Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Ilona Idasiak-Piechocka
Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Wskazania do terapii biologicznej u chorych na pierwotne i wtórne glomerulopatie
Leki biologiczne należą do jednych z najnowszych osiągnięć współczesnej
medycyny. Zostały wytworzone za pomocą metod inżynierii genetycznej i mają na celu
regulowanie i modyfikowanie procesu zapalnego toczącego się w organizmie.
Leczenie to zakłada wykorzystywanie substancji zwanych modyfikatorami odpowiedzi immunologicznej. Organizm produkuje niewielkie ich ilości w odpowiedzi na infekcję lub chorobę, która toczy się w organizmie
Definicje leków biologicznych w związku z postępem wiedzy ulegają zmianom:
1/ tradycyjne leki biologiczne wg definicji FDA z roku 1902, to używane w celach leczniczych wirusy, surowice, toksyny i antytoksyny, szczepionki, krew i składniki krwi
2/ obecnie w szerokim rozumieniu wg FDA leki biologiczne to substancje, które są pozyskiwane od żywych organizmów (ludzi, zwierząt, roślin i mikroorganizmów) znajdujące zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu chorób u ludzi.
Leki biologiczne grupa leków ściśle związana z
cząsteczkami biologicznie czynnymi naturalnie występującymi w organizmie człowieka,
działających przez wpływ na mechanizmy przez nie mediowane.
Leki biologiczne mogą:
naśladować funkcje prawidłowych białek ludzkich
wpływać na interakcje między różnymi biologicznie czynnymi cząsteczkami
wpływać na receptory komórkowe
są to cząsteczki naturalnie występujące (insulina, erytropoetyna, czynniki wzrostu), lub substancje zaprojektowane po to aby wpływać na różne mechanizmy leżące u podłoża chorób (antagoniści interleukin).
Za prapoczątek leków i terapii biologicznej można przyjąć zastosowanie przez Besta i Bantinga w 1921 r. w leczeniu cukrzycy białkowego hormonu insuliny.
Z nadejściem metod inżynierii genetycznej i wykorzystanie biotechnologii w przemyśle farmaceutycznym w pełni rozpoczęła się era leków biologicznych.
1985 – ludzki rekombinowany hormon wzrostu
insulina ludzka
erytropoetyna
czynniki wzrostowe dla granulocytów i płytek krwi
aktywatory plazminogenu
Leki biologiczne – cel działania
Wpływają na reakcję i odpowiedź immunologiczną organizmu, sterując wytwarzanymi białkami, aktywując bądź osłabiając ich reakcję biologiczną. Nie prowadzą do pełnego wyleczenia choroby, lecz modyfikują jej przebieg, łagodzą objawy i wywołują często remisję.
Przykładowo zastosowanie leków biologicznych w leczeniu chorych z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów nie tylko zmniejsza nasilenie objawów, ale
również w znaczący sposób zapobiega uszkodzeniu stawów, czyli modyfikuje przebieg choroby. Zastosowane w późniejszym etapie choroby redukują ból i
powstrzymują jej dalszy rozwój. Leki te działają szybko, umożliwiając skrócenie czasu hospitalizacji.
Leczenie biologiczne może pomóc w zmniejszeniu dawek innych stosowanych leków (na przykład glikokortykosteroidów), wpłynąć na przedłużenie remisji choroby, skrócić czas hospitalizacji czy nawet zapobiec leczeniu operacyjnemu (poprzez modyfikację przebiegu choroby i na przykład zapobieganie deformacji stawów).
W wyniku ich stosowania wzrasta również jakość życia.
Obecnie leki biologiczne wytwarzane są metodami biotechnologicznymi z
wykorzystaniem inżynierii genetycznej.
Główne grupy leków biologicznych: przeciwciała monoklonalne (sufiks -mab) białka fuzyjne (sufiks -cept) rekombinowane białka ludzkie (prefiks rh- lub rhu-)
Ważną grupą leków biologicznych są leki wpływające na reakcje immunologiczne, działających wybiórczo na poziomie molekularnym na różne etapy patogenezy chorób (głównie zapalnych i nowotworowych - wybiórcze leki immunosupresyjne lub immunomodulujące).
