Upload
barny
View
41
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
C. E. N. T. R. E. H. O. S. P. I. T. A. L. I. E. R. U. N. I. V. E. R. S. I. T. A. I. R. E. D. '. A. N. G. E. R. S. XXème Colloque de Virologie de Versailles. 25 Novembre 2008 Clinique et cas groupés Dr A. DUCANCELLE UF de virologie, CHU d’Angers. 2007. C. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
XXème Colloque de Virologie de Versailles
25 Novembre 2008
Clinique et cas groupés
Dr A. DUCANCELLE
UF de virologie, CHU d’Angers
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Historique
2 souches (US-1 et US-2) génétiquement très proches (génotype III) (Schlauder et al., J Gen Virol. 1998)
USA
France(Mansuy et al, JCM 2004)
France(Buisson et al, Acad Natl Med 2006)
Angleterre(Wang Y J Med Virol 2001)
Australie(Worm et al, J Gen Virol 2000)
Mushahwar IK, J Med Virol, 80:646-648 (2008)
1998
2003 2004
Japon1 cas = génotype IV (Kuno et al., Hepatol Res. 2003)
Japon1 cas = génotype III (Kumagai et al., Intern Med. 2004)
Espagne7 cas =génotype 3(Buti et al., J Hepatol. 2004)
1999
ItalieVariant It1(Zanetti et al, JMedVirol 1999)
2000
Argentine(Schlauder et al, JID 2000)
2006
Allemagne(Preiss et al, Infection 2006)
2001
2005
2007
France(Colson et al, JCV 2007)
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Introduction
Hépatite E = maladie émergente en France mais aussi en Espagne, en Angleterre, en Hollande, aux USA
Nicand E et al, Hépatite E : maladie émergente ? Pathologie Biologie (2008)
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Enquête Nationale Française sur l’hépatite E
• Etude rétrospective nationale (96 centres affiliés à ANGH) entre janvier 2004 et janvier 2007– Cartographie des cas d’hépatite E aiguë – Confirmer ou non la prépondérance des cas
autochtones– Préciser l’origine potentielle de la contamination
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)
Enquête Nationale Française sur l’hépatite E
• Gradient nord/sud des cas d’hépatite E aiguë :
• sur 53 cas :– 44 dans le sud (régions
PACA et midi Pyrénées)– 8 cas dans le nord
• 47 cas sur 53 : hépatite autochtone (90%)
10 12 9
C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Enquête Nationale Française sur l’hépatite E
• Données épidémiologiques :– Moyenne d’âge = 56 ans 15, origine caucasienne,
zone rurale
• Circonstances de découverte de l’hépatite aiguë E– Non spécifiques dans 26 cas (49 %): S.
pseudogrippal (9 cas) , vomissements+diarrhées (9 cas), arthralgies+myalgies (4 cas), asthénie isolée (3 cas), rash cutané (1 cas)
– Ictère fièvre dans 25 cas ( 47% cas)– Asymptomatique (2 cas)
C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Enquête Nationale Française sur l’hépatite E
• Deux patients décédés suite à une hépatite fulminante– 1 cas : homme de 76 ans, décès 34 jours après le
diagnostic• Consommation d’alcool >60gr/j• PBH : signes histologiques d’hépatite fulminante
et d’hépatite cholestatique, de cholangite, de fibrose
– 1 cas : homme de 59 ans, décès 52 jours après le diagnostic
• PBH : signes histologiques d’hépatite fulminante sur un foie d’hépatite chronique
C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Enquête Nationale Française sur l’hépatite E
• Diagnostic biologique de l’hépatite E
14 cas
ARN VHE +
sérum et/ou selles
IgG anti-VHE positif dans 10/14cas
IgM anti-VHE positif dans 6/6cas
Génotypage 3f pour tous les patients
39 cas
ARN VHE -
sérum et/ou selles
Présence d’ IgG anti-VHE
et/ou IgM anti-VHE positif
ALAT > 10N100% des cas
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Enquête Nationale Française sur l’hépatite E
1 cas : Acquisition d’un porc
domestique
• Facteurs de risque de contamination par le VHE :
C Renou et al, Aliment Pharmacol Ther 27, 1086-1093 (2008)
26 cas (49%) : aucun facteur de risque identifié
12 cas (23%)
Consommation de fruits de mer
(Sud de la France)
11 cas (21%)
Consommation directe ou indirecte d’eau
(forage personnel ou rivière)
4 cas (7%)
Consommation d’eau et fruits de mer
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Enquête Nationale Française sur l’hépatite E
• Messages– Hépatite E sous estimée : dans la majorité des cas ,
forme clinique pauci- voire asymptomatique – Recherche des facteurs de risque de contamination
par le VHE infructueuse– Intérêt des outils sérologique et virologique dans le
diagnostic de l’hépatite E – Taux de mortalité : 4,2 % (similaire à celui des zones
endémiques)• consommation d’alcool et hépatopathies chroniques
facteur de mauvais pronostic
Virus VHE = cause d’hépatite fulminante dans les pays industrialisés
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas groupés
Hépatite E autochtone en France après consommation de viande de porc séchée
Autochtonous hepatitis E in France after consumption of raw pig meat
– Guillaume Deest (1), Lawrence Zehner (2), Catherine Gaudy-Grafin (2), Thomas Duboeuf (1), Elisabeth Nicand (3), Yannick Bacq (1).
