Diyabet veMekani

Yönelik YaDr. KemaNovartisMedika

e Tedavisi:izmayaaklaşımlaral Kendirs CV&M al Müdür

Diabetes MellitusDiabetes Mellitus

Güncel

T2DM, insülin etkisine karşı dirençkaynaklanan, hiperglisemi ile ka

Pankreas adacık fonksiyonunda ilerleyicazalma2,3

- Azalmış insülin sekresyonu

- Yetersiz derecede baskılanan glukagon

T2DM iki primer pa

s (T2DM) s (T2DM) TanımıTanımı

Tanımı1

ve yetersiz insülin salgılanmasındanrakterize bir metabolik hastalıktır.

i

n

2-İnsüline karşı azalmış dokyanıtları (insülin direnci)2,4

atojenik süreci içerir:

Diyabet öncesi(IFG / IGT)NGT Diyabet

Tanı

İnsülinİnsülin DirenciDirenci DurumDurumFonksiyonunFonksiyonun

l

İnsülin direnci

Adacık hücresi fonksiyo

mundamunda AdacıkAdacık HücresiHücresinunnun BozulmasıBozulması

PankreasPankreas aadacıkdacık ddisfisfhhiperglisemiyeiperglisemiye

Daha azβ Hücresi

ersiz insulin

lukoz Alımı

G

fonksiyonufonksiyonu T2DM de T2DM de yyolol aaçmaktadırçmaktadır

α HücresiHipertrofisi

Artan Gl

Glukoz

PankreasLangerhans

Adası

0

20

40

60

80

100

–5

–4

–3

–2

–1

0

β-hü

cres

ifon

ksiy

onu

(%)*

İlerleyiciβ-hücre fonksiyonu ktanıdan önce meydana gelmek

HücresiHücresi ffonksiyonuonksiyonu T2DT2Doolaraklarak aazalmayazalmaya dd

1 2 3 4 5 6

kaybıktedir

Metformin (n=159Diyet (n=110)

Sülfonilüre (n=511

DM de DM de ggirişimdenirişimden bbağımsağımsddevamevam eetmektedirtmektedir

Yetersiz insekresyonu (β

disfonksiy

SülfoniGli

TZDM tf i

İnsülin Direnci(Bozuk insülin etkisi)

tetikleyicisi pankredisfonksiyonuna

Paline karşı azalmış doku yanıtı

Yetersiz glukagon baskılanması

(α-hücresidisfonksiyonu)

β-hücresifonksiyonundilerleyici azalm

nsülinβ-hücresiyonu)

ilüreid

eas adacık hücresiyönelik değildir

K l ihti

ankreas adacık fonksiyonunda ilerleyici azalma

NHANES III (1988–1994)HbA1c’si <%7.0 O

AB

D’d

ekie

rişki

nler

(%)

0

10

20

30

40

50

60

%44.3

T2DM si T2DM si oolanlan ççoğuoğu hhasasuulaşamamlaşamam

NHANES III (n=1218)

NHANES 1999–2000 (n=404)

) ve NHANES 1999–2000’da Olan Erişkin Yüzdeleri

%37.0

stasta HbA1c HbA1c hhedeflerineedeflerinemaktadırmaktadır

İnkretinlerinhibis

r ve DPP-4 syonu

Benzer düzeydeki hiperglisemikoral ve i.v. uyarı karşısındavücudun insülin cevabı farklıdır.

1930‘larda La Barre barsakkaynaklı bir hormonal aktiviteninpankreas üzerinde etkili olduğunadair bir yayın yaparak “İnkretin” kavramını ortaya koymuştur.