Mechanizm działania czynników biologicznych
1/ oddziaływanie na molekuły znajdujące się na powierzchni komórek B (CD5 + B-1) i T (CD3, CD4-Th1,Th2,reg.; CD8)
2/ na rozpuszczalne czynniki zapalne: cytokiny, chemokiny białka dopełniacza, enzymy i cząsteczki immunoglobulin
3/ na receptory powierzchowne
Leczenie biologiczne ma zastosowanie przede wszystkim w chorobach, o podłożu immunologicznym.
Reumatoidalne zapalenie stawów
Systemowy toczeń układowy
Pierwotny zespół Sojgrena
Łuszczyca
Cukrzyca typu 1
Plamica małopłytkowa zakrzepowa
Niedokrwistość hemolityczna
Zapalenia naczyń – ziarniniakowatość Wegenera, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic
Polineuropatia demielinizacyjna z krążącymi paraproteimnami
Mieszana krioglobulinemia
Choroba Grave’s
Miastenia gravis
Leki mają swoje zastosowanie również w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit.
Leczenie biologiczne – terapia celowana
polega przede wszystkim na działaniu przeciwko cząsteczkom układu immunologicznego (cytokinom,
receptorom dla cytokin lub komórkom).
Leki biologiczne to przeciwciała monoklonalne lub receptory, które wiążą się z czynnikami
humoralnymi, a także z komórkami uczestniczącymi w odpowiedzi immunologicznej, autoimmunizacji i
zapaleniu
Przeciwciała monoklonalne, interferon, interleukina-2 (IL-2) oraz kilka typów czynników wzrostu kolonii
(CSF, GM-CSF, G-CSF) są formami terapii biologicznej.
Terapia biologiczna – nowa era leków przeciw-zapalnych
Zapalenie związane z pierwotną lub adaptacyjną aktywacją układu
immunologicznego jest naturalną odpowiedzią na infekcje
Jednak , kiedy zainicjowany proces odpowiedzi immunologicznej zaczyna rozwijać się w sposób
niekontrolowany przyczynia się do rozwoju chorób autoimmunologicznych, autozapalnych
, nerodegeneracyjnych i nowotworowych
Zapalenie – dynamiczny proces z udziałem cytokin prozapalnych takich jak TNF α,
IL-1β czy VEGF Czynniki biologiczne
Zmniejszają aktywność cytokin i ich receptorów ( terapia przeciwcytokinowa)
Blokują napływ limfocytów do tkanek
Zapobiegają wiązaniu molekuł kostymulacyjnych dla monocytów-limfocytów
Powodują deplecję limfocytów B
Czynniki przeciw-zapalne Aspiryna i NLPZ
Glikokortykosteroidy
Nowa era czynników przeciw-zapalnych
Czynniki biologiczne
(Terapia p-cytokinowa i molekuly blokujące kinazy)
Inne czynniki przeciw-zapalne: statyny, histone deacytylase inhibitors, agoniści PPAR i małe RNAs
Cząsteczka, przeciwko której skierowana jest większość preparatów, to TNF-alfa (ang. Tumor necrosis factor - czynnik martwicy
nowotworów) – cytokina odgrywająca kluczową.
rolę w patogenezie m. in. chorób reumatycznych. Jest pierwszą cytokiną, przeciwko której przygotowano inhibitory -
leki biologiczne. Inhibitory TNF-α stosuje się najczęściej u chorych na: • reumatoidalne zapalenie stawów, • zapalenia stawów z zajęciem stawów kręgosłupa – zwłaszcza
zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), • łuszczycowe zapalenie stawów i • zapalenia stawów w przebiegu przewlekłych chorób zapalnych jelit
(głównie choroby Leśniowskiego-Crohna) oraz • młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Podejmuje się również próby leczenia inhibitorami TNF-α innych chorób zapalnych (m.in. sarkoidozy, łuszczycy i zapalenia tęczówki). W zależności od budowy przeciwciała, znanych jest kilka preparatów obniżających stężenie TNF-α.
