Nuevas oportunidades para nuestros pacientes

XXX Congreso Sociedad Española Medicina Interna

Jose L. Merino

Unidad Investigación Arritmias Hospital La Paz, Madrid

Merino 2

Nuevas oportunidades

 Nuevos Fármacos Antiarrítmicos

 Nuevos Fármacos Anticoagulantes

 Ablación con catéter

Merino 3

FAA

Merino 4

Fármacos Antiarrítmicos

Azimilide

Merino 5

Azimilide Estudio A-COMET-II

  FA persistente y CVE 658 pts

  Azimilide vs Sotalol vs Placebo

  No FA en 26 semanas: –  33% sotalol (P<0.01) –  19% azimilide –  15% placebo

  Menor efecto que Sotalol Mayor QTL/TdP que Sotalol

Lombardi et al. Eur Heart J 2006

Merino 6

Fármacos Antiarrítmicos

Dronedarona

Merino 7

Dias de seguimiento

Pac

ient

es s

in

recu

rren

cias

(%)

Amiodarona (n=201)

Sotalol (n=101)

Propafenona (n=101)

Roy D et al. NEJM 2000;342:913

The Canadian Trial of AF

Merino 8

Efectos adversos amiodarona

10-23%

Merino 9

Dronedarona

Sun et al. Circulation 1999

Amiodarona

O

O

O

N (CH2)2 C2H5

C2H5

C4H9

I

I

Dronedarona

O

O

O

N (CH2)3 C4H9

C4H9

C4H9

CH3SO2NH

Merino 10

Farmacología  Buena absorción VO

~ 15% bioavailabilidad

 Alta metabolización (CYP3A4) Excreción digestiva (biliar) tmax ~ 3–6 hs t1/2: 27–31 hs

 No influencia sexo o edad

Merino 11

Dronedarona no induce Torsade de Pointes

Serre et al. Fund Clin Pharmacol 2001

Dose (µg/kg/min)

PVCs (%)

VT (%)

TdeP (%)

QTc (%)

Vehicle PEG400 75% 29 0 0 +4 Dofetilide 10 100* 54* 45* +37* Amiodarone 100–300 0 0 0 +1 to +12 Dronedarone 30–100 0 0 0 -3 to -7

Merino 12

Estudios clínicos Dronedarona

DAFNE n=270

ADONIS n=625

EURIDIS n=612

ERATO n=174

Sinus Rhythm Maintenance

Rate Control

Efficacy

ATHENA n=3,700

AF/AFl

Severe CHF

Morbidity/ Mortality

ANDROMEDA n=626/1,000

Safety

Merino 13

Estudios EURIDIS y ADONIS Recurrencia FA

Dronedarone 400 mg BID Placebo

p=0.002

0 60 120 180 240 300 360 0 60 C

umul

ativ

e In

cide

nce

0.0

0.1 0.2

0.3 0.4

0.5

0.6

0.7 0.8

Time (days)

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e

0 60 120 180 240 300 360

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

Time (days)

p=0.01

EURIDIS ADONIS

Singh et al. N Engl J Med 2007

Merino 14

Estudios EURIDIS y ADONIS Tiempo a la 1ª recurrencia FA D

ays

RR: 22% (95% CI: 5%–36%)

n=146 n=246 n=155 n=272

RR: 28% (95% CI: 11%–41%)

ADONIS EURIDIS

x 2.67

x 2.34

41

158

96

59

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180 Placebo Dronedarone

Merino 15

ANtiarrhythmic trial with DROnedarone in Moderate to

severe CHF Evaluation morbidity DecreAse

ANDROMEDA

Merino 16

Estudio ANDROMEDA   N = 627 FE <35% y NYHA III-IV (RS el 75%) Ingreso por ICC <7 días

  Dronedarona vs Placebo

  Resultados: –  Objetivo 1ª: Muerte o Hospitaliz CV (P=0,12) –  Mortalidad:

  Dronedarone 25   Placebo 12

Acumulado en retiro IECAs

P=0,03

Merino 17

Estudio ATHENA

Merino 18

Estudio ATHENA  N = 4628 pts  551 centros 37 países

Merino 19

Estudio ATHENA  Dronedarona vs Placebo

 FA persistente + –  >75 años –  >70 años + 1FR (ACV, HTA, DBM, FEVI ≤40%, AI ≥50 mm)

 Objetivo: Mortalidad y/o hospitalización CV a 1 año

Merino 20

Merino 21

ATHENA Trial

Primary Outcome

Merino 22

ATHENA Trial

CV Mortality

Merino 23

ATHENA Trial

All-cause Mortality

Merino 24

ATHENA Trial Hazard Ratios for Primary Outcome in Important Clinical

Subgroups

Beta Blocking Agents

ACE/ARB

LVEF (%)

Congestive Heart Failure

Structural Heart Disease

Presence of AF/AFL

Gender

No Yes

No Yes

>=45 [35-45[ <35

No Yes

No Yes

No Yes

Female Male

>=75 <75

Age (years) Characteristic

1359 3269

1412 3216

4004 361 179

3263 1365

1853 2732

3473 1155

2169 2459

1925 2703

N

0.71 [0.58;0.86] 0.78 [0.69;0.87]

0.79 [0.66;0.95] 0.74 [0.66;0.83]

0.78 [0.70;0.86] 0.66 [ 0.47;0.92] 0.68 [0.44;1.03]

0.76 [0.68;0.86] 0.75 [0.64;0.88]

0.77 [0.65;0.92] 0.76 [0.67;0.85]

0.76 [0.68;0.85] 0.74 [0.61;0.91]

0.77 [0.67;0.89] 0.74 [0.64;0.85]

0.75 [0.65;0.87] 0.76 [0.67;0.87]

HR [95% CI]

0.41

0.59

0.30

0.83

0.85

0.85

0.65

0.93

P-value

Dronedarone better

0.1 1 10 Placebo better

Merino 25

La pregunta

¿Dronedarona o Amiodarona?

