XXII CONGRESSO ITALIANO DELLA FIBROSI CISTICAXII CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETA’ ITALIANA PER LO STUDIO DELLA FIBROSI CISTICA

Salerno, 9-12 novembre 2016 Grand Hotel Salerno

XXII CONGRESSO ITALIANO DELLA FIBROSI CISTICAXII CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETÀ ITALIANA PER LO STUDIO DELLA FIBROSI CISTICASalerno, 9-12 novembre 2016 Grand Hotel Salerno

Presidente:Carlo Castellani (Verona)

Vice Presidente:Laura Minicucci ( Genova)

Segretario:Natalia Cirilli (Ancona)

Consiglieri:Diletta Innocenti (Firenze)Fabio Majo (Roma)Anna Oneta (Milano)Valeria Raia (Napoli)Donatello Salvatore (Potenza)

Segreteria SIFCEAC s.r.l.Via Sannio 4, 20137 Milano - Tel. 02 59902320 Fax 0259900758 segreteria.sifc@eac.it

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L’ADULTO CON FIBROSI CISTICA: TRAGUARDI RAGGIUNTI E SFIDE DA AFFRONTARE

MERCOLEDÌ 9 NOVEMBRE

8.00-13.00 DIRETTIVO SIFC

14.00-17.00 CORSI E RIUNIONI PRECONGRESSUALI

14.00 -16.00 Sala CAPRI Dietisti Coordinatrice: Anna Coruzzo

14.00- 15.30 Sala PROCIDA Commisione Adulti Corodinatore: Domenico Tangolo

14.00-17.00 Sala ISCHIA RIUNIONE DIRETTORI DEI CENTRI

14.00- 15.30 Sala PALINURO Aderenza Coordinatrice: Serena Quattrucci

14.30 -16.00 Sala PADULA Psicologi Coordinatrice: Paola Catastini Stato degli studi avviati, Pubblicazioni Coordinatore, Varie ed eventuali

14.30-16.00 Sala MAIORI Medicina Narrativa: Teoria e applicazione Coordinatrice: Cristiana Risso

14.30 – 17.00 Sala FURORE Microbiologi Coordinatrice: Lisa Cariani

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15.00 -16.30 Sala POLICASTRO Assistenti Sociali Coordinatore: Giorgio Zoccatelli

15.00-16.30 Sala POSITANO Fisioterapisti Coordinatrice: Sara Tomezzoli

15.00 -16.30 Sala AMALFI Infermieri Coordinatrice: Maria Vittoria Di Toppa

MERCOLEDÌ 9 NOVEMBRECORSI E RIUNIONI PRECONGRESSUALI

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MERCOLEDÌ 9 NOVEMBRE

PLENARIA - SALA TAFURI A

17.00 SEDUTA INAUGURALE L’ADULTO CON FIBROSI CISTICA IN ITALIA OGGI Moderatori: Carlo Castellani (Verona), Laura Minicucci (Genova)

17.00 Saluti autorità 17.20 L’adultoconfibrosicisticainItalia:questionarioaicentri Domenico Tangolo (Torino) 17.40 L’adultoconfibrosicisticainitalia:questionarioaipazienti Giulia Zucchetti (Torino)

18.00 Discussione

18.15 Sistema di cura: che cosa si aspetta un paziente adulto Carmen Scieuzo (Potenza), Sandro Paolicelli (Matera)

18.35 Linee guida europee per il paziente adulto Francesco Blasi, (Milano) 18.55 Discussione

20.30 WELCOME COCKTAIL (cena in piedi)

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GIOVEDÌ 10 NOVEMBRE PLENARIA – SALA TAFURI A

8.00 COMUNICAZIONI BREVI Moderatori: Luis Galietta (Genova), Giuseppe Castaldo (Napoli)

CORREZIONE FARMACOLOGICA DI F508del-CFTR IN CELLULE EPITELIALI BRONCHIALI E. Caci, L. Ferrera, F. Bertozzi, N. Pedemonte, T. Bandiera, L.J. Galietta CONVERSIONE GENICA FRA I GENI CODIFICANTI IL TRIPSINOGENO PRSS1 E PRSS2: UN EVENTO RICOMBINANTE RARO IN DUE PAZIENTI PEDIATRICI. V. M. Sofia, C. Surace, F. Amato, A.C Tomaiuolo, S. Genovese, F. Alghisi, F. Majo, V. Lucidi, A. Novelli, G. Castaldo, A. Angioni. 8.30 GENETICA E DIAGNOSI Moderatori: Fabio Majo(Roma), Natalia Cirilli (Ancona)

8.30 Revisione delle linee guida per l’analisi genetica in FC (stato dell’arte) Marco Lucarelli (Roma) 8.55 CFTR2, CFTR3 e diagnosi Carlo Castellani (Verona) 9.20 Diagnosi prenatale su sangue materno Silvia Galbiati (Milano)

9.45 Discussione

10.00 COFFEE BREAK

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10.30 REGISTRI E LINEE GUIDA Moderatori: Serena Quattrucci (Roma), Elisabetta Bignamini (Torino) 10.30 RIFC: presentazione dati 2011-14 Rita Padoan (Brescia)10.50 Programma web-based per il registro e la gestione del paziente: una proposta europea Giuseppe Magazzù (Messina) 11.10 Revisitazione critica delle linee guida in FC Roberto Buzzetti (Bergamo)

11.30 Discussione

11.50 ESPERIENZE DI CURA E RICERCA: LA DANIMARCA Moderatori: Carlo Castellani (Verona), Giuseppe Magazzù (Messina)

11.50 What I know and what I don’t know yet on CF bugs Niels Hoiby (Danimarca) 12.20 The Copenhagen model of care Tanya Pressler (Danimarca)

12.50 Discussione

13.00-14.30 BUFFET LUNCH

GIOVEDÌ 10 NOVEMBRE

SALA LIGEA 13.00 -14.00 SIMPOSIO ZAMBON True Adherence. L’esperienza Italiana Moderatore: Serena Quattrucci (Roma)

Centri Fibrosi Cistica: Firenze e Milano – Pediatrico: Palermo e Verona – Prof Ivano Boscardini (Milano)

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GIOVEDÌ 10 NOVEMBRE SESSIONI PARALLELE – SALA TAFURI B

8.30 RICONDIZIONAMENTO ALLO SFORZO DEL PAZIENTE CON FIBROSI CISTICA Moderatori: Anna Brivio (Milano), Cesare Braggion (Firenze) 8.30 Introduzione Sara Tomezzoli (Verona)8.40 Attivitàfisicaabitualeeperformancefisicainsoggetti adolescenti con FC Clizia Cazzarolli (Verona) 8.55 6 minute walking test nei bambini italiani affetti da FC con età compresa tra 6 e 11 anni: confronto con la popolazione sana di riferimento. Studio multicentrico osservazionale prospettico analitico-iniziato. Presentazione dello studio Diletta Innocenti (Firenze)9.10 Massima capacità di esercizio (Wmax) e disomogeneità ventilatoria (LCI) nei soggetti affetti da FC Simone Gambazza ( Milano)9.25 EserciziofisicoinFC.Presentazionedeglielaboratiprodottie work in progress Giulia Mamprin (Treviso)

9.40 Discussione

10.30 VARIE INFERMIERISTICHE Moderatori: Serenella Bertasi (Roma), Giuseppe Tuccio (Soverato)

10.30 Presa in carico Infermieristica del paziente critico Federica Gazzillo (Napoli)10.55 La Transizione del paziente pediatrico al centro adulti ruolo infermieristico Anna Oneta (Milano)

11.20 Discussione

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14.30-16.00 Riunione congiunta del Gruppo Professionale dei genetisti e del Gruppo di Lavoro per la revisione delle linee guida per l’analisi genetica in FC. Valutazione ed integrazione della bozza delle linee guida per l’analisi genetica in FC in revisione Coordinatore: Marco Lucarelli (Roma) 16.40 LaMedicinaNarrativa:ruoloeSignificato Moderatore: Elisabetta Bignamini (Torino) Chair: Cesare Braggion (Firenze)

L’angolodellestorie:unapossibileco-costruzionedisignificati Roberto Lala, Elena Nave, Cristiana Risso (Torino)

GIOVEDÌ 10 NOVEMBRE

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GIOVEDÌ 10 NOVEMBRE PLENARIA – SALA TAFURI A

14.30 LA VITA QUOTIDIANA: PROBLEMI E SOLUZIONI Moderatori: Rosaria Casciaro (Genova), Donatello Salvatore (Potenza)

14.30 Il progetto di genitorialita’ Barbara Messore (Torino)14.50 Genitori e lavoro nei primi 3 anni del bambino con FC Giorgio Zoccatelli (Verona) 15.10 Il paziente che viaggia Cesare Braggion (Firenze)15.30 Orientarsi tra accompagnamento, invalidita’, inabilita’ e disabilita’ Gianna Puppo Fornaro (Genova)

15.50 Discussione

16.10 Pausa

16.40 SIMPOSIO MICROBIOLOGIA Moderatori: Lisa Cariani (Milano), Silvia Campana (Firenze) 16.40 Antibiogramma: come farlo Gian Maria Rossolini (Firenze)17.00 Antibiogramma: come usarlo Silvia Bresci (Firenze)17.20 MRSA e P. Aeruginosa, esperienze e prospettive della Strategia Eradicante Giovanni Taccetti (Firenze)

17.45 Discussione

18.00 ASSEMBLEA DEI SOCI Presentazione Programmi Direttivi Candidati

CENA LIBERA

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VENERDÌ 11 NOVEMBRE8.00 -17.00 APERTURA SEGGI

PLENARIA – SALA TAFURI A

8.00 MODELLI DI TRANSIZIONE IN ALTRE MALATTIE CRONICHE Moderatori: Domenico Tangolo (Torino), Valeria Raia (Napoli)

8.00 Transizione nel diabete Nicola Minuto (Genova)8.20 Transizionenellemalattieinfiammatoriecronicheintestinali Erasmo Miele (Napoli)8.40 Transizione nelle malattie rare Paola Facchin (Padova) 9.00 Il programma multisocietario “Transitional Care” Valeria Raia (Napoli)

9.20 Discussione

9.40 FARMACI E FARMACISTI Moderatori: Maurizio Zanda (Cagliari), Ciro D’Orazio (Verona)

9.40 The clinical pharmacist in the CF centre Maeve Moran, (EIRE)10.05 Il farmacista ospedaliero Marco Gambera (Bergamo)

10.30 Discussione

10.45 COFFEE BREAK

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VENERDÌ 11 NOVEMBRE PLENARIA – SALA TAFURI A

11.15 DALL’ESOFAGO AL COLON, PASSANDO PER IL PANCREAS Moderatori: Fiorella Battistini (Cesena), Vincenzo Carnovale (Napoli)

11.15 Reflussogastroesofageo Annamaria Staiano (Napoli) 11.35 Iperlipasemie sintomatiche e non Vincenzina Lucidi (Roma) 11.55 Tumori GI: epidemiologia, diagnosi, prevenzione Marco Cipolli (Ancona)12.15 Diabete: novità terapeutiche e diagnostiche Laura Minicucci (Genova)

12.35 Discussione

13.00-14.30 BUFFET LUNCH SALA LIGEA

13.00 -14.00 SIMPOSIO VERTEX Nuove porte sul futuro: la doppia azione dei modulatori sul difetto alla base della mutazione F508del Moderatori: Valeria Raia (Napoli) , Donatello Salvatore (Potenza) Relatori: Carla Colombo (Milano), Stefano Costa(Messina), Patrick Flume (Charleston)

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17.20 IL BAMBINO FC ASINTOMATICO E CFSPID Moderatori: Rita Padoan (Brescia), Antonio Manca (Bari)

17.20 Approcciofisioterapico Anna Brivio (Milano) 17.40 Approccio clinico Mirco Ros (Treviso)18.00 Approccio psicologico Valentina Tradati (Brescia)

18.20 Discussione

18.40 COMUNICAZIONE RISULTATO ELEZIONI

Cena Sociale

14.30 NUTRIZIONE Moderatori: Vincenzina Lucidi (Roma), Marco Cipolli (Verona)

14.30 Linee guida nutrizione in FC Carla Colombo (Milano)14.50 Approcci nutrizionali a confronto in Italia Marianna Daldoss (Verona)15.10 Ruolo infermieristico nell’educazione del paziente e del Care Giver, nella gestione della nutrizione entrale Nicoletta Popa (Roma)

15.30 Discussione

15.50 Quandoc’èindicazioneperlanutrizioneartificiale:pazientie genitori dalla comunicazione all’accompagnamento Paola Catastini (Firenze), Cristiana Risso (Torino)

16.50 COFFEE BREAK

VENERDÌ 11 NOVEMBREPLENARIA – SALA TAFURI A

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SABATO 12 NOVEMBRE

8.00 COMUNICAZIONI BREVI Moderatori: Laura Minicucci (Genova), Carla Colombo (Milano)

RELAZIONE TRA LUNG CLEARANCE INDEX, FEV1 E ANALISI QUANTITATIVA DELLA TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA IN PAZIENTI AFFETTI DA FIBROSI CISTICA P. Mileto,G. Alicandro, I.M.O. Borzani, G. Cervellin, M. Cressoni, R. Guarise, M.C. Russo, C. Colombo POSSIBILE RUOLO DEI CANNABINOIDI NEL TRATTAMENTO DELLA MALNUTRIZIONE IN FIBROSI CISTICA. UN CASO CLINICO E. Delfino, C. Saffioti, S. Tunesi, N. Gandolfo, R. Casciaro, L. Minicucci, L. Zappi, C. Viscoli

8.30 ASPETTI DI RICERCA Moderatori: Giovanna Pisi (Parma), Manuela Seia (Milano)

8.30 Altri Canali Luis Galietta (Genova)8.55 Strategia Globale di ricerca per la Terapia Eziologia in Fibrosi Cistica Luigi Maiuri (Novara)9.15 Terapia genica Uta Griesenbach (Londra)9.40 Biomarcatori Natalia Cirilli (Ancona)

10.00 Discussione

10.20 COFFEE BREAK

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10.50 TRAPIANTO Moderatori: Alessandro Bertani (Palermo), Mirella Collura (Palermo)

10.50 Introduzione: panorama dai centri trapianti Alessandro Bertani (Palermo)11.10 Protocolli farmacologici post-trapianto Federica Meloni (Pavia)11.30 Lung allocation score Paolo Tarsia (Milano) 11.50 Panorama dal Centro Nazionale Trapianti Alessandro Nanni Costa o Alessandro Bertani (Palermo)12.10 Fisioterapia e allenamento nel trapiantato Paola Leone (Roma)

12.30 Discussione

12.50 CHIUSURA DEL CONGRESSO

SABATO 12 NOVEMBRE

INFORMAZIONI GENERALI

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INFORMAZIONI SCIENTIFICHE

POSTERI poster delle dimensioni di 70 cm di base e 100 cm di altezza, potranno essere affissi dalle ore 08.00 del 10 Novembre alle ore 13 del 12 Novembre per tutta la durata del congresso. Fare riferimento alla numerazione corrispondente a quella assegnata nella pagina del relativo Riassunto nella sessione Riassunti del programma, da pag. 23 in poi, per l’individuazione del relativo pannello.I poster che saranno lasciati sui pannelli al termine del congresso, saranno rimossi forzatamente dal personale di assistenza congressuale EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA I crediti attribuiti all’evento sono 12 per le categorie qui di seguito accreditate Medico Chirurgo (per tutte le specialità) Biologo ChimicoDietista FisioterapistaInfermiere Infermiere Pediatrico Psicologo Terapista della neuro e psicomotricità dell’età evolutiva Tecnico sanitario di laboratorio biomedico

I crediti ECM saranno rilasciati dopo il congresso, esclusivamente a coloro che avranno partecipato alle sessioni Scientifiche per tutta la durata del congresso (a seguito verifica di presenza e consegna alla segreteria del materiale ECM. Non sono previsti crediti per i Relatori

INFORMAZIONI GENERALI

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INFORMAZIONI GENERALI

SEDE DEL CONGRESSO Grand Hotel Salerno via Lungomare Clemente Tafuri, 1 84127 Salerno e-mail: info@grandhotelsalerno.it http://www.grandhotelsalerno.it COME RAGGIUNGERE LA SEDE DEL CONGRESSO DA NAPOLI AEROPORTO DI CAPODICHINO – NAP -BUS AMN O ALIBUS DALL’AEROPORTO PER LA STAZIONE CENTRALE DI NAPOLI – TRENO PER SALERNO (WALKING DISTANCE DALLA STAZIONE FERROVIARIA DI SALERNO) TRENI DIRETTI PER SALERNO: FRECCIA ROSSA, BIANCA E ARGENTO E ITALO CON AUTO PER SALERNO - NORD AUTOSTRADA A3 NAPOLI / SALERNO USCITA SALERNO DA ROMA AUTOSTRADA A1 FINO A CASERTA; SEGUIRE PER SALERNO SU AUTOSTRADA A30 (CASERTA / SALERNO) USCITA SALERNO - SUD AUTOSTRADA SALERNO-REGGIO CALABRIA A3 USCITA SALERNO GPS - RICERCA LUNGOMARE CLEMENTE TAFURI, 1 O LUNGOMARE GUGLIELMO MARCONI - COORDINATE GPS N 40° 40’ 19,8’’ E 14° 46’ 34,1

QUOTE D’ISCRIZIONE E REGOLE PER L’OSPITALITÀ prima del 30/09/2016 con carta di credito*Soci SIFC medici: 250 € 263 €Soci SIFC non medici: 135 € 142 €Non Soci SIFC medici 280 € 295 € Non Soci SIFC non medici 195 € 205 €

dopo il 30/09/2016 *Soci SIFC medici: 378 € 398 €Soci SIFC non medici: 258 € 272 €Medici non soci 428 € 450 €Non Medici non Soci 308 € 324 €

Studenti, Specializzandi, Laici, 135 € 142 € Rappresentanti di Associazioni e uditori che volessero usufruire dei Servizi Congressuali Non saranno previsti rimborsi, tranne per ospiti su invito extra Centri, e una notte per coloro che saranno coinvolti in riunioni che comportino un pernottamento ulteriore. Le quote di iscrizio-ne sono rimaste invariate rispetto all’anno scorso, nonostante un aumento dei costi di circa il 7%.

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*Vengono considerati non Soci SIFC tutti coloro che alla data della iscrizione al Congresso 2016nonabbianogiàprovvedutoalpagamentodellaquotaannualediiscrizioneallaSIFCper il 2015.

L’ingressoalCongressoperstudenti,specializzandiealtrefigureprofessionalichenonnecessitano di crediti ECM è gratuito. L’ingresso gratuito non dà diritto alla ristorazione prevista per gli iscritti al Congresso.

LequotediiscrizionesonocomprensivediIVA.

Le quote di iscrizione comprendono: partecipazione ai lavori scientifici, materiale congressuale, attestato di partecipazione, Welcome Cocktail (cena in piedi), brunch dei giorni 10 e 11 Novembre, Cena Sociale dell’11 Novembre Per tutti i partecipanti ai Simposi dei giorni 10 e 11 novembre dalle 13.00 alle 14.00, è previsto il lunch all’interno della sala conferenze.