Inhibitory TNFα
Infliksymab to chimeryczne przeciwciało monoklonalne. Działanie tego leku polega na wiązaniu TNF-α zarówno w postaci rozpuszczalnej, jak i związanego z błoną komórkową, a także hamowaniu wiązania się cytokiny z jej receptorami. Podany dożylnie w dawce 3 mg/kg ma okres półtrwania ok. 9 dni. Osiąga nieco wyższe stężenie w surowicy, gdy stosuje się go równocześnie z metotreksatem. Zalecana dawka infliksymabu u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów to 3 mg/kg na początku leczenia, po 2 i 6 tygodniach od pierwszej infuzji, a później w odstępach 8-tygodniowych. W chorobie Leśniowskiego-Crohna podaje się wyższe dawki, tj. 5 mg/kg. Dawka metotreksatu to najczęściej 7,5 mg raz w tygodniu. Infliksymab stosowany u chorych na RZS łącznie z metotreksatem pozwala na zmniejszenie aktywności procesu zapalnego oraz zahamowanie destrukcji kości. Wykazano, że szczególne znaczenie ma zastosowanie tego leczenia we wczesnym okresie choroby w jej agresywnej postaci. Infliksymab jest skuteczny także w leczeniu wielu innych chorób reumatycznych.
Etanercept uzyskano poprzez połączenie dwóch ludzkich receptorów TNF-α z fragmentem ludzkiej IgG. Lek ten blokuje dwa z trzech miejsc wiążących na cząsteczce TNF-α, przez co uniemożliwia jego wiązanie się z receptorami związanymi z błoną komórkową. Etanercept podany podskórnie w dawce 25 mg wchłania się wolno i osiąga najwyższe stężenie po ok. 50 godz. Czas jego półtrwania wynosi ok. 70 godz. Lek ten podaje się w dawce 25 mg 2 razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Można go stosować jako monoterapię lub łączyć z podawaniem leków modyfikujących proces zapalny, głównie z metotreksatem. Stosowany jest w reumatoidalnym zapaleniu stawów, u chorych z zapaleniami stawów, obejmującymi stawy kręgosłupa, szczególnie w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów.
Adalimumab to przeciwciało monoklonalne, uzyskiwane drogą inżynierii genetycznej, poprzez celowaną selekcję naturalnie występujących genów ludzkiej immunoglobuliny o wysokim powinowactwie do TNF. Lek działa, wiążąc zarówno TNF-α związany z błoną komórkową, jak i jego postać rozpuszczalną. Okres półtrwania adalimumabu wynosi około 2 tygodnie. Podaje się go drogą podskórną. Zalecana dawka to 40 mg co 2 tygodnie. Adalimumab stosuje się zarówno jako monoterapię, jak i w leczeniu skojarzonym z lekami modyfikującymi proces zapalny, głównie z metotreksatem. Wykazano jego skuteczność u chorych, u których nie uzyskano poprawy pod wpływem innych inhibitorów TNF-α. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawσw leczonych adalimumabem obserwowano zmniejszenie nasilenia objawσw zapalnych i zahamowanie procesu destrukcji tkanek stawowych.
Charakterystyka czynników biologicznych
Czynniki biologiczne w chorobach autoimmunologicznych i zapalnych
LEKI Komórki docelowe
Anti-CD3 – eplizumab Anti-IL-2 receptor MoAb – daclizumab Anti-CD20 – ritukximab, crelizumab, afatumumab Anti-CD22 – epratuzumab Anti-Blys MoAb IgG1 – belimumab Anti-TNFα – MoAb – infliksimab, golimumab, adulimumab, Anti-TNFα pegylowany Fab’ – certolizumab Rozpuszczalny receptor Fc p75 TNF etanercept
Komórka T Komórki B Zmniejszenie aktywności TNFα
Cukrzyca typu 1 Odrzucanie przeszczepu Cukrzyca typu 1, Twardzina układowa Reumatoidalne zapalenie stawów, SLE Reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Crohna łuszczyca
Czynniki biologiczne w chorobach autoimmunologicznych i zapalnych – c.d.
