxic mercurial action, experiments with the various diuretics and comparable dehydration produced by a hot environment were undertaken. Urea clearance decreased after dehydration by heat with a moderate increase in blood concentration. During a control period of hunger and with free access to water there was no change in the urea blood level, while the clearance of urea decreased by one third. Approximately the same changes as by heat dehydration were produced by acetazolamide (4 × 50 mg/kg iv.), mannitol (4 x 7,5 ml of a 25°/o solution/kg iv.) and chlorothiazide (4 x 50 mg/kg iv.). The changes produced increased in the above order. The decrease in urea clearance produced by chlorothiazide was similar to that caused by chlormerodrin. Experiments in which dehydration was com- pensated by oral administration of saline resulted in a complete restora- tion of normal conditions in control animals, while an increased urea

Acetazolamid, Chlorothiazid und Chlormerodrin auf die Clearance yon Inulin u.a. 579

b lood l eve l a n d r e d u c e d u r e a c l ea rance were a l w a y s p r e s e n t a f t e r chlor-

m e r o d r i n e . T h e changes were less p r o n o u n c e d t h a n in t h i r s t e x p e r i m e n t s .

T h e effects of a c e t a z o l a m i d e a n d ch lo ro th i az ide , g i v e n i n t r a v e n o u s l y 4 t i m e s e v e r y 2 hours , d e c r e a s e d cons ide r ab ly a n d to t h e s a m e e x t e n t fo r

b o t h subs t ances w i t h e v e r y r e p e t i t i o n .

Fiir ausgezeiehnete technische Assistenz danke ich Frl. RUTH~LD EnG]~L und Frl. GISELA IBELING. Fiir dis Zeichnen der Abbildungen danke ich Frau INGEBORG MASSFELLER.

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Dr. H. BRUNNER, Pharmakologisches Inst i tut der Universitat, Mainz, Langenbeekstra6e 1

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Wirkungen von Acetazolamid, Chlorothiazid und Chlormerodrin auf die Clearance von Inulin, echtem endogenen Kreatinin, PAH und Harnstoff. Abgrenzung nephrotoxischer Effekte der Diuretica