Upload
zakinurulanamnew
View
56
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Proposal
Citation preview
OPTIMASI TABLET FLOATING PROPANOLOL HIDROKLORIDA MENGGUNAKAN ETIL SELULOSA DAN NATRIUM BIKARBONAT TERHADAP KEMAMPUAN MENGAPUNG DAN PELEPASAN OBAT
DENGAN METODE FACTORIAL DESIGN
Proposal Penelitian
Untuk memenuhi Sebagian Prasyarat Mencapai Derajat Sarjana S-1
Diajukan oleh :
ZAKIYA SHOFWANUL ANAM17134025 A
KepadaFAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SETIA BUDISURAKARTA
2015
PENGESAHANPROPOSAL PENELITIAN
Sesuai dengan hasil seminar Pra Proposal Penelitian, maka telah dilakukan perbaikan pada aspek substansial, metodologi dan tata cara penulisan proposal penelitian. Atas dasar hal tersebut, maka Pra Proposal
Dengan judul :
OPTIMASI TABLET FLOATING PROPANOLOL HIDROKLORIDA MENGGUNAKAN ETIL SELULOSA DAN NATRIUM BIKARBONAT TERHADAP KEMAMPUAN MENGAPUNG DAN PELEPASAN OBAT
DENGAN METODE FACTORIAL DESIGN
Yang disusun oleh peserta progam:
Nama : Zakiya Shofwanul AnamNIM : 17134025A
Disyahkan sebagai Proposal Penelitian
Yang digunakan sebagai dasar pelaksanaan penelitian lapangan,
Sebagai bahan penyusunan skripsi
Surakarta, Oktober 2015
Pembimbing Utama Pembimbing Pendamping
Dr. T.N. Saifullah S., M.Si., Apt Siti Aisyah, M.Sc., Apt
ii
DAFTAR ISI
HalamanHALAMAN JUDUL .......................................................................................... i
HALAMAN PENGESAHAN ............................................................................ ii
DAFTAR ISI ...................................................................................................... iii
DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ vi
DAFTAR TABEL .............................................................................................. vii
BAB I PENDAHULUAN .................................................................................. 1
A. Latar Belakang ................................................................................. 1B. Perumusan Masalah ......................................................................... 4C. Tujuan Penelitian ............................................................................. 4D. Manfaat Penelitian ........................................................................... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................ 6
A. Sediaan Lepas Lambat ..................................................................... 6B. Gastro Retentive Drug Delivery System .......................................... 8
1. Floating Drug Delivery Systems ................................................ 92. Bioadhesive Systems ................................................................... 93. High-density Systems ................................................................. 94. Large Single-unit Dosage Forms ............................................... 105. Co-administration of Gastric-emptyng ...................................... 10
C. Sistem Mengapung (Floating System )............................................. 101. Effervescent System .................................................................... 112. Non-Effervescent System ............................................................ 10
D. Pemeriksaan Kualitas Granul dan Massa Tablet .............................. 121. Kemampuan Mengalir (flowability) ........................................... 122. Kemampuan Dikempa (compactibility)...................................... 12
E. Evaluasi Sifat Fisik Tablet Lepas Lambat ....................................... 131. Waktu Hancur............................................................................. 132. Disolusi....................................................................................... 13
F. Kinetika Pelepasan Obat................................................................... 221. Orde nol (zero-order).................................................................. 232. Orde satu (first-order)................................................................. 243. Model Higuchi............................................................................ 244. Model Weibull............................................................................ 255. Model Hoxson-Crowell............................................................... 25
G. Factorial Design............................................................................... 26H. Monografi Bahan.............................................................................. 27
iii
1. Propranolol Hidroklorida............................................................ 272. HPMC (Methocel® K15M) ........................................................ 293. Etil Selulosa ............................................................................... 304. Mikrokristalin selulosa................................................................ 315. Natrium bikarbonat (NaHCO3) .................................................. 326. Asam sitrat.................................................................................. 337. Magnesium stearat ..................................................................... 34
I. Landasan Teori.................................................................................. 35J. Hipotesis............................................................................................ 37
BAB III. METODE PENELITIAN..................................................................... 38
A. Populasi dan Sampel......................................................................... 38B. Variabel Penelitian............................................................................ 38
1. Identifikasi variabel utama.......................................................... 382. Klasifikasi variabel utama........................................................... 383. Definisi operasional variabel utama ........................................... 39
