YOĞUN BAKIM’DA KÜF

ENFEKSİYONLARI

Dr. Gökhan Metan

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik

Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

ANKARA

gokhanmetan@gmail.com

“Çıkar çatışması”

• Kongre katılımları için destek;▫ MSD, Pfizer, Gilead, 3M

• Bilimsel araştırma desteği▫ Associates of Cape Cod Inc., East Falmount, MA

▫ Gilead Fellowship (afpTürkiye, 2014)

• “Honararium”▫ Gilead, Pfizer, MSD

• Danışmanlık▫ Astellas, Pfizer, Gilead

2

Sunum planı

• İnvaziv aspergilloz (İA)▫ YBÜ’de İA epidemiyolojisi▫ Risk faktörleri▫ Tanı ▫ Tedavi

•YBÜ’de mukor için ip uçları

3

En sık karşılaştığımız küf mantarları

• Aspergillus türleri

▫ Aspergillus fumigatus

▫ Aspergillus flavus

▫ Aspergillus niger

▫ Aspergillus terreus

▫ Aspergillus versicolar

▫ …..

4

• Mucorales

▫ Rhizopus

▫ Mucor

▫ Rhizomucor

▫ Absidia

▫ Lichthemia …

YBÜ’de İnvaziv Aspergilloz

Dimipolous et al. Ann. N.Y. Acad. Sci 2012;1272:31-39Bassetti & Bauza. J Antimicrob Chemother 2017; 72 Suppl 1: i39–i47

Görülme oranı %0.3-5.8 , Ortalama mortalite %80 !!!

5

İnvaziv Aspergilloz için risk grupları?

Akut miyeloid lösemi remisyon indüksiyon KT

Miyelodisplastik sendrom remisyon indüksiyon KT

Allojenik kök hücre nakli (KHN) ± GVHD

Akut miyeloid lösemi konsolidasyon

Akut lenfositik lösemi

Miyelodisplastik sendrom

Non-Hodgkin lenfoma

Kronik lenfositik lösemi

Multipl myelom

Hodgkin lenfoma

Otolog KHN

Solid tümörler

Otoimmün Hastalıklar

Böbrek nakli

Karaciğer nakli

Akciğer-kalp nakli

İnce barsak nakli

Meersseman W, et al. Clin Infect Dis. 2007;45:205-16Dimipolous et al. Ann. N.Y. Acad. Sci 2012;1272:31-39

6

KOAH

KARACİĞER SİROZU

Yeni bir risk grubu: İnfluenza !!!• 2015-2016 influenza sezonunda prospektif çalışma

• YBÜ’ye yatan 48 hastadan influenza pozitif 8 olgudan 6’sında Aspergillus türleri izole edilmiş ve 5 hasta İA saptanmış (influneza A H1N1: 2, influenza B: 3)

▫ Aspergillus fumigatus 4 olgu

▫ A. fumigatus ve Aspergillıs versicolor 1 olgu

• Bir hastada radyolojik olarak noduler infiltrasyon var diğerlerinde nodül veya kavite yok

• Tüm hastalar antifungal tedavi almış ve hastalardan üçü solunum yetmezliği ve sepsis ile kaybedilmiş.

• Çalışma periyodunda influenza negatif olgulardan hiçbirinde İA gelişmemiş

7

Crum-Cianflone NF. Open Forum Infectious Dis 2016

Yıllar içinde bildirilen olgu sayısı artmış !

