Yenidoğanda Tromboemboli

Nedenleri

Şule Yiğit

Hacettepe Üniversitesi

Yenidoğanda Tromboemboli

Riski?

• Hemostatik sistemin gelişimsel

immatüritesi ve tıbbi girişimlerin gerekli

olması nedeniyle yenidoğan dönemi

çocukluk yaş grubunda tromboembolizm

açısından en çok risk taşıyan dönemdir.

• 10 000 doğumda venöz tromboz riski

0.24-0.51 arasında

J Ped 2001;139:676–81, Pediatrics 1995;96:939–43, Arch Dis Child

Fetal Neonatal Ed 1997;76:F163–7, Kanada, Hollanda, Almanya

Yenidoğanda hemostatik sistem

• Koagulasyon faktörleri sentezi onuncu gebelik haftası

• Pro-koagulanlar

– Vit K Bağımlı faktörler (II, VII, IX,X), doku fac XI, XII, prekallikrein, HMW kininojen % 30 (% 80-120)

– Fibrinojen, Faktör V, VIII, XIII erişkin değerlerde

– Faktör VIII ve von Willebrand faktör seviyeleri perinatal dönemde anne ve bebekte artar

Vascular health and risk management 2008;4:1337-1348.

Yenidoğanda Hemostatik Sistem

• Koagulasyon İnhibitörleri

– K vit bağımlı faktörler Protein C, Protein S,

antitrombin % 30

– Trombin inhibitor, heparin kofaktör II

yenidoğan döneminde belirgin olarak azalmış

• Neonatal plateletler hipoaktif,

• von Willebrand faktör artmış,

• Sonuç normal platelet fonksiyonu

Yenidoğanda Hemostatik Sistem

• Fibrinolitik sistem aktivitesi az

– T-PA artmış

– Plazminogenin plazma aktivitesi ve düzeyi

düşük

– Plazminogen aktivatör inhibitör (PAI) düzeyleri

artmış

• Sonuç

– Neonatal hemostatik sistem trombus

oluşumunu tetikleme veya koruma

Vascular health and risk management 2008;4:1337-1348

Yenidoğanda Tromboz Nedenleri

• Maternal Nedenler

– Protrombotik polimorfizm

– Dislipidemi

– Antifosfolipit antikorlar

– Diabet

– PIH, Preeklampsi

Plasentada fetal trombotik vaskülopati olması neonatal

tromboz ve preeklampsi ya da IUGR ile birlikte gidiyor

Placenta. 2004 Apr;25 Suppl A:S102-5

Yenidoğanda Tromboz Nedenleri

• Perinatal asfiksi

• Neonatal enfeksiyonlar, Sepsis

• Dehidratasyon

• Santral kateterlerin kullanımı

• Travma veya cerrahi

• Konjenital kalp hastalığı

• Renal hastalıklar

• Polistemi

• Otoimmun hastalıklar

• İlaçlar

• IUGR

Genetik Nedenler

• Sık olanlar

– Faktör V G1691A gen mutasyonu

– Faktör II G20210A gen mutasyonu

– Apolipoprotein (a) konsantrasyonunda artma

– Hiperhomosistinemi

– Homozigot metilentetrahidrofolat redüktaz gen

C677T polimorfizmi

Genetik Nedenler

• Nadir – Protein C eksikliği

– Protein S eksikliği

– Antithrombin eksikliği

– Heparin kofaktör II eksikliği

• Çok Nadir – Disfibrinojenemi

– Dis/hipoplasminogenemi

– Homozigot homosistinüri

• Kalıtsal olabilir– Faktör VIIIC, IX, veya fibrinogende artma

– Faktör XII düzeylerinde azalma

Aktive Protein C Rezistansı

Faktör V Leiden• FVIIIa and FVa

• Aktive protein C rezistansı (APCR) FV mutasyonuna bağlı (FV Leiden % 95)– Heterozigotlar 3-8 kat,