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Si esprime il più vivo ringraziamento a quanti hanno contribuito alla realizzazione del Congresso

XXII CONGRESSO ITALIANO DELLA FIBROSI CISTICAXII CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETÀ ITALIANA PER LO STUDIO DELLA FIBROSI CISTICA

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elenco Riassunti del

XXII CONGRESSO ITALIANO DELLA FIBROSI CISTICAXII CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETÀ ITALIANA

PER LO STUDIO DELLA FIBROSI CISTICA

RIASSUNTI

COMUNICAZIONI

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CORREZIONE FARMACOLOGICA DI F508del-CFTR IN CELLULE EPITELIALI BRONCHIALI E. CACI a, L. FERRERA a, F. BERTOZZI b, N. PEDEMONTE a, T. BANDIERA b, L.J. GALIETTA a a U.O.C. Genetica Medica, Istituto Giannina Gaslini, Genova b Drug Discovery and Development, Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), Genova Obbiettivi specifici La mutazione più frequente tra i pazienti con fibrosi cistica (FC), F508del, compromette in maniera grave la stabilità e la maturazione della proteina CFTR che viene quindi eliminata attraverso processi degradativi. La proteina CFTR mutata (F508del-CFTR) può essere recuperata con opportuni correttori farmacologici. Nel corso degli ultimi anni sono stati identificati diversi correttori. Tra questi il composto migliore nei test in vitro è il correttore VX-809 che però non mostra una particolare efficacia in vivo. Il nostro obiettivo è l’identificazione di nuovi composti attivi su F508del-CFTR. Per questo scopo utilizziamo le cellule epiteliali bronchiali primarie (CEBP) per la selezione dei correttori più promettenti. Materiali e metodi Le cellule epiteliali bronchiali primarie sono state isolate da bronchi di pazienti FC sottoposti a trapianto polmonare. Le cellule sono state espanse inizialmente in un terreno di coltura proliferativo privo di siero (LHC9/RPMI1640) e poi seminate su supporto poroso (membrane Snapwell) in un terreno specifico differenziativo costituito da DMEM/F12 arricchito con siero e altri supplementi. Per favorire il differenziamento mucociliare, le cellule sono state mantenute in condizione di interfaccia aria-liquido. Dopo due settimane, le cellule sono state trattate per 24 ore con i composti in esame ed i risultati confrontati con quelli di cellule trattate con VX-809 o mantenute in condizioni di controllo. Gli esperimenti sono stati effettuati con la tecnica della corrente di corto circuito (short-circuit current, SSC) in camera di Ussing. Tale tecnica consente la misurazione del trasporto di cloruro transepiteliale mediato dalla proteina. Risultati Attraverso lo screening ad alta resa di una raccolta di 11.334 composti chimici, e successivi saggi secondari su linee cellulari, sono stati precedentemente identificati diversi composti con potenziale attività correttrice. Il saggio basato su CEBP è servito per identificare i composti migliori. Negli esperimenti di SSC, la funzione di F508del-CFTR nella membrana apicale è stata valutata misurando la caduta di corrente causata dall’inibitore CFTRinh-172 (10 µM) dopo stimolazione massima con CPT-cAMP (100 µM) e VX-770 (1 µM). Da questa analisi sono stati identificati due composti attivi, ARN5562 e ARN11008, appartenenti a due classi chimiche diverse. Al fine di migliorare l’attività dei due correttori sono stati sintetizzati complessivamente 415 composti, di cui 315 analoghi di ARN5562 (classe 1) e 100 analoghi di ARN11008 (classe 2). Tali composti sono stati studiati in saggi funzionali e biochimici su linee cellulari per la definizione della correlazione struttura-attività. I composti più interessanti sono stati valutati su CEBP. Abbiamo analizzato 38 composti appartenenti alla classe 1 e 12 composti della classe 2. Il composto più efficace aumenta la funzione di F508del-CFTR di 4.3 volte, un risultato migliore rispetto a VX-809 (3.3 volte). Conclusioni Sono state identificate due famiglie di correttori che comprendono composti particolarmente attivi anche su cellule epiteliali bronchiali di pazienti con mutazione F508del. Attualmente il nostro lavoro mira ad ottimizzare questi composti, rendendoli ancora più potenti ed efficaci. Studio finanziato dalla Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica (progetto TFCF).

COMUNICAZIONI

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CONVERSIONE GENICA FRA I GENI CODIFICANTI IL TRIPSINOGENO PRSS1 E PRSS2: UN EVENTO RICOMBINANTE RARO IN DUE PAZIENTI PEDIATRICI. V. M. Sofiaa, C. Suracea, F. Amatob, A.C Tomaiuoloa, S. Genovesea, F. Alghisic, F. Majoc, V. Lucidic, A. Novellia, G. Castaldob, A. Angionia. a Laboratorio di Genetica Medica, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, Roma; b Ceinge- Biotecnologie Avanzate, Napoli;

c Unità di Fibrosi Cistica, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, Roma. Obbiettivi specifici: . La Pancreatite Cronica (PC) è una malattia infiammatoria caratterizzata da ricorrenti o persistenti dolori addominali con progressiva riduzione delle funzioni esocrine ed endocrine della ghiandola. È una patologia complessa che si sviluppa attraverso l’interazione di fattori genetici ed ambientali. L’ampia variabilità fenotipica delle patologie pancreatiche infiammatorie può essere dovuta a varianti patogenetiche in geni le cui proteine sono implicate nella normale funzione del pancreas. La pancreatite può manifestarsi in forma isolata o in associazione alla Fibrosi Cistica (FC) in cui può comparire sia all’esordio che nel corso della malattia. Descriviamo due casi: un paziente con PC ed un paziente con FC senza fenotipo pancreatico che condividono un peculiare difetto genetico in un gene della pathway di attivazione del tripsinogeno in tripsina. Materiali e metodi: Nell’ambito di una serie di studi che coinvolgono i geni della pathway dell’attivazione intrapancreatica della tripsina in pazienti con PC idiopatica, pancreatite associata a un quadro clinico di FC e pazienti di controllo con FC senza pancreatite, abbiamo identificato due bambini che condividono lo stesso difetto genetico: uno con pancreatite manifestata dall’età di tre anni con forti dolori addominali e aumento degli enzimi pancreatici ed un altro di 9 anni, appartenente al gruppo dei controlli con FC senza pancreatite, eterozigote composto per le varianti patogenetiche [delta]F508/Q685TfsX4 che presenta esclusivamente manifestazioni polmonari e pancreas sufficienza. L’indagine genetica è stata condotta mediante la tecnologia Next-Generation Sequencing (MiSeq, Illumina) con l’elaborazione di un pannello custom di 8 geni (CFTR, SPINK1, PRSS1, PRSS2, CTRC, CASR, CTSB e KRT8) noti per essere coinvolti nella Pancreatite Cronica. La conferma delle varianti patogenetiche è stata condotta attraverso il metodo classico di sequenziamento Sanger. Risultati: Il sequenziamento ha evidenziato la presenza di 5 varianti missenso sull’esone 3 del gene PRSS1 nei due pazienti. Per verificare lo stato di eterozigosi delle varianti è stato condotto lo studio familiare che ha permesso di evidenziare la presenza in cis delle varianti, entrambe a segregazione materna. Confrontando le sequenze dei geni paraloghi PRSS1/PRSS2 è emerso che la sequenza genomica mutata è il risultato di una conversione genica (trasferimento non reciproco tra due sequenze di DNA omologhe) che interessa gli esoni 3 dei geni PRSS1 e PRSS2. In particolare, la sequenza del gene PRSS1, dal nucleotide 292 al nucleotide 305, è sostituita dalla sequenza del gene PRSS2. I pazienti presentano, quindi, un genotipo NM_002769.4: c.292_305conNM_002770.2:c.292_305 in eterozigosi. Conclusioni: Attualmente sono in corso studi funzionali che potranno chiarire la patogenicità dell’ibrido PRSS1/PRSS2 attraverso il meccanismo di “gain of function” del gene PRSS1. I dati clinici a nostra disposizione del paziente con PC e della madre, che riferisce steatorrea, suggeriscono che la presenza dell’ibrido sia predisponente all’insorgenza della pancreatite. Il paziente pediatrico solo con FC dovrà essere monitorato nel tempo poiché la pancreatite potrebbe manifestarsi successivamente. In letteratura scientifica questo tipo di riarrangiamento tra i geni PRSS1 e PRSS2 è descritto, a differenza dei nostri casi che riguardano l’esone 3, solo per l’esone 2 e il successivo introne, in un paziente di 6 anni con pancreatite. Nello stesso lavoro è stato dimostrato un incremento della suscettibilità per l’attivazione spontanea del tripsinogeno in tripsina in vitro (Teich et al., 2005) evidenziando che la conversione genica tra due geni paraloghi che codificano per il tripsinogeno funzionale può concorrere alla comparsa del fenotipo clinico di pancreatite.

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RELAZIONE TRA LUNG CLEARANCE INDEX, FEV1 E ANALISI QUANTITATIVA DELLA TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA IN PAZIENTI AFFETTI DA FIBROSI CISTICA P. Miletoa,c, G. Alicandroa, I.M.O. Borzanib, G. Cervellinc, M. Cressonia, R. Guarisec, M.C. Russoc, C. Colomboa,c aUniversità degli Studi di Milano bFondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Radiologia pediatrica, Milano cFondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Centro Fibrosi Cistica, Milano OBBIETTIVI SPECIFICI Il Lung Clearance Index (LCI) è un indice derivato dal Multiple Breath Washout (N2MBW), test che misura la disomogeneità della distribuzione della ventilazione a livello della periferia polmonare. Il LCI ha una maggiore sensibilità del FEV1 nell’identificare il danno polmonare precoce rilevato attraverso la TC. L’analisi quantitativa della TC è una metodica che permette di misurare il volume polmonare, il peso del parenchima e la quantità di gas totale presente, nonché le percentuali di tessuto non inflato, poco inflato, ben inflato e over inflato. Questa analisi è da tempo utilizzata nello studio della sindrome da distress respiratorio ma non è ancora stata applicata nella malattia polmonare in Fibrosi Cistica (FC). Il Brody score è un punteggio che fornisce un’informazione semi-quantitativa delle alterazioni strutturali del parenchima polmonare. Lo score si basa sulla valutazione della localizzazione anatomica delle alterazioni, della loro severità e della loro estensione, ed è da tempo utilizzato nell’individuazione e nel monitoraggio delle alterazioni strutturali del polmone dei pazienti con FC. Lo scopo dello studio è valutare la correlazione tra LCI e il Brody Score e l’analisi quantitativa della TC. MATERIALI E METODI Sono stati valutati 69 pazienti seguiti presso il Centro Regionale di Riferimento per la FC di Milano che da settembre 2014 a settembre 2016 hanno effettuato un test spirometrico e un N2-MBW nei 6 mesi precedenti o successivi alla TC del torace. Il N2-MBW è stato eseguito utilizzando il dispositivo Exhalyzer® D (Ecomedics AG, Switzerland), seguendo le Standard Operating Procedures del Clinical Trial Network ECFS. I valori spirometrici sono stati calcolati secondo i parametri GLI 2012. Il Brody score è stato calcolato attraverso la valutazione delle bronchiectasie, tappi di muco, alterazioni parenchimali e ispessimento peribronchiale. I valori del volume, peso e gas polmonare totale e i diversi gradi di areazione sono stati calcolati mediante specifiche equazioni riportate in letteratura (Gattinoni et al, 2006). La correlazione tra le variabili è stata esaminata mediante il coefficiente di correlazione di Pearson. Le correlazioni sono state valutate su tutta la casistica e separatamente per la popolazione pediatrica e adulta. RISULTATI 69 pazienti (38 femmine, 33 adulti), di età media pari a 18,1±5,6 anni (range: 7-30 anni) sono stati inclusi nello studio. Il 36% aveva una mutazione F508del in omozigosi, Il 74% presentava insufficienza pancreatica esocrina, il 51% aveva un’infezione cronica da P.aeruginosa e il 9% presentava una severa compromissione della funzione respiratoria (FEV1 < 40% del predetto). La media del FEV1 (% del predetto) era di 78,5% (range: 22-135%), mentre la media del LCI2,5% era di 14,14±4,87 (range: 6,10-25,69). Il LCI correlava positivamente con il peso polmonare (r=0,51), con il tessuto poco inflato (r= 0,67) e con il Brody score (r= 0,69). Inoltre è emersa una elevata correlazione tra LCI e FEV1 (r=-0,82). L’analisi per sottogruppi non ha rilevato differenze rilevanti tra la popolazione pediatrica e adulta. CONCLUSIONI Il nostro studio ha evidenziato, sia negli adulti che nei bambini una relazione tra LCI e indici di funzionalità e di alterazione strutturale del parenchima polmonare rilevati tramite spirometria e TC del torace. N2MBW rappresenta un utile strumento non invasivo e di facile esecuzione, in grado di fornire importanti informazioni sullo stato della malattia polmonare, in termini di disomogeneità ventilatoria.

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POSSIBILE RUOLO DEI CANNABINOIDI NEL TRATTAMENTO DELLA MALNUTRIZIONE IN FIBROSI CISTICA. UN CASO CLINICO E. Delfinoa, C. Saffiotia, S. Tunesia, N. Gandolfoa, R. Casciarob, L. Minicuccib, L. Zappic, C. Viscolia a Clinica Malattie Infettive, IRCCS San Martino-IST, Genova b Centro Ligure Fibrosi Cistica, IRCCS G. Gaslini, Genova c U.O. Terapia Antalgica, IRCCS San Martino-IST, Genova INTRODUZIONE La malnutrizione grave rappresenta un fattore di rischio associato ad aumentata mortalità e ad altri outcome sfavorevoli tra i pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC). Oltre al malassorbimento intestinale legato alle alterazioni dell’apparato gastroenterico tipiche della FC e al concomitante stato ipercatabolico, la perdita dell’appetito può giocare un ruolo cruciale nel determinare un basso indice di massa corporea (BMI) in questa tipologia di pazienti. L’utilizzo di farmaci oressizzanti nei pazienti FC è molto dibattuto, sia in termini di efficacia che di tollerabilità. La Cannabis sativa, somministrata sia come foglia intera che come principio attivo, il Δ9-tetrahydrocannabinolo (THC), potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica nel trattamento di alcuni casi di malnutrizione in FC. L’utilizzo dei cannabinoidi è approvato in Italia per alcune indicazioni come il trattamento del dolore cronico e la stimolazione dell’appetito in pazienti affetti da neoplasie maligne o retrovirosi. Riportiamo in seguito un caso clinico di grave malnutrizione in FC adulta in cui è stato tentato l’utilizzo di cannabinoidi a scopo oressizzante. STORIA CLINICA Uomo di 47 anni affetto da FC (test del sudore: Cl- 71 mEq/L, mutazioni F508del/L1065P) diagnosticata all’età di 12 mesi. Quadro clinico caratterizzato dalla presenza di insufficienza respiratoria cronica grave (FEV-1 medio 700 mL [21%]), ossigeno terapia domiciliare continuativa, ipertensione polmonare, grave malnutrizione, insufficienza pancreatica esocrina in terapia sostitutiva, ridotta tolleranza glucidica e sindrome depressiva con successivo rifiuto alla possibilità di eventuale inserimento in lista trapianto bipolmonare. Colonizzazione/infezione respiratoria cronica da Serratia marcescens e intermittente da Stenotrophomonas maltophilia, nota sensibilizzazione verso Aspergillus fumigatus. Il paziente si è presentato presso il nostro reparto a settembre 2016 per grave riacutizzazione accompagnata a calo ponderale di 5 kg nelle ultime 4 settimane. All’ingresso il BMI risultava essere 14.1 (altezza 1.60m, peso 36 kg). Durante il ricovero, in aggiunta alla terapia antibiotica endovenosa per la riacutizzazione respiratoria, è stata avviata nutrizione parenterale, che il paziente ha accettato solo tramite provvisorio utilizzo di catetere venoso centrale ad inserzione periferica, rifiutando il posizionamento di un dispositivo tipo port a cath. È stato inoltre proposto il posizionamento di gastrostomia endoscopica percutanea per effettuare nutrizione enterale, anch’esso rifiutato. E’ stato infine tentato un approccio terapeutico atto a stimolare l’appetito del paziente con farmaci oressizzanti quali olanzapina (rifiutata dal paziente) e megestrolo, mal tollerato per la comparsa di disfunzione erettile. Si è dunque deciso di procedere con un ultimo tentativo terapeutico (previa valutazione del Terapista del Dolore e ottenimento del consenso informato scritto del paziente) con cannabinoidi nella forma farmaceutica di Bedrocan® (THC 19%, Cannabidiolo 1%). Il dosaggio scelto è stato di 30 mg/die. Il farmaco è stato somministrato sotto forma di decotto, con solvente di acqua e latte intero, diviso in due somministrazioni. L’utilizzo di THC è stato ben tollerato dal paziente e il risultato a breve termine è stato piuttosto incoraggiante. Non si sono registrati effetti collaterali dopo i primi 16 giorni di trattamento. Alla dimissione è stato raggiunto un peso corporeo di 39.5 kg, con un BMI di 15.4. CONSIDERAZIONI I derivati della Cannabis sativa possono essere utilizzati come farmaci oressizzanti nei pazienti affetti da FC con grave malnutrizione e calo dell’appetito che non abbiano altre opzioni

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terapeutiche. In letteratura un’unica esperienza (Anstead et al. 2003) ha valutato l’utilizzo di cannabinoidi (dronabinolo) su 11 pazienti affetti da FC. In questo studio clinico è stato riscontrato un significativo aumento di BMI tra i partecipanti ed un unico paziente ha presentato i seguenti eventi avversi: euforia, allucinazioni e letargia. Alcuni dati preliminari sul possibile utilizzo di cannabinoidi in FC derivano inoltre da esperienze sul modello animale. Il modello murino di FC presenterebbe infatti una disfunzione del sistema degli endocannabinoidi, e tale condizione è stata associata a infertilità e disturbi del comportamento (Bregman et al. 2011). L’utilizzo di THC in questo setting pre-clinico sembrerebbe in grado di prevenire l’insorgenza di entrambe le condizioni patologiche. Solo recentemente il Ministero della Salute italiano ha emanato un Decreto che inserisce la Cannabis tra le sostanze farmacologicamente attive e ne dispone le regole per la sua prescrizione, preparazione e dispensazione. Attualmente non esiste un’indicazione specifica all’utilizzo di Cannabis nel paziente affetto da FC, tuttavia, la presenza di dolore non responsivo ad altri farmaci e la malnutrizione grave potrebbero rappresentare due condizioni di frequente riscontro tra i pazienti affetti da FC. Studi clinici ad hoc saranno necessari ad per fornire nuovi dati su efficacia e tollerabilità di questo farmaco in FC.