• Ocak 1963 – Mart 2016; İngilizce literatür tarandığında 1979-2010 arasında 9 olgu, 2010’dan sonra 48 olgu rapor edilmiş

• Toplam 57 hasta, 53’ü influenza A

• İnfluenza tedavisi (oseltamivir/peramivir) 30 hastaya verilmiş

• Hastaların 18’inde “klasik” immünsüpresyonu mevcut

• Ortalama İA tanısı koyma süresi 6 (0-32) gün

• Tüm olgularda pulmoner tutulum var. Ek olarak 9 hastada trakeabronşit, 6 hastada yaygın İA

• En sık Aspergillus fumigatus etken (40 hasta, %70)

• Antifungal tedavi 53 hastada kullanılmış

• Mekanik ventilasyon ihtiyacı 38 hastada

• Ölüm 26 hastada (%46)

8

Crum-Cianflone NF. Open Forum Infectious Dis 2016

• İspanya’da 2009-2015 yılları arasında yoğun bakım ünitelerinde prospektif gözlemsel çalışma

• YBÜ yatışında influenza tanısı konulan 2901 hastadan 482’sinde bir başka patojen ile “ko-enfeksiyon”

9

Martin-Loeches et al, Intensive Care Med 2017

YBÜ’de İA’den ne zaman şüphelenelim?

Uygun empirik antibiyotik tedavisine rağmen artan solunum sıkıntısı ve derinleşen hipoksi

Akicğerde başka nedenle açıklanamayan infiltrasyon varlığı

• KOAH + STEROİD TEDAVİSİ ***(Bir ay süreyle günlük 20 mg’dan fazla, Toplamda 700 mg’dan

fazla, Uzun süreli inhale (süre ???)• Karaciğer sirozu• Solid organ transplantasyonu• T hücre baskılayıcı tedaviler• Kollajen doku hastalıkları• Ağır influenza• HIV (özelllkle CD4 pozitif T-lenfosit <50 mm3)

10

Bassetti & Bauza. J Antimicrob Chemother 2017

Göğüs Hastalıkları YBÜ’de İA• Gazi ÜTF Hastanesi’nde Ocak-Aralık 2013 tarihleri arasında

Göğüs Hast. YBÜ’de yatan nötropeni, hematolojik malignite, son 3 ay içinde radyoterapi ve kemoterapi öyküsü olmayan 44 hasta

• EORTC/MSG tanı kriterleri kullanılarak; “probable” İA (n= 5), “possible” İA (n= 6) ve İA olmayan (n= 33) hasta

• Tanı öncesi ortalama steroid dozu İA olmayan hastalarda 280 (40-1172) mg, “probable” İA gelişen hastalarda 460 (400-1250) mg (p<0.05)

• ”Probable İA” olguların hepsinde mekanik ventilasyon ihtiyacı mevcut

• İA saptanmadan ortalama 19 gün YBÜ’de yatışı ve ortalama 12 gün MV desteği almışlar

11

Özger S, ve ark Mikrobiyol Bul 2015

İA tanısında akciğer radyolojisi• Direk grafi nötropenik hastaların >%50’sinde normal• “Multi-slice” bilgisayarlı tomografi• En sık karşılaşılan radyolojik

bulgular▫ Nodül (±halo)▫ Hava-hilal görüntüsü▫ Kavite

Plevral mayi Konsolidasyon Budanmış ağaç görüntüsü

• Etkin tedaviye rağmen lezyonlar ilk 10 gün büyüyebilir. Kontrol BT erken çekilmemeli Marom &Kontoyiannis. Curr Opin Infect Dis 2011

12

YBÜ’de İA gelişen hastalrda radyolojik bulgular genelde non-spesifik, dolayısı ile Nodül (±halo), kavite gibi bulgular nadir

Uygun antibakteriyel tedaviye yanıtsız olgularda ilerleyen pnömonik infiltrasyon İA açısından şüphe uyandırmalı

Bassetti & Bauza. J Antimicrob Chemother 2017; 72 Suppl 1: i39–i47

YBÜ yatışı 5/11

Mekanik ventilasyon ihtiyacı 4/11

Histopatojik inceleme 3/11

Aspergillus türleri A. fumigatus 6, A. niger 3

Steroid kullanımı 11/11

Ortalama tanı süresi 13.8±3.8 gün

Galaktomannan≥0.5 9/11

Akciğer bulguları-Konsolidasyon-Konsolidasyon + nodül-Konsolidasyon + kavite-Konsolidasyon+kavite +nodül-Kavite