LEKI
Anti-IL-6 - MED15117 Anti-IL-6 receptor – tocolizumab Anti-IL-12/23 – ustekinumab Anti-IL-17 MoAb – AIN457/LY24398 Antagonista receptora IL-1 – anakinra Rozpuszczalny receptor IL-1 – rilonacept Anti-IL-1β (IgG1) – canakinumab Anti-IL-1β (IgG2) – Xoma 052 Anti-IL-1R MoAb IgG1 – AMG 108 Anti-α4 Integrin MoAb - natalizumab Anti LFA-1 MoAb - efalizumab CTLA-4Ig białko fuzyjne - abatacept
Zmniejszenie aktywności IL-6 Neutralizacja IL-12, IL-23, IL-17 Zmniejszenie aktywności IL-1β Blokowanie adhezji i migracji komórek Blokowanie koreceptorów komórek T
Reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze zapalenie stawów
Reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Crohna, łuszczyca Choroby zapalne Twardzina układowa, choroba Crohna, łuszczyca Cukrzyca typu 1, reumatoidalne zapalenie stawów
Inhibitory innych cytokin pozapalnych Inhibitor interleukiny-1 (IL-1) – anakinra to rekombinowany homolog jej receptora. Lek stosowany jest we wstrzyknięciach podskórnych. Wskazaniem do leczenia anakinrą jest przede wszystkim reumatoidalne zapalenie stawów w aktywnym okresie choroby, po stwierdzeniu nieskuteczności innych leków modyfikujących proces zapalny, także inhibitorów TNF-α. Pod jej wpływem zaobserwowano zmniejszenie aktywności procesu zapalnego, a także hamowanie postępu zmian w stawach ocenianych badaniem radiologicznym. Anakinrę stosowano także w leczeniu choroby Stilla u osób dorosłych oraz w zapaleniu stawów w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego. W fazie badań są również inhibitory receptora IL-6 .
Terapia biologiczna - toczeń rumieniowaty
układowy (SLE)
Czynniki środowiskowe
Czynniki genetyczne Czynniki hormonalne
Zaburzenia układu neuroendokrynnego
Zaburzenia regulacji
immunologicznej
APC
Kom. B Komórki
apoptotyczne DNA
(nukleosomy)
Upośledzony klirens
Kom. T
Utrata aktywności
supresorowej
Autoprzeciwciała
Kompleksy immunologiczne, aktywacja dopełnicza
Nadmiar cytokin
Upośledzony klirens
Uszkodzenie tkanek i narządów
APC
TCR
MHC II
Ag
B7
CD40L
CD40
SYGNAŁ2 kostymulacja
SYGNAŁ 1 rozpoznanie
przez TCR
Komórka apoptotyczna
Ag nukleosomy
Aktywowane kom.T
SYGNAŁ3
IL2/R
Proliferacja Komórek T
Proliferacja Komórek B
Kostymulacja gp-39/CD40
Przeciwciala specyficzne dla nukleosomow IL-2
mTOR
MMF, AZA ,CYC
MMF, AZA ,CYC
CTLA-4Ig
CSA
Nieprawidlowy proces apoptozy
Leczenie SLE – możliwości terapeutyczne. Terapia celowana – komórki immunologiczne
(kom. B); cząsteczki kostymulujące Komórki B 1/ anty-CD20 - rituximab 2/ anty-CD22 – epratuzumab 3/ Abetimus – LJP-394 4/ Belimumab – inhibitor BAFF (Blys) Cząsteczki kostymulujące Przeciwciała - Anty CD40L Abatacept (CD28 i CTLA-4 rec. i koligand) –
powiklania zatorowo-zakrzepowe ICOS-B7RP1 przeciwciało
Yildrim =Toruner, Diamond B. ; J Allergy Clin Immunol 2011,127:303-12
Leczenie SLE – możliwości terapeutyczne. Terapia anty-cytokinowa
1/ anty-TNF
2/ anty-IL-10
3/ anty-IL-1 (Anakinra –IL-1Ra)
4/ anty-IL-18
5/ anty-IL-6 (Tocilizumab)
6/ anty-IL-15
7/ Memantine – antagonista receptora NMDA (N-metylo-D -aspartat)
Leczenie SLE – możliwości terapeutyczne. Inne
1/ anty –C5 – Eculizumab
2/ przeciwciala anty IgE i FcRI
3/ Syk, Jak
4/ statyny, antyoksydanty (N-acetylocysteine)
Terapia biologiczna - toczeń rumieniowaty układowy
Terapia biologiczna - SLE
Anti-CD20 antibody
Rituximab Effective in treating refractory SLE [10, 11] Improvements in disease activity [12, 13] No benefit in proliferative lupus nephritis [14, 15]