(1) Service d’Hépato-gastro-entérologie, hôpital Trousseau, CHRU de Tours ; (2) Laboratoire de Bactériologie-Virologie, Hôpital Bretonneau, CHRU de Tours ; (3) Fédération de biologie clinique, hôpital d’instruction des armées du Val-De-Grâce, Paris
Deux cas d’hépatite virale E autochtones chez un couple ayant consommé de la viande de porc séchée lors d’un séjour dans le Sud Est de la France
Gastroentérol Clin Biol 2007; 31(12) :1095-1097
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas groupés
• Femme de 46 ans : hospitalisée le 14 octobre 2006 pour une hépatite aiguë (ictère franc, urines foncées, selles décolorées) avec cytolyse hépatique à 40N et TP = 60%
• Homme de 50 ans : tableau clinique similaire avec cytolyse hépatique à 50N et TP = 100%
Bilan étiologique négatif : élimination d’une hépatite autoimmune, médicamenteuse et virale VHA, VHB, VHCEchographie abdominale : normale
Anamnèse : Syndrome pseudo-grippal 14 jours avant
Début de l’ictère 7 jours avant
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas groupés
Diagnostic de l’hépatite E aiguë
Apparition concomitante des signes cliniques d’hépatite aiguë
Sérologies VHA, VHB, VHC négatives
Voyage dans le Sud Est de la France
Consommation de viande de porc séchée
4 semaines avant le début des symptômes
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas groupés
Date ALAT (xN) IgM anti-VHE(a)
(DO/VS)
IgG anti-VHE(b)
(DO/VS)
PCR-VHE (sérum)
SujetN°1
(femme)
04/10/06 7,5 8,03 0,18 positif faible
16/10/06 39 >8,5 5,88 NT
20/10/06 11,5 7,38 9,20 positif
07/12/06 <1 3,22 1,25 négatif
26/01/07 <1 1,22 3,29 négatif
SujetN°2
(homme)
02/10/06 56 5,83 6,42 NT
23/10/06 2 1,84 5,61 négatif
27/11/06 <1 0,48 5,90 positif
(a) Aldatis HEV IgM Elisa, (b) Aldatis HEV IgG Elisa
• Diagnostic biologique
• Génotypage : 2 patients infectés par le même virus de génotype 3 (homologie de séquence de 93 à 96% avec les souches françaises, néerlandaises et espagnoles)
Gastroentérol Clin Biol 2007; 31(12) :1095-1097
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas groupés
• Messages– Hépatite E autochtone liée à un génotype 3– 1ère étude française : contamination du
VHE par la consommation de la viande de porc domestique fumée non cuite
Hépatite E = zoonose
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Porc = réservoir animal majeur du VHE
Hépatite E et Cas groupés
• Infection du VHE au sein de nombreuses espèces animales testées dans les pays industrialisés
Nicand E et al, Hépatite E : maladie émergente ? Pathologie Biologie (2008)
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
10 %
42,7 %
Hépatite E et Cas familiaux
Cas groupés d’hépatite virale E au sein d’une famille
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas familiaux
• Mr L., 41 ans : hospitalisé au CHU d’Angers le 01/10/04 pour ictère, prurit, asthénie
• Anamnèse : Sd pseudo-grippal, prurit généralisé ayant débuté vers le 24/09/04, asthénie modérée depuis environ 1 mois
• Examen clinique : ictère conjonctival, urines foncées• Bilan biologique (01/10/04) :
– Cytolyse hépatique : ALAT 1837, ASAT 1216– Cholestase : PAL 469, GGT 1293, Bili totale 78 µmol,
Bili conjuguée 60 µmol– TP 105%
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas familiaux
• Recherche de l’étiologie – Pas d’hépatite médicamenteuse, toxique, auto-immune – Hépatite virale ? Sérologies :
• Hépatite A : infection ancienne guérie • Hépatite B et C : négatif • EBV et CMV : infection ancienne
Hépatite virale E ?