İnkrettinler

11

5.5

001 60 120 18002

Oral GlukozIV Glukoz

enzer düzeydeki hiperglkarşısında vücudun in

Zaman (dak)

Plaz

ma

insü

lini(n

mol

/L)

01 60 1200.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Zaman (dak)

02

İnkretin Et**

*

*

**

*

lisemik oral ve i.v. uyarısülin cevabı farklıdır

Barsak yüzeyindekiL-hücresi

Proglukagon

GLP-1

GLPGLP 1 1 veve GIP GIP bbesinesin aallssentezlenmekteentezlenmekte veve ss

Barsak yüzeyindekK-hücresi

ProGIP

GIP

ımınaımına yyanıtlaanıtla bbarsaktaarsaktassekreteekrete eedilmektedirdilmektedir

rolünü

Beta Hücreleri:ukoz bağımlı insülinsekresyonu artar

GLP-1 Yemeklerinsindirimi ile birlikte

salgılanır

anlamak

Beyin:Tokluk hissini arttırır

İştahı azaltır

KC:↓ Hepatik Glukoz Yapımı

Alpha Hücreleri:↓ Yemek sonrasıglukagon

salgısı

Mide:Boşalmasınıyavaşlatır

Glukoz (mg/dL)

10

**

*

**

**

Zaman (dak)

GLP-1 infüzyonu

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 2400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

**

*

–30 0 30 60 9

Z

GLP

C-pe

nsülinnsülin veve gglukagonlukagon yyanıtanıtşşekildeekilde oonana

*

**

*

**

90 120150 180 210 240

Zaman (dak)

P-1 infüzyonu

eptid (nmol/L)

–30 0 30 60 90 120 150 180 210

Zaman (dak)

0

5

10

15

20

25

30

**

* *

GLP-1 infüzyonu

Glukagon (pmol/L)

tlarınıtlarını gglukozalukoza dduyarlıuyarlı bbiiarmaktadırarmaktadır

DPP-4 (Dipeptidy

N

GLP-1 DPP-4

yl Peptidase – 4)

Lys

DPP-4

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg

İnsana ait DPP-4’ün aktif bölgesine (sarı) bağlanmış vildagliptinin X-ışını

kristallografisi ile gözlenen yapısı (yeşil)

Vildagliptin : Potent bir

N

O

N

NH

OH

Bir substrat gibi görev gören yüksek dereseçici DPP-4 inhibitörüdür.İnsana ait enzim için yüksek affiniteye sahGeri dönüşümlü inhibisyon sağlar

DPP-4 inhibitörüdür

Aktif G

İleumdanGLP-1

salgılanır

meknrası

Dinh

Vildagliptin : Aktif GLP

DPP-4

GLP-1

DPP-4 hibitörü

ArtmışAktGLP-1

P-1 miktarını arttırır

Vildagliptin plazma DDPP-4‘ünü inhibe eder

ldagliptin T2DM’de aktif

GIP (pmol/L)

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Time (h)

//

//

f inkretin miktarını arttı

GLP (pmol/L)

0

5

10

15

20

25

30

35

–2 0 2 4 6 8 10 1

Time (h)

// //

////

Tek Bir Oral Vildagliptin Dozundan

7.5

12.5

17.5

22.5

gluk

oz(m

mol

/L)

0

6080

100

120

4020İn

sülin

(pm

ol/L

)

60

80

100

120

140

Glu

kago

n(n

g/L)

−90 −60 −30 0 30 60 90 1

−90 −60 −30 0 30 60 90

75 g glukoz

Doz

kresyonunukresyonunu aazaltarakzaltarak aaddggüçlendirüçlendir

n (100 mg) 30 Dakika Sonraki OGTT

120 150 180 210 240 270 300

120 150 180 210 240 270 300

Vildagliptin 100 mg plasebo (n=16

dacıkdacık hhücresiücresi ffonksiyonuonksiyonurmektedirrmektedir

−30 0 30 60 90 1290

110

130

150

170

Dose

Yemek

Glu

kago

n(n

g/L)

Vildagliptin’in gluka

20 165 210 255 285

7.5 mM 5.0 mM 2.5 mM

agon üzerine etkileri

200

400

600

800

1000

Glu

kago

n∆

AU

C0-

120

(ng/

L*m

in)

*

Yemeğe karşı cevap (−80%)

Artan glukoz seviyelerinddüşük glukoz seviyelerinde

0

10

20

30

40

50

60

∆ G

luka

gon

(ng/

L)

*

Hipoglisemiye karşı cevap (+38%)

de glukagonu baskılar; e glukagonu stimule eder

Replikasyon

Taşıyıcı

P <0.001

Vildagliptin

Apop

Tag-

pozi

tifhü

crel

er(%

)

Taşıyıc0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

A

Etkisizmadde

İn

ildagliptin : β Hücresi kü(Yenidoğan sıçanda pan

β-hü

cres

iküt

lesi

(mg)