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COMUNICAZIONISALUTE MENTALE E FIBROSI CISTICA IN PAZIENTI E GENITORI: RISULTATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO DI SCREENING UTILIZZANDO LE NUOVE LINEE GUIDA INTERNAZIONALI S. Graziano1, V. Lucidi2, S. Gentile1, P. Tabarini1 1UOSD Psicologia Clinica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma 2UOC Fibrosi Cistica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma Obiettivi Specifici I pazienti con Fibrosi Cistica (FC) e i loro genitori presentano un elevato rischio di sviluppare sintomi di ansia e depressione se comparati con i dati della popolazione generale. L’International Depression Epidemiological Study (TIDES) ha rilevato elevati tassi di sintomi di ansia e depressione in circa 6000 pazienti e 4000 genitori1. La presenza di sintomi di distress psicologico si associa ad una riduzione della condizione di salute generale2. Le nuove linee guida pubblicate dall’International Mental Health Guidelines Committee (IMHGC) raccomandano uno screening annuale relativo alla salute mentale in pazienti con Fibrosi Cistica e loro genitori3. Lo studio si è posto l’obiettivo di: valutare la presenza di sintomi ansiosi e depressivi in pazienti con FC attraverso l’applicazione delle nuove linee guida. Materiali e metodi Sono stati reclutati 120 pazienti con età superiore ai 12 anni (adolescenti: F/M=35/20; media età[DS]=14.9[3.5] / adulti: F/M=30/35; media età [DS]=27.9[6.9]) e 130 genitori di bambini con età inferiore ai 18 anni (F/M=78/52; media età [DS]=40.9[7.2]) seguiti presso UOC FC, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma. Criteri di inclusione: diagnosi di FC da almeno 6 mesi, età dei pazienti compresa tra 12 e 50 anni, genitori di pazienti con figli di età inferiore ai 18 anni, comprensione della lingua italiana. Criteri di esclusione: altre patologie croniche e/o psichiatriche, immissione in lista trapianto. I pazienti e i genitori hanno compilato due strumenti self-report raccomandati dalle nuove linee guida internazionali che permettono di individuare tre livelli di severità dei sintomi: PHQ-9 (Patient Health Questionnaire-9) e GAD-7 (Generalized Anxiety Disorder 7-item). Risultati L’analisi dei dati preliminari ha evidenziato una percentuale elevata di soggetti con punteggi che si collocano al di sopra del livello di cut-off sia rispetto a sintomi di ansia che di depressione. Una elevazione dei punteggi relativi a sintomi depressivi è stata individuata nel 52% degli adolescenti, nel 41% degli adulti, nel 57% delle madri e nel 44% dei padri. Una elevazione dei punteggi relativi a sintomi ansiosi è stata riportata nel 53% degli adolescenti, nel 42% degli adulti, nel 63% delle madri e nel 49% dei padri. Rispetto al grado di severità dei sintomi (lieve, moderato, severo), è stato osservato che il livello lieve è predominante sia per sintomi depressivi (adolescenti=63%; adulti=68%; madri=47%; padri=58%) che ansiosi (adolescenti=56%; adulti=75%; madri=63%; padri=61%). È stato evidenziato un livello moderato di sintomi depressivi nel 32% degli adolescenti, 21% degli adulti, 36% delle madri, 26% dei padri. Un livello moderato di sintomi ansiosi è stato rilevato nel 33% degli adolescenti, 20% degli adulti, 24% delle madri, 28% dei padri. Una percentuale ridotta di pazienti e genitori ha riportato presenza di sintomi che si collocano ad un livello severo. Conclusioni Sintomi depressivi e ansiosi presentano una prevalenza rilevante nei pazienti con FC e nei loro genitori. Gli adolescenti hanno riportato più sintomi degli adulti e le madri hanno riportato più sintomi dei padri. La presenza di sintomi da livello lieve a moderato sono comuni nei pazienti con FC e nei loro genitori. Questi risultati preliminari confermano l’importanza di condurre uno screening annuale relativo alla salute mentale sia per i pazienti che per i genitori attraverso l’applicazione delle nuove linee guida internazionali. 1Quittner et al., 2014; Thorax 69: 1090-1097 2Goldbeck et al, 2014. Cochrane Database Syst Rev;6:CD003148 3Quittner et al., 2015. Thorax 71(1):26-34. doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-207488

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FIBROSI CISTICA E SURF: UNO STUDIO PILOTA S. Graziano1, D. Buonsenso2, F. Iodice3, F. Majo4, P. Tabarini1, V. Lucidi4, G. Montemurro5 1UOSD Psicologia Clinica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma 2Dipartimento di Emergenza e Accettazione, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma 3Istituto di Neurologia, Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma 4UOC Fibrosi Cistica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma 5UOC Pneumologia, Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma Introduzione L'importanza dell'attività fisica è ampiamente riconosciuta in Fibrosi Cistica (FC). Dati di ricerca hanno dimostrato effetti benefici sulla salute e la qualità di vita (QoL). Molte sono le barriere individuate che ostacolano la costanza nell'attività fisica come parte del processo di trattamento. Negli ultimi decenni è aumentata la consapevolezza che la cura del paziente con malattia cronica debba essere globale attraverso l’integrazione di pratiche mediche standard e interventi di supporto psicosociale. Lo studio si è posto l’obiettivo di: I) valutare la fattibilità e la sicurezza di un progetto di attività fisica attraverso lo sport del surf in gruppo; II) valutare gli outcome psicologici e la soddisfazione dei pazienti. Materiali e metodi Sono stati reclutati 6 pazienti di età compresa tra 8 e 13 anni (F/M=3/3; media età[DS]=10.8[2.1]) e loro genitori (N=9; F/M=4/5; media età [DS]=44.4[2.9]) seguiti presso la UOC FC dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. Lo studio è stato condotto in collaborazione con la Onlus Surf4Children, una organizzazione no-profit che promuove lo sport come mezzo di supporto psico-sociale per bambini e famiglie con bisogni speciali. Criteri di inclusione: diagnosi di FC, età dei pazienti compresa tra 8 e 13 anni, sufficienza respiratoria, stabilità clinica all’arruolamento. Criteri di esclusione: altre patologie croniche e/o psichiatriche, immissione in lista trapianto, colonizzazione da Burkholderia cepacia. Sono state condotte 7 sessioni di surf in gruppo di 120 minuti ciascuna in un arco temporale di due mesi. Ogni sessione ha previsto 30 minuti di attività fisica a terra e 90 minuti di attività in acqua. Ciascun paziente è stato seguito nell'attività da un istruttore. Sono stati rispettati i criteri internazionali per prevenire le cross infection nei pazienti con FC (Saiman et al., 2014). All'inizio e alla fine di ogni sessione sono stati rilevati frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, saturazione dell’ossigeno, spirometria con apparecchio portatile. Sono stati somministrati i seguenti strumenti self-report e report-form nella fase iniziale (Pre Test) e a conclusione del progetto (Post Test) per rilevare QoL e sintomi psicologici: 1) CFQ- R per QoL (Quittner et al., 2002) ai pazienti e ai genitori; 2) SAFA (Cianchetti and S. Fascello, 2001) per ansia (SAFA-A) e depressione (SAFA-D) ai pazienti. È stato, inoltre, costruito e somministrato alla fine del progetto un questionario di soddisfazione composto da 6 item su scala likert a 5 punte. Risultati L’analisi dei dati preliminari ha confermato la fattibilità e la sicurezza del progetto. Nessuno dei pazienti arruolati ha mostrato una alterazione patologica dei parametri clinici raccolti, né si sono verificate cross-infection. I dati relativi al funzionamento psicologico e alla QoL dei pazienti hanno evidenziato una stabilità dei punteggi nella fase Pre Test e Post Test. I dati ottenuti attraverso il questionario di soddisfazione hanno evidenziato che più del 90% dei pazienti e dei genitori ha riportato punteggi che si collocano nella fascia medio/alta. Conclusioni L'attività fisica attraverso lo sport del surf in gruppo sembra rappresentare una importante possibilità nel processo di trattamento dei pazienti con FC. Gli elevati livelli di soddisfazione riportati da pazienti e genitori sembrano rappresentare un fattore protettivo rispetto alle barriere descritte in letteratura. I dati preliminari sembrano confermare la fattibilità e la sicurezza del progetto. È necessario l’ampiamento del campione e del tempo di osservazione per verificare l’efficacia clinica del progetto.

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CONCLUSIONE DELLA PRIMA FASE DEL PROGETTO EUROPEO MyCyFAPP: IDENTIFICAZIONE DELLE ABITUDINI ALIMENTARI DEI PAZIENTI CON FIBROSI CISTICA A.M.C. Bulfamantea, A. Bisognob, L. Valmaranac, R. Valmaranac, C. Colombod a Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Fisiopatologia Medico Chirurgica e Dei Trapianti b CRR Fibrosi Cistica, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico – Milano c Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità d CRR Fibrosi Cistica, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico,

Università degli Studi di Milano Lo scopo del progetto MyCyFAPP è sviluppare un’applicazione mobile (APP) innovativa per aiutare i pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC) e le loro famiglie nella gestione degli enzimi pancreatici specie durante soggiorni all’estero quando le abitudini alimentari possono variare. L’APP avrà l’obiettivo di migliorare lo stato di salute e nutrizionale grazie ad una terapia enzimatica sostitutiva a dosaggio ottimale e un conseguente miglioramento della qualità della vita. L’iniziativa è finanziata dalla Commissione Europea nell’ambito del programma Quadro di Ricerca e di Innovazione “Horizon 2020” e coinvolge 12 organizzazioni provenienti da Spagna, Portogallo, Italia, Germania, Belgio, Norvegia e CF Europe; avrà durata di 4 anni (2015-2018). MyCyFAPP si articola in 3 fasi: nella prima si identificano le abitudini alimentari dei pazienti FC, nella seconda si testa la versione preliminare del software per ottenere il modello predittivo enzimatico migliore, nella terza si condurrà uno studio clinico della durata di un anno per valutare l’APP. Durante la prima fase sono stati arruolati 210 pazienti con FC in 6 Centri europei (53,3% maschi e 90,9% con insufficienza pancreatica) e ad ognuno è stata effettuata la misurazione di peso, altezza e circonferenza braccio; questi soggetti sono stati divisi in tre gruppi (G1, G2, G3) secondo le seguenti fasce di età: 1-3 anni, 3,1-12 anni, 12,1-18 anni. I pazienti hanno compilato un diario alimentare con pesata per 4 giorni specificando nome e ingredienti utilizzati per la preparazione del piatto, eventuali supplementazioni caloriche, oltre a dosaggio e modalità di assunzione degli enzimi pancreatici. Dalla scomposizione dei diari si è ottenuto l’apporto di energia e di macronutrienti: proteine, carboidrati, grassi e fibre, espressi sia in grammi che in percentuali. I valori ottenuti sono stati confrontati con quelli di riferimento definiti nelle Linee Guida per la nutrizione in FC: 110-200% di intake calorico rispetto alla dose giornaliera raccomandata, di cui il 20% deriva dalle proteine, il 35-40% dai grassi, il 40-45% dai carboidrati. Dalla compilazione dei diari sono state tratte informazioni riguardanti le abitudini alimentari analizzando le differenze esistenti tra le diverse fasce di età e tra i diversi paesi europei. I diari compilati sono stati trascritti su MyFoodRec, un sistema online sviluppato per raccogliere i dati e calcolare la composizione nutrizionale utilizzando database nazionali disponibili in EUROFIR®. Tutti i dati sono stati valutati per fascia di età e per sufficienza/insufficienza pancreatica (PS/PI). Le deviazioni standard (DS) dei parametri antropometrici risultano simili nei pazienti con PS e PI e per gruppi di età. Il valore medio di assunzione calorica è, in tutti i Centri, leggermente più alta (+50 kcal) rispetto al limite inferiore delle raccomandazioni (110%), in termini di DS il 40% dei pazienti di tutti i Centri non raggiunge le raccomandazioni; mediamente i pazienti assumono: il 14% di proteine, il 34% di grassi (solo in 3 Centri viene rispettato l’intervallo di riferimento), il 51% di carboidrati. Nei Centri in cui il consumo di carboidrati è più alto si riduce quello di grassi e viceversa. L’età ha determinato in modo significativo la percentuale di assunzione dei nutrienti: il consumo di carboidrati si riduce con l’età, mentre quello di proteine (da 15,8% in G1 a 17,6% in G3) e grassi aumenta (da 31,2% in G1 a 37,8% in G3). L’aderenza alla terapia enzimatica è stata valutata considerando il rapporto enzimi/substrato-grammo di lipidi (E/S). In alcuni Centri la tendenza è quella di sovradosare gli enzimi (> 82,7% dei pazienti) e in altri di sottodosarli (> 70% dei pazienti) rispetto al range stabilito di 2000-4000 UL/g grassi. L’identificazione di squilibri nutrizionali e gli obiettivi stabiliti nelle nuove Linee Guida consentiranno di inserire all’interno dell’APP diversi strumenti informativi utili ai pazienti europei con FC.

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INDIVIDUZIONE E VALUTAZIONE DI NUOVI BATTERIOFAGI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI POLMONARI CAUSATE DA PSEUDOMONAS AERUGINOSA IN PAZIENTI CON FIBROSI CISTICA M. Rossittoa, A. Pompiliob, V. Tuccio Guarna Assantia, V. Crocettab, G. Ricciottia, G. Di Bonaventurab, E.V. Fiscarellia aDipartimento dei Laboratori e Diagnostica Immunologica,“Ospedale Pediatrico Bambino Gesù”, Roma bDipartimento di Scienze Mediche, Orali, e Biotecnologiche, Università “G. d'Annunzio“ di Chieti-Pescara Obiettivi specifici I batteriofagi litici (fagi) potrebbero costituire un’alternativa innovativa per il trattamento delle infezioni sostenute da P. aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica (FC), spesso caratterizzate dalla formazione di biofilm. Scopo del presente studio è stato quello di isolare e caratterizzare nuovi fagi litici attivi contro P. aeruginosa, al fine di definirne il potenziale per il trattamento di infezioni polmonari in FC. Obiettivi specifici dello studio sono: 1. Isolamento di nuovi fagi attivi contro ceppi clinici FC di P. aeruginosa 2. Valutazione dell’attività litica dei fagi isolati, sia in planctonico che in biofilm 3. Caratterizzazione dei fagi selezionati, a livello morfologico, molecolare e funzionale. 4. Sviluppo di cocktail fagici e training. Materiali e metodi L’isolamento dei fagi è stato effettuato da campioni di acque reflue mediante il «double agar layer method» ed utilizzando 6 isolati «indicatori» di P. aeruginosa (5 da pazienti FC ed il ceppo di riferimento PAO1). Lo spettro litico e l’attività anti-biofilm dei fagi isolati sono stati invece valutati utilizzando 33 isolati FC, selezionati per varie caratteristiche cliniche (1a infezione, precoci, cronici) e fenotipiche (non mucodi, mucoidi). La caratterizzazione morfologica dei fagi è stata eseguita mediante microscopia elettronica a scansione (SEM), mentre è in corso quella funzionale, che permette di valutare volume di scoppio e durata del ciclo vitale. È stata avviata anche la caratterizzazione molecolare, con il Whole Genome Sequencing che verrà eseguito con tecnologia 454. E’ stata valutata l’attività anti-biofilm di 5 fagi, scelti sulla base dello spettro litico. Biofilm preformati (24h) sono stati esposti a ciascun fago ad una MOI (Multiplicity-Of-Infection) pari a 1 e 100 (tempo di esposizione: 24h), od a solo TSB (controllo, CTRL). La biomassa totale del biofilm è stata misurata spettrofotometricamente (OD492) previa colorazione con cristalvioletto. La attività di alcuni fagi, utilizzati (MOI:10) sia singolarmente che in combinazione (cocktail), è stata saggiata nei confronti di forme planctoniche di 2 isolati FC (PaPh4, PaPh6). A tal fine è stata studiata la cinetica di killing mediante conta vitale. Risultati Sono stati isolati 22 fagi (da 5 diversi punti di prelievo d’acqua) per la loro attività verso PAO1 ed un ceppo FC. Cinque fagi (4_ZP1, 9_ZP2, 14_OBG, 17_OBG, 19_OBG) sono stati selezionati per la loro maggiore attività e, quindi, ulteriormente caratterizzati. L’osservazione tramite SEM ha mostrato che tutti i fagi erano caratterizzati dalla presenza di coda (Caudovirales). L’esposizione ai fagi ha provocato un incremento significativo della quantità di biofilm in 18 (MOI: 1) e 13 (MOI:100) isolati. Di contro, è stata osservata una riduzione della biomassa di biofilm in 10 (MOI:1) e 24 (MOI:100) isolati. L’esposizione di forme planctoniche all’azione di fagi singoli o in combinazione (cocktail) causava la massima attività litica nelle prime 6 ore di trattamento, seguita da una ricrescita batterica. Contemporaneamente la concentrazione di fago risultava aumentata di 2-Log, suggerendo quindi che la ricrescita non era dovuta alla scomparsa del fago. Conclusioni I fagi caratterizzati nel presente lavoro mostrano effetti diametralmente opposti nei confronti del biofilm preformato da P. aeruginosa. A seconda della combinazione «fago-ceppo» considerata abbiamo infatti osservato sia riduzioni che aumento di biomassa. In particolare, l’effetto anti-biofilm è risultato essere dose-dipendente. Inoltre, in accordo con la letteratura, i risultati ottenuti indicano che P. aeruginosa può acquisire resistenza ai fagi già dopo le prime ore di esposizione. I cocktails fagici fino ad ora testati non sono efficaci nei confronti degli isolati di P. aeruginosa «fago-resistenti». E’ in corso una attività di «training» fagico volta a generare fagi «evoluti», ossia nuove varianti con una maggiore efficienza litica nei confronti di uno spettro di ospite più ampio.

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MARKERS INFIAMMATORI SISTEMICI E POLMONARI NEI PAZIENTI PEDIATRICI CON FIBROSI CISTICA (FC) F. Luccaa, M. Rosb, A. Gucciardic, G. Giordanoc, L. Da Daltd, E. Baraldid aScuola di Dottorato in Medicina dello Sviluppo, Università di Padova; Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università di Verona; bU.O.S. Fibrosi cistica, Ospedale Ca’ Foncello, Treviso; cLaboratorio di metabolomica e spettrometria di massa, Istituto per la ricerca pediatrica, Università di Padova dDipartimento di Salute della donna e del bambino, Università di Padova Obiettivi specifici: L’infiammazione e l’infezione sono eventi fondamentali alla base della malattia polmonare in FC e ne condizionano la progressione. La ricerca di un marker legato alla progressione della malattia e capace di discriminare la necessità di antibiotico e la risposta a quest’ultimo è fervente. La dimetilarginina asimmetrica (ADMA), un inibitore endogeno dell’Ossido Nitrico Sintetasi, precedentemente correlato all’infiammazione allergica in campioni da modelli murini e pazienti asmatici, è stato descritto in concentrazioni più elevate nell’escreato dei pazienti FC, rispetto ai controlli sani (CS). Lo scopo dello studio è stato determinare i livelli di ADMA e dei metaboliti correlati nel plasma e nel condensato dell’esalato (EBC) dei pazienti pediatrici FC e confrontare i pazienti stabili e quelli con esacerbazione polmonare (PEx) prima e dopo antibiotico, tra loro e con i CS.

Materiali e metodi: Sono stati arruolati 34 pazienti con FC (21 stabili, 13 con PEx: 5-18 anni, ambo i sessi, FEV1 medio negli ultimi 6 mesi >70% pred; criteri di esclusione: steroidi sistemici nell’ultimo mese, B. cepacia nell’escreato, trapianto polmonare, aspergillosi allergica) e 36 CS (5-18 anni, non fumatori, senza malattia polmonare acuta recente o cronica). La spirometria, la raccolta dell’EBC e plasma venivano eseguiti all’arruolamento e, nei pazienti con PEx, anche alla fine del ciclo antibiotico. L’analisi delle matrici è stata condotta con cromatografia liquida Ultrahigh-performance abbinata alla spettrometria di massa tandem, utilizzando per l'EBC una tecnica di arricchimento on-line prima della corsa cromatografica. Per ovviare alla diluizione dei markers nell'EBC, questi sono stati rapportati alla tirosina.