53111

Ocak 2006-Aralık 2011, evre 3-4 KOAH olan 11 hasta

13

İnvazif aspergillozda tanı yöntemleri

Kültüre dayalı Kültür gerekmeksizin

• Direk mikroskopi• Histopatoloji• Kültür

Steril doku örnekleri dışında kolonizasyon enfeksiyon ayırımı yapmaz

Derin doku örneği almak güç Küf enfeksiyonlarında

duyarlılık düşük Aspergillus kan kültüründe

üremez ▫ YavaşTür düzeyinde tanımlama ve duyarlılık !!!

• Galaktomannan▫ Serum ; sınır değer :

tek testte ≥ 0.7 Ardışık iki testte ≥ 0.5

▫ Bronkoalveolar lavaj sıvısı Sınır değer ≥ 0.7-1

• (1,3)-β-D-glukan• Polimeraz Zincir Reaksiyonu• Aspergillus “Lateral flow device”

Arikan-Akdagli, et al. Turkish J Hematology 2014.

BRONKOSKOPİ !!!

Radyoloji

Nötropenik olmayan hastada serum GM duyarlılığı düşük !

Trakeobronşial fungal enfeksiyon şüphesi ile bronkoskopi yapılan 95 hasta ile, mantar enfeksiyonu düşünülmeyen 151 hasta karşılaştırılmış

Mocin et al. Clin Microbiol Infection 2013

15

• İA pulmoner ve/ veya trakeabronşial olabilir

• Bronkoskopide görülen beyaz veya kırem renkli plaklardan muhakkak mantar kültürü yapılmalı

Galaktomannan: Serum vs BAL sıvısı• Yoğun bakım ünitesinde izlenen 110 olgu ,26 olguda

biyopsi ile kanıtlanmış invaziv aspergilloz

BAL GM Serum GM

Meersseman, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008

16

Göğüs Hastalıkları YBÜ’de İA• Gazi ÜTF Hastanesi’nde Ocak-Aralık 2013 tarihleri arasında

Göğüs Hast. YBÜ’de yatan nötropeni, hematolojik malignite, son 3 ay içinde radyoterapi ve kemoterapi öyküsü olmayan 44 hasta

• EORTC/MSG tanı kriterleri kullanılarak; “probable” İA (n= 5), “possible” İA (n= 6) ve İA olmayan (n= 33) hasta

17

Özger S, ve ark Mikrobiyol Bul 2015

YBÜ yatışı 5/11

Mekanik ventilasyon ihtiyacı 4/11

Histopatojik inceleme 3/11

Aspergillus türleri A. fumigatus 6, A. niger 3

Steroid kullanımı 11/11

Ortalama tanı süresi 13.8±3.8 gün

Galaktomannan≥0.5 9/11

Akciğer bulguları İnfiltrasyon 10 hasta, 1 hasta sadece

kavite

1,3-beta-D-glukan ≥ 80 pg/mL 3/5

Ölüm 6/11 (%54.5)

• Ocak 2006-Aralık 2011 klinik örneklerden Aspergillus izole edilen olan 71

olgu

•Hastalarda 11’inde evre 3-4 KOAH

18

Galaktomannan Türkiye TecrübesiÇalışma merkezi

ve dönemi

Hasta sayısı

Serum sayısı

Küf aktif profilaksi

/ sınır değer

Duyarlılık(%)

Özgüllük(%)

PPD(%)

NPD (%)