Taşıyıcı Vildaglip

P <

0.000.020.040.060.080.100.120.14

cı Vildagliptin

P <0.05

Apoptoz β-hücresi kütle

Vildaglipti60 mg/kg

21 gün

nsülin

ütlesini iyileştirmektedirnkreas büyüme modeli)

45

50

55

60

65

70

75

−4 0 4 8 12 20 28 36 44 52Zaman (Hafta)

Glukoz Duyarlılığı

Vildagliptin in β hücduyarlılığın

7 m

M’d

egl

ukoz

sekr

esyo

nu(p

mol

/min

/m2 )

180

200

220

240

260

−4 0 4 8 12 20 28 36 44Zaman (Hafta)

Basal Sekretuar Ton

crelerinin glukozna etkisi

Ort

alam

aIS

R/G

(pm

ol/m

in/m

2 /mM

)

Süre

Tedavi Dönemi 0–52. Hafta Arınm

30−8 0 8 16 24 32 40 48

35

40

45

50

ββ--hücrehücre fonksiyonununfonksiyonunun 22

e (Hafta)

ma Arınma

Vildagliptin 50 mg/gün (n=49)

56 64 72 80 88 96 104 112

Tedavi Dönemi 56-108. Hafta

2 2 yılyıl boyuncaboyunca sürekliliğisürekliliği

VildagliptinVildagliptin: : FaFa

Oral uygulamadan sonra hızlı emilim (t

Doza bağımlı, yüksek derecede seçici v

Biyoyararlanım >%80, gıda etkisi yoktu

Çok düşük protein bağlanması (%9)

Metabolizma2

Hidroliz

Majör metabolit farmakolojik olarak

P450’yi (CYP) inhibe etmemektedir

Atılım

%85 idrarla atılmaktadır (çoğunluklaatılmaktadır3

Yaygın olarak reçete edilen ajanlarla hi

armakokinetikarmakokinetik

tmax 0,5–1,5 saat)1

ve geri dönüşümlü DPP-4 inhibisyonu1

ur2,3

inaktiftir

/ indüklememektedir veya kullanmamak

a inaktif metabolit olarak), %15’i dışkı ile

içbir ilaç-ilaç etkileşimi gözlenmemiştir4-7

VİldagKlinik Ça

gliptinalışmalar

Hiç ilaç almamışhastalarHbA1c %6.5–%7.5

HbA1c %7.6–%9

Hedeflere ulaşHalen farmakolojik olarak

tedavi edilen hastalar

HbA1c %9–%10 KoAçlık

HbA1c >%10 İnsülin

Yaşa

mta

rzıd

eğiş

imle

rimerikanmerikan KlinikKlinik EndokrinEndokrin

olanolan hastalarhastalar ii

Monoterapi başlatılmalıdırMetformin, TZD, DPP-4 inhibitörleri, AGI

Kombinasyon terapisi başlatılmalıdırGLP-1 veya DPP-4

TZDGlinid veya SU

Yukarıdaki gibişılmayan hastalarda oral terapiler ile eksenatid kombi

edilebilir

ombinasyon terapisi yoğunlaştırılmalıdırk ve post-prandiyal glukoz düzeylerine yönelik