IgM et IgG anti-VHE (Genelabs Diagnostics, Abbott)RT-PCR VHE (86 pb ORF2) sérum + selles
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas familiaux
01/10/04 14/10/04 05/11/04 09/11/04 04/01/05 01/02/05 01/03/05
IgM anti-VHE - nd* nd - - - -
IgG anti-VHE (OD/VS)
- + ++
(>5,6)
+ (>6)
+(4,2)
+
PCR VHE sérum - nd - - - + faible -
PCR VHE selles nd nd nd - - - -
ASAT (U/l) ALAT (U/l)
1216 1837
404 1135
45
67
46
63
20
32
Bili tot. (µmol/l) 78 139 361 492 44
PAL (U/l) 469 282 245 248
GGT (U/l) 364 83 72 100
TP (%) 105 116 91 84 95
• Caractéristiques virologiques et biochimiques du cas index
*nd : non déterminé
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas familiaux
19/10/04 27/10/04 04/11/04 04/01/05 01/02/05 01/03/05
IgM anti-VHE nd nd - - - -
IgG anti-VHE(OD/VS)
- - -+
(>7)
+(>6)
+(>4,2)
PCR VHE sérum nd nd ++ ++ + faible -
PCR VHE selles nd nd - + - -
ASAT (U/L) ALAT (U/L)
20
97
12
29
9
19
16
28nd nd
Bili tot. (µmol/l) 5 5 nd 7 nd nd
PAL (U/l) 57 67 63 nd nd nd
GGT (U/l) 15 17 13 14 nd nd
TP (%) 102 100 95 98 nd nd
• Caractéristiques virologiques et biochimiques de Mme L–Ictère et asthénie ++ vers le 14.10.06
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas familiaux
• Caractéristiques virologiques et biochimiques des autres cas contact– fils âgé de 5 ans, asthénie, anorexie, fièvre
27/10/04 04/11/04 16/11/04 04/01/05 01/02/05 01/03/05
IgM anti-VHE nd nd - - - -
IgG anti-VHE + nd + - - -
PCR VHE sérum nd nd + + - -
PCR VHE selles nd + - - - nd
ASAT (U/l)
ALAT (U/l)
24
19nd
26
17
28
16nd nd
27/10/04 16/11/04 04/01/05 01/02/05 01/03/05
IgM anti-VHE nd - - - -
IgG anti-VHE - - - nd -
PCR VHE sérum nd - - nd -
PCR VHE selles nd nd - - -
ASAT (U/l)
ALAT (U/l)
47
27
29
21
39
22
– fils âgé de 1ans, fièvre intermittente
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas familiaux
• Contamination ?– Cas autochtone : pas de voyage hors de France– Consommation de fruits de mer = coquillages
(bigorneaux, bulots, huîtres) en Vendée mi-septembre
– Baignade dans le lac St Ferréol (région Languedoc-Roussillon), fin août 2004
Contamination intrafamiliale simultanée ou
transmission interhumaine directe par voie oro-fécale?
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Cas familiaux
• Messages– Forme pauci-symptomatique chez les enfants– Forte réactivité des IgG anti-VHE = hépatite aiguë
même en l’absence d’IgM anti-VHE– Intérêt de l’ARN VHE dans le diagnostic d’hépatite
aiguë E – Virémie prolongée à distance de l’épisode aigu
(lien avec le génotype ?, source de contamination au sein de la famille ?)
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Transfusion
• Prévalence du VHE chez les donneurs de sang (529 donneurs) : 16.6% (14.2% chez les donneurs vivant en ville et 19.1% à la campagne) (P = 0.13).
• Forte prévalence du VHE chez les donneurs de sang pratiquant la chasse (loisir ou profession) (P = 0.038).