HacettepeÜniversitesi2001-2003

45hastada58 NE

545 Hayır/GMİ1X>0.5GMİ2x>0.5

10060

5.720.8

9.16.7

10084.6

UludagÜniversitesi2003-2004

106hastada165 NE

1385 Hayır/GMİ>0.5GMİ2x>0.5

10086.7

27.171.8

19.535.1

10096.8

OsmangaziÜniversitesi2008-2011

99hastada161 NE

378 Evet /GMİ 1x>0.5 23.07 90.36 73.07 55.55

ErciyesÜniversitesi2012-2013

64hastada75 NE

354 Evet/ GMİ 1x>0.7 35.7 99.6 3.1 96.8

19

NE; nötropeni epizodu, GMİ; galaktomannan indeksi, PPD; Pozitif Prediktif değer,

NPD; negatif prediktif değerTanrıöver et al Mycoses, 2010; Okuturlar et al, Korean J Intern Med, 2015; Aslan et al, Mycoses 2015;Metan et al, Indian J Hematology and Blood Trans 2017

Serumda galaktomannan testinde yalancı

pozitiflik nedenleri• Diğer mantarlar

Histoplasma capsulatum

Penicillium Fusarium

• Pamukla veya karton mikrosantrifüj tüpleri ile kontaminasyon

• Soya ile beslenme

• Bifidobacterium gastrointestinal kolonizasyonu (çocuklar)

• ‘Plasmalyte’ infüzyonu

• Siklofosfamid kullanımı

• Aspirasyon pnömonisi …

20

Wheat&Walsh. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27:245–251. Metan G, et al. J Clin

Microbiol 2005; 43:2548. Tortorano AM, et al. J Clin Microbiol 2012; 50:1051-3.

Fransa (Ocak 2009 / Aralık 2010), hematolojik

maligniteli hastalar, üç farklı piptaz

Türkiye, piptaz alan 15 hastadan 135 ardışık serum

örneği

Brezilya, beş farklı piptaz

Türkiye, tek piptaz

İtalya, piptaz altında alınan 396 serum örneği

Orijinal piperasilin/tazobaktam ile GM arasında etkileşim

saptanmamış

Üretim aşamasında değişiklik !!!

Yerel ürünler yanlış pozitifliğe yol açabiliyor

Hepsi değil !!!

Orijinal piperasilin/tazobaktam ile GM arasında etkileşim

saptanmamış

İA’da hasta başında tanı mümkün mü?

Aspergillus “Lateral flow device” (LFD)• Hibrid hücrelerden elde edilen Aspergillus protein

spesifik monoklonal antikor (MAB JF5)

• Sonuç 15 dakikada

• Serumda duyarlılık sınırlı, kullanılan metodun optimal

hale getirilmesi için çalışmalara ihtiyaç var

• Bronkoalveolar lavaj (BAL) sıvısında

▫ Duyarlılık; %80-100

▫ Özgüllük; %81-95

Thornton et al. J Vis Exp. 2012, Hoenigl et al. J Infection 2012, Hoenigl et al. J Clin

Microbiol 2014, Wiilinger et al, Transplantation 2014.; Pan Zu et al, J Med Microbiol. 2015,

Eigl et al, Critical Care 2015, Metan G et al. Indian J Hemato and Blood Transf, 2017

22

BAL sıvısında

galaktomannan kadar etkili

23

05.11.2012

22.11.2012

31.01.2013

20 yaşında bayan hasta, ALL, akciğerde nodül, serum GM (-), imipenem

altında ateşi devam ediyor serum GM ve BDG negatif, iki günlük

Amfoterisin B tedavisi sonrası bronkoskopi;

BAL; GM (-), LFD ++ pozitif, BDG 93 pg/mL

Vorikonazol ile cilt döküntüsü

Lipozomal amfoterisin B

altında belirgin düzelme

Posakonazol ile taburcu ve

posakonazol altında allojeneik

KİT (sekonder profilaksi)Metan G et al. Indian J Hemato and Blood Transf, 2017

YBÜ’de İA tanısında Aspergillus LFD• Çok merkezli çalışma

• Toplam 133 YBÜ hastasında 146 BAL sıvısı

• Kanıtlanmış İA 2, 14 hasta “probable”İA, 20 hasta “possible” İA, 96 İA olmayan hasta

• Merkezler arası çalışma için seçilen hasta kriterleri arasında farklılık ve çalışma için İA tanı kriterleri ile ilgili çeşitli revizyonlar olmakla beraber, YBÜ hastalarında da umut vaat edici bir yöntem

24

20 hastada yalancı pozitif

bulunmuş. Bunlardan 6’sında

Aspergillus üremesi mevcut

birinde ise BAL sıvısı GM 5.4

Eigl et al. Critical Care (2015) 19:178

Tedavide hangi ilaç seçilmeli?