n terapisi başlatılmalıdır/yoğunlaştırılmalıdır

MET +

TZD +

MET +

GLP-1 veya DPP-4

Covesevelam , AGI

nologlarnologlar DerneğiDerneği: T2DM s: T2DM siçiniçin algoritmaalgoritma

-19%

-37%

-43%-50

-40

-30

-20

-10

0

Amputasyonveya

PVH bağlı ölümMikrovasküler

HastalıkKatara

HbA

1c’‘d

eki %

1 az

alm

aya

karşılı

k%

RR

az

alm

ası

HbA1c dekİ 1% AzalmKomplİkasyonlarda an

-12%-14%-16%

%

aktKalp

Yetmezliği MI İnme

ma Dİyabete Bağlılamlı azalma sağlar

OAD monot

OA

Diyabetöncesi

Diyet veegzersiz

Plaseboya karşıMonoterapi

TZD ilavesi

Plaseboya karşımetformin ilavesi

SU ilavesi

Metformine karşıbaşa baş monotera

IFG’de

Metformin ile ilk kombinasyon

Vildagliptin ile gerçekleçalışma p

terapisi

AD kombinasyonu İnsülinkombinasyonu

İnsülinmonoterapisi

İnsülin ilave

api

TZD ile ilk kombinasyon

Akarboza karşıbaşa baş monoterapi

TZD’ye karşı Metformin ilavesi

SU’ya karşı Metformin ilavesi

ştirilen kapsamlı klinikprogramı

ToplamBL HbA1c ortalaması ~%8.7

Roziglitazona karşıVildagliptin: 24. haftaa

Gü

dik

ikM

tfi

1000

Gün

deik

ikez

Vild

aglip

tin50

mg

HbA1c >%9BL ortalaması ~%10

Toplam BMI >35 kg/m2

Roziglitazon a karşıVildagliptin’in etkinliği ve

tolerabilitesi

Vildagliptine karşıMetformin : 104. hafta(52 haftalık ana çalışmanın 52 haftalık uzatması da

Gün

deik

ikez

Met

form

in10

00 m

g

**

Gastrointestinal AE İnsidansı (%)

**Metformine ka

Ortalama HbA1c (%)

6.5

7.0

7.5

8.5

−2 0 4 8 24 32 40 52 76

9.0

8.0

886412 16

Zaman (Hafta)

Metformin e karşıVildagliptin’in etkinliği ve

tolerabilitesi

Vildagliptin, Tip 2 diyabet tedaviİkili oral tedavi olarak;Tolere edilebilen maksimum dozdagliseminin yeterli düzeyde kontrolmetformin ile,Tolere edilebilen maksimum dozdadüzeyde kontrol altına alınamadığnedeniyle metformin kullanımınınile kullanılır.

Kullanım ş

Metformin ile birlikte ikili kombinas

Sülfonilüre ile birlikte ikili kombinas

GalvusGalvus®®: : EndikasyoEndikasyo

isinde endikedir:

a metformin monoterapisine rağmenaltına alınamadığı hastalarda

a sülfonilüre ile gliseminin yeterliğı ve kontrendikasyon ya da intoleransuygun olmadığı hastalarda sülfonilüre

şekli ve dozu:

syon halinde 2 x 1 50 mg vildagliptin

syon halinde 1 x 1 50 mg vildagliptin

nn veve kkullanımullanım şşekliekli

Bir SU’ya İlave Tedavi (gü

Süre: 2

SülfonilüreyeSülfonilüreye iilave lave 24 24 hhaftaafta bboyuncaoyunca

PBO’ya karşı −

PBO’ya karşı −

nde bir kez 4 mg glimepirid)

24 hafta

oolaraklarak VildagliptinVildagliptin: : aa HbA1c’de HbA1c’de aazalmazalma

Aktif

GLP

-1 A

UC

0-2s

aat

(pm

ol/L

)

dagliptin DPP-4 enzimininhibisyonu ile aktif GLP-1 düzeylerini4 kat artırmaktadır1-4

etformin, varsayımsal olarak DPP-4 hibisyonu ile değil, GLP-1 sentezinitırarak, GLP-1 düzeylerinikseltmektedir5-7

dagliptin ve metforminin GLP-1 zeylerinin en üst düzeye

kartılmasında sinerji sergilediğiinmektedir8,9

PrandiyalPrandiyal GGVildagliptinVildagliptin veve MetformMetform

Hiç ilaç almamıs hastalardavildagliptin

(n=5)

Metformin alan hastvildagliptin

(n=12)

*

Metformin ile tedavi edilen hastalara karilaç almamışhastalarda vildagliptinin pra

aktif GLP-1 düzeyleri üzerine etkisi

GLPGLP--1 de 1 de minmin aarasındakirasındaki ssinerjiinerji

PBO’ya k

ünde iki kez Vilda 50 mg + met (n=143)

ünde bir kez Vilda 50 mg + met (n=143)

HbA

1cde

ğişi

mi(

%)