Estudio DIONYSOS

Merino 26

DIONYSOS

Dronedarona 400 mg bid

Amiodarona 200 mg/d

504 pts

Objetivos: Recurrencia FA o discontinuación por 2arios

7 meses

Merino 27

Resultados Drone Amio

Recurrencia FA 36% 24%

Adversos 83 pts 107 pts

Adversos sin G-I 61 pts 99 pts P=0.002

P=NS

Merino 28

Dronedarona Indicaciones:  Control ritmo FA (sobretodo si FR: HTA, etc)

 Control FC

Contraindicaciones:   ICC grave descompensada (FE<35%)

Merino 29

Fármacos Antiarrítmicos

“Atrio-selectivos”

Merino 30

Vernakalant  RSD1235

 FAA tipo III

 Selectivo miocárdio auricular (IKUR)

 V.O. y I.V.

Merino 31 Roy et al. Circulation 2008

Estudio AACT

Merino 32 Roy et al. Circulation 2008

Estudio AACT

Merino 33

Fármacos Antiarrítmicos

Otros

• Moduladores Gap Junctions • Antagonistas 5-ht4

Merino 34

Antitrombóticos

Merino 35

Infarto cerebral

Merino 36

Limitaciones Antagonistas Vit K  Ventana terapéutica estrecha   Inicio y terminación efecto gradual  Metabolismo afectado por:

–  Dieta –  Fármacos –  Polimorfismos genéticos

 Necesidad de monitorización  Riesgo hemorrágico

Merino 37

Anti Vit K

Merino 38

Nuevos Anticoag   Ximelagatran SPORTIF III y V Dabigatran RE-LY

  Edoxaban ENGAGE-AF (TIMI 48) Ribaroxaban ROCKET-AF Apixaban ARISTOLE AVERROES

  Idraparinux AMADEUS BOREALIS (bioetilinato)

II

Xa

Merino 39

RE-LY trial

Aug 2009

RE-LY: A Non-inferiority Trial

Atrial fibrillation ≥1 Risk Factor

Absence of contra-indications951 centers in 44 countries

R

Warfarinadjusted

(INR 2.0-3.0)N=6000

Dabigatran Etexilate

110 mg BIDN=6000

Dabigatran Etexilate

150 mg BID N=6000

Blinded Event Adjudication.

Open Blinded

Stroke or Systemic Embolism

0.50 0.75 1.00 1.25 1.50

Dabigatran 110 vs. Warfarin

Dabigatran 150 vs. Warfarin

Non-inferiority p-value <0.001

<0.001

Superiority p-value

0.34

<0.001

Margin = 1.46

HR (95% CI) Warfarin better Dabigatran better

Hemorrhagic Stroke

D 110 mg vs. Warfarin D 150 mg vs. Warfarin

RR = 0.3195% CI =0.17-0.56P <0.001

RR =0.2695% CI =0.14-0.49P <0.001

Years of Follow-up

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

es

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatran110 Dabigatran150

Warfarin

Merino 43

Merino 44

Ablación

Merino 45

¿Ablación primaria FA?

VCS

VCI

VP

OI OD

Merino 46

* * * * FA

Merino 47

I

aVF

V1

V6

VP 1-2

VP 3-4

VP 5-6

VP 7-8

VP 9-10

Abl 1-2

Abl 3-4

SC

Merino 48

Ablación FA

Merino et al. Rev Esp Cardiol 2009

Merino 49

Eficacia

Merino 50

Merino 51

18-75 años ≥ 3 episodios de FA no tratados con FAA

Estudios Aleatorizados

Merino 52 JAMA 2005; 293:2634-40

Ablación

FAA

1 año

Ablación FA vs FAA

No

recu

rren

cia

de F

A

Merino 53

Merino 54

Registro Español Ablación 2007

 Complicaciones: 5,4% –  Derrame P 3,2% –  ACV/emb coronaria 0,8% –  Vascular 0,8%

Merino 55

Merino 56

Abl FA

Merino 57

Merino 58

¿Un Futuro para los FAA?

Merino 59

FAA en FA  Ablación en desarrollo (no es clase I)

 Algunos FAA mejoran pronóstico

 Manejo agudo arritmias

 Prevalencia FA (≈1%)

Merino 60

FAA seguirán en el futuro

Merino 61

Conclusiones   FAA están para quedarse:

–  Manejo agudo de FA –  Complemento Ablación –  Prevalencia FA

  Nuevos antitromboticos y estrategias   Ablación:

–  Opción real clara –  Desarrollo tecnológico tremendo

  Estrategias prevención