Ocrelizumab No benefit in lupus nephritis [16, 17]
Anti-CD22 antibody
Epratuzumab Improvement in BILAG scores [18] Reduction in corticosteroid doses with a good safety profile [19, 20]
B-lymphocyte tolerogens
Abetimus No long-term benefit in patients with lupus nephritis [21]
Edratide No results released [22]
BLyS blockers
Belimumab Reduction in activity and new flares [23]
Atacicept Significant decrease in IgM and IgG levels [24]
T-cell target and costimulatory blockers
Abatacept Improvements in non-life- threatening SLE manifestations [25, 26]
IDEC-131 No clinically effective in human SLE [27]
Efalizumab Reduction in cutaneous SLE manifestations [28]
AMG557 No results released [29]
Sirolimus Safe and effective for refractory SLE [30]
Cytokine inhibition
Anti-TNF-α
Infliximab Long-term efficacy for lupus nephritis [31]
Anti-IFN-α/-γ
Sifalimumab Rontalizumab AMG 811
No results released [32] No results released [33] No results released [34]
Anti-IL-1
Anakinra Improvements in SLE arthritis [35]
Anti-IL-6
Tocilizumab Improvements in clinical and serologic responses [36]
Anti-IL-10
B-N10a Improvements in disease activity [37]
aMurine Lupus; BILAG: The British Isles Lupus Assessment Group; BLyS: B cell survival molecule B lymphocyte stimulator; Ig: immunoglobulin; TNF: tumor necrosis factor; INF: interferon; IL:interleukin.
Terapia biologiczna w chorobach autoimmunologicznych
Pierwotny zespół Sojgrena
Łuszczyca Cukrzyca typu 1
Plamica małopłytkowa zakrzepowa Niedokrwistość hemolityczna
Zapalenia naczyń – ziarniniakowatość
Wegenera, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic Polineuropatia demielinizacyjna z krążącymi
paraproteimnami Mieszana krioglobulinemia
Choroba Grave’s Miastenia gravis
Drug (trade name)
Mechanism of action Indications
Tocilizumab (Actemra)
Recombinant monoclonal IgG1 anti-human interleukin 6-receptor antibody [1]
RA after treatment failure with anti-TNF,1
SJIA1[5-7]
Rituximab (Rituxan) Chimeric human monoclonal antibody against the CD20 protein [12]
RA,1 WG, MPA. Off-label use: ITP, refractory pemphigus vulgaris [13-23]
Ofatumumab (Arzerra)
Fully human monoclonal antibody directed against membrane proximal epitope on the CD20 molecule [25] RA,1[24,25]
Belimumab (Benlysta)
Human monoclonal immunoglobulin IgG1 gamma, which binds to and inhibits the soluble form of the BLyS protein [27,28] SLE1[26,27]
Epratuzumab (Lymphocide) IgG1 monoclonal antibody directed against the CD22molecule [29,30] SLE, Sjögren’s syndrome [28-30]
Abatacept (Orencia)
CTLA-4 IgG1 binding to CD80/86 on antigen-presenting cells inhibiting the co-stimulation of CD28 on the T cells [32]
RA,1 JIA,1 SLE – discoid, serositis and arthritis manifestations [31-35]
Golimumab (Simponi) IgG1 monoclonal antibody, acting on TNF-α, both soluble and membrane-bound [37] RA,1 PsA,1 AS1[36-40]
Certolizumab (Cimzia)
Pegylated humanized antibody Fab′
fragment of the TNF-α monoclonal antibody [42] RA1[41,42]
Sifalimumab An anti-IFN-α monoclonal antibody [44] Phase III trial [43,44]
Intravenous immunoglobulin
Pool of immunoglobulins from healthy individuals. Many mechanisms involved [48,49] SLE, systemic sclerosis, vasculitis [49,50]
Anakinra (Kineret), canakinumab (Ilaris), rilonocept (Arcalyst)
All three are interleukin-1 blockers RA, CAPS [45-47]
Hamowanie czynności limfocytów B