C. Bahan dan Alat.................................................................................. 401. Bahan........................................................................................... 402. Alat.............................................................................................. 41
D. Jalannya Penelitian............................................................................ 411. Formula tablet ............................................................................ 412. Pembuatan tablet dengan metode granulasi basah ..................... 423. Karakterisasi sifat fisik granul dan massa tablet ........................ 42
3.1 Berat jenis ............................................................................. 423.2 Kandungan lembab ............................................................... 433.3 Waktu alir ............................................................................. 43
4. Pembuatan kurva kalibrasi dan vaidasi metode analisis ............ 434.1 Pembuatan larutan induk....................................................... 434.2 Penetapan panjang gelombang maksimum........................... 434.3 Penetapan operating time...................................................... 434.4 Pembuatan seri larutan kurva kalibrasi................................. 434.5 Penentuan batas deteksi (LOD) dan batas kuantifikasi (LOQ) 444.6 Penentuan perolehan kembali (recovery).............................. 44
5. Pengujian sifat mutu fisik tablet ................................................. 455.1 Penetapan kadar.................................................................... 455.2 Kekerasan ............................................................................. 455.3 Kerapuhan ............................................................................ 455.4 Uji floating lag time dan floating time.................................. 455.5 Uji swelling floating tablet.................................................... 46
6. Pengujian disolusi tablet ............................................................ 465.1 Pembuatan medium disolusi ................................................ 465.2 Uji disolusi............................................................................ 46
E. Analisis Hasil.................................................................................... 471. Data uji disolusi........................................................................... 472. Optimasi berdasarkan factorial design........................................ 47
F. Skema Penelitian .............................................................................. 48
iv
G. Jadwal Penelitian .............................................................................. 49
DAFTAR PUSTAKA.......................................................................................... 50
DAFTAR GAMBAR
Halaman
1. Disolusi obat dari suatu padatan matriks...................................................... 17
2. Strutur propranolol HCl ............................................................................... 28
v
3. Struktur HPMC ............................................................................................ 29
4. Struktur etil selulosa...................................................................................... 31
5. Struktur mikrokristalin selulosa.................................................................... 32
6. Struktur asam sitrat....................................................................................... 34
7. Skema jalannya penelitian ............................................................................ 48
DAFTAR TABEL
Halaman1. Rancangan desain faktorial dengan 2 faktor dan 2 level .............................. 27
2. Berbagai tipe HPMC berdasarkan kandungan gugus metoksi dan hidroksipropil ............................................................................................... 30
vi
3. Rancangan formula desain faktorial.............................................................. 41
4. Formula tablet floating propranolol HCl....................................................... 42
vii
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Sediaan lepas lambat merupakan bentuk sediaan yang dirancang
melepaskan obatnya ke dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap supaya
pelepasanya lebih lama, memperpanjang aksi obat, menjaga kadar terapi obat
yang terus menerus dan meningkatkan kepatuhan pasien (Ansel 2008). Sediaan
lepas lambat biasanya ditujukan untuk penanganan penyakit kronik seperti
jantung dan gangguan tekanan darah. Salah satu metode dalam pembuatan sediaan
lepas lambat adalah dengan merancangnya bertahan lama di dalam lambung,
terutama untuk obat-obat yang absorbsinya baik di lambung (Padmavathy et al
2011)
Propranolol HCL bekerja terhadap reseptor β adrenergik non selektif
dengan menghambat respon stimulans adrenergik dan telah banyak digunakan
dalam pengobatan hipertensi, angina pektoris, dan gangguan kardiovaskuler yang
lainnya. Propranolol HCL diabsorbsi dengan baik (>90%) dari saluran cerna tetapi
bioavailabilitasnya rendah (tidak lebih dari 50%) serta mempunyai waktu paruh
eliminasi yang pendek yakni 2-3 jam (Martindale 1996). Propranolol HCl
memiliki kelarutan pada pH 1,2 adalah 225 mg/ml, sedangkan pada pH 6.8 adalah
130 mg/ml, sehingga propranolol HCl diabsorbsi lebih baik di lambung
(Chaturvedi et al. 2010). Propranolol HCL larut dalam air dan alkohol, sukar larut
dalam kloroform, praktik tidak larut dalam eter, propranolol dalam bentuk larutan
1
2
sangat stabil pada pH 3 dan rusak dengan cepat ketika suasana alkali, juga
diabsorbsi dengan sempurna pada saluran cerna (Anonim 1999).