homozigotlar 80 kat

– İlk olay genellikle puberteden sonra

– Yenidoğanda tromboz diğer protrombotik faktörler veya edinsel faktörler

Prothrombin Gen G20210A

Mutasyonu

• Trombin oluşumunda artma

Protrombotik faktör Mekanizma

F V G1691A mutasyonu

FV Leiden

Protein C rezistansı, trombin

oluşumunda artma

F II G20210A mutasyonu Trombin oluşumunda artma

Antitrombin eksikliği TrombinXa, IXa ve XIa ile

kompleks oluşturma

Protein S Aktive protein C kofaktörü

Protein C F Va, FVIIIa degredasyonu

FVIII Yüksek düzey önemli

Antifosfolipit antikorlar Protein C, S inhibisyonu

MTHFR Homosistein artışı

Lipoprotein (a) t-PA’in plasminogen

aktivasyonunu azaltır

Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14 (2009) 311–317

NICU’da tromboz

• Yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatan

hastalarda %o 2.4

• Tromboembolilerin % 90’ı katetere bağlı

% 1’ idiopatik

– Daha kötü seyrediyor

– Koagulasyon inhibitörlerinin şiddetli eksikliği

Schmidt, B., Andrew, M. Neonatal thrombosis: report of a prospective

Canadian and international registry. Pediatrics 1995; 96: 939–943

Konjenital Protrombotik Hastalıklar

• Heterozigot olanlar nadiren tromboemboli

geliştirir

• Tromboemboli olanların % 20 sinde

heterozigot protrombotik hastalık var*

• Porensefali ve intrakranial kanaması olan

yenidoğanlarda heterozigot FV Leiden

mutasyonu saptanmış**

*Nowak-Gottl, U., von Kries, R., Gobel, U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany:

two year survey. Arch Dis Child 1997; 76: F163–F167

**Debus,O.,Koch, H. G.,Kurlemann, G., et al. Factor V Leiden and genetic defects of thrombophilia

in childhood porencephaly. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998; 78: F121–F124.

Melegh, B., Stankovics, J., Kis, A., et al. Increased prevalence of factor V Leiden mutation in

neonatal intracranial haemorrhage. Eur J Pediatr 1998; 157: 261.

Yenidoğanda Venöz ve Arteriyel

Tromboz Lokalizasyonları

• Venöz

– Ekstremitelerde derin ven trombozu, Pulmoner emboli, Renal ven trombozu, Hepatik ven trombozu, Kaval ven trombozu, Sağ intrakardiak tromboz, Portal ven trombozu, Mezenter ven trombozu, Serebral ven trombozu, Retinal ven trombozu

• Arteriyel

– İskemik stroke, Aorta, Sol intrakardiak, renal arter, mezenterik arter ve ekstremite arterleri

Katetere bağlı tromboz

• Santral venöz kateter – SVC kateter takılanların %

5’inde azında trombus oluşumu görülüyor

– USG % 25-35

– Venografi % 75

– Katetere bağlı azalmış kan akımı

– Uzun süreli umblikal kateter (28 gün) ile kısa süreli umblikal kateter ve periferik santral arasında fark yok

Pediatrics 118:e25-35, 2006

Arteriyel Trombozlar

• Katetere bağlı

– Umblikal arter kateterine bağlı tromboz %1-3,

USG ile %14-35, anjiografi %64

– Önemli kısmı asemptomatik

– Semptom yaratacak kadar büyük

trombozlarda organ disfonksiyonu

Abdominal Tromboz

• 31 Renal ven trombozu, 24 portal ven

trombozu, 10 hepatik ven trombozu (term

bebekler, kateter veya konj kalp hastalığı

yok)

• RVT genetik protrombotik risk % 45.2

• PVT genetik protrombotik risk % 29.2

• HVT genetik protrombotik risk % 20.0

• Total %35.4 / Kontrol % 7 (p<0.0001)

British Journal of Haematology, 2000, 111, 534±539

• Portal Ven Trombozu

– Umblikal venöz kateterizasyon en önemli

nedeni

– Yıllarca tanı konamayabilir

• Diğer venöz tromboemboliler

– Superior vena cava sendromu

– Pulmoner emboliler

Blood Reviews (2004) 18, 75–84

Renal Ven Trombozu

• Yenidoğanda spontan trombozların en sık görülen şekli

– Sepsis, dehidratasyon, asidoz, hipotansiyon, konjenital kalp hastalıkları, asfiksi, polistemi