Lekiem biologicznym, który zapobiega patogennej roli limfocytów B w chorobach autoimmunologicznych, jest rituksymab – chimeryczne przeciwciało monoklonalne przeciw CD20, będące immunoglobuliną, której cząsteczka składa się z łańcuchów lekkich mysich i łańcuchów ciężkich pochodzenia ludzkiego. Rituksymab znalazł zastosowanie w leczeniu chłoniaków nieziarnicznych B-komórkowych, czerwienicy prawdziwej, zapaleń naczyń, tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia wielomięśniowego i twardziny układowej. Lek podaje się w infuzjach dożylnych w dawce 1000 mg, dwukrotnie, w odstępie 2 tygodni.
Rituximab a kłębuszkowe zapalenia nerek o podłożu immunologicznym
- układowe zapalenia naczyń – badania randomizowane : RITUXVAS i RAVE
(2011 zatwierdzony przez FDA )
Toczniowe zapalenie nerek - - LUNAR study
Mieszana krioglobulinemia – badania randomizowane – rituximab korzystniejszy w stosunku do terapii konwencjonalnej
Nefropatia błoniasta – auto-przeciwciała anty M-type fosfolipaze A2 receptor (PLAR2R)
Idiopatyczny zespół nerczycowy (MCD, FSGS)
Original Article
Rituximab in Treatment of Idiopathic Glomerulopathy Kamel El-Reshaid1, Hossameldin Tawfik Sallam2, Abbass Ali Hakim2, Rajaa Al-Attiyah3 1Departments of Medicine and 3Immunology, Faculty of Medicine, Kuwait University; 2Department of Medicine, Al-Amiri Renal Center, Ministry of Health, Kuwait ABSTRACT. The aim of our study was to assess the role of rituximab (Mabthera) in the treatment of patients with corticosteroid-resistant and calcineurin-inhibitors ± cellcept refractory idiopathic nephrotic syndrome (INS). A total of 83 patients who had required the previous treatment for a minimum of two years were included in the study. Our protocol included the use of rituximab in four-weekly slow infusions. Five patients were excluded as they could not tolerate rituximab infusion for allergic reaction. As expected, none of the patients had a decline in the total circulating lymphocyte counts yet all had achieved decline of their initially normal CD20 to <0.5% one month after infusion. The decline persisted for eight to ten months later. In the minimal change disease (MCD) group, 31 of the 32 patients had complete remission (CR) and were off any immunosuppressive therapy and one of the previous non-responders (NR) did not respond. Excluding two patients who had required retreatment, the others remained in CR (17 up to 28 months and six up to 36 months). Treatment with rituximab resulted in amelioration of NS in 17 of the 18 patients with focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), while only one patient remained NR. Although renal function remained stable, proteinuria reappeared by eight to 12 months. Retreatment with rituximab resulted in a similar response with stable kidney function. In the 28 patients with membranous glomerulopathy (MG), 24 had achieved CR. Two patients failed to respond and two had partial remission. By 12 months, all patients relapsed. The response was within one month following treatment in patient with MCD, but was gradual within three months in FSGS and MG. Relapsers in all groups responded in a similar pattern to repeat dosing with the drug subsequently. Our prospective study represents an adequate number of patients with biopsyproven subgroups of INS in both children and adults with long-term follow-up of treatment with rituximab. The drug is effective and safe for treatment of patients refractory to the conventional agents.