Metformine İlave O24. Haftada HbA1c’nin E

karşıOrtalama Fark

BL ~%8.4

Olarak Vildagliptin:Etkili Şekilde Azaltılmas

madığındamadığında ββ--hücresihücresi FonFonİyileşİyileş

β-hücre fonksiyonu

ayar

lanm

ışor

tala

ma

değişi

m

* *

6,97,3

1,60.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

Günde iki kez Vilda 50 mg + met (n=57)Günde bir kez Vilda 50 mg + met (n=53)

ksiyonunuksiyonunu ArtırırArtırır veve PPGPPGştirirştirir

2 saatlik PPG

2 sa

atlik

PPG

’dek

iaya

rlan

mış

orta

lam

ade

ğişi

m(m

mol

/L)

**

-1,9-2,3

-0,1

-3.0

-2.0

-1.0

0.0

Süre

Toplam Ortalama BL ~%8,4

(%)

n 264 246

Fark anlamlıdeğil*

Süre

Metformine İlave Ted

MetformineMetformine iilave lave ookkarşıarşı VildagliptinVildagliptin

HbA1c >%9 Ortalama BL ~%9,7

63 58

: 24 hafta

davi (günlük ortalama 2,0 g)

oolaraklarak ppioglitazonaioglitazonann: HbA1c : HbA1c aazalmasızalması

Tüm Hastalar Ortalama BL ~91,8 kg

n 264 246

*

Göz

lene

nAy

arla

nmış

Ort

alam

aD

eğiş

imMetformineMetformine iilave lave oolarlarVildagliptinVildagliptin: : AğırlıkAğırlık aa

BMI >35 kg/m2 Ortalama BL ~110,4 kg

7073

*

rakrak pioglitazonapioglitazona kkarşıarşıaartışırtışı ggözlenmemiştirözlenmemiştir

Metformine İlave Ted

Süre: 5

VildagliptinVildagliptin: : MetformineMetformine eeGlimepiridGlimepirid kkaa

NI:CI (0

davi (günlük ortalama ~1,9 g)

−%0,4−%0,5

52 hafta

eeklendiğindeklendiğinde 52. 52. hhaftadaaftadaadaradar eetkilidirtkilidir

Metformine İlave Tedav

VildagliptinVildagliptin ileile ağırlıkağırlık

vi (günlük ortalama ~1,9 g)

-

artışıartışı gözlenmemiştirgözlenmemiştir

Hipog

Günde iki kez Vildagliptin 50 mg + metformin

Süre: 5

GlimepirideGlimepiride kkarşıarşı VildagliptinVildagliptin: : MMuuygulananygulanan tterapideerapide 10 10

glisemik Olay Sayısı

Ağır Olaylar(Derece 2 ve Şüpheli Der

Günde bir kez 6 mg‘a kadar Glimepirid + metfor

52 hafta

MetforminMetformin ttedavisineedavisine iilave lave oolarlarkatkat dahadaha azaz hipoglisemihipoglisemi

Tercih edilen terim

Günde bir kez Vilda

50 mgn=693

%

G

Herhangi Bir Olay 59,3

Nazofarenjit 6,3

Baş dönmesi 4,8Baş ağrısı 4,9İnfluenza 2,6

Asteni 3,2Tremor 3,3

Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu 4,6

Hiperhidroz 2,5Hipoglisemi 0,6

Vildagliptin eVildagliptin e iilişkinlişkin kkombomb≥%5’ten ≥%5’ten bbüyüküyük aadvdv

Günde iki kez Vilda 50 mg n=2343

%

Toplamplasebon=718

%

Toplamkarşılaştırılan

n=2387 %

62,6 65,2 67,5

5,.4 5,7 5,6

5.3 6,0 8,75,3 2,9 4,83,7 5,6 3,53,6 3,9 6,13,6 6,5 12,4

3,2 5,7 3,2

3,1 5,7 10,32,5 7,0 9,4

binasyonbinasyon ççalışmalarındaalışmalarındaversvers oolay lay iinsidansınsidansı