Waktu eliminasi yang pendek serta sifatnya yang tidak stabil pada cairan
usus tetapi sangat sangat stabil pada cairan lambung maka Propranolol HCL
memungkinkan dibuat sebagai sediaan lepas lambat Gastroretentive untuk
mempertahankan keberadaannya di lambung dalam waktu yang lama, mengurangi
waktu frekuensi pemberian, meningkatkan kenyamanan pasien dan menjaga
konsentrasi obat dalam darah tetap dalam konsentrasi terapeutik (Abdul 2013).
Gastroretentive drug delivery system (GRDDS) adalah salah satu bentuk
sediaan yang dapat dipertahankan di dalam lambung, diantaranya adalah sistem
floating , yaitu sediaan yang mempunyai densitas rendah sehingga mampu untuk
mengapung dalam cairan lambung dan tinggal lebih lama di lambung (Garg &
Gupta, 2008). GRDDS dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang
memiliki jendela terapetik sempit, dan absorbsinya baik di lambung serta
potensial untuk meningkatkan sistem penghantaran secara oral dari beberapa obat
yang mana tertahan di saluran pencernaan bagian atas dapat meningkatkan
bioavailibilitas secara oral dan/atau efek terapetik (Hoffman & Qadri 2007).
Beberapa pendekatan dapat digunakan untuk memperpanjang waktu retensi
lambung diantaranya floating drug delivery system, swelling and expanding
systems, polymeric bioadhesive systems, mofified-shape systems, high density
systems, dan pendekatan yang lainnya (Sonia&Thakur 2012).
Floating system merupakan bentuk sediaan dengan density bulk yang
lebih rendah dari cairan lambung, sehingga obat akan tetap mengapung
3
dipermukaan cairan lambung dalam jangka waktu yang lama dan tidak
berpengaruh pada pengosongan lambung. Ketika obat mengapung didalam cairan
lambung, obat akan dilepaskan secara perlahan-lahan yang akan menghasilkan
waktu tinggal dalam lambung yang lama dan mengurangi fluktuasi konsentrasi
obat di dalam plasma (John et al 2014). Floating system terdapat 2 metode yaitu
dengan non effervescent dimana berat jenis yang lebih kecil dari berat jenis cairan
lambung dan dengan sistem effervescent dimana akan menghasilkan suatu gas
yang berasal dari reaksi asam-basa dan gas tersebut akan terperangkap di dalam
matriks sehingga sediaan akan mengapung di atas permukaan cairan lambung
(Shojaei & Berner 2006). Dalam sistem effervescent, bikarbonat pada umumnya
digunakan sebagai sumber gas dan dikombinasi dengan asam. Penurunan
konsentrasi asam yang digunakan dapat meningkatkan waktu tunggu mengapung,
menurunkan waktu mengapung. Peningkatan konsentrasi karbonat dapat
menurunkan waktu tunggu mengapung dan konsentrasi bikarbonat yang
berlebihan menyebabkan obat lepas secara tidak terkendali dengan meningkatnya
tekanan internal karena gas yang terbentuk dari sistem effervescent dan rusaknya
matrik sebagai sistem pengontrol pelepasan (Jaimini et al. 2007).
Etil selulosa dapat digunakan sebagai peningkat daya mengapung
(Sakarkar et al). Etil selulosa juga dapat digunakan sebagai bahan pengikat dan
dapat digunakan dalam pembuatan tablet dengan granulasi kering maupun
granulasi kering dengan pelarut seperti ethanol (95%) di dalam formulasi tablet.
Etil selulosa dapat menghasilkan tablet dengan kerapuhan yang rendah , meskipun
dapat menurunkan disolusi ( Rowe et al 2009). Etil selulosa bersifat lipofil,
4
penambahan etil selulosa diharapkan dapat menahan peledakan di awal yang
disebabkan adanya gas CO2 yang dihasilkan oleh natrium bikarbonat dan asam
sitrat ketika ketika kontak dengan air. Sehingga gas akan tertahan didalam tablet
dan akan mengapung di atas permukaan cairan lambung.
B. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang, maka dapat dirumuskan permasalahan dalam
penelitian sebagai berikut:
Pertama, bagaimana pengaruh proporsi etil selulosa dan natrium
bikarbonat terhadap kemampuan mengapung dan pelepasan obat?
Kedua, berapa proporsi etil selulosa dan natrium bikarbonat yang dapat
menghasilkan formula tablet lepas lambat propranolol HCl dengan sifat fisik
tablet yang optimum dan kinetika pelepasan mengikuti orde nol?
C. Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan untuk mengatahui pengaruh etil selulosa dan
natrium bikarbonat terhadap sifat fisik tablet propanolol HCl dan profil
pelepasannya. Mengetahui proporsi etil selulosa dan natrium bikarbonat sebagai
komponen effervescent yang dapat menghasilkan formula tablet floating
propanolol HCl dengan sifat fisik tablet yang optimum dan kinetika pelepasan
mengikuti orde nol.
5
D. Manfaat Penilitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat diperoleh sediaan tablet propranolol
yang tertahan di lambung dengan perbandingan proporsi etil selulosa dan natrium
bikarbonat yang paling optimum dengan pelepasan mendekati kinetika orde nol
sehingga dapat meningkatkan efektifitas dan bioavaibilitas tablet lepas lambat
propanolol HCl.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Sediaan Lepas Lambat
Sediaan lepas lambat didesain untuk memberikan suatu dosis zat aktif
sebagai terapi awal (loading dose) kemudian diikuti oleh pelepasan zat aktif yang
lebih lambat dan konstan. Kecepatan pelepasan dosis pemeliharaan didesain agar
jumlah zat aktif yang hilang dari tubuh karena eliminasi diganti secara konstan.
Konsentrasi zat aktif dalam plasma dipertahankan selalu konstan dengan fluktuasi
minimal pada pemberian sediaan lepas lambat (Shargel and Yu, 1985). Sediaan
dengan sistem lepas lambat yang didesain dengan tepat merupakan suatu
kemajuan dalam menangani dua aspek penting dalam pemberian obat, yaitu
penempatan ruang dan penghantaran sementara suatu zat aktif (Gennaro, 2000).
Tujuan pembuatan bentuk sediaan lepas lambat pada umumnya adalah
mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah atau jaringan untuk periode
waktu yang diperpanjang. Hal tersebut dapat dicapai dengan mencoba
memperoleh bentuk sediaan dengan kinetika pelepasan orde-nol. Kinetika
pelepasan orde-nol menunjukkan pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan tidak
bergantung pada jumlah zat aktif dalam sistem pemberian, atau dapat dikatakan
kecepatan pelepasannya konstan. Sistem lepas lambat pada umumnya tidak
menunjukkan tipe pelepasan ini, tetapi biasanya mencoba meniru kinetika
pelepasan orde-nol dengan menyediakan zat aktif dengan pelepasan orde-satu
yang lambat, yaitu bergantung pada konsentrasi (Banker and Rhodes, 1990).
6
7
Terdapat beberapa istilah untuk menjelaskan bentuk sediaan lepas lambat
(Jantzen dan Robinson, 1996 ; Ansel et al., 1999), yaitu:
Delayed release menunjukkan bahwa obat tidak segera dilepaskan dari sediaan
setelah diberikan. Penundaan pelepasan bisa berdasarkan atas waktu ataupun
berdasarkan atas pengaruh kondisi pH gastrointestinal. Sebagai contoh tablet salut
enterik.
Repeated action, biasanya sediaan ini terdiri atas 2 dosis tunggal, satu dosis
bertujuan untuk pelepasan segera dan dosis kedua ditujukan untuk pelepasan
diperlambat. Sebagai contoh adalah tablet bilayer yang didesain untuk melepaskan
obat segera pada lapisan pertama, sementara lapisan kedua dengan pelepasan yang
diperpanjang.
Targeted release, menunjukkan bahwa obat dilepaskan dari sediaan setelah
mencapai lokasi atau jaringan tertentu dalam tubuh. Sebagai contoh liposom.
Prolonged release, menunjukkan bahwa obat tersedia selama periode absorpsi
yang lebih panjang dibandingkan bentuk konvensional sehingga akibatnya onset
obat tertunda karena kecepatan pelepasan obat dari bentuk sediaan lebih lambat.