Long-term follow-up after rituximab for steroid-dependent
idiopathic nephrotic syndrome Markus J. Kemper1, Jutta Gellermann2, Sandra Habbig3, Rafael T. Krmar4,
Katalin Dittrich5, Therese Jungraithmayr6, Lars Pape7, Ludwig Patzer8, Heiko Billing9,
Lutz Weber10, Martin Pohl11, Katrin Rosenthal12, Anne Rosahl1, Dirk E. Mueller-Wiefel1,* and Jo¨rg
Do¨tsch3,*
A phase 1, single-dose study of fresolimumab, an anti-TGF-b antibody, in treatment-resistant primary focal segmental glomerulosclerosis Howard Trachtman1, Fernando C. Fervenza2, Debbie S. Gipson3, Peter Heering4, David R.W. Jayne5,Harm Peters6, Stefano Rota7, Giuseppe Remuzzi8, L. Christian Rump9, Lorenz K. Sellin9,Jeremy P.W. Heaton10, James B. Streisand10, Marjie L. Hard10, Steven R. Ledbetter10 and Flavio Vincenti11
1/ Powikłania infekcyjne Do drobnoustrojów stwarzających największe zagrożenie u chorych otrzymujących leczenie biologiczne należą prątki gruźlicy, Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes i Legionella. Częste są także zakażenia grzybicze. Zakażenia dotyczą najczęściej górnych dróg oddechowych, zatok i dróg moczowych. Niekiedy działania leków biologicznych mogą utrudniać wczesną diagnostykę infekcji. 2/ powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowy (niewydolności serca). 3/ ryzyko zachorowania na chorobę nowotworową (chłoniak lub białaczka). Leków biologicznych nie zaleca się w przypadku niektórych chorób układu nerwowego (np. stwardnienia rozsianego), ponieważ leki biologiczne mogą powodować zaostrzenie objawów, a nawet sprowokować ujawnienie się tych schorzeń. Leki biologiczne są niekorzystne dla osób z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, gdyż ich stosowanie może wywołać nawrót choroby.
Działania uboczne terapii związanej z leczeniem biologicznym:
U około 10% chorych leczonych inhibitorami TNF-α dochodzi do tworzenia przeciwciał przeciwjądrowych, przeciw dsDNA i przeciw nukleosomom. Rzadko obserwuje się objawy tocznia układowego indukowanego przez leki – ustępują one po przerwaniu leczenia. W nielicznych przypadkach leczenia występowała pancytopenia – czyli zmniejszenie liczby wszystkich krwinek. Mechanizm uszkodzenia układu krwiotwórczego pod wpływem inhibitorów TNF-α nie został dotychczas wyjaśniony – należy jednak zawsze ostrożnie podejmować decyzję o zastosowaniu tych leków u chorych, u których wcześniej stwierdzono nieprawidłowe wyniki morfologii. Stosowanie terapii może również wpłynąć na poziom enzymów wątrobowych. Objawy nietolerancji leków biologicznych mogą obejmować także odczyny po infuzjach dożylnych lub reakcje miejscowe po wstrzyknięciach podskórnych. Efekty uboczne mogą obejmować objawy grypopodobne: dreszcze, gorączkę, bóle mięśni, osłabienie, utratę apetytu, nudności, wymioty, biegunkę. U niektórych osób może pojawić się wysypka lub krwawienie. Ponadto może wystąpić podwyższone stężenie lipidów, reakcje zapalne i bóle mięśniowo-szkieletowe w miejscu wstrzyknięcia.
Działania uboczne terapii związanej z leczeniem biologicznym:
Przeciwwskazania do leczenia biologicznego Przed zakwalifikowaniem pacjenta do leczenia biologicznego, należy wykonać wszystkie niezbędne badania dodatkowe w celu minimalizacji ryzyka powikłań zastosowanego leczenia. Przed włączeniem do leczenia biologicznego konieczne jest wykluczenie czynnego i utajonego zakażenia gruźlicą oraz choroby nowotworowej.