ETKİNLİKMetformine ilave tedavi olarak k

sağlar.3

Galvus+metformin kombinasyonkombinasyonu kadar etkilidir

Galvus+metformin kombinasyonkombinasyonu kadar etkilidir

GÜVENLİLİKİyi tolere edilmiştir.3Plasebo ile benzer bir hipoglisemBir SU ile karşılaştırıldığında ağ

olaylarda anlamlı azalma saAğırlık artışı üzerine nötr etkilidir

Öz

kullanıldığında HbA1c’de ek olarak %1,1

nu HbA1c’nin düşürülmesinde metforminr.1

nu HbA1c’nin düşürülmesinde metforminr.2

mi insidansı vardır.3ır hipoglisemik olay olmaksızın hipogliseğlamıştır.2r.1

zet

Yetersiz insekresyonu (β

disfonksiy

Metformin

İnsülin Direnci(Bozuk insülin etkisi)

Metformin+GalvusMetformin+Galvus ileilemmetaboliketabolik ssüreçleüreçle

Paline karşı azalmış doku yanıtı

Yetersiz glukagon baskılanması

(α-hücresidisfonksiyonu)

)

β-hücresifonksiyonundilerleyici azalm

nsülinβ-hücresiyonu)

+ Vildagliptin

ee T2DM deki T2DM deki bbozulmuşozulmuşerinerin hhedeflenmesiedeflenmesi

ankreas adacık fonksiyonunda ilerleyici azalma

Teşekkürler...

Sitagliptin

30

25

20

15

10

5

0-20 0 1530 6090120 180 240 300 0 153060 90 1

Breakfast Lunch

120 180 240 300 015 3060 90120 180 240 300

Dinner

Sitagliptin + metformin

Vildagliptin + metformin

agliptin vs. Sitagliptin

90

80

70

60

50

40

30

20

Breakfast Lunch-20 0 1530 6090120 180 240 300 0 153060 90 1

Dinner120 180 240 300 015 3060 90120 180 240 300

Sitagliptin + metformin

Vildagliptin + metformin

Sitagliptin

peptidyl peptidase 4; GLP 1=glucagon like peptide 1 *P <0 05 vs vil

0

20

40

60

80

100

120

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6

Dru

g Le

vels

Dr

Vildagliptin 50 mg twicSitagliptin 100 mg onc

dagliptin group

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

rug exposure1

Time (hours)

Prescribing Information http://wwwmerck com/product/usa/pi circula

N N

OH3C

O N

CN

NH3+ PhCO2

-

Alogliptin3

Non-ovalent

F

F

F O

N

NH2

N NN

CF3

Sitagliptin1

Non-ovalent

Competitive inhibitors

ars/j/januvia/januvia pi pdf Accessed January 2010

Vildagliptin2

HO

NHO

N

NCCovalent (cyanopyrrolidine)

Substrates acting as inhibitor

Saxagliptin4

N

O

HH

NCHO

NH2

Covalent (cyanopyrrolidine)

amıştır

k yüksek vildagliptin dozlarında dahi (DPP-8santrasyonlar) selektif DPP-8/-9 inhibisyon

Lankas ve ark. 2005elektif İkili DPP-8/-9 İnhibitörü

ve farelerde 2 haftalık toksisite* bulgularıarda: Alopesi

TrombositopeniRetikülositopeniBüyümüş dalak

Mortalite

rde: Mortalite**

• 13 haftalık bir previldagliptin plazma d

nhibisyonu için yeterBurkey v

Vildagliptin dozu: FaSıçan

Daha önce DPP-8 veve farelerde toksisite

ve ar

8/-9 inhibisyonu için gerekenden fazla unu gösteren toksisiteler GÖZLENMEMİŞT

Burkey ve ark. 2008Vildagliptin

Sıçan ve farelerde 13 haftalık toksisite*** bul

Lankas ve ark. tarafından vildagliptintanımlanan toksisite OLMAMIŞTIR

eklinik çalışmada düzeyleri DPP-8 ve -9 rince yüksek olmuştuve ark 2008areler: 1500 mg/kg/gün’e kadarlar: 900 mg/kg/gün’e kadar

-9 inhibisyonu sıçanile ilişkili olmuştur Lank

rk 2005

dagliptin kemirgenlerde daha önce bild

Çok yüksek vildagliptin dozlarında dahi (DPP-8ntrasyonlar) selektif DPP-8/-9 inhibisyonunu g