Sustained release, menunjukkan suatu pelepasan awal obat yang cukup untuk
memberikan dosis terapeutik setelah pemberian dan kemudian memberikan suatu
pelepasan bertahap pada periode yang lama. Salah satu contohnya adalah sediaan
dengan sistem gastroretentive.
Bentuk sediaan extended release melepaskan obat dengan lambat sehingga
konsentrasi obat dalam plasma dipertahankan pada kadar terapeutik selama
periode lama (biasanya antara 8 sampai 12 jam).
8
Bentuk sediaan controlled release melepaskan obat pada kecepatan yang konstan
dan memberikan konsentrasi obat dalam plasma tetap setiap waktu.
B. Gastro Retentive Drug Delivery System
Metode yang dapat digunakan untuk membuat sediaan lepas lambat, salah
satunya adalah sediaan yang dirancang untuk tetap tinggal/dipertahankan di
lambung, yang disebut dengan gastroretentive drug delivery system (GRDDS).
GRDDS dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat-obat yang memiliki
kriteria: untuk aksi lokal di lambung, diabsorbsi secara cepat dan baik di lambung,
tidak stabil dan terdegradasi di dalam saluran intestinal/kolon, kelarutannya
rendah pada pH alkalis, memiliki waktu eliminasi yang pendek serta memiliki
indeks terapi yang sempit (Rocca et al., 2003).
Sistem gastroretentive dapat dicapai dengan mekanisme mucoadhesive,
floating (mengapung), sedimentasi, ekspansi, perubahan ukuran atau administrasi
secara simultan yang memperpanjang waktu pengosongan lambung (Singh dan
Kim, 2000). Berdasarkan mekanisme tersebut, maka sistem gastroretentive dapat
dibedakan menjadi (Garg dan Sharma, 2003): Floating Drug Delivery Systems,
Bioadhesive Systems, High-density Systems, Large Single-unit Dosage Forms, dan
Co-administration of Gastric-emptyng Delaying Drugs.
1. Floating Drug Delivery Systems (FDDS)
Sistem ini memiliki bobot jenis bulk yang lebih rendah dibanding cairan
lambung dan tetap mengapung di lambung tanpa mempengaruhi kecepatan
pengosongan lambung untuk memperoleh perpanjangan waktu tinggal di dalam
9
lambung. Obat yang dibawa ketika sistem mengapung di dalam lambung akan
dilepaskan sedikit demi sedikit dengan kecepatan tertentu. Obat yang telah
dilepaskan, residu sistem akan dikeluarkan dari lambung. Hal ini akan
mengasilkan peningkatan waktu tinggal di lambung dan kontrol yang lebih baik
terhadap fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma (Garg dan Sharma, 2003).
2. Bioadhesive Systems
Bioadhesive Drug Delivery Systems (BDDS) digunakan untuk sistem
penghantaran obat lokal pada usus untuk meningkatkan absopsi obat pada sisi
spesifiknya. Sistem ini termasuk penggunaan polimer bioadhesive yang dapat
melekat pada permukaan epitel di lambung. Gastric mucoadhesion cenderung
tidak cukup kuat untuk mengikat bentuk sediaannya untuk melawan tenaga
dorongan yang kuat dari dinding lambung. Produksi mukus secara terus menerus
oleh gastric mucosa untuk menggantikan mukus yang hilang melalui kontraksi
peristaltik dan dilusi dari isi lambung juga akan mengurangi potensi dari
mucoadhesion sebagai gastroretentive force (Garg dan Sharma, 2003).
3. High-density Systems
Sedimentasi dapat berperan dalam mekanisme retensi untuk pellet yang
cukup kecil yang tertahan pada bagian yang berlekuk dalam lambung didekat
pyloric, dimana bagian ini merupakan bagian dari organ dengan posisi terendah
pada posisi badan tegak. Tebal pellet (kira-kira 3g/cm3) yang terjebak dalam
bagian yang berlekuk cenderung tertahan oleh gerakan peristaltik dari dinding
lambung. Pellet yang digunakan dapat memperpanjang waktu transit antara 5,8-25
jam, densitasnya lebih berpengaruh daripada diameter pellet. Bahan eksipien yang
10
sering digunakan adalah barium sulphate, zinc oxide, titanium dioxide dan serbuk
besi. Material tersebut dapat meningkatkan densitas sampai 1,5-2,4 g/cm-3 (Garg
dan Sharma, 2003).