Leczeniu biologicznemu nie powinni być poddawani pacjenci z • ostrą niewydolnością krążeniowo-oddechową, • z ciężkimi zakażeniami osłabiającymi ich odporność, • z przebytymi chorobami nowotworowymi oraz • z zapaleniem nerwu wzrokowego • niewydolnością serca w klasie III lub IV wg NYHA • zapalenia wątroby • Zakażenie HIV. Poza tym ostrożnie powinno być stosowane leczenie u tych pacjentów, u których może wystąpić nadwrażliwość na któryś ze składników stosowanego leku. Chorym leczonym inhibitorami TNF-α należy zalecić unikanie stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Powinno się ściśle monitorować rodzaj i dawkę podawanych równocześnie leków immunosupresyjnych. W zależności od tego, jak poważna jest choroba, niektórzy pacjenci wymagają hospitalizacji w trakcie leczenia
Type α Reactions related to cytokine and cytokine released syndrome.
Type β Reactions include both immediate and delayed hypersensitivity reactions.
Type γ Reactions are related to immune imbalance syndrome.
Type δ Cross-reactions related to the expression of the same antigen on different tissue.
Type ε Reactions are non-imunological side-effects (new and original unexpected functions of biological agent)
Classification of adverse side-effects of biological agents (6).
Biological agent Adverse effect Classification
Anti-TNF Infliximab Adalimumab Certolizumab
Acute HSR (local and systemic) Delayed HSR (serum sickness disease) Infection Paradoxical adverse effects: vasculitis, colitis, psoriasis-like eruption, etc.… Autoimmunity: lupus, hepatitis, thyroiditis, etc.. Heart failure
Type beta reaction Type gamma reaction Type gamma reaction Type gamma reaction Type epsilon reaction
Anti- alpha-4 integrin Natalizumab
Acute HSR (local and systemic) Delayed HSR (serum sickness disease) Infection: progressive multifocal leukoencephalopathy Autoimmunity: hepatitis, thyroiditis
Type beta reaction Type gamma reaction Type gamma reaction
Anti-IL12/anti-IL23 Ustekinumab
Delayed HSR (serum sickness disease) Infection
Type beta reaction Type gamma reaction
Classification of the main adverse effects induced by the most common biological agents used for inflammatory Bowel disease.
Cutaneous vasculitis (type β) during adalimumab treatment in Crohn's disease.
Local reaction (type β) after etanercept subcutaneous injection.
Paradoxical psoriasiform eruption (type γ) during adalimumab treatment in rheumatoid arthritis.
Działania uboczne czynników biologicznych
Choroby autoimmunologiczne związane z czynnikami biologicznymi
Choroby autoimmunologiczne :
Toczeń indukowany lekami
Zapalenia naczyń
Sarkoidoza
Zespół antyfosfolipidowy
Choroby związane z określonym narządem
Zapalenie nerwu wzrokowego
Śródmiąższowe choroby płuc
Neuropatie obwodowe
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
Adalimumab (Humira, TNF inhibitor) – zaostrzenie IgA nefropatii z ostrym uszkodzeniem nerek i indukcją ANA u chorego z łuszczycą (S.Wei, R. Sinniah, 2013, Hindawi PUB. Coorp.))
PODSUMOWANIE
W związku z coraz lepszym rozumieniem patomechanizmów chorób autoimmunologicznych oraz rozwojem inżynierii genetycznej istnieje coraz większa grupa leków biologicznych możliwych do zastosowania.
Wśród nich są:
nowe inhibitory TNF (całkowicie humanizowane lub pegylowane) czynniki anty-IL (Il-1, Il-6), terapia bezposrednia dla komórek B (CD20, CD22), kostymulatory (CTLA4 IgG) i immunoglobuliny. Jednak większoćć tych leków jest zatwierdzona przez FDA dla rzs , belimumab jest pierwszym lekiem zatwierdzonym dla terapii celowanej w SLE. W pozostałych przypadkach bezpieczeństwo i przydatność terapii jest potwierdzona w wypadku
oporności na wcześniejsze leczenie.
Leczenie poprawia jakość życia, skraca okres hospitalizacji, modyfikuje przebieg choroby, a odpowiedni dobór pacjentów i dawek leków oraz monitorowanie w trakcie
terapii zmniejszają ryzyko rozwoju powikłań.
Dziękuję za uwagę