Risultati: Nell’EBC i pazienti FC hanno mostrato livelli di ADMA (espressi come rapporto alla tirosina) simili ai CS (mediana 0.0112, IQR 0.0103-0.0120 e mediana 0.0114, IQR 0.0090– 0.0128, rispettivamente; p 0.983) e non si sono riscontrate differenze di ADMA tra i gruppi di pazienti. Il rapporto citrullina/tirosina invece è risultato maggiore nei pazienti con FC rispetto ai CS (mediana 0.6419, IQR 0.5738–0.6899 in FC vs mediana 0.4176, IQR 0.2986–0.5082 in CS; p 0.00003). Nel plasma i pazienti FC hanno mostrato maggiori livelli di Arginina, Monometilarginina dei CS; i pazienti con PEx avevano inoltre maggiori livelli di Citrullina, ADMA, Omoarginina dei CS. ADMA è risultato maggiore nei pazienti con PEx prima del trattamento antibiotico rispetto ai pazienti stabili (media 1.47 ± 0.19 vs 1.25 ± 0.21 μmol/L; p<0.05), mentre questa differenza non era più presente dopo il trattamento antibiotico. Arginina è risultata aumentata dopo trattamento antibiotico nei pazienti con PEx. Non sono state identificate correlazioni tra le concentrazioni dei metaboliti e FEV1. Conclusioni: ADMA e gli aminoacidi correlati sono stati misurati simultaneamente per la prima volta nel plasma e EBC dei pazienti FC. Nell’EBC non si è identificato un marker univoco di infiammazione; maggiori livelli di citrullina/tirosina sono stati misurati nei bambini con FC con normali livelli di ADMA, suggerendo una possibile disregolazione del metabolismo di ADMA. Nel plasma i diversi metaboliti studiati sono risultati più alti in FC che nei CS; ADMA consente di distinguere i pazienti con PEx prima di terapia antibiotica dai pazienti stabili, mentre questa differenza non è più evidente dopo trattamento; arginina ha mostrato una risposta al trattamento antibiotico. La FC per la sua variabilità fenotipica, per le differenze inter-paziente e per le molteplici fonti di variabilità all’interno delle vie aeree, risulta di difficile descrizione da parte di un singolo marker. Inoltre le alterazioni dei pathway infiammatori non sono ancora completamente note e comprese e, alla luce di quanto trovato nell’EBC, meritano ulteriore approfondimento. I dati su plasma evidenziano un possibile ruolo di ADMA nel descrivere l'infiammazione a livello sistemico in corso di malattia.

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PROGRESSI NELLA MESSA A PUNTO DI UN NUOVO TEST PER MONITORARE LA FUNZIONALITÁ DI CFTR IN LEUCOCITI UMANI M. Avernaa, M. Pedrazzia, S. Vercelloneb, M. Bavestrelloa, L. Minicuccic, F. Crestac, R. Casciaroc, E. Mellonia, P. Melottid, C. Soriob

a Dipartimento di Medicina Sperimentale-Sez. Biochimica, Università degli Studi di Genova, b Dipartimento di Medicina, Università degli Studi di Verona, c Centro Fibrosi Cistica, Ospedale G. Gaslini, DINOGMI, Università degli Studi di Genova, d Centro Fibrosi Cistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona Obiettivi specifici Un’ampia letteratura ormai conferma come i leucociti rappresentino componenti chiave negli eventi patogenici associati alla fibrosi cistica (FC). Recentemente il nostro gruppo ha proposto la possibilità di valutare la funzionalità di CFTR in leucociti con una metodica poco invasiva (prelievo di 5-10 cc di sangue venoso). Il nostro obiettivo è ora quello di confermare la riproducibilità e specificità del dosaggio allo scopo di misurare la funzione di CFTR nei soggetti che assumono farmaci potenziatori o correttori del canale, per valutare l’efficacia della terapia a livello cellulare e anche in pazienti che possiedono mutazioni di incerto significato patogenetico. Materiali e Metodi: Abbiamo utilizzato oltre a cellule ematiche mononucleate (PBMCs) e ai monociti isolati dai soggetti sani e dai pazienti affetti da FC anche una linea monocitaria Mono Mac 6 (MM6) per confermare la specificità del dosaggio da noi proposto e per valutare i vari parametri che potrebbero alterare il test. Il test si basa sulla capacità della proteina HS-YFP di emettere fluorescenza e di modificarne l’emissione in funzione della concentrazione di alogenuri presenti in soluzione. Gli ioni ioduro possono essere trasportati efficientemente dal canale CFTR come gli ioni cloruro e la proteina HS-YFP ha una Kd per lo ioduro 20 volte inferiore (cioè un’affinità 20 volte maggiore) rispetto al cloruro. Se il canale CFTR funziona in maniera efficiente esso è in grado di trasportare ioduro: tanto più ioduro è stato trasportato all’interno della cellula tanto più la HS-YFP, posta nel mezzo extracellulare dopo eliminazione delle cellule, emette fluorescenza. Risultati: Il dosaggio effettuato su MM6 non evidenzia alcuna alterazione di risposta causata nè da eventuali variazioni di pH nel mezzo extracellulare prima e dopo stimolazione del canale nè dalle molecole utilizzate per la stessa stimolazione. Su tutti i tipi cellulari utilizzati è stata riscontrata una variabilità di risposta solo dopo 20 minuti di stimolazione, ma in tempi di stimolazione più brevi questa variabilità non è più significativa. La specificità del dosaggio è stata confermata dall’utilizzo dell’inibitore specifico di CFTR (CFTR inh-172) e da esperimenti di silenziamento del canale. Conclusioni: I risultati ottenuti dimostrano che il nuovo test da noi proposto per il dosaggio della funzionalità di CFTR è riproducibile, preciso e indicato per misurare l’efficacia di un farmaco in maniera personalizzata. Questo approccio, che utilizza solo un campione di sangue di piccola entità, rappresenta una modalità di valutazione con caratteristiche di maggiore semplicità e ripetibilità di esecuzione per il paziente rispetto ad altri più complessi oggi praticati in pochi centri specializzati.

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ANALISI DI DODICI MESI DI FOLLOW UP IN PAZIENTI CON MUTAZIONI GATING SU ALMENO UN ALLELE TRATTATI CON IVACAFTOR: FOCUS SU SIX MINUTE WALKING TEST (6MWT). D. R. Iuscoa, G. Leonettia, D. De Venutoa, L. Mappaa, R. Melea, P. Libertia, A.M. Polizzib, T. Santostasib, A. Mancaa aCentro Regionale Pugliese Specializzato di Riferimento per la Fibrosi Cistica bU.O.C. Laboratorio di Genetica Medica-Settore Fibrosi Cistica Azienda Ospedaliera Universitaria Consorziale Policlinico, Bari. Introduzione ed obiettivi: Ivacaftor è un potenziatore di CFTR approvato in Italia per il trattamento della fibrosi cistica in pazienti ≥ 2 anni con mutazioni CFTR gating (G551D, G178R, G551S, S549N, S549R, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D). In Italia la prevalenza delle mutazioni CFTR gating è circa il 2,5-3% del totale (130 pazienti secondo il Registro Italiano), con una maggiore prevalenza nel Sud Italia. In Puglia il CRR di Bari ha in follow-up 13 pazienti con mutazione CFTR gating di cui 8 G1349D e di questi uno è omozigote. Il 6MWT è un test semplice e pratico che richiede un corridoio di 50 metri e nessuna attrezzatura o formazione avanzata dei tecnici. Camminare è un'attività svolta quotidianamente da tutti, eccetto i pazienti più gravemente compromessi. Questo test misura la distanza che un paziente può percorrere rapidamente su una superficie dura e piatta in un periodo di 6 minuti (6MWD). L’obiettivo di questa osservazione è di analizzare l’efficacia di Ivacaftor nel medio-lungo termine in base a test di funzionalità polmonare classici e mediante test di tolleranza allo sforzo. Metodi: Abbiamo considerato undici pazienti di cui al momento disponiamo di follow-up completo (3M, 8F, età media 21,05 anni range 10-43 anni) con mutazione CFTR gating su almeno un allele, messi in terapia con Ivacaftor tra il secondo semestre del 2014 (grazie all’uso compassionevole) ed il primo semestre del 2015. Tutti i pazienti hanno ricevuto Ivacaftor orale, 150 mg due volte al giorno, oltre al consueto programma terapeutico. Il follow-up completo è stato eseguito a cadenza mensile. In questa analisi ci siamo focalizzati su: 1)Variazione assoluta ppFEV1 2)Variazione assoluta FEF25-75% 3) Variazione 6MWT 4) Sicurezza Risultati: Dopo 12 mesi di trattamento con Ivacaftor, abbiamo osservato un significativo e sostenuto aumemto del ppFEV1 da una media del 63% al basale (DS: 27,8) ad una media del 78,8% (DS: 31,4). C'è stato anche un significativo e sostenuto incremento del FEF 25-75% da una media del 34,65% al basale (DS: 24,1) ad una media del 50,6% (DS: 37,9). Il 6MWT ha presentato un incremento da una media di 524,4 metri al basale (DS: 50,5) ad una media di 569,2 metri (DS: 43,4). Tutti i parametri di saturazione (SAP), battito per minuto(BPM) e frequenza respiratoria (FR) pre e post test hanno dimostrato un notevole miglioramento in accordo con l’aumento della distanza percorsa nei 6 minuti. Una ulteriore analisi dei dati ha mostrato che pazienti con FEV1 basale estremamente basso o estremamente alto hanno avuto il minor aumento di 6MWT nonostante un significativo e sostenuto aumento di ppFEV1 e FEF25-75%. I pazienti hanno riportato anche un miglioramento della loro qualità di vita. Il profilo di sicurezza si è dimostrato in linea con quello dei trials clinici registrativi. Conclusioni: In una osservazione di medio-lungo termine, Ivacaftor è stato clinicamente efficace nei nostri pazienti con fibrosi cistica con mutazione CFTR gating su almeno un allele. Il 6MWT si è dimostrato uno strumento efficace per la misurazione della tolleranza allo sforzo, anche se ha ancora bisogno di validazione in fibrosi cistica. Ulteriori osservazioni saranno necessarie per determinare la possibilità di utilizzare il 6MWT come indice di risposta ai nuovi trattamenti farmacologici.

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RIDOTTA SENSIBILITA’ AL LINEZOLID IN CEPPI DI S.AUREUS METICILLINO-RESISTENTI (MRSA) ISOLATI IN PAZIENTI CON FIBROSI CISTICA(FC) P.Morelli a, L.Pescetto a, L.Ricagni a, C.Palmero a, A.Pellettieri a, A.Formiga a, L.Fenu a, V.Ventrellaa, E.Faccoa e R.Bandettini a . a Laboratorio di Microbiologia, Istituto Giannina Gaslini, Genova Obbiettivi Specifici: L’infezione cronica di MRSA è stata associata, in alcuni studi, ad un declino della funzionalità polmonare, ad un’incrementata necessità di ricoveri e ad una minore sopravvivenza. Anche se non vi è ancora una standardizzazione nel trattamento delle esacerbazioni polmonari dovute a MRSA, Vancomicina, Teicoplanina e Linezolid rappresentano gli antibiotici di prima scelta. L’obbiettivo di questo studio è stato valutare il pattern di sensibilità agli antibiotici, la meticillino resistenza e la produzione di un importante fattore di virulenza,la leucocidina di Panton-Valentine (PVL), in ceppi di S.aureus isolati da campioni delle vie respiratorie di pazienti FC. Materiali e Metodi: Presso il centro Regionale FC di Genova sono stati analizzati, secondo le linee guide per le indagini microbiologiche FC, i campioni delle vie aeree di 243 pazienti. Negli isolati identificati, mediante Vitek MS, come S.aureus, la sensibilità agli antibiotici è stata testata con l’utilizzo di Vitek2 compact. La meticillino resistenza e la produzione di PVL è stata analizzata mediante test di biologia molecolare RealCyclerSAMAPV. Risultati: La prevalenza di MRSA nel centro di Genova è 9,8%. L’età media dei 24 pazienti, cronicamente colonizzati da MRSA, è di 18 anni con un range tra 2 e 48 anni. Un solo ceppo di MRSA ha mostrato la produzione di PVL. I test di sensibilità agli antibiotici hanno evidenziato che il 79% dei ceppi ha una ridotta sensibilità al Linezolid (MIC 90: 2 mg/L), nessun ceppo è resistente a Vancomicina e Teicoplanina anche se l’8% di MRSA presenta un elevato valore di MIC per la Vancomicina (2mg/L). Inoltre il 75% di MRSA sono resistenti ai fluorochinoloni e l’80% agli aminoglicosidi.Rifampicina e Acido Fusidico mostrano un valore di MIC 90 pari a 0.50mg/L. L’87% dei ceppi è sensibile al Trimetoprim/Sulfametoxazolo (MIC90: <=1/19 mg/l). Conclusioni: I risultati del nostro studio mostrano che la prevalenza di MRSA nel centro FC di Genova è in linea con altri paesi Europei (range: 3-11%). L’età media dei pazienti ricade nella fascia di età in cui l’effetto di MRSA sul declino della funzione respiratoria è risultato più significativo. L’elevata percentuale (circa 96%) di ceppi non-produttori di PVL fa ipotizzare un’acquisizione nosocomiale di tali ceppi (Healtcare Associated MRSA) per i pazienti afferenti al centro FC di Genova. Per quanto riguarda l’antibiotico resistenza, i valori di MIC di Vancomicina e Linezolid rappresentano un problema cruciale nel trattamento di questa infezione, in quanto questi antibiotici rappresentano ancora farmaci di prima linea contro MRSA. Diversamente, visto la percentuale di sensibilità ad Acido Fusidico e Rifampicina, il trattamento in associazione tra questi due antibiotici sembrerebbe rappresentare una valida opzione anche come terapia eradicante per MRSA.

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MONITORAGGIO DELLA FLORA BATTERICA POLMONARE E DEI SENI PARANASALI IN PAZIENTI TRAPIANTATI AFFETTI DA FIBROSI CISTICA D. Dolce1, N. Ravenni1, S. Campana1, E. Camera1, T. Orioli1, S. Bresci2, B. Borchi2, C. Braggion1, G. Taccetti1 1 Centro Regionale Fibrosi Cistica - Dipartimento Specialistico Interdisciplinare, Area Medica, AOU Meyer, Firenze 2 SOD Malattie Infettive e Tropicali, AOU Careggi, Firenze Obiettivi specifici. Il trapianto polmonare rappresenta una risorsa essenziale per la sopravvivenza dei pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC). Una delle principali problematiche è rappresentata dalla flora infettante e dalla resistenza antibiotica. La presenza di ceppi multiresistenti (MDR) può rappresentare un ostacolo all’inclusione in lista di trapianto e influire sulla sopravvivenza del paziente. Non è chiaro inoltre se i microrganismi presenti prima del trapianto polmonare possano persistere anche dopo l’intervento. Recentemente è stata sollevata anche la problematica del ruolo che potrebbero avere i seni paranasali nella re-infezione dell’organo trapiantato. Lo scopo primario di questo studio è stata l’analisi della flora microbica polmonare e dei seni paranasali nei periodi pre- e post-trapianto. Metodi. Nel periodo 1996-2015 è stato eseguito il follow-up clinico e microbiologico dei pazienti del Centro di Firenze sottoposti a trapianti bipolmonare. Le analisi microbiologiche sono state condotte su campioni provenienti dalle vie respiratorie inferiori e superiori (lavaggio nasale). Su alcuni ceppi batterici della stessa specie, isolati nel periodo pre- e post –trapianto nelle vie aeree inferiori o nei seni paranasali, è stata eseguita una tipizzazione molecolari tramite repetitive element sequence based-polymerase chain reaction (rep-PCR) per studiare la clonalità degli isolati. Risultati. Nel periodo in studio sono stati inseriti in lista di trapianto 61 pazienti, di cui 32 maschi (età mediana 30,38 range 12,7-48,67): 13 (21,3%) su 61 sono deceduti in lista d’attesa, 42 (68,8%) su 61 sono stati sottoposti a trapianto bipolmonare (età mediana 30,94, range 14,8-49,6), 6 (9,8%) su 61 sono attualmente in lista di attesa. Dei 42 pazienti trapiantati, 14 (32,5%) sono deceduti nel periodo post-trapianto (periodo mediano di sopravvivenza di 1,17 anni range 0,02- 15,67). La tabella illustra le percentuali dei maggiori patogeni isolati in un sottogruppo di 27 pazienti (15 maschi, età mediana 34,3 anni, range 17,4-49,6): 4 (14,8%) su 27 hanno mostrato una normale flora dopo l'intervento, mentre i rimanenti 23 (85,2%) hanno mantenuto gli stessi microrganismi presenti nel periodo pre-trapianto. Nel periodo della nostra osservazione, 5 (31,2%) su 16 pazienti infettati da P. aeruginosa (Pa) MDR e 1 (9%) su 11 pazienti infettati da Pa non MDR sono deceduti. In un sottogruppo di 7 pazienti sono stati ulteriormente analizzati con rep-PCR 45 ceppi batterici: 38 di Pa., 4 di A. xylosoxidans (Ax), 3 di MRSA. Tali microrganismi sono stati isolati nei 14 mesi precedenti il trapianto (range 9-22 mesi) e nei 9,8 mesi post trapianto (range 2-16 mesi). In 6 pazienti su 7 è stata dimostrata una relazione clonale nei ceppi batterici di Pa e di MRSA isolati nel periodo pre- e post-trapianto. Su 18 pazienti è stato eseguito anche l’esame microbiologico da lavaggio nasale post trapianto: 11 (61,1%) sono risultati positivi per Pa, 1 (5,5%) per MRSA. In 5 (83,3%) casi su 6 i ceppi di Pa isolati dal naso sono risultati identici a quelli isolati dalle vie aeree inferiori nel periodo antecedente il trapianto. Conclusione: La maggior parte dei pazienti studiati ha mostrato una persistenza della stessa specie batterica prima e dopo il trapianto. Identici genotipi sono stati isolati dalle vie aeree superiori e inferiori, confermando il ruolo che potrebbero avere i seni paranasali come fonte di infezione delle vie aeree. Studi policentrici sono necessari per valutare il ruolo di ceppi MDR nel condizionare il decorso clinico e la sopravvivenza dei pazienti sottoposti a trapianto polmonare, nonché il ruolo che potrebbero avere i seni paranasali nella re-infezione del polmone trapiantato.