• Prévalence du VHE chez les donneurs de sang à Paris et Loire-Atlantique : 3,2 % (Boutrouille et al, JClinMicrobiol 2007 45:2009-2010)
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Vaccination
• Candidats vaccins– Expression dans E.Coli d’une protéine fusion
comprenant la tryptophane synthétase et le fragment (221-660 AA) de l’ ORF2
– Expression en cellules d’insecte d’une protéine recombinante de capside 56 kDa du VHE (112-607 AA de l’ORF2)
– Production in vitro de pseudo-particule virale (VPL) après expression d’une protéine recombinante de capside 54 kDa du VHE (tronquée de 111 AA en N-term) en cellules d’insecte
– ADN plasmidique recombinant contenant la totalité de l’ORF2 ou l’ORF3
Emerson HU et al; Trends in molecular medecine 2001; 7(10):462-466Renoux V et al; Vaccine 2008; in press
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Vaccination
2000 patients
1000 groupe placebo3 doses placebo à
0, 1 et 6 mois
1000 groupe vaccin3 doses vaccinales de 20 µg à
0, 1 et 6 mois
1000 patients en ITT898 patients (3 doses) 40 patients (1 dose) 62 patients (2 doses)
1000 patients en ITT896 patients (3 doses) 39 patients (1 dose) 65 patients (2 doses)
• Essai clinique phase II avec le vaccin recombinant
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Hépatite E et Vaccination
– Aucun effet secondaire– Efficacité vaccinale après 3 doses complètes = 95,5 %
(95% CI : 85,6-98,6) : 3 hépatites E dans le groupe vaccin et 66 dans le groupe placebo
– Efficacité vaccinale en ITT = 88,5 % (95% CI : 77,1-94,2) : 9 hépatites E dans le groupe vaccin , 78 hépatites dans le groupe placebo
– Séroconversion VHE = 81,3% (1 mois après la 2ème dose)
– Séroconversion VHE = 100% après 3 doses
• Essai clinique avec le vaccin recombinant
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
Conclusion
• Hépatite E est une maladie émergente dans les pays industrialisés
• Touche les sujets de plus de 50 ans• Nécessité de caractériser tous les cas
d’hépatite E autochtone mode de transmission du VHE
• Génotype 3 +++ (3e, 3f et 3c)• Terme pour la disponibilité d’un vaccin non
défini
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE D'ANGERS
FIN
Hépatite E et vaccination
• Essai clinique avec le vaccin recombinant produit dans les cellules d’insecte
– Phase I : 88 volontaires américains efficace et sans effets secondaires
– Phase I : 2 doses vaccinales de 5µg ou de 20µg à 0, 1 et 6 mois ; 22 volontaires népalais dans chaque groupe
• Aucun effet secondaire• Séroconversion VHE dès le 1er mois dans 97,7%• Séroconversion VHE dans 100% des cas à 7 mois
Ling Wang et al; World J Gastroenterol 2004; 10(5) 2157-2162
29.09.06S. pseudo-grippal
Hépatite E et Cas groupés
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
04.10.06 16.10.06 20.10.06 07.12.06 26.01.07
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
ALAT (xN)
IgM anti-VHE (DO/VS)
IgG anti-VHE (DO/VS)
ALAT x N Ratio (DO/VS)
PCR +
PCR + PCR +++
14.10.06 : Hospitalisation pour ictère franc, urines foncées et selles décolorées
07.10.06Ictère
Patient 1 : Femme de 46 ans
Hépatite E et Cas groupés
0
10
20
30
40
50
60
02.10.06 23.10.06 27.11.06
5,2
5,4
5,6
5,8
6
6,2
6,4
6,6
ALAT (xN)
IgM anti-VHE (DO/VS)
IgG anti-VHE (DO/VS)
27.09.06Syndrome pseudo-grippal
ALAT x N
Patient 2 : homme de 50 ans
6.10.06Ictère modéré
RatioPCR +++
Hépatite E et Transfusion
• Prévalence de VHE chez les donneurs de sang (529 donneurs) : 16.6% (14.2% chez les donneurs vivant en ville et 19.1% à la campagne) (P = 0.13).
• Forte prévalence de VHE chez les donneurs de sang pratiquant la chasse (loisir ou profession) (P = 0.038).
• Prévalence de VHE chez les donneurs de sang à paris : 3,2 % (Boutrouille et al, J Clin Microbiol 2007 45:2009-2010)