– Batında kitle, hematüri, proteinüri, trombositopeni, renal fonksiyon bozukluğu

– Bilateral RVT vakaların % 24’ünde

– Tedavi edilenlerin %33’ünde, tedavi edilmeyenlerin %100’ünde renal fonksiyon bozukluğu, atrofi

Renal Ven Trombozu

• Genetik prothrombotik risk faktörleri ile

klinik risk faktörleri ilişkisi (59 RVT hasta)

• 28 hastanın %43 ünde protrombotik risk

faktörü

KR var KR yok

PR var 18/59(%30.5) 22/59 (%37.3)

PR yok 15/59 (%25.4) 4/59 (%6.8)

Blood. 2004;104:1356-1360

J Pediatr 2005;146:811–6

British Journal of Haematology, 2000, 111, 534±539

Ek faktör % 41.5

Yenidoğanda Tromboz

• 26 trombozlu yenidoğan – 9 serebral infarkt, 6 sinus ven trombozu, 6 renal ven

trombozu, 3 purpura fulminans, 1 intrakardiak trombus, 1 Budd- Chiary sendromu

– FV G1691A and PT G20210A mutasyonları %46

• 9 trombozlu yenidoğan– 4/7 FV Leiden, 1/7 homozigot protein C eksikliği

– Sağlıklı yenidoğanlarda %11.9 FV Leiden, % 4.8 PT G20210A mutasyonu

Gürgey et al. Journal of Pediatric Hematology/Oncology,

2004;26:417-420

Atasay et al Pediatr Hematol Oncol. 2003 Dec;20(8):627-34

Yenidoğanda Tromboz

• 25 yenidoğan

– %72 venöz, %28 arteriyel tromboemboli• Venöz kateter 12 hastada

• Arteriyel kateter 7 hastada

• Konjenital kalp hastalığı 8

• Sepsis 5

• Dehidratasyon 3

• Polistemi 2

• MAS 1

– 4 hastada genetik mutasyon

Demirel et al Ann Trop Paediatr. 2009 Dec;29(4):271-9.

Dehidratasyon

• Duran et al Cranial MR venography findings of severe

hypernatremic dehydration in association with cerebral

venous thrombosis in the neonatal period Pediatric

Hematology and Oncology, 24:387–391, 2007

• Karadağ et al Superior sagittal sinus thrombosis: a rare

but serious complication of hypernatremic dehydration in

newborns J. Perinat. Med. 35 (2007) 82–83

Kardiak Nedenler• Konjenital kalp hastalıkları / tanı amaçlı kateter /

operasyon– 28 trombozlu hasta (21 CHD, 7 kardiomyopati)

– FVL ve PT G20210A mutasyonu toplam %22 (%7.1/ %2.2)

• 122 hasta, % 10.7 yenidoğan, 53 CHD– CHD %66.1 inde risk faktör (%42 cerrahi, %39 kateter)

– % 54 herediter faktör, MTHFR 677C-T, FVL

• Association of Prothrombin Gene Mutation with Sepsis in a Preterm with Multiple Intracardiac Thrombi

Gürgey et al Pediatr Cardiol 24:244–248, 2003

Ozbek et al. Pediatric Hematology and Oncology, 26:11–29, 2009

Cinar A, Echocardıography, Volume 22, April 2005

Sepsis ve DIC

• Sepsis yenidoğanda koagulasyonu

tetikliyor

Purpura Fulminans

• Mikrovasküler tromboz perivasküler

hemoraji

• Protein C veya S homozigot eksikliği

• Sepsis DIC Purpura

Fulminans

Neonatal Antifosfolipit Sendromu

• Maternal antifosfolipit antikorlarının

geçişine bağlı gelişir

• Az sayıda vaka tanımlanmış

• Trombositopeni, perikardial effüzyon, sol

subklavian ve jugular venlerin trombozu

• Sol serebral arterde tromboz

Lupus. 2006;15(5):301-3

Rheumatology 2007;46:720–721

Perinatal Serebrovasküler Olay

• Serebral kan akımının arteriyal veya venöz

tromboz veya embolizasyona bağlı

kesilmesi (arteriyal iskemik stroke veya

sinus ven trombozu)