Flora patogena pre-trapianto n° (%) Flora patogena post-trapianto n° (%)

P. aeruginosa 26/27 (96,3%) 23/27 (85,2%)

P. aeruginosa MDR 15/27 (55,5%) 11/27 (40,7%)

B. cepacia complex 1/27 (3,7%) 0/27 (0%)

A. xylosoxidans 8/27 (29,6%) 7/27 (25,9%)

S. maltophilia 4/27 (14,8%) 2/27 (7,4%)

MRSA 11/27 (40,7%) 8/27 (29,6%)

Miceti filamentosi 8/27 (29,6%) 5/27 (18,5%)

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POSSIBILE EFFETTO SINERGICO DI COLIMICINA E MINOCICLINA NEL TRATTAMENTO DI INFEZIONI POLMONARI DA PSEUDOMONAS AERUGINOSA IN FIBROSI CISTICA: PRIMI RISULTATI IN VITRO. R. Pezzottaa, I. Forestia, P. Cancarinib, M. Lancinia, A. Fattoria, P. Polib, S. Timpanob, R. Padoanb, S. Fiorentinia. a Dipartimento Medicina Molecolare e Traslazionale, Università degli Studi di Brescia - Servizio di Microbiologia, ASST – Spedali, Civili Brescia b Centro Regionale di Supporto Fibrosi Cistica, Ospedale dei Bambini, ASST - Spedali Civili, Brescia Obbiettivi specifici: Le infezioni endobronchiali in pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC) sono sostenute da patogeni multiresistenti che spesso possiedono un pattern di antibiotico-sensibilità differente tra loro. Il loro trattamento, volto all’eradicazione e/o controllo dell’infezione, è perciò complicato ed è talvolta necessario ricorrere a terapie combinate. Obiettivo di questo studio è stato quello di valutare in vitro la presenza di un’azione additiva/sinergica di Minociclina (MH) e Colimicina (CT) su ceppi di Pseudomonas aeruginosa (PA) isolati da espettorati di Pazienti FC portatori di infezioni croniche o cronico/intermittenti, in base all’evidenza di un miglioramento clinico di alcuni in seguito all’aggiunta di Minociclina alla terapia in corso con Colimicina aerosolica. Materiali e metodi: I ceppi di PA isolati dai pazienti FC seguiti dal centro di Brescia vengono routinariamente crioconservati presso il Laboratorio di Microbiologia. 15 ceppi di P. aeruginosa multiresistenti, isolati da 13 pazienti al momento dell’infezione broncopolmonare attiva, sono stati seminati su McConkey agar quindi, dopo un’incubazione di 18-24 ore, 4 colonie sono state risospese in 2 ml di soluzione fisiologica e omogeneamente distribuiti su due piastre di Muller Hinton agar (MHE). Per la valutazione degli effetti della combinazione antibiotica in disk diffusion (CT disk: 10µg; MH disk: 30µg) i dischetti antibiotati sono stati posizionati sulla semina batterica a 5mm di distanza tra loro. Per gli E-test la strip di MH è stata lasciata per un’ora sulla semina batterica, quindi sostituita con la strip di CT. In parallelo sono stati saggiati gli E-test delle due molecole singole. Le concentrazioni minime inibenti (MIC) sono state poi calcolate dopo 20 ore di incubazione. Per il calcolo della concentrazione inibitoria frazionale (FIC) è stata utilizzata la seguente formula: FIC = (MIC CT+MH/MIC CT) + (MIC CT+MH/MIC MH). I farmaci vengono considerati sinergici se FIC <=0.5, additivi se 0.5<FIC<=1, indifferenti se 1<FIC<=2, antagonisti se FIC >2. Risultati: Inizialmente sono stati valutati i ceppi isolati da tre pazienti trattati con terapia combinata CT + MH al momento dell’inizio della stessa (DD, BL, SG). Due di loro hanno avuto un miglioramento clinico-microbiologico (DD e BL) mentre SG ha sospeso la terapia in seguito alle gravi condizioni cliniche. I ceppi ottenuti da DD e BL hanno avuto una FIC rispettivamente di 0,52 e 0,5 mentre il ceppo isolato da SG ha mostrato completa resistenza ai farmaci anche in combinazione. Per verificare che l’effetto osservato non fosse limitato a rari fenotipi di PA, sono stati aggiunti allo studio altri 12 ceppi multiresistenti con fenotipo mucoide isolati da 9 pazienti con infezione intermittente/cronica. La sinergia tra le due molecole è stata prima saggiata utilizzando il metodo di disk diffusion. Con questo saggio di screening tutti i 12 ceppi hanno manifestato una maggiore sensibilità alle due molecole. Per un’analisi più accurata 6 ceppi sono stati saggiati anche mediante E-test per il calcolo della concentrazione inibitoria frazionale (FIC). Il test ha dimostrato un effetto sinergico/additivo di CT e MH sul 50% (3/6) dei ceppi valutati (media FIC 0,61 + 0.10) mentre 2/3 sono risultati al limite dell’additività (media FIC: 1,00) ed il restante indifferente (FIC: 1,50). Conclusioni: I risultati di questo studio indicano, per la prima volta, che Minociclina e Colimicina possono esercitare effetti sinergici/additivi su isolati clinici multiresistenti di PA e lasciano ipotizzare nuove opzioni terapeutiche per il trattamento delle infezioni respiratore da PA in FC.

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EFFETTI DELLA TERAPIA CON ORKAMBI IN USO COMPASSIONEVOLE IN UN PAZIENTE F508DEL OMOZIGOTE: VALUTAZIONE DOPO 9 MESI. D. Amatoa , F. Lottib, F.R. Grisorioa, M.A. Cicirettia, M.R. Attinia ,A. Battaglinoa, N. D’Aluisioa, L. Fasanoa, P. Vitulloa a) SSFC Ospedale Tatarella , Cerignola (Foggia) b) Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università degli Studi di Foggia La fibrosi cistica è causata dalla mutazione del gene CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica), che codifica per un canale anionico, con anomalia di trasporto dei sali, in particolare del cloro. La F508del è la mutazione più comune del gene, riscontrata nel 50% dei pazienti italiani affetti dalla malattia e causa inibizione dell’apertura e della espressione sulla superficie dell’epitelio della proteina canale. Il farmaco Orkambi (Lumacaftor in combinazione con Ivacaftor), un correttore e un potenziatore di CFTR, è già in commercio negli Stati Uniti ed è stato approvato dal Comitato Europeo per i medicinali per uso umano dell’Unione Europa ( Champ) in data 25 Settembre 2015, per il trattamento della Fibrosi Cistica, in pazienti di età superiore a 12 anni con la mutazione F508del in omozigosi. Di seguito riportiamo la nostra esperienza relativa all’utilizzo di tale farmaco per uso compassionevole. E. D. maschio di 19 anni, omozigote per la mutazione F508del. Diagnosi di fibrosi cistica all’età di 5 mesi per difetto di crescita e infezioni respiratorie ricorrenti. Insufficienza pancreatica in opoterapia. Colonizzazione cronica da Pseudomonas aerugionosa ed intermittente da Alcaligenes xylosoxidans. Buona la compliance alla terapia di fondo ed alla fisioterapia respiratoria. Il paziente presentava un quadro di broncopneumopatia bronchiectasica che dal 2013 era andato incontro ad un rapido peggioramento con incremento delle esacerbazioni respiratorie e necessità di trattamenti antibiotici per os e via parenterale a cadenza pressoché mensile. Progressivo calo del FEV1 con perdita di circa 15 punti percentuali rispetto al predetto per età e sesso, (dal 50% al 38% del predetto per età e sesso), del BMI (body mass index) e riduzione della qualità di vita con comparsa di sintomi depressivi. Data l’elevata ricorrenza delle riacutizzazioni respiratorie ed il FEV1 inferiore al 40% del predetto dal Gennaio 2016 si è intrapreso trattamento con Orkambi (lumacaftor 200mg +ivacaftor 125 mg per due volte al giorno) ad uso compassionevole. Nei mesi seguenti l’inizio della terapia abbiamo assistito ad una riduzione netta del tasso di ospedalizzazione e delle riesacerbazioni polmonari con riduzione della espettorazione e della tosse. Inoltre si è avuto un buon incremento del BMI che è passato da 20 Kg/m2 a 23 Kg/m2 ed una stabilizzazione del FEV1% attorno al 38-40% del predetto. Al test del cammino dei sei minuti (6MWT), il paziente non ha fatto registrare un incremento significativo della distanza percorsa, ed ha mantenuto un basso punteggio della dispnea e della fatica muscolare misurata con scala di Borg modificata . Il paziente ha ben tollerato il farmaco senza presentare effetti collaterali né alterazioni della funzionalità epatica. In accordo con la letteratura (trials TRAFFIC e TRANSPORT) Orkambi non ha determinato un incremento significativo del FEV1 nel nostro paziente, tuttavia ha ridotto in maniera sensibile il numero delle esacerbazioni respiratorie ed il ricorso alla terapia antibiotica endovenosa da una media di 5-6 cicli e.v./anno a 2 cicli ev/anno , ed incrementato il BMI a valori target per la patologia. L’aumento del livello della qualità di vita grazie al miglioramento globale del quadro clinico ha permesso al nostro paziente di affrontare con successo gli Esami di Stato e di approcciarsi a questa fase di passaggio della sua vita in maniera positiva e fiduciosa nel futuro.

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SVILUPPO DI UN TEST DELLA FUNZIONE CFTR IN VIVO: MISURAZIONE IN SINGOLE GHIANDOLE SUDORIPARE UMANE MEDIANTE IMMAGINI DELLA SUDORAZIONE DIPENDENTE DAL CANALE DIFETTOSO IN FIBROSI CISTICA RISPETTO A QUELLA INDIPENDENTE G. Bergaminia, E. Calcaterraa, G. Tridellob, T. Lealc, S. Cerid, M. Tagliasacchid, F. Bianchid, F. Montid, E. Sorioa, D. Pesericob, C. Sorioa, P. Melotti b aDipartimento di Medicina, Laboratorio di ricerca applicata alla Fibrosi Cistica “D. Lissandrini”, Università di Verona, Italia. bCentro Fibrosi Cistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona, Italia. cLouvain Centre for Toxicology and Applied Pharmachology (LTAP), Univ. Catholique de Louvain, Brussels, Belgio. dDipartimento di Elettronica, Ingegneria Informatica e Bioingegneria, Politecnico di Milano, Milano, Italia Ragioni dello studio e obbiettivi specifici: Un saggio biologico utile per complementare le misurazioni in vivo attualmente disponibili per la funzione del canale difettoso in fibrosi cistica (CFTR) è stato allestito da Wine et al, (PloseONE 2013 e 2014) confrontando la secrezione di sudore CFTR-indipendente con quella CFTR-dipendente in singole ghiandole sudoripare umane. Abbiamo voluto riprodurre, semplificare ed implementare il metodo per permetterne utilizzo multicentrico riducendone i costi e la variabilità dipendente dal singolo operatore. Materiali e Metodi: Entrambe le fasi di sudorazione sono state stimolate nella stessa zona dell'avambraccio da microiniezione (100ul) intradermica: prima da metacolina (sudorazione CFTR indipendente, monitorata per 10 min.) e poi da “cocktail” di isoproterenolo, atropina, aminofillina (sudorazione CFTR dipendente, monitorata per 30 min.). Il flusso della sudorazione è stato quantificato misurando il volume delle bolle di sudore prodotte dalle singole ghiandole, rese più precisamente visibili da un colorante blu (erioglaucina) in olio saturo d'acqua. Il volume della sudorazione dipendente da CFTR è stato normalizzato rispetto a quello indipendente in 22 soggetti affetti da FC, 22 non FC, 22 portatori sani, in 2 casi di patologie correlate a CFTR ed in un paziente FC prima e durante trattamento con Ataluren. Risultati: Lo studio ha confermato la capacità del test di distinguere significativamente (p< 0.005) i tre diversi gruppi tra di loro in base al rapporto tra il flusso di sudorazione dipendente da CFTR e quello indipendente. Abbiamo reso possible l’allestimento dello stesso metodo in altre sedi (Univ. Catholique Louvain, Brussels, Belgio), ridotto i costi, semplificato la procedura e resa possible l’individuazione automatica delle bolle di sudore mediante un software in fase di sviluppo per l’analisi delle immagini delle bolle il più possible veloce ed indipendente dal singolo operatore. Nel corso della terapia sperimentale con Ataluren si è riattivata la sudorazione dipendente da CFTR assente prima del trattamento nello stesso paziente ed in tutti gli altri pazienti FC analizzati. L'analisi di immagine in un gruppo selezionato di casi FC, non FC e portatori è stata effettuata indipendentemente da tre diversi operatori che hanno fornito la stessa capacità discriminante fra le 3 categorie di soggetti ma valori del rapporto tra il flusso di sudorazione dipendente da CFTR e quello indipendente diversi negli stessi soggetti analizzati evidenziando variabilità dell'analisi di immagine dipendente dall'operatore. Viene così ulteriormente motivato lo sviluppo di un software capace di semplificare e rendere più veloce e meno variabile l'analisi d'immagine. Conclusioni: Questo studio propone un metodo utile per la misurazione della funzione CFTR in vivo da sviluppare per possibili applicazioni nelle diagnosi controverse, in presenza di mutazioni con dubbia capacità di causare FC, nello sviluppo e monitoraggio di nuove terapie mirate sul difetto di base per un approccio sempre più individualizzato in FC. Supportato dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica Onlus (grant FFC 3/2016) e dalla Lega Italiana Fibrosi Cistica Associazione Veneta Onlus.

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STUDIO DEL CANALE CFTR SU ORGANOIDI DERIVATI DA MUCOSA RETTALE PER LO SVILUPPO DI TERAPIE PERSONALIZZATE E IL SUPPORTO DIAGNOSTICO IN FIBROSI CISTICA S. Caldrera; A. Baruzzia, S. Vercellonea; A. Sandri b; E. Calcaterra a, L. Rodella c; F. Catalano c; A. Cerofolini c; F. Lombardo c; L. Bernardoni d; L. Frulloni d; H. de Jonge 5; C. Sorio a; P. Melotti b aDipartimento di Medicina, Laboratorio di ricerca applicata alla Fibrosi Cistica "D. Lissandrini", Università di Verona, Italia. bCentro Fibrosi Cistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona, Italia. `Unità di Chirurgia Endoscopica, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona, Italia. dGastroenterologia e endoscopia digestiva, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Italia. 'Dipartimento di Gastroenterologia e Epatologia, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Paesi Bassi. Ragioni dello studio ed obbiettivi specifici: Le misurazioni in vivo ed ex vivo della funzione del canale cellulare difettoso in fibrosi cistica (CFTR) nelle cellule e tessuti umani possono essere utilizzate per lo screening ed il monitoraggio di nuove terapie oltre che e per la caratterizzazione di soggetti con sospetto diagnostico di forme atipiche di Fibrosi Cistica (FC). Da cellule staminali intestinali abbiamo sviluppato colture organotipiche di cellule epiteliali (Sato et al Gastroenterology 2011) per misurare la funzione di CFTR al fine di individuare effetti di nuovi farmaci e di mutazioni genetiche rare e/o non classificate nel gruppo di quelle in grado di causare di FC. Mediante uno specifico test quantitativo in grado di misurare la funzione CFTR in organoidi possiamo rilevare ex-vivo l'effetto di varianti genetiche / mutazioni rare di CFTR, così come valutare gli effetti farmaci per il difetto di base. Materiali e Metodi: Abbiamo analizzato organoidi intestinali di 10 soggetti non-FC, 10 FC e 6 soggetti con sospette forme atipiche di fibrosi cistica attraverso la tecnica del rigonfiamento indotto da forscolina (FIS assay) con risultati sovrapponibili a quelli ottenuti negli stessi pazienti mediante lo studio di correnti trans-epiteliali della mucosa rettale (ICM). Risultati: Il rigonfiamento degli organoidi non FC è reso possibile dall'attività della proteina CFTR e notevolmente aumentato dopo il trattamento con il potenziatore Ivacaftor (VX770); invece è fortemente bloccato da un inibitore specifico del canale CFTR (inibitore -172). Inoltre in alcuni casi con mutazione F508de1 è stato possibile osservare un significativo incremento di di funzione del canale CFTR dopo trattamento con farmaci quali VX809. Infine la combinazione di questo test funzionale con lo studio delle correnti trans-epiteliali ove possibile ha confermato i dati ottenuti. Conclusioni: Questo studio ci ha dato la possibilità di allestire organoidi adatti a saggi funzionali per contribuire alla diagnosi in casi controversi e individuare la risposta ai farmaci mirati alla correzione di specifiche mutazioni del gene CFTR. Come mostrato mediante FIS, abbiamo potuto dimostrare parziale ripristino di attività CFTR in risposta a farmaci attualmente disponibili muovendoci quindi verso un approccio individualizzato per la diagnosi di forme atipiche FC, lo sviluppo di farmaci e il monitoraggio di nuove terapie mirate al difetto di base. Questo Questo studio ha ricevuto supporti dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica Onlus (grants FFC 4/2013 e 3/2014) e dalla Lega Italiana Fibrosi Cistica Associazione Veneta Onlus.

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n. 14CREON 5000: LA NUOVA FORMULAZIONE CREON ANCHE IN ITALIA F. De Gregorio, A. Coruzzo, A. Tosco, A. Smarrazzo, A. Sepe, V. Raia. Centro Regionale Fibrosi Cistica, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università “Federico II” di Napoli. Obiettivi L’insufficienza pancreatica (IP) è presente nell’80-90% dei pazienti con fibrosi cistica (FC). In > 60% dei casi è presente già alla nascita, manifestandosi nei restanti generalmente entro l’anno di vita. Le conseguenze dell’IP, se non controllata, sono malnutrizione, ritardo di crescita staturale e sintomi da deficit di vitamine liposolubili. La letteratura mostra una correlazione tra malnutrizione, funzione polmonare e sopravvivenza media. E’ pertanto fondamentale il tempestivo riconoscimento e trattamento dell’IP, mediante la terapia enzimatica sostitutiva (PERT). Il Creon®(Mylan), pancreatina da pancreas suino, è indicato per il trattamento dell’IP associata a FC, pancreatiti croniche, pancreatectomie, gastrectomie, ostruzione duttale da neoplasie o condizioni che inficiano la funzione esocrina del pancreas. In Italia è disponibile in diverse formulazioni (10.000, 25.000, 40.000U di lipasi,UL) costituite da microgranuli rivestiti da una cuticola acido-resistente che si scioglie in ambiente alcalino/neutro. Di recente introduzione sul mercato italiano è il Creon®5000,costituito da granuli (minimicrosfere) gastroresistenti per uso orale formulato al fine di permettere un dosaggio più accurato nei casi in cui sia necessario un bassa dose o non sia possibile ingoiare le capsule. Allo scopo di favorire l’uso del Creon® 5000, sono state formulate tabelle d’uso del prodotto destinate ai medici specialisti dei Centri FC. Materiali e Metodi Secondo quanto raccomandato (1), sono state formulate tabelle con indicazione della quota di misurini (m) di Creon®5000 da somministrare per ogni pasto per diverse fasce di età (0-4, 4-6 e 6-12 mesi, 1-2 e 2-4 anni, a), considerando che 100 mg di granulato (1 m) contengono 5000 UL. La quota di enzimi è stata calcolata come UL per grammo (gr) di grasso sulla base della quota di lipidi di ogni alimento (latte materno, LM, o formulato, LF; pappe indicative per età) e nei primi 6 mesi anche per ogni 120 ml di latte come raccomandato. Solo nelle fasce 1-2 a e 2-4 a, considerata la variabilità e la difficoltà di schematizzare il dosaggio di PERT, è stato proposto un dosaggio di UL/kg di peso/pasto, pur non essendo quello raccomandato, con l’indicazione ad usarlo solo in caso di necessità. Risultati

0-4 mesi 2000UL/120 ml 3000UL/120 ml 4000UL/120 ml 60-75 ml ¼ m 1/3 m ½ m 120-150 ml ½ m 2/3 m 1 m 2000UL/gr grasso

LM 3000UL/gr grasso LF

60-75 ml 1 m ¾ m 120-150 ml 2+ ¼ m 1+ ½ m

4-6 mesi 2000UL/gr grasso 3000UL/gr grasso 4000UL/gr grasso 120-150 ml LM 2+ ¼ m 3+ ¼ m 4+ ¼ m 200 ml LM 3+ ¼ m 4+ ¾ m 6+ ½ m 120-150 ml LF 1+ ½ m 2+ ½ m 3+ ¼ m 200 ml LF 2+ ½ m 3+ ½ m 4+ ¾ m Pappa* 3+ ¼ m 5 m 7 m

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6-12 mesi 2000UL/gr grasso 3000UL/gr grasso 4000UL/gr grasso 120-150 ml LM 2+ ¼ m 3+ ¼ m 4+ ¾ m 200 ml LM 3+ ¼ m 4+ ¾ m 6+ ½ m 120-150 ml LF 1+ ½ m 2+ ½ m 3+ ¼ m 200 ml LF 2+ ½ m 3+ ½ m 4+ ¾ m Pappa** 4+ ¾ m 7+ ¼ m 9+ ½ m 2 biscotti infanzia (10 gr)

¼ m ½ m ¾ m

1-2 a kg 1000UL/Kg/pasto 2000UL/kg/pasto 2500UL/kg/pasto 9 1+ ¾ m 3 + ½ m 4 + ½ m 10 2 m 4 m 5 m 11 2+ ¼ m 4+ ½ m 5 + ½ m 12 2+ ½ m 4+ ¾ m 6 m 13 2+ ½ m 5+ ¼ m 6 + ½ m 14 2+ ¾ m 5 + ½ m 7 m 15 3 m 6 m 7 + ½ m