Lankas ve ark. 2005elektif İkili DPP-8/-9 İnhibitörü

ve farelerde 2 haftalık toksisite* bulgularıarda: Alopesi

TrombositopeniRetikülositopeniBüyümüş dalak

Mortalite

rde: Mortalite**

• 13 haftalık bir previldagliptin plazma d

nhibisyonu için yeterBurkey v

Vildagliptin dozu: FaSıçan

Daha önce DPP-8 veve farelerde toksisite

ve ar

dirilen toksisitelerle ilişkili olmamıştır

8/-9 inhibisyonu için gerekenden fazla österen toksisiteler GÖZLENMEMİŞTİR

Burkey ve ark. 2008Vildagliptin

Sıçan ve farelerde 13 haftalık toksisite*** bul

Lankas ve ark. tarafından vildagliptintanımlanan toksisite OLMAMIŞTIR

eklinik çalışmada düzeyleri DPP-8 ve -9 rince yüksek olmuştuve ark 2008areler: 1500 mg/kg/gün’e kadarlar: 900 mg/kg/gün’e kadar

-9 inhibisyonu sıçanile ilişkili olmuştur Lank

rk 2005

≥140 mmHg ve DBP ≥90 mmH

DBP

Metformine İlave Ted

57 59n =

Günde iki kez Vilda 50 mg +PBO + met

*

Süre: 24 haftaMet’e ilave Vilda

Hg) Kan Basıncı Üzerine Etki

SBP

avi (Günlük Ortalama 2.1 g)

57 59

+ met

*

BL=başlangıç; HDL-C=yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol; LDL-C

TG TC

*

Metformine İlave Teda

pidleri Üzerine Nötr EtkSüre: 24 hafta

Met’e ilave Vilda

C=düşük dansiteli lipoprotein kolesterol;

PBO (n=128)Günde iki kez Vilda 50 mg + met (n=141)Günde bir kez Vilda 50 mg + met (n=142)

LDL-C HDL-C

avi (Günlük Ortalama 2.1 g)

i

g• Vildagliptin tüm dünyada 57 ülkede

sunul

agliptin-metformin tüm dünyada 35 üsunul

Brezily a

Kolombiy a

Venezuella

İzlanda*

Meksika*

Şili*

Arjantin*

Peru

Ekv ator

Guatemala

İsv içre

Kosta Rika

Honduras

AB*

İngiltereHollanda

İspany a

İrlanda

İsv eç

Dominik Cumhuriy eti

Lüksemburg

Danim

Portekiz Fransa

El Salv adorNikaragua

Belçika

İtaSlov eny a

Çek

Panama

ye onaylanmıştır ve 24 ülkede piyasayamuştur

ülkede onaylanmıştır ve 14 ülkede piymuştur Onaylandı

Onaylandı ve piya

sunuldu

Norv eç

BAE

Güney Kore

Hindistan*Filipinler

Malezy aEndonezy a

Singapur

Polony a

Yunanistan

Almany a

Kıbrıs

Av usturya

Finlandiy a

Slov aky a

marka

Liechtenstein*

Güney Af rika

Pakistan

BangladeşTay v an

Hong Kong

Romany a

aly a

Malta

Bulgaristan

k Cumhuriy eti

Hungary

Estony aLetony aLitv any a

Rusy a

İsrail

rlenmiş KV olaylar açısın

vers olaylar; bid=günde iki kez; GA=güven aralığı; KV=kardiyovaskülırma ilaçlarına karşı (tüm vildagliptin dışı tedavi grupları) Tüm çalışm

Vildagliptin Referansn / N (%) n / N (%)

50 mg qd# 10 / 1393 (0.72) 14 / 1555 (0.90)

50 mg bid# 81 / 6116 (1.32) 80 / 4872 (1.64)

Belirlenmiş KV olaygöre insidanslar ve

ıda ve İlaç Dairesi tarafından oluşturulan yöntem setbid verilerinin meta-analizi‡ [50 mg bid olasılık oranı =

dan risk artışı yoktur

ler; M-H RR=Mantel-Haenszel risk oranı; qd=günde bir kez; vilda=vildma güvenlilik popülasyonu

M-H RR(%95 GA)

0.88 (0.37–2.11)

0.84 (0.62–1.14)

Risk Oranı

ylar için tedaviye e olasılık oranları

Vildagliptin daha iyi Vildagliptin dah0.1 1 1

tine göre tüm karşılaştırma ilaçlarına karşı vildagliptin= 0.84 (%95 GA 0.62–1.14)].