4. Large Single-unit Dosage Forms
Bentu sediaan ini lebih besar daripada lubang pada pyloric dan juga
mengalami retensi lambung. Beberapa kekurangan yang ditemukan dari sistem
ini. Retensi yang permanen yang berasal dari bentuk sediaan large-sized single
unit dapat menyebabkan gangguan pada usus besar, pelekatan usus dan
gastroplasty (Garg dan Sharma, 2003).
5. Co-administration of Gastric-emptying
Konsep ini berdasarkan rute pemberian obat yang simultan untuk menunda
pengosongan lambung secara bersamaan dengan obat untuk terapi, tetapi konsep
ini belum dapat diterima oleh para ahli klinis dan lembaga pembuatan aturan
karena rasio keuntungan dan resikonya masih dipertanyakan (Garg dan Sharma,
2003).
C. Sistem Mengapung (Floating System)
Floating system merupakan sistem dengan densitas kecil, yang memiliki
kemampuan mengambang kemudian mengapung serta tinggal di lambung untuk
beberapa waktu. Saat sediaan mengapung di lambung, obat dilepaskan perlahan
pada kecepatan yang dapat ditentukan. Hasil yang diperoleh adalah peningkatan
gastric residence time dan pengurangan fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma
(Chawla et al., 2003)
11
Floating drug delivery system digolongkan berdasarkan pada formulasinya
yaitu sistem effervesen dan sistem non effervesen.
1. Effervescent System
Sistem mengapung menggunakan matriks yang dipreparasi dengan
polimer yang dapat mengembang misalnya Methocel, polisakarida seperti
chitosan, bahan effervescent seperti natrium bikarbonat, asam sitrat, dan asam
tartrat atau menggunakan ruang yang berisi cairan yang berubah menjadi gas pada
suhu tubuh (Baumgartner et al., 2000). Matrik ketika kontak dengan cairan
lambung akan terbentuk gel, dengan adanya gas (karbondioksida/CO2) yang
dihasilkan dari sistem effervescent maka gas akan terperangkap dalam gel
hidrokoloid yang mengembang sehingga menyebabkan tablet terapungkan dan
mempertahankan daya mengapungnya (Arora et al. 2005). Natrium
karbonat/natrium bikarbonat digunakan sebagai pencetus timbulnya gas (gas
generating) dan asam sitrat/asam tartat digunakan untuk mempercepat timbulnya
gas. Penurunan konsentrasi asam akan menimbulkan peningkatan floating lag
time dan peningkatan floating time (Jaimini et al. 2007).
2. Non-Effervescent System
Non-effervescent system dibuat dengan menggunakan bahan pembentuk
gel atau cellulose yang mengembang dengan tipe hidrokoloida, polisakarida dan
bentuk polimer pembentuk matriks seperti polikarbonat, poliakrilat, polimetakrilat
dan polistirena. Sediaan ini diharapkan akan mengembang dalam cairan lambung
dengan bobot jenis yang lebih kecil daripada cairan lambung (Nur dan Zhang,
2000).
12
D. Pemeriksaan Kualitas Granul dan Massa Tablet
1. Kemampuan Mengalir (flowability)
Kemampuan aliran serbuk yang baik merupakan hal penting untuk
pengisian yang seragam kedalam lubang cetak mesin tablet dan untuk
memudahkan gerakan bahan disekitar fasilitas produksi. Pengisian granul
kedalam hopper dengan kecepatan yang konstan akan menjamin keseragaman
sediaan yang terbentuk Sifat aliran dipengaruhi oleh ukuran partikel, bentuk
partikel, bobot jenis, muatan elektrostatik, dan lembab yang diadsorbsi. (Ansel et
al. 2011; Davies 2009). Untuk meningkatkan kemampuan mengalir dapat
ditambahkan bahan pelicin seperti talkum atau bahan pelicin lainnya.