– Fetal yaşamın 20 haftası ile postnatal 28 gün

arasında

– Görüntüleme veya patolojik çalışmalar ile

gösterilmiş olmalı Raju TN, Nelson KB, Ferriero D, Lynch JK. Ischemic perinatal stroke:

summary of a workshop sponsored by the National Institute of Child

Health and Human Development and the National Institute of

Neurological Disorders and Stroke. Pediatrics 2007;120:609–16.

Perinatal Serebral Arteriyel Emboli

(Perinatal stroke)*

• Sıklığı 1600 -5000 doğumda bir*,

• Arteriyel enfarkt olanlarda erken dönemde

konvulsiyon

• Neonatal ensefalopati, letarji, hipotoni,

beslenme güçlüğü, apne

• CP, Epilepsi, Kognitif bozukluklar (% 55)

Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14 (2009) 245–249

Perinatal Stroke nedenleri

• Maternal nedenler

– Preeklampsi, diabet, korioamnionit, otoimmüm

hastalıklar, koagulasyon bozuklukları, kokain

kullanımı

• Plasental hastalıklar

– Plasental tromboz, ablasyo, enfeksiyon, fetomaternal

kanama, plasental koranjiom

• Kardiak problemler

– Konjenital kalp hastalıkları, PDA, kardiak cerrahi

Perinatal Stroke nedenleri

• Hematolojik hastalıkları

– Polistemi, DIC, FVL, Protein C/ S eksikliği,

Protrombin 202 10A mutasyonu, homosistein,

Lipoprotein a yüksekliği, antifosfolipit

antikorlar

• Enfeksiyonlar

• Diğer

– Vasküler gelişim bozukluğu, travma,

kateterizasyon, dehidratasyon, ECMO

Perinatal Stroke

• 91 iskemik santral sinir sistemi lezyonu

olan yenidoğan/ 182 kontrol

– Lipoprotein, faktör V (FV) G1691A

mutasyonu, prothrombin (PT) G20210A,

metilentetrahidrofolat reduktaz (MTHFR)

T677T, antithrombin, protein C, protein S,

antikardiolipin antikorları

– 62 /91 (% 68.1 ) en az bir prothrombotik risk

faktörü var, kontrol grubunda 44/182 (%24.2 )

Stroke. 2000 Oct;31(10):2437-41.

Perinatal Stroke

• 47 bebek

– Bebeklerin %64’ünde, annelerin (n=23)

%68’inde trombofili risk faktörü pozitif

bulunmuş (1/3 anne FVL)

23 anne bebek çifti

– Anne bebek birlikte değerlendirildiğinde

%78’inde en az bir trombofili var (FVL, APA)

Stroke. 2009;40:65-70

Perinatal Stroke

• 60 anne – bebek

– Annelerin %55’inde

– Bebeklerin % 50 sinde genetik protrombotik

risk faktörü var

– Anne-bebek % 68

– MTHFR mutasyonu en sık

Pediatr Neurol. 2007 Aug;37(2):99-107

Serebral Palsi

• 49 hasta / 118 kontrol – Faktor V Leiden [FV G1691A], MTHFR, prothrombin

G20210A mutasyonu

• Çalışma grubu – PVL (n=27), IVK (n=9), HIE (n=4), prematurite (n=8)

IUGR (n=1).