şılaştırma ilaçlarıyla tedavi

Normal BöbrekFonksiyonu

e iki kez; qd=günde bir kez; SAE=ciddi advers olay

561338

3324217

47927

3164232

54665

7.5

5.1

7.9 8.1

4.2

aylar=N=

edilen hastalarda benzerd

Hafif Böbrek Bozukluğu

Vildagliptin 50 mg qdVildagliptin 50 mg bidToplam plaseboToplam karşılaştırma

39511

2091802

2141918

11.6

7.6

11.2

agliptin hastalarında daha azd

Normal BöbrekFonksiyonu

e iki kez; qd=günde bir kez

aylar=N=

541338

2484217

33927

2124232

38665

4.0

5.0

3.6

5.9 5.7

dır

Hafif Böbrek Bozukluğu

Vildagliptin 50 mg qdVildagliptin 50 mg bidToplam plaseboToplam karşılaştırma

15511

1181802

1451918

6.5

2.9

7.6

Vildagliptin Tüm karşılaştırmilaçları

n / N (%) n / N (%)

siyonlar / infestasyonlar 50 mg qd* 356 / 1502 (23.07) 432 / 1662 (26.

50 mg bid* 2099 / 6116 (34.3) 1697 / 4872 (34

V0.1

ma Peto olasılık oranı

(%95 GA)

0) 0.88 (0.75–1.04)

.8) 1.04 (0.96–1.13)

Vildagliptin daha iyi Vildagliptin daha

Olasılık Oranı

1 1

Vildagliptin Tüm karşılaştırmalan / N (%) n / N (%)

eatit olayları 0 mg qd* 2 / 1502 (0.13) 4 / 1662 (0.24)

0 mg bid* 7 / 6116 (0.11) 9 / 4872 (0.18)

ar Peto olasılık oranı(%95 GA)

0.76 (0.15–3.89)

0.70 (0.26–1.88)

Olasılık Oranı

Vildagliptin daha iyi Vildagliptin dah0.01 0.1 1 10 1

sarımı ve Amaç

4 hafta

İnsülin

N=296*N=296*

n=152: plasebo + insülin

n=144: Günde iki kez Vildag

Amaç: plasebo + insüline karşı üstün HbA1c azalm

Hedef popülasyon: İnsülin ile te%7

gliptin 50 mg + insülin

24 hafta

vildagliptin + insülin ile sağlanamasının gösterilmesidavi edilen T2DM hastaları; HbA

7.5–11

-0,5

-0,2

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

alma ve Daha Az Hipoglise

Toplam Ortalama başlangıç = %8.4

İnsüline

140 149n =

*

24 haftane ilave: karşı vilda

PBO +

Günde iki ke+ ins

Olay sayısı

40

80

120

160

200

113

185*

-0,7

-0,1

emi Olayı

>65 Yaş için Ortalama başlangıç = %84

ilave tedavi

**

42 41

+ insülin

ez Vilda 50 mgsülin

Ağır Olay Sayısı

2468

10Ağır

olay

sayısı

0

6**

yoödem artmıştır

mg qdSabit

5–1.72)astgele3–4.27)mg bid

Sabit4–5.70)astgele4–5.70)

0.01 0.1 1 10 100

Vildagliptinazaldı

Vildagliptinarttı

Tüm doğrulanmış vakalar

50 mg qdSabit

1.08 (0.07–17.26)Rastgele

1.07 (0.02–48.84)50 mg bid

Sabit7.51 (1.84–30.66)

Rastgele7.51 (1.84–30.66)

0.01

Vildagaza

AC

Anjiyoödem

bit etki modeli

stgele etki modeli

0.1 1 10 100

gliptinaldı

Vildagliptinarttı

EI+ doğrulanmış vakalar

50 mg qdSabit

0.13 (0.01–1.25)Rastgele

0.13 (0.01–1.25)50 mg bid

Sabit0.78 (0.21–2.84)

Rastgele0.85 (0.19–3.86)

0.01 0.1 1

Vildagliptinazaldı

V

ACEI- doğrulavakalar

m için olasılık oranı