2. Kelembapan
Penentuan kelembaban atau kadar air sangat diperlukan untuk
mengkarakteristikkan zat berbentuk serbuk karena berhubungan dengan sifat alir,
pengempaan, dan stabilitas. Penentuan kandungan lembab ditentukan dengan
metode gravimetri menggunakan alat uji kandungan lembab (moisture balance)
(Amidon et al. 2009)
E. Evaluasi Sifat Fisik Tablet Lepas Lambat
1. Kontrol kekerasan tablet
Tablet harus mempunyai kekuatan atau kekerasan tertentu serta tahan atas
kerenyahan agar dapat bertahan terhadap berbagai goncangan mekanik pada saat
pembuatan, pengepakan, dan pengapalan (Lachman 1994). Faktor-faktor yang
mempengaruhi kekerasan tablet adalah tekanan kompresi dan sifat-sifat bahan
13
yang akan dikempa. Dalam bidang industri kekuatan tekanan minimum yang
sesuai untuk tablet sebesar 4 kg (Ansel et al 1989).
2. Kontrol keseragaman bobot
Jumlah bahan yang diisikan ke dalam cetakan yang akan ditekan
menentukan berat tablet yang akan dihasilkan. Volume bahan yang akan
dimasukkan kedalam cetakan harus disesuaikan dengan beberapa tablet yang telah
terlebih dahulu dicetak, supaya tercapai berat tablet yang diharapkan. Penyesuaian
sangat diperlukan sekali, karena formula tablet tergantung pada berat tablet yang
akan dibuat (Ansel, 1989).
Perbedaan massa pada tablet secara pasti dapat menyebabkan
penyimpangan dosis. Seluruh farmakope modern mengijinkan penyimpangan
yang ditentukan oleh sejumlah tertentu tablet dari suatu kelompok, dimana besar
penyimpangan yang diperbolehkan yaitu 5-15% (Voigt, 1995).
Tabel 1. Persyaratan keseragaman bobot tablet (Anonim 1979)
Bobot rata-rataPenyimpangan bobot rata-rata dalam %
A B
25 mg atau kurang 15% 30%
26 mg sampai dengan 150 mg 10% 20%
151 mg sampai dengan 300 mg 7,50% 15%
Lebih dari 300 mg 5% 10%
3. Kontrol kerapuhan
Kekerasan tablet bukanlah indikator yang absolut dari kekuatan tablet,
karena pada beberapa formulasi bila dikempa menjadi tablet yang sangat keras,
cenderung akan terjadi cap pada pergesekan sehingga menghilangkan bagian atas.
Friabilitas merupakan cara lain untuk mengukur kekuatan tablet (Lachman 1994).
14
Alat untuk mengukur kerapuhan atau kerenyahan suatu tablet dinamakan
Friabilator. Alat ini memperlakukan sejumlah tablet terhadap gabungan pengaruh
goresan dan guncangan dengan memakai sejenis kotak plastik yang berputar pada
kecepatan 25 rpm, menjatuhkan tablet sejauh enam inchi sebanyak 100 putaran.
Hasil kontrol kerapuhan memenuhi syarat jika kehilangan bobotnya 0,5-1%
(Lachman 1994).
F. Disolusi
Disolusi merupakan proses suatu zat padat memasuki pelarut untuk
menghasilkan suatu larutan atau proses melarutnya suatu zat padat. Dalam tubuh
kecepatan disolusi berpengaruh terhadap kecepatan efek farmakologis yang
diinginkn, semakin cepat laju disolusi maka diharapkan efek lebih cepat dicapai,
untuk itu disintegrasi tablet sedikit banyak mempengaruhi laju disolusi, namun
faktor kelarutan obat itu sendiri yang banyak mempengaruhi laju disolusi obat
tersebut. Obat dengan kelarutan yang baik maka laju disolusinya akan lebih cepat
dibandingkan obat yang memiliki kelarutan lebih buruk (Siregar dan Wikarsa,
2010). Proses disolusi obat dari suatu matrik ditunjukkan pada Gambar 3.
Gambar 1. Disolusi obat dari suatu padatan matrik (Sinko 2011)
15
Secara keseluruhan kecepatan disolusi dapat digambarkan oleh persamaan
Noyes-Whitney yang mirip dengan hukum difusi Fick (Shargel et al. 2005).
Hukum difusi Fick secara matematik dinyatakan sebagai berikut :
dWdt
=−DSdCdX
atau
J ¿−DdCdX
..................................................................