2-4 a kg 1000UL/Kg/pasto 2000UL/kg/pasto 2500UL/kg/pasto 11 2+ ¼ m 4+ ½ m 5+ ½ m 12 2+ ¼ m 4+ ¾ m 6 m 13 2+ ½ m 5+ ¼ m 6+ ½ m 14 2+ ¾ m 5+ ½ m 7 m 15 3 m 6 m 7+ ½ m 16 3+ ¼ m 6+ ½ m 8 m 17 3+ ½ m 6+ ¾ m 8+ ½ m 18 3+ ½ m 7+ ¼ m 9 m

Note: dose max 10000 UL/kg/die; le dosi indicate sono approssimate. Le pappe:*tot grassi~ 8,25 g, **tot grassi~12,03 g (quota EFSA senza supplementazione FC)

Conclusioni Le tabelle indicative dell’uso del Creon® 5000 rappresentano un utile strumento, da usare sotto il controllo di un medico e/o nutrizionista specialista in FC, nei casi in cui sia necessaria una bassa dose enzimatica o non sia possibile ingoiare le capsule. Appare utile soprattutto nella gestione del lattante FC, in particolare nel neonato pretermine o di basso peso, facilitandone l’uso sia da parte del personale sanitario che dei genitori. La dose degli estratti deve essere sempre adattato al singolo paziente in modo da assicurare un buono stato nutrizionale. Bibliografia

1. D. Turck et al ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis. ClinNutr 2016 Jun;35:557-77

2. CREON 5000 RCP

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LA TEATROTERAPIA IN FIBROSI CISTICA S. Polizzi a, M. Polizzi a, R. Pescini b, T. P. De Vecchi c, A. Altinic. a Centro Regionale Fibrosi Cistica, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università “Federico II” di Napoli. b Centro Regionale Fibrosi Cistica, U.O.C di Pediatria a indirizzo Pneumologico e Allergologico IRCCS - Istituto “G. Gaslini” di Genova c Associazione Professionale Italiana Teatroterapia, Milano Obiettivi La Teatroterapia è una disciplina scientifica che adopera processi attoriali orientati a promuovere l’integrazione psicofisica, cognitiva, emotiva e relazionale dell’individuo attraverso il lavoro di gruppo. Questo progetto pilota proposto per la prima volta su territorio nazionale presso i centri di riferimento per la Fibrosi cistica (FC) delle sedi di Genova, Napoli e Roma, nasce dall’esigenza di valutare l’utilità di offrire uno spazio dedicato ai genitori dei nostri pazienti, diverso dai colloqui individuali psicologici e clinici ed avulso dalla routine terapeutica e medica con la quale quotidianamente devono confrontarsi. Lo scopo è stato quello di permettere ai genitori dei nostri piccoli pazienti di condividere le proprie emozioni attraverso modalità di espressione spontanee e naturali mutuate da protocolli artistici terapeutici, grazie ad una rielaborazione di quanto sperimentato, al fine di incrementare consapevolezza e restituire alla persona equilibrio ed autenticità. Si riportano i dati relativi all’esperienza dei Centri di Napoli e Genova. Materiali e metodi Gli incontri previsti per ciascun centro sono stati due, di 4 ore ognuno, a distanza di un mese l’uno dall’altro. Presso la sede di Napoli, hanno partecipato 6 madri di pazienti FC pediatrici (24 mesi -15 anni) e le 2 psicologhe di riferimento del Centro. Presso la sede di Genova, hanno partecipato 8 madri di bambini con un’età fra i 18 mesi e gli 8 anni con la psicologa di riferimento. Gli incontri si sono svolti presso una stanza accogliente e confortevole, preferendo, per l’attuazione degli stessi, i momenti della giornata al termine dell’attività clinica, e per tali motivi, maggiormente predisponenti e propedeutici all’instaurazione di un buon clima emotivo e più facilmente disteso. La moderazione del gruppo è avvenuta grazie all’intervento di 2 teatroterapeute esperte nel settore e già avvezze alla pratica dell’arte terapeutica nell’ambito delle patologie croniche e nel settore istituzionale ospedaliero. L’incipit di entrambi gli incontri era legato alle emozioni: tema particolarmente delicato e dibattuto soprattutto in un contesto come quello dei nostri reparti. Le madri sono state guidate nella messa in scena di stralci di un’opera teatrale, al fine di prendere maggiore coscienza dei propri vissuti emotivi. Risultati I risultati sono stati valutati sulla base di quanto osservato dalle psicologhe e da quanto riportato dalle partecipanti. Si è creato entro breve un clima favorevole: le mamme e le psicologhe hanno raggiunto immediatamente un livello profondo di scambio, grazie alle due conduttrici che sono apparse da subito trascinanti. Dopo aver riferito le regole del gruppo atte a mantenere un assetto di ascolto non giudicante, rispettoso delle individualità di ciascuna e spontaneo, si è potuto entrare nel vivo dell’esperienza. Ogni partecipante ha avuto l’opportunità di mettere in gioco se stessa e per qualche ora, di allontanare i propri ruoli del quotidiano, spesso duri e dai contenuti emotivi forti, aprendosi totalmente a questo spazio dedicato. Le partecipanti hanno lasciato esprimere le loro potenzialità e competenze creative. I molteplici aspetti del linguaggio teatrale, i suoni, i gesti, i movimenti, le narrazioni, hanno consentito di individuare ed esprimere sensazioni e stati d’animo, divenendo strumento di conoscenza e di riconoscimento. Questo ha permesso loro di affacciarsi all’esperienza della patologia dei figli con uno stato d’animo rinnovato: più consapevole, positivo e combattivo. Conclusioni Il progetto ha raggiunto le premesse e lo scopo che si era proposto. Si auspica di poter replicare l’iniziativa, magari estendendo il numero dei partecipanti, coinvolgendo anche i padri o gli operatori, ed offrendo il servizio con una cadenza più regolare e continuativa. Sarebbe opportuno inoltre riproporre l’iniziativa valutandone l’efficacia con strumenti oggettivi preventivamente definiti. Si ringrazia l’Azienda farmaceutica Mylan per il supporto a tale iniziativa.

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n. 15DATI PRELIMINARI E FOLLOW UP IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA FIBROSI CISTICA CON MUTAZIONE GATING IN TRATTAMENTO CON IVACAFTOR F. Ficilia, A. Ferlisia, G. Traversoa, M. Bertolinoa, L. Terminia, M.A. Orlandoa, A.M.Tranchidab, M.A. Calamiaa, M.G. Silvestro a, S. Barralea, C. Lo Piparo a, M. Colluraa aU.O. Pediatria II per la FIBROSI CISTICA (CRR) e le Malattie Respiratorie – Allergologia – Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”, Palermo bDipartimento di Scienze per la Promozione della Salute e Materno Infantile “G. D'Alessandro” - AOUP “P. Giaccone”, Palermo INTRODUZIONE La FC è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva, causata da mutazioni a carico del gene CFTR, che si traducono in una mancanza o difetto di funzionamento della proteina CFTR, con coinvolgimento multisistemico. Kalydeco (Ivacaftor) è il primo farmaco capace di agire all’origine del meccanismo patogenetico della malattia, intervenendo come “potenziatore” della proteina CFTR, in grado cioè di regolarizzarne e quindi migliorarne la funzionalità, alterata nei pazienti affetti da FC. La sua efficacia è riconosciuta nei pazienti con FC portatori di mutazioni di “gating”, ovvero mutazioni di classe III di CFTR OBIETTIVI Scopo dello studio è stato valutare gli effetti della terapia con Ivacaftor in una popolazione di pazienti FC, portatori di una mutazione gating, in un periodo di osservazione di 12, 24 e poi 48 settimane. MATERIALI E METODI Il nostro campione era costituito da 7 pazienti di età superiore ai sei anni, affetti da FC, portatori di una mutazione di gating; 3 maschi e 4 femmine di età compresa tra 8 e 42 anni (età media 26 anni). L’85% presentava una FC in forma completa con insufficienza pancreatica e il 14% aveva sviluppato Diabete mellito secondario a FC. Per ognuno dei pazienti è stata eseguita valutazione preliminare con rilevazione dei parametri auxologici (peso, statura, BMI), esecuzione di ECG, visita oculistica, spirometria, test del sudore ed esami ematochimici di routine; quindi è stata intrapresa terapia con Ivacaftor (150 mg bid) con monitoraggio mensile dei parametri auxologici, spirometrici e di funzionalità epatica e renale; trimestrale di ECG e visita oculistica e semestrale di test del sudore, valutando l’efficacia del farmaco in termini di funzionalità respiratoria e di BMI a 12 (T1), 24 (T2) e 48 (T3) settimane. Inoltre tutti i pazienti sono stati sottoposti a questionario CFQ-R per la valutazione della qualità della vita. RISULTATI Dall’analisi dei dati è emerso un miglioramento dei test di funzionalità respiratoria nel periodo di osservazione in termini di FEV1 medio, che rispetto al valore basale di 74,7% ha subito un incremento dell’1%, del 3.15% e del 5.01% rispettivamente a T1, T2 e T3. Anche il valore medio di CVF, dal valore basale di 84,62%, ha ricevuto un incremento di 3.8, 4.5 e 4.2 punti percentuali a 12, 24 e 48 settimane rispettivamente. Allo stesso modo è stato esaminato l’andamento del BMI medio nei tempi T1, T2 e T3, confrontandolo con il valore basale di 21,28 Kg/m2; si è così evidenziato un incremento prima di 1.48 punti, quindi di 1.12 e infine di 1.29 punti. Il valore medio del test del sudore basale era pari a 97,71 mEq/L, mentre a 12 settimane era pari a 61 mEq/L con riduzione quindi del 37,57%. Infine, in merito alla sicurezza del farmaco, non sono stati descritti nei nostri pazienti trattati con Kalydeco effetti avversi e/o alterazioni significative degli indici di funzionalità epatica. CONCLUSIONI In accordo con i più recenti dati della Letteratura, abbiamo riscontrato un aumento sensibile del FEV1 medio ai tempi T1, T2 e T3, un aumento del valore medio del CVF seppur di minore entità e contestualmente un miglioramento del valore medio del BMI con concomitante riduzione sensibile dei valori del test del sudore. Questi dati si sono tradotti in un miglioramento della qualità della vita come emerso dalla compilazione dei questionari CFQ-R.

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L’EFFICACIA DELLA TPEP NELLA GESTIONE DELL’EMOTTISI C. Lo Piparo, A. Ferlisi, F. Ficili, M.A. Orlando, L. Termini , G. Traverso, S. Barrale, M.R. Bonaccorso, M. Collura U.O. Pediatria II per la FIBROSI CISTICA (CRR) e le Malattie Respiratorie – Allergologia– Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”, Palermo Case report Descriviamo il caso di una paziente di sesso femminile, 40 anni di età, affetta da Fibrosi Cistica in forma completa con colonizzazione cronica da Pseudomonas Aeruginosa e da Burkholderia Cepacea. Dall’età di 15 anni in trattamento fisioterapico con Pep-Mask per favorire il drenaggio delle secrezioni bronchiali e liberare le vie aeree. Nel 2011, a seguito di un episodio di emottisi maggiore, il programma fisioterapico viene rivisto introducendo l’utilizzo di un nuovo presidio meccanico che sfrutta il principio della PEP (altresì denominato Temporary Positive Espiratory Pressure, TPEP®) ma che genera un livello di pressione molto inferiore a quella di comune utilizzo riducendo notevolmente le sollecitazioni sull’albero tracheo-bronchiale e quindi il rischio di possibili lesioni strutturali indotte. La TPEP, al contrario delle tecniche PEP tradizionali, eroga infatti solo un lieve incremento della pressione nelle vie respiratorie (+1 cmH2O rispetto al livello determinato dal respiro spontaneo) che viene interrotto prima della fine della fase espiratoria (è attiva quindi per circa il 75% della fase espiratoria), motivo per il quale viene appunto definita “temporanea”. Questo, seppur lieve, incremento pressorio produce un aumento del flusso espiratorio evitando il possibile fenomeno della compressione delle vie aeree. Nel caso in questione, la paziente ha continuato le sue cure, non interrompendo il trattamento fisioterapico, a seguito dell'episodio emoftoico, seguendo un programma che prevedeva 2 sedute giornaliere di circa 20 minuti cadauna. La paziente, attualmente è ancora in trattamento con il sistema TPEP, riuscendo a mantenere stabile l'aspetto nutrizionale e la funzionalità respiratoria, non manifestando altri episodi di emottisi. Inoltre, in concomitanza all’utilizzo del sistema TPEP, la paziente ha eradicato la Burkholderia Cepacea. L’obiettivo di questo studio è pertanto dimostrare l’efficacia terapeutica della TPEP® come presidio utile alla disostruzione delle vie aeree in pazienti affetti da emottisi versus il trattamento fisioterapico convenzionale.

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UTILIZZO DI ORKAMBI IN FIBROSI CISTICA: DATI PRELIMINARI DELL'ESPERIENZA DEL CRR FC DI PALERMO F. Ficilia, A. Ferlisia, G. Traversoa, L. Terminia, M.A. Orlandoa, A. M Tranchidab, M. Bertolino a , M.A. Calamiaa, M.G. Silvestroa, M.R. Bonaccorso, M. Colluraa

aU.O. Pediatria II per la FIBROSI CISTICA (CRR) e le Malattie Respiratorie – Allergologia– Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”, Palermo

bDipartimento di Scienze per la Promozione della Salute e Materno Infantile “G. D'Alessandro” - AOUP “P. Giaccone”, Palermo Introduzione Orkambi (lumacaftor/Ivacaftor) è il primo farmaco in grado di agire sulla patogenesi della Fibrosi Cistica, in quanto si colloca tra i farmaci “modulatori”, che mirano a recuperare, sebbene parzialmente, il processing ed il trafficking della proteina CFTR mutata in pazienti omozigoti F508del di età pari o superiore a 12 anni. La sua approvazione si basa sui dati ricavati da due trials multicentrici, randomizzati, controllati e in doppio cieco, TRAFFIC e TRASPORT, che hanno analizzato efficacia e sicurezza del farmaco in 1108 pazienti arruolati, nei quali si è dimostrato un miglioramento della funzionalità respiratoria, una riduzione del numero di riacutizzazioni e quindi un miglioramento della qualità di vita con riduzione della progressione clinica della malattia. Obiettivi Questo lavoro si pone l’obiettivo di analizzare, in tutti i pazienti che hanno intrapreso terapia con Orkambi in uso compassionevole, seguiti c/o la nostra U.O., l’efficacia di tale terapia in termini di miglioramento della funzione respiratoria, valori di BMI, riduzione delle riacutizzazioni respiratorie; valutando nel contempo la sicurezza del farmaco in considerazione degli eventuali effetti avversi in un periodo di 12 settimane. Materiali e Metodi I pazienti esaminati sono stati 8, 3 maschi e 5 femmine di età media di 26,2 anni range 18-45; hanno iniziato la terapia con Orkambi ad Aprile 2016. Per ognuno di essi è stata condotta accurata anamnesi farmacologia per scongiurare interazioni con il farmaco, sono stati registrati i parametri auxologici basali (peso, statura e BMI) ed eseguiti i seguenti esami prima di iniziare il trattamento: prelievo ematico per emocromo con formula, funzionalità epatica e renale, elettrolitemia, spirometria, coltura espettorato, Walking test, ECG e visita oculistica. I parametri iniziali sono stati confrontati con i corrispondenti dopo 12 settimane di terapia conducendo una analisi comparativa e valutando inoltre, in tale arco di tempo, la frequenza di riacutizzazioni rispetto alle 24 settimane precedenti l’inizio della terapia e la comparsa di effetti avversi. Risultati Dopo 12 settimane di terapia con Orkambi, in tutti i pazienti è stato registrato un aumento del FEV1 che solo il un caso è stato < al 5% (3%), in tutti gli altri pazienti è stato > del 5% e in 3 casi > 20% (aumento medio FEV1 15,25%: da una media al baseline del 34,5% DS 4,24 ad una media di 49,75% DS 12,9 dopo tre mesi). Fatta eccezione per un caso, si è assistito anche ad un miglioramento dei valori di BMI con un incremento medio di 0,4 punti da una media di 19,8 Kg/m2 DS 4,4 ad una media di 20,2 Kg/m2 DS 4). Solo in due casi si è verificata una riacutizzazione respiratoria in corso di terapia, e di questi in un solo paziente è stato necessario il ricovero. Inoltre, considerando i sei mesi precedenti l’inizio della terapia si è registrato un minore numero di riacutizzazioni. Gli esami di laboratorio si sono mantenuti stazionari ad eccezione di lieve incremento, non significativo e transitorio, della bilirubina diretta per un paziente dopo due settimane di trattamento; le colture degli escreati non hanno evidenziato nuove infezioni. In nessun caso sono state segnalate reazioni avverse al farmaco o effetti indesiderati. Lo studio delle complicanze cardiologiche e oculistiche ha dato esito negativo in tutti i pazienti studiati. Dal colloquio con i pazienti è emerso un miglioramento della qualità di vita in termini di sintomi respiratori. Conclusioni Questi primi dati ottenuti dopo un periodo di 3 mesi di terapia con Orkambi in pazienti con Fibrosi cistica, sono molto incoraggianti circa la sua efficacia e sicurezza in quanto testimoniano un miglioramento della funzione respiratoria i tutti i pazienti, una riduzione delle riacutizzazioni respiratorie e un generale miglioramento della qualità di vita. Si tratta di risultati preliminari che ci proponiamo di valutare prolungando il periodo di osservazione.

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IMPIEGO DI OMALIZUMAB IN UN PAZIENTE CON FIBROSI CISTICA, ABPA E SENSIBILIZZAZIONE AD INALANTI: DATI A. Ferlisia, G. Traversoa, A.M. Tranchidab, F. Ficilia, A. Lucaniaa L. Terminia, M.A. Orlandoa, M. Colluraa

aU.O. Pediatria II per la FIBROSI CISTICA (CRR) e le Malattie Respiratorie – Allergologia– Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”, Palermo bDipartimento di Scienze per la Promozione della Salute e Materno Infantile “G. D'Alessandro” - AOUP “P. Giaccone”, Palermo Introduzione La fibrosi cistica (FC) è una malattia multisitemica a trasmissione autosomica recessiva, con prevalenza di 1/3500 nati vivi. Una delle più frequenti comorbidità è rappresentata dall’Aspergillosi bronco-polmonare (ABPA), che si associa alla FC con una prevalenza che varia dal 2 al 15%. La terapia si fonda sugli steroidi sistemici per periodi prolungati e/o intermittenti e, spesso in seconda battuta, sugli antimicrobici per via sistemica. Il trattamento protratto con corticosteroidi orali comporta inevitabilmente la comparsa di effetti avversi a diversi organi e apparati, dallo scompenso glicometabolico alle manifestazioni ossee, che complicano la gestione della malattia. Nei pazienti con asma allergico grave, un’opzione terapeutica efficace sulla qualità di vita, è rappresentata dall’Omalizumab, anticorpo monoclonale anti-IgE. In considerazione della analogia tra i pazienti allergici con asma grave e i pazienti con FC e ABPA, accomunati dalla ipersensibilità a specifici allergeni, l’uso dell’Omalizumab è stato proposto anche nei pazienti FC non responsivi e/o non complianti alla terapia steroidea prolungata. I dati attuali della letteratura scientifica, in merito all’utilizzo di questo farmaco nel breve e lungo termine nei pazienti FC sono piuttosto scarsi. Case report Riportiamo il caso di un paziente di 21 anni affetto da FC in forma completa (omoziogosi DF508), con colonizzazione cronica da Pseudomonas Aeriginosae, in trattamento con Colistimetato per via aeroslica. A 17 anni è stata posta diagnosi di ABPA, con numerosi episodi di riacutizzazione respiratoria che hanno necessitato di ricovero ospedaliero e si è documentata allergia a Dermatophagoides, Alternaria e Oleacea. A Febbraio 2016 è stata intrapresa terapia con Omalizumab al dosaggio di 525 mg bid e valutata l' efficacia e la comparsa di effetti indesiderati in un periodo di 6 mesi. In tale acro di tempo la terapia ha consentito un buon controllo dei sintomi con assenza di riacutizzazioni; inoltre i test di funzionalità respiratoria dopo 6 mesi di terapia hanno evidenziato un lieve incremento del FEV 25-75%. Conclusioni: Il caso clinico riportato dimostra come la terapia con Omalizumab, in caso di FC associata ad ABPA, non responsiva al trattamento convenzionale, possa rappresentare una valida alternativa per il controllo della malattia e per ridurre il numero delle riacutizzazioni respiratorie e quindi dei ricoveri ospedalieri. Questi sono solo dati preliminari che necessitato di essere integrati con ampliamento del campione di pazienti e prolungamento del tempo di osservazione, per stabilire la reale efficacia e sicurezza del farmaco.