• En az bir trombofilik mutasyon – Çalışma grubunda 12/49 (% 24.5 ), kontrol grubunda

27/118 (%23)

• Sonuç – Genetik mutasyonlar farklı değil

**Thromb Res. 2005;116(2):133-7

Serebral Ven Trombozu • Konvulsiyon, letarji, apne,

beslenme güçlüğü

• 2/3 yüzeyel, 1/3 derin venlerde

• Perinatal hipoksi sebep X sonuç

– 131 hipotermi uygulanan vakanın %2 sinde tromboz

– Protrombotik hastalıklar vakaların % 50 sinde pozitif bulunmuş, en sık FVL ve G20210A protrombin, edinsel olarak en sık antifosfolipid sendromu

TOBY trial 2009

Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14 (2009) 278–283

Yenidoğanda Serebral Ven

Trombozu (n:42)• Gebelik

– Preeklampsi , hipertansiyon % 26, Diabet %26, MAS % 24, Preterm eylem, fetal distress % 24

• Klinik– Konvülsiyon % 57, Apne %19,

Beslenme güçlüğü %12, Asidoz %10

• Radyoloji – % 67 sagital, % 55 transvers

sinus tromboze

• Protrombin test – % 13 FVL (n=24), % 40 MTHFR

(n=10) pozitif

Arch Neurol. 2006;63:405-409

Neonatal sinus ven trombozu

Serebral Tromboz

• 113 serebral trombozlu çocuk (yenidoğan-

160 ay)

– Risk faktörü %45.1

• (24 enfeksiyon, 6 perinatal hipoksi, 6 konjenital kalp hastalığı, 6

malignansi, 9 diğer)

– Faktör V G1691A mutasyonu hasta grubunda

%17.7 kontrolde %7.4

– MTHFR C677T genotip hasta grubunda %11.3

kontrollerde %4.3

Özyürek et al. Clin Appl Thromb Hemost 2007; 13; 154 -160 H

Prematürite

• Prematürite ek risk faktörü mü?

– Kan basıncını etkileyen faktörler

– Perfüzyon basıncı

– Vasküler yetersizlik, kollaps

• Prematüre hastalıkları ile tromboz

arasında ilişki var mı?

Prematüre / IVH

• 22 grade II-IV hemoraji / 29 kontrol, – 7/22 protrombotik faktör (4 FV Leiden, 1 protrombin

mutasyonu, 1 Protein C eksikliği, 1 Lupus antikoagulan, Kontrol 1/29

• 305 VLBW bebek – FV Leiden veya protrombin G20210 A mutasyonu

koruyucu

• 1009 VLBW bebek,– FV Leiden mutasyonu, prothrombin G20210A

mutasyonu, FVII-323 del/ins polimorfizmi, FXIII-Val34Leu polimorfizmi p > 0.05

Pediatr Res 49: 643– 646, 2001

Pediatrics, 2006;118;683-689

Acta Pediatr 90: 1021± 1024. 2001

Prematüre Diğer Hastalıklar • Prematüre hastalıkları ROP, NEK ile trombofili

arasında ilişki yok

• Respiratuvar Distres Sendromu ??

Thromb Haemost 2003;90:823–8.

•Dissemine

intravasküler

koagulasyon ?

•Fibrinoliz de

azalma ?Intravascular coagulation

and hyaline membrane

disease of the newborn

Lancet 1968

Respiratuvar Distres Sendromu

• 81 prematüre bebek AT III eksikliği

yönünden çalışılmış

• Respiratuvar distres sendromu olanlarda

AT III düzeyi 0.3 U/ml nin altında

• IVH ile ilişki yok

– Eur J Pediatr. 1989 Feb;148(5):455-8.

Respiratuvar Distres Sendromu

• Thrombin-antithrombin III and prothrombin fragment 1,2 in

early respiratory distress syndrome. Am J Hematol

1996;51:247-248.

• Plasma plasminogen levels in early respiratory distress

syndrome. Turk J Pediatr 1996;38:195-197

• Plasma thrombomodulin, plasminogen activator and

plasminogen activator inhibitor levels in preterm infants with

or without respiratory distress syndrome. Acta Paediatr

1997;86:1022-1023

• Alpha-2 macroglobulin in early respiratory distress

syndrome. Turk J Pediatr 1998;40:567-570.

• Hemostatic system in early respiratory distress syndrome:

reduced fibrinolytic state ? Turk J Pediatr 1999;41:489-493.

Kontrolden farklı

değil

tPA normal, PAI yüksek

D dimer düşük, PAI yüksek,

vWF yüksekFark yok

RDS patogenezinde

fibrinolitik anormallikler

rol oynayabilir