• Tedavide birinci seçenek olarak vorikonazol ve isavukonazol öneriliyor

• Lipozomal amfoterisin B, kaspofungin ve posakonazol alternatif tedaviler olarak kabul ediliyor.

• Kurtarma tedavisinde vorikonazol + anidulafungin

• YBÜ hastalarında ilaçları birbiri ile karşılaşan sistematik bir çalışma yok

25

o Çok sayıda ko-morbidite varlığıo Doğru ilaca zamanında ulaşma

(SUT !!!)o Önerilere temel oluşturan

çalışmaların önemli bir bölümü KİT ve kanser hastaları

o Birçok ilaç için birbiri ile karşılaştırma yok

YBÜ’de çolku ilaç kullanımı sık Özellikle vorikonazol tedavisindeİlaç-ilaç etkileşimlerine dikkat edilmeli

Bassetti & Bauza. J Antimicrob Chemother 2017

İlaç etkileşimlerini izlemek için basit

bir uygulama

26

Tedavi maliyet etkin mi?• Hastane yönetimi veri tabanı kullanılarak retrospektif analiz

• 6424 İA olgusunda 412’si çalışmaya alınmış (sadece klasik risk faktörleri olmayan YBÜ hastaları alınmış.)

• En sık ko-mobidite steroid kullanımı

• Hastane mortalitesi %46, ortalama yatış süresi 26.9 gün ve ortalama hastane masrafı 76,235$

• Tedaviye başlamadaki her bir günlük gecikme 1.28 gün ek hastanede yatışa ve tedavi masraflarında %3.5 artışa neden oluyor

• Tedavi masraflarındaki artıştan ilaçlardan çok yatışın uzaması etkili

27

Baddley JW, et al.. BMC Infect Dis 2013; 13: 29.

Ne zaman mukormukozis?• Risk faktörleri

▫ Diyabetik ketoasidoz

▫ Uzun süreli kontrolsüz DM

▫ Deferoksamin tedavisi

▫ Yanık

▫ Travma

▫ Uzun süreli azol profilaksisi veya tedavisi

• Klinik bulgular

▫ Rhinoserebral tutulum

▫ Akciğer ve sinüslerin beraber tutulumu

• Radyolojik ve laboratuvar bulgular

▫ Akciğer görüntülemesinde ondan fazla nodüler lezyon ve plevral mayi varlığı

▫ Toraks BT ters halo görüntüsü

▫ Mikroskopik incelemede septasız 45-90° ile dallanan hifa (kesin tanı kültür sonucu ile , patoloji tür düzeyinde ayırım yaptırmaz)

28

İspanyada YBÜ hastalarında bildirilen bir salgında tahta dil

basacağı kaynak olarak belirlenmiş

Diğer salgınlarda Genelde kaynak yara

kapatılmasında kullanılan sargılar

Mukormukozis tedavisi• Alttaki hastalığın kontrolü ve cerrahi rezeksiyon halen

en önemli yaklaşım

• Lipozomal amfoterisin B ilk seçenek

• Posakonazol alternatif tedavi veya uzun süreli idame tedavisinde oral şekli ile kullanılabilir

• Demir şelatörleri (Defarosiroks ve deferipron) tedavisi tartışmalı

• Özellikle rinoserebral tutulumda hiperbarik oksijen tedavisi öneriliyor

• İsavukonazol diğer bir tedavi alternatifi

• YBÜ’de mukormukozis tedavisi ile ilgili ayrıntılı bir çalışma yok

29

Bassetti & Bauza. J Antimicrob Chemother 2017

TEŞEKKÜR EDERİM

30