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FISIOBRÌ: VALUTAZIONE DEL SUPPORTO FISIOTERAPICO DOMICILIARE ALLA TERAPIA ANTIBIOTICA CON COLISTIMETATO SODICO S. Gambazzaa, M. Barbisanb, P. Buonpensieroc, A. Orentid, A. Brivioae aFondazione I.R.C.C.S. Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Centro Regionale di Riferimento per la Fibrosi Cistica, Milano bOspedale S. Maria di Ca' Foncello, UOS Fibrosi Cistica, Treviso cDipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Centro Regionale Pediatrico di rifermento per la Fibrosi Cistica, Università “Federico II”, Napoli dUniversità degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Laboratorio di Statistica Medica, Epidemiologia e Biometria (G.A. Maccacaro) ea nome del gruppo Fisiobrì: A. Bellofiore, S. Buonaurio, F. Carta, F. Collini, G. Di Giandomenico, A. Di Pasqua, B. Giacomodonato, F. Grisorio, G. Mamprin Razionale. L’infezione polmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa (PA) è correlata con la morbilità e la mortalità nei pazienti con fibrosi cistica (FC) e l’introduzione degli antibiotici per via inalatoria ha costituito una possibilità terapeutica importante, con un impatto significativo sulla qualità della vita e sulla sopravvivenza; tuttavia l’incremento del carico terapeutico può compromettere l’aderenza alle cure. Il progetto Colibrì, un programma di supporto domiciliare fornito da Domedica S.r.l. ai pazienti a cui è stata prescritta la terapia antibiotica inalatoria con colistimetato sodico (Colobreathe®), è stato avviato per sostenere l’aderenza alla terapia antibiotica attraverso la supervisione di un fisioterapista al domicilio. Obiettivi. Confrontare l’andamento clinico dei pazienti aderenti al progetto Colibrì (C) e dei pazienti che hanno assunto (NC) colistimetato sodico, valutandone l’impatto in termini di gradimento.. Materiali e Metodi. Studio osservazionale condotto in otto centri FC Italiani: (1) Centro per la prevenzione, la diagnosi e la cura della fibrosi cistica della regione Lombardia, (2) Unità operativa semplice per la fibrosi cistica dell’adulto Milano, (3) Servizio di supporto per la fibrosi cistica di Treviso, (4) Centro regionale per la fibrosi cistica della regione Abruzzo , (5) Centro di riferimento regionale per la fibrosi cistica della regione Campania Sezione pediatrica e (6) Sezione adulti, (7) Servizio di supporto per la fibrosi cistica di Cerignola, (8) Centro di riferimento regionale per la fibrosi cistica - Policlinico Umberto I. Per valutare la variazione a 6 e 12 mesi del numero di cicli di antibiotici, numero di accessi al centro e del FEV1 sono stati usati modelli di regressione per misure ripetute. Per ridurre il bias potenziale legato al confronto tra due gruppi di soggetti, l’età, la presenza d’insufficienza pancreatica e d’infezione da PA sono state incluse come variabili di aggiustamento. La soddisfazione del paziente è stata valutata attraverso un questionario somministrato telefonicamente da Domedica S.r.l. Le variabili quantitative sono riportate come media(ds). Risultati. 196 pazienti (56.6% femmine) hanno assunto colistimetato sodico e 112 (57.1%) hanno aderito spontaneamente al progetto Colibrì. Alla valutazione iniziale i pazienti C e NC hanno età media pari a 27(10.5) vs 29.5(10.3) anni rispettivamente (p=0.104) e manifestano grado simile di FEV1, 62(22.9) vs 64.9(23.5)%predetto rispettivamente (p=0.409); in particolare il 20.5% dei pazienti C ha un’espressione di malattia severa rispetto al 13% (p=0.230). Il numero di antibiotici per os o e.v. diminuisce significativamente nel tempo: tra T6-T0 -1.0 (95% CI: -1.3, -0.7; p<0.01) e tra T12-T0 -1.1 (95% CI: -1.4,-0.8; p<0.01). Il numero di accessi al centro diminuisce significativamente tra T6 -T0 -2.5 (95% CI: -2.8,-2.3; p<0.01) e T12 -T0 -2.6(95% CI: -2.9,-2.3; p<0.01). Il FEV declina nel tempo tra T6 -T0 -2.4 (95% CI: -4.3,-0.5; p=0.01) e tra T12 -T0 -2.0 (95% CI: -4.0, 0.1; p=0.06). Le variazioni non sono significativamente diverse tra i due gruppi ma i pazienti C hanno una riduzione del FEV1%pred tra T0 e T12 inferiore rispetto al gruppo NC (-1.0 vs -3.3; p=0.26). Il 72.1 % degli intervistati dichiara che la visita domiciliare del fisioterapista ha contribuito a migliorare l’assunzione del farmaco, il 75.6% che ha migliorato l’esecuzione della fisioterapia e il 70.5% giudica migliorata l’aderenza al programma terapeutico in generale. Conclusioni. Il progetto è stato percepito come utile nel favorire l’aderenza e miglio rare la fisioterapia. La riduzione del numero di accessi ai centri e di antibiotici assunti, nonostante il declino atteso della funzionalità respiratoria, meno pronunciato nel gruppo seguito al domicilio, merita una riflessione per un successivo studio che includa anche una valutazione economica dell’impatto della supervisione domiciliare sui costi di cura, per casi e contesti selezionati.

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IL TRAPIANTO POLMONARE NELLA FIBROSI CISTICA (FC): ESPERIENZA DEL CENTRO FC DI PARMA F. Longo a,b, E. Teopompi b, MC Tripodia, ML Villania, C Spaggiaria,b, G Pisia a Struttura Semplice Fibrosi Cistica, Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma

b Clinica Pneumologica, Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma Obiettivi specifici: l’insufficienza respiratoria è la più frequente causa di morbilità e mortalità nei pazienti affetti da FC; quando la terapia farmacologica non riesce più a controllare la malattia polmonare, il trapianto d’organo può rappresentare una opzione terapeutica. Scopo dello studio è stato quello di riesaminare retrospettivamente la casistica dei pazienti FC con indicazione al trapianto polmonare per valutare l’efficacia del trapianto in termini di sopravvivenza ed identificare eventuali fattori prognostici. Materiali e metodi: nel periodo 1995 - giugno 2016 sono stati studiati retrospettivamente 29 su 150 pazienti FC afferenti al Centro FC dell’Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma con indicazione al trapianto polmonare. Per ciascun paziente abbiamo preso in considerazione i seguenti parametri: sesso; età alla diagnosi; genotipo; funzionalità respiratoria (best FEV1 e FVC, % pred.), emogasanalisi (pH, pO2, pCO2, HCO3 in mmHg, SpO2 in %) e stato nutrizionale (body mass index, BMI) degli ultimi 6 mesi precedenti il trapianto; necessità di Ossigeno-terapia e/o di ventilazione meccanica non invasiva (NIVM) e/o di Extra Corporeal Membrane Oxigenation (ECMO) e/o nutrizione enterale tramite gastrostomia endoscopiaca percutenea (PEG); presenza di comorbosità: insufficienza pancreatica, diabete secondario, insufficienza epatica, malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD), pneumotorace, emottisi ricorrente; età di immissione in lista di attesa; età al trapianto; sopravvivenza. Risultati: su 29 pazienti studiati, 20 hanno ricevuto il trapianto (TP) bipolmonare; 5 sono deceduti in lista di attesa e 4 sono tuttora in lista. 5 pazienti, di cui 2 sottoposti a TP e successivamente deceduti e 3 deceduti in lista, sono stati esclusi dall’analisi per mancanza di dati. I risultati sono relativi a 24 pazienti (M/F = 7/17), di cui 18 (M/F = 6/12) sottoposti a TP polmonare, 4 in lista e 2 deceduti in lista. Il 42% erano omozigoti F508del, il 50% eterozigoti F508 e l’8% avevano altre mutazioni. Nei 6 mesi precedenti il TP, il valore medio (DS) di BMI era 19.6 (2.9) e i valori medi (DS) di FEV1 e FVC espressi in % pred. erano pari a 29 (7) e 49 (12), rispettivamente. Per quanto riguarda le comorbosità, i pazienti presentavano in ordine decrescente: 93% insufficienza pancreatica, 67% diabete secondario, 47% emottisi ricorrenti, 27% GERD, 13% pneumotorace e 7% insufficienza epatica. 96% dei pazienti erano in ossigeno-terapia continuativa e 46% in NIVM. Dei 18 pazienti che hanno ricevuto il TP, 5 (21%) sono stati sottoposti ad ECMO e sono stati inseriti in una lista d’urgenza. L’età mediana di inserimento in lista di attesa e quella del TP erano 24.2 (range 8.6-41.5) e 25.4 (range 9.1-42), rispettivamente. Il tempo medio (DS) di attesa in lista è stato di 14.1 (13.5) mesi. 13/18 (62%) pazienti sottoposti a TP sono viventi. Il tempo stimato di sopravvivenza è pari a 3357 giorni e la percentuale cumulata di sopravvivenza a 10% è pari al 46%. Conclusioni: i nostri risultati dimostrano che il TP polmonare rappresenta l’unica opzione terapeutica in grado di migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita nei pazienti con FC con malattia polmonare in fase avanzata, con oltre la metà dei pazienti (62%) viventi dopo il TP. Tuttavia rimane il problema dell’elevata percentuale di pazienti che muoiono in lista di attesa sia per la scarsa disponibilità di organi che per le difficoltà del timing.

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n. 21“COME LA RM CI HA CAMBIATO LA VITA: PROSPETTIVE PER UNA TERAPIA PIU’ APPROPRIATA” A. Paciaroni∗, G. Dinnella, L. Vicentini, C. Guerzoni, V. Turrin, T. Callegari, S. Della Sala∗, E. Baldo ∗U. O. Radiologia - Ospedale “S. Maria del Carmine” - Rovereto (TN) U. O. Pediatria - Centro di Supporto Provinciale per la Cura della Fibrosi Cistica - Ospedale “S. Maria del Carmine” - Rovereto (TN) OBIETTIVI SPECIFICI: Lo scopo di questo Nostro lavoro, che persegue l’obiettivo primario di ridurre l’utilizzo di radiazioni ionizzanti nella valutazione dei Pazienti con Fibrosi cistica (F.C.), è quello di valutare l’utilizzo della RM come strumento di follow up (FUP) d’imaging nei Pazienti con F.C. per la valutazione del danno polmonare, ma soprattutto come strumento capace: - di guidare la scelta di sottoporre ad un ciclo di terapia endovenosa (ev) i Pazienti, anche quando il solo quadro clinico non è dirimente, - di fornire indicazioni più precise al trattamento fisioterapico respiratorio (FKT), - di permettere una valutazione di esito alla fine del ciclo terapeutico. MATERIALI E METODI: Nella Nostra esperienza inizialmente abbiamo sottoposto tutti i Pazienti afferenti al Centro ad esame RM, abbinato alla TCHR “low dose”, qualora non effettuata entro gli ultimi due anni, in modo da avere una “baseline” a cui far riferimento, per utilizzare poi la sola RM nei controlli successivi e riuscire ad annullare l’utilizzo dell’RX torace. Resta invariata l’indicazione alla TCHR ogni due anni, secondo il protocollo utilizzato nel FUP. La TCHR “low dose” (eseguita sia in inspirio, che in espirio) documenta infatti le lesioni elementari della F.C. e l’air trapping (in espirio). La RM (con trigger respiratorio, a respiro libero e senza MdC) rileva le lesioni elementari della F.C. (anche se con risoluzione spaziale minore rispetto alla TCHR), mediante le sequenze DP TSE BLADE FS sia assiale, che coronale (quest’ultima eseguita solo al primo controllo ed in casi dubbi); mentre la sequenza DWI permette la diagnosi differenziale riguardo la qualità del materiale endobronchiale (muco versus flogosi), che sono gli aspetti valutativi apparentemente più utili per decidere il programma terapeutico (terapia per os versus quella ev), associando all’imaging la valutazione clinica e lo studio della funzionalità respiratoria (spirometria). RISULTATI: Dal gennaio 2015 ad oggi sono state eseguite 78 RM, di cui 25 di FUP annuale, 13 dopo la dimissione in regime ambulatoriale, 28 in regime ospedaliero a fine ciclo ev, mentre 6 Pazienti hanno effettuato la RM sia ad inizio, che fine ciclo, per un totale di 12 RM. In 11/25 delle RM di FUP è seguita proposta di ciclo ev o rivalutazione FKT. In 3/13 RM post-dimissione è stata necessaria una rivalutazione clinica, modificando la FKT. In 18/28 RM di fine ciclo è stata proposta prosecuzione della terapia ev (rifiutata solo da 2 Pazienti) ed intensificazione FKT. In 3/6 Pazienti studiati pre- e post-ciclo, la valutazione clinica e la RM hanno fornito risultati univoci sull’efficacia della terapia; nei restanti 3/6, nonostante l’apparente miglioramento clinico, la RM ha dato indicazione per proseguire la terapia ev e la FKT, essendo ancora presente flogosi e/o muco endobronchiale. CONCLUSIONI: L’analisi dei dati ci permette di proporre che il gold standard potrebbe diventare l’effettuazione della RM ad inizio ed a fine ciclo, sia per meglio indirizzare la FKT, sia per modulare la terapia ev in base all’imaging. Quando, per motivi organizzativi, non sia possibile effettuare la RM di inizio ciclo, proponiamo di eseguire almeno quella di fine ciclo, sia per evitare una precoce sospensione della terapia ev, che per meglio indirizzare la FKT. Da ultimo, ma non meno importante, segnaliamo che la RM di FUP ha consentito di intervenire precocemente su Pazienti in cui la clinica non mostrava ancora segni evidenti, o sufficientemente valutabili, di riacutizzazione.

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NUOVA/VECCHIA OPZIONE TERAPEUTICA PER INFEZIONI CRONICHE DA GRAM NEGATIVI PLURIRESISTENTI P. Cancarinia, A. Mantovania, I. Forestib, R. Perrottab, S. Fiorentinib, S. Timpanoc, R. Padoanc a Clinica Pediatrica - Università degli Studi di Brescia b Dipartimento Medicina Molecolare e Traslazionale, Servizio di Microbiologia, ASST - Spedali

Civili, Università degli Studi di Brescia. c Centro Regionale di Supporto Fibrosi Cistica, Ospedale dei Bambini, ASST - Spedali Civili,

Brescia Introduzione Oltre a Pseudomonas aeruginosa (PA), batteri Gram negativi quali Stenotrophomonas maltophilia (SM) e Achromobacter xyloxidans (AX) e batteri multiresistenti come Staphilococcus Aureus Meticillino Resistente (MRSA) emergono tra i principali patogeni alla base di infezioni endobronchiali in pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC). Il loro trattamento è spesso complesso e la terapia di scelta è Cotrimoxazolo. Tuttavia in alcuni casi, comparsa di resistenze, reazioni allergiche o intolleranze, ne impedisce l'utilizzo. In alcuni dei nostri pazienti si è osservato un notevole miglioramento clinico ed eradicazione/controllo dell’infezione cronica in atto utilizzando un vecchio antibiotico (Minociclina). Riportiamo qui i casi più significativi. Case Report Case 1- DD (d.n. 08/1997). Diagnosi di FC posta in Moldavia nel primo anno di vita, giunto in Italia a Giugno 2005. Omozigosi F508delta. A Marzo 2006, per persistente insufficiente crescita ponderale, è stata applicata gastrostomia per nutrizione enterale notturna, tuttora in corso. Dal 2009 al 2015 il paziente ha presentato più di 3 episodi/anno di riacutizzazione polmonare. Tra i principali patogeni furono riscontrati PA nel 2012, SM e MRSA nel 2013, Aspergillus fumigatus, Scedosporium, Streptococco gruppo C, Staphilococcus Aureus Meticillino Sensibile (MSSA) nel 2014; SM e MSSA nel 2015. Nel 2014 diagnosi di diabete FC correlato. A inizio 2014 il paziente presentava FEV1 pari a 2,94 L (74 % del predetto) e BMI pari a 16,6 (<5°centile). Nel Gennaio 2015, dato il peggioramento della sintomatologia respiratoria, il netto calo degli indici spirometrici (FEV1 2,72 L, 64% del predetto), per l’insorgenza d’infezione da SM, resistente a terapia con Cotrimoxazolo, si intraprendeva terapia con Minociclina a cui tale batterio era risultato sensibile. Alcuni giorni dopo si assisteva a netto miglioramento del quadro clinico e spirometrico (FEV1 3,88 L, 80 % del predetto). In seguito si è tentato in 9 occasioni di sospendere la terapia con Minociclina, ma pochi giorni dopo ogni tentativo si assisteva a peggioramento della tosse, aumento delle secrezioni e talvolta comparsa di febbre, veniva quindi ricominciata terapia con rapido miglioramento. Da Gennaio 2015 a Settembre 2016 ha presentato 2 riacutizzazioni (pari a 1,14/anno), entrambe verificatesi pochi giorni dopo la sospensione della terapia con Minociclina. All’ultimo esame colturale su espettorato si riscontrava PA e alla spirometria mostrava FEV1 di 3,64 (83% del predetto), BMI pari a 19,8. Dall’inizio dell’assunzione del farmaco il paziente non ha mai presentato effetti collaterali. Case 2- BL (dn12/2002). Diagnosi di FC con insufficienza pancreatica effettuata in Marocco all'età di 8 anni. Giunto in Italia a Novembre 2012. Omozigosi E1140X-5T-TG12. Alla nostra prima visita presentava condizioni generali mediocri, aspetto distrofico. Infezione cronica da PA, infezione saltuaria da MRSA e da Gennaio 2015 infezione da AX. Tali patogeni presentavano resistenza al Cotrimoxazolo. Da fine 2012 quando si è trasferito in Italia a fine 2015 è stato ricoverato 6 volte (2/anno) per riacutizzazione del quadro polmonare. A Dicembre 2015 data la persistenza di tosse, le condizioni cliniche scadenti e gli indici spirometrici in calo (FEV1 1,61 L, 81 % del predetto; BMI 15,5, 5°centile) si intraprendeva terapia con Minociclina. Nei primi giorni di terapia, il quadro si era aggravato, ma in seguito aveva presentato miglioramento delle condizioni generali e normalizzazione degli indici spirometrici. Al tentativo di sospensione della terapia a Marzo 2016 si assisteva a comparsa di tosse catarrale e calo degli indici di funzionalità respiratoria; alla ripresa della terapia il quadro si normalizzava rapidamente. Dall'inizio della terapia antibiotica con Minociclina il paziente non ha

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n. 23più presentato riacutizzazioni del quadro polmonare e non ha mai presentato effetti collaterali. Presenta ancora positività all'espettorato per i batteri precedentemente riscontrati, ma si è assistito ad incremento del FEV1 1,93 L (94% del predetto) e del BMI 16,2 (5-10°centile). Case 3- AR (dn 01/1996). Diagnosi di FC con insufficienza pancreatica diagnosticata alla nascita per riscontro di ileo da meconio. Genotipo F508delta/N1303K. Seguita presso il nostro Centro da Novembre 2014. In anamnesi frequenti ricoveri per riacutizzazione del quadro polmonare, pregressa Aspergillosi Broncopolmonare Allergica (2008). All'espettorato riscontro d’infezione cronica da SM, occasionale riscontro di Mycobacterium abscessus (MA) e Chelonae, in un'occasione riscontro di PA. A Luglio 2015, dato il quadro clinico caratterizzato da febbricola, tosse e rinite, riscontro di valori spirometrici in calo (FEV1 2,09 L, 56% del predetto), BMI 19,7 e infezione da SM resistente al Cotrimoxazolo si iniziava terapia con Minociclina per un mese con miglioramento clinico. Dopo alcune settimane dalla sospensione della terapia si assisteva a riacutizzazione polmonare con necessità di ricovero e antibiotico terapia ev. Dalla dimissione è stata prescritta terapia con Minociclina che ha eseguito continuativamente per 10 mesi senza presentare effetti collaterali. Durante tale periodo la paziente non ha presentato altre riacutizzazioni polmonari. Al controllo di Maggio 2016 presentava FEV1 pari a 2,25 L (70% del predetto) e BMI 19,8. All’espettorato eseguito in tale occasione riscontro di PA, MA. Durante il periodo di terapia si è saltuariamente riscontrata SM in bassa carica. Spunti di discussione: -potenziale efficace alternativa al Cotrimoxazolo nel trattamento di infezioni croniche da patogeni multiresistenti -possibile riscoperta di vecchie molecole antibiotiche -possibile effetto della Minociclina anche sull’aumento del BMI -effetti collaterali terapia cronica con Minociclina

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FIBROSI CISTICA E INFEZIONI POLMONARI RECIDIVANTI: SEMPRE COLPA DEI SOLITI NOTI? P. Polia, S. Caligarisb, R. Pezzottac, S. Fiorentinic, I. Forestic, S. Timpanoa, R. Padoana

a Centro Regionale di Supporto Fibrosi Cistica, Ospedale dei Bambini, ASST - Spedali Civili, Brescia b Divisione di Malattie Infettive e Tropicali, ASST - Spedali Civili, Brescia c Dipartimento Medicina Molecolare e Traslazionale, Servizio di Microbiologia, ASST - Spedali Civili, Università degli Studi di Brescia. Introduzione Le infezioni endobronchiali croniche sono responsabili della riduzione della qualità e dell’aspettativa di vita nei pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC). I più frequenti patogeni in causa sono Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus. Quale sia il primum movens dell' infezione è da tempo tema di dibattito. Una recente ipotesi riconosce nel difetto genetico di CFTR, espresso abbondantemente anche dalle cellule della mucosa respiratoria, il responsabile di una vera e propria sindrome da immunodeficienza mucosale primitiva. Secondo tale ipotesi l’infezione polmonare si svilupperebbe su un primitivo substrato infiammatorio mucosale, conseguenza dell’incapacità dell’immunità innata dell’ospite, costituita in prima linea proprio dalle cellule epiteliali dell’albero bronchiale, di controllare la risposta infiammatoria.[1] Nel contesto di tale sindrome da immunodeficienza mucosale, anche germi commensali che risiedono abitualmente nelle prime vie aeree possono essere causa di infezioni sia primitive che secondarie. Descriviamo qui un caso di infezione da patogeno raro in un’adolescente affetta da FC. Case report V. è una ragazza affetta da FC con insufficienza pancreatica (F508del-L1077P), diagnosi per screening neonatale positivo, trasferitasi presso il nostro Centro ad Ottobre 2014 all’età di 13a8m. Presenta infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa in trattamento cronico con terapia aerosolica (colimicina) e dal 2009 è in trattamento con itraconazolo e steroide a cicli per Aspergillosi Broncopolmonare Allergica (ABPA). Da dicembre 2013 a Gennaio 2015 la ragazza ha presentato 6 riacutizzazioni polmonari, tutte caratterizzate da febbre e toracalgia, tosse catarrale persistente con abbondante espettorazione purulenta, trattate con 6 cicli di terapia antibiotica endovenosa anti-Pseudomonas e terapia aerosolica. La ragazza è stata costretta a numerose assenze scolastiche e alla sospensione dell’attività fisica agonistica (nuoto). A Gennaio 2015, considerando responsabile della recidivante sintomatologia polmonare la presenza di ABPA, si è deciso di modificarne la terapia introducendo omalizumab alla terapia in corso. Nei mesi successivi si è assistito solamente ad una riduzione nella frequenza delle riacutizzazioni. Alla comparsa di una ulteriore riacutizzazione nel maggio 2015 la ragazza è stata ricoverata presso il nostro reparto per approfondimento diagnostico e terapia. La TAC polmonare dimostrava addensamenti parenchimali compatti nel segmento laterale del lobo medio destro e nel segmento inferiore della lingula. Dopo una settimana di terapia anti-Pseudomonas (meropenem, tobramicina) senza evidente miglioramento clinico, la paziente è stata sottoposta a broncoscopia con lavaggio broncoalveolare (BAL). Dal BAL è stato isolato il solo Actinomyces spp resistente alla terapia d'elezione (ampicillina+sulbactam), per cui è stata aggiunta alla terapia minociclina al dosaggio di 100 mg ogni 12 ore. In pochi giorni si è assistito a una rapida defervescenza e alla risoluzione della toracalgia. I valori di proteina C-reattiva si sono negativizzati in 48 ore. I parametri spirometrici sono rientrati nei valori di normalità per sesso ed età (FVC: 101%, FEV1: 86%) e si sono mantenuti tali ai successivi controlli ambulatoriali. La terapia antibiotica con minociclina è stata protratta per ulteriori 6 mesi durante i quali non si è assistito ad ulteriori recidive di malattia polmonare, e una RMN polmonare ha dimostrato la risoluzione degli addensamenti, inoltre la

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n. 24ragazza ha ripreso l'usuale attività sportiva agonistica e non ha più presentato riacutizzazioni. Actinomyces spp Actinomyces è un bacillo filamentoso, anaerobio obbligato/microaerofilo, Gram-positivo che colonizza l'orofaringe, il tratto gastrointestinale e genito-urinario dell’uomo.[2] A causa della sua natura commensale, è spesso difficile distinguere l’infezione (Actinomicosi) dalla colonizzazione. Le infezioni da Actinomyces spp sono rare e spesso polimicrobiche, associate ad altri agenti patogeni responsabili dell’infezione primaria. L’actinomicosi vede la sua causa più probabile in un indebolimento delle difese antimicrobiche dell’ospite essendo caratteristica, nella maggior parte dei casi descritti, di pazienti immunodepressi. Le localizzazioni più frequenti sono quella cervicale, polmonare e addominale. [3] Gli antibiotici di scelta sono i beta lattamici; ad oggi l’antibiotico-resistenza non è considerata una problematica di tale germe. Non vi sono segnalazioni in letteratura di infezione polmonare da Actinomyces in Fibrosi Cistica. Punti di discussione Tale caso clinico suscita alcuni punti di discussione: 1. Diagnosi (collaborazione con microbiologo) e trattamento (collaborazione con infettivologo) in presenza del recidivare di riacutizzazioni non risolte dalla terapia standard. 2. Utilizzo di Broncoscopia e BAL per diagnosi e terapia 3. Fattori di rischio per infezione da Actinomyces: la lunga terapia steroidea ha contribuito? 4. La terapia con Omalizumab, riducendo lo stato infiammatorio, ha favorito la diagnosi, permettendo il riconoscimento di Actinomyces come il patogeno responsabile delle frequenti riacutizzazioni? Bibliografia 1. Cohen, TS et al. Cystic fibrosis: a mucosal immunodeficiency syndrome. Nat Med

2012;18:509 2. Valour, F et al. Actinomycosis: etiology, clinical features, diagnosis, treatment, and

management. Infect Drug Resist 2014;7:183 3. Shikino, K. et al. Cervicofacial actinomycosis. J Gen Intern Med 2015;30:263

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POSSIBILE RUOLO DI IVACAFTOR NELL'AVVENUTA ERADICAZIONE DI INFEZIONE CRONICA POLMONARE DA BURKHOLDERIA CEPACIA IN PAZIENTE AFFETTO DA FIBROSI CISTICA D. R. Iuscoa, G. Leonettia, D. De Venutoa, L. Mappaa, A.M. Polizzib, T. Santostasib, R. Melea, P. Libertia, A. Mancaa aCentro Regionale Pugliese Specializzato di Riferimento per la Fibrosi Cistica bU.O.C. Laboratorio di Genetica Medica-Settore Fibrosi Cistica Azienda Ospedaliera Universitaria Consorziale Policlinico, Bari. La Burkholderia Cepacia (BCC), germe gram negativo con variabilità di incidenza nei pazienti, sicuramente meno prevalente di Pseudomonas Aeruginosa e Stafilococco Aureo si è reso responsabile di diffusioni epidemiche nell’ambito di Centri FC, tanto da imporre stretti regimi di segregazione. Ad oggi sono note 10 sottospecie di BCC (genomovar) con variabili caratteristiche di trasmissibilità e patogenicità. I genomovar II e III hanno dimostrato la maggiore aggressività, con severo declino delle prove di funzionalità respiratoria, e notevole resistenza agli antibiotici, tanto da consigliare di escludere i suoi portatori da programmi di trapianto. Attualmente non è ancora disponibile un protocollo di trattamento per l'eradicazione di BCC e la sua particolare resistenza, fino alla totiresistenza, agli antibiotici rende, il più delle volte, difficile la scelta terapeutica in corso di riacutizzazioni. Ivacaftor, primo farmaco etiologico per la Fibrosi Cistica, incide sul difetto di base in quanto è in grado di aprire il canale CFTR in quelle mutazioni (classe III, dette anche di “gating”) in cui il canale è presente sulla membrana apicale della cellula di epiteli secernenti ma non è in grado si svolgere la sua funzione per l’alterazione genetica del dominio di regolazione. E’ dimostrata la sua efficacia nel migliorare la performance respiratoria e lo stato nutrizionale. Con la presente si espone il caso di avvenuta eradicazione di BCC in un paziente affetto da fibrosi cistica (fc), dopo ciclo di terapia antibiotica (in precedenza non dimostratosi eradicante) effettuato successivamente all’introduzione in terapia di Ivacaftor. Secondo le indicazioni del follow up abbiamo monitorato la funzione respiratoria (FEV1 , CVF e MMEF), lo stato nutrizionale (BMI) e la microbiologia dell'espettorato nel paziente, prima e successivamente all'introduzione, in terapia, dell'Ivacaftor. Il Paziente, maschio di 32 anni, affetto da Fibrosi Cistica con broncopneumopatia cronica ed insufficienza pancreatica (mutazioni CFTR: G1349D/ N1303K) diagnosticato all’età di 11 anni e 10 mesi per affezioni respiratorie ricorrenti e difetto di crescita; Test del sudore alla diagnosi 137 mEq/L; Pancreas insufficiente; Epatopatia cronica; Episodio isolato di infezione da pseudomonas aeruginosa a 13 anni; Colonizzazione da Staphylococcus aureus dall’età di 13 anni soppiantata nel Febbraio 2014 (30 anni) da infezione polmonare cronica da B.Cepacia; BMI medio nel tempo: 19. Il paziente è attualmente in trattamento con Ivacaftor 1cpr da 150 mg 2 volte/die e con: Pancrealipasi,50000 unità a pasto; Acido ursidesossicolico, 300mg 3 volte/die; Trattamento aerosolico, 3 volte/die con salbutamolo e soluzione salina ipertonica al 7%. Trattamento fisioterapico con pepmask. Test del sudore attuale 34 mEq/L L‘infezione polmonare cronica da Burkholderia Cepacia era stata trattata precedentemente con Aztreonam e Cotrimossazolo senza riuscire a modifiare lo stato di colonizzazione. Nel Settembre 2014 il paziente inizia terapia per “uso compassionevole” con Ivacaftor FEV1 34%. Nei controlli pianificati successivamente all’inizio della predetta terapia, si verificava l'eradicazione dell'infezione polmonare della BCC, comprovata da 5 successivi espettorati eseguiti con cadenza mensile; incremento medio del 10% del FEV1 e discreto miglioramento dello stato nutrizionale con valore di BMI passato da 19 a 22). Alla luce del risultato ottenuto si preme sottolineare che evidentemente i potenziatori di canale, quali Ivacaftor, modificando le caratteristiche dell'espettorato, con particolare riguardo al contenuto di ioni Cl- e allo stato di idratazione del muco, potrebbero eliminare le condizioni favorenti le colonizzazioni tipiche di questa patologia agevolando così l'azione dei trattamenti. Questo risultato, inoltre, è di particolare valore in quanto la colonizzazione da BCC è per la maggior parte dei centri trapianto, controindicazione assoluta all’esecuzione del trapianto polmonare. D’altra parte sono proprio i pazienti colonizzati da BCC, per la peggiore prognosi che detta colonizzazione comporta, ad avere presumibilmente maggiore possibilità nel follow up di indicazione al trapianto stesso.

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“EFFETTI DELLA FISIOTERAPIA RESPIRATORIA CON SPIROTIGER SULLA CLEARANCE MUCOCILIARE, SULL’ATTEGGIAMENTO POSTURALE E SULLA DISPNEA IN UN PAZIENTE CON FIBROSI CISTICA E ASMA GRAVE” F.R. Grisorio, D. Amato, F. Lotti, M.A. Ciciretti, G. Cannone, G. Palumbo, G. Specchio, P. Vitullo S.S. Fibrosi Cistica – Ospedale “G. Tatarella”, Cerignola (FG) S.M. è un ragazzo di 30 anni, affetto da Fibrosi cistica del pancreas (FC) complicata da intolleranza glucidica, celiachia, epilessia e asma grave. La situazione respiratoria è caratterizzata da broncopneumopatia cronica ostruttiva con danno bronchiectasico diffuso, broncorrea e colonizzazione cronica da Staphylococcus aureus e da Pseudomonas aeruginosa. A livello delle alte vie aeree, si evidenzia pansinusopatia cronica. Il quadro polmonare è responsabile della tosse cronica ma con scarsa espettorazione. La ricorrenza della sintomatologia clinica, polmonare, su base infettivo-infiammatorio è causa del decadimento della funzionalità polmonare sino alla poli-dispnea, dell’astenia e del dimagrimento. La situazione respiratoria è ulteriormente aggravata dall’asma bronchiale di tipo grave, non controllabile da terapia farmacologica con broncodilatatori e steroidi. L’asma è molto disturbante con frequenti crisi giornaliere, responsabili di dispnea anche a riposo e caduta del FEV1. Per tale motivo ha eseguito terapia con un farmaco particolare quale Xolair dal 2007 al 2013. La grave situazione polmonare comporta un programma terapeutico molto impegnativo per il paziente, caratterizzato da terapie orali, aerosol e fisioterapia da eseguire più volte al dì. Le problematiche respiratorie hanno inoltre determinato a livello rachideo, un’accentuazione della cifosi dorsale (47°Cobb), con importante reclutamento della muscolatura accessoria ( scaleni, sternocleidomastoidei, pettorali e dorsali) e ridotta escursione diaframmatica in fase inspiratoria, tale da far assumere al paziente un tipico atteggiamento in iperinsufflazione con torace a botte. La sua tolleranza allo sforzo si è gradualmente ridotta, per cui ha dovuto ridurre drasticamente i suoi impegni sportivi ed anche lavorativi, con ripercussioni negative anche nella sfera psico-sociale. Nel febbraio 2014, ricoverato per grave riacutizzazione (FEV1= 2lit =50%pred, FVC=3,48lit= 75%pred, con perdita di 12 punti percentuali rispetto al controllo precedente),viene impegnato in un programma fisioterapico, nuovo per lui, basato sull’uso dello strumento Spirotiger con l’obiettivo di aumentare la quantità di espettorato, ridurre la dispnea e migliorare l’assetto posturale. In letteratura vi sono dei riferimenti in cui si è evidenziato come lo Spirotiger si sia rivelato uno strumento capace di indurre tali risultati in pazienti affetti da FC. Il secondo giorno di ricovero, sono stati misurati i valori di massima pressione inspiratoria (MIP) e massima pressione espiratoria (MEP), che sono risultati essere rispettivamente di 166cmH2O e 132cmH2O. Si è quindi proceduto all’addestramento all’uso dello Spirotiger, supportato dalla fisioterapista che ha costantemente monitorato la tecnica, fornendo indicazioni sulla corretta postura ed aumentando gradualmente la intensità del lavoro, modificando i parametri di Frequenza Respiratoria (FR), Volume della sacca e durata dell’allenamento. Sin dalle prime sessioni, il paziente ha verificato una maggiore quantità di escreato prodotto ( media + 30%) rispetto alle tecniche fisioterapiche precedentemente utilizzate (Pep mask, flutter, HFCWO), sebbene l’impegno respiratorio, si sia dimostrato molto faticoso (Borg 5/6). La difficoltà maggiore riscontrata dal paziente, è stata quella di apprendere e mantenere la corretta postura, nonché il corretto reclutamento dei gruppi muscolari coinvolti nell’atto inspiratorio ed espiratorio. A fine ricovero, oltre al miglioramento spirometrico (FEV1= 2,57 lit = 65,4%pred, FVC= 4,28 lit= 92,1%pred ) si verifica un aumento significativo della MIP e della MEP (rispettivamente pari a 323cmH2O e 199cmH2O).Visti i risultati positivi e la buona tolleranza dello strumento da parte del paziente, si è realizzato un programma fisioterapico da svolgere presso il proprio domicilio, con rivalutazione della tecnica e dei parametri di allenamento da effettuarsi ad ogni controllo con cadenza mensile.

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Dopo 9 mesi di fisioterapia con Spirotiger, il paziente ha fatto registrare una buona stabilità spirometrica, (sebbene non siano mancati episodi di riacutizzazione, che hanno reso necessario in un caso, il ricorso alla terapia antibiotica ev), ha ulteriormente migliorato i valori di MIP E MEP ed ha continuato ad incrementare i parametri di allenamento. Visibilmente e radiologicamente è migliorato l’atteggiamento posturale, con riduzione della ipercifosi dorsale e miglior reclutamento diaframmatico. Riduzione degli episodi di dispnea e graduale ripresa dell’attività sportiva ( nuoto e calcetto). Lo Spirotiger si è quindi rivelato un utile strumento fisioterapico, che ha consentito al paziente sia di migliorare la sua clearance polmonare sia di migliorare il lavoro muscolare respiratorio, con effetti positivi sia sulla postura sia sulla riduzione della dispnea. L’anno successivo il paziente ha iniziato terapia con Ivacaftor (potenziatore della proteina CFTR) migliorando sensibilmente il suo stato clinico. Nonostante vi sia stata una netta riduzione della sintomatologia, vista l’età adulta e il danno respiratorio comunque instauratosi, nonché la coesistenza della patologia asmatica, il paziente continua ad effettuare la fisioterapia con lo Spirotiger, unitamente alla terapia aerosolica e ad una costante attività motoria, al fine mantenere o ulteriormente migliorare le sue performances. Bibliografia - Improved pulmonary function and increased sputum expectoration in CF patients after additional training with SpiroTiger compared to supervised conventional physiotherapy alone Kamin W. & Pause M. Children’s Hospital of Johannes Gutenberg-University, Mainz, Germany ERS Congress 2006 - Respiratory training with a specific device in cystic fibrosis: A prospective study F.Poli, R. Sartori, E. Barbi Clinica pediatrica ospedale Burlo, Trieste, Italy Journal of Cystic Fibrosis 7(4):313-9 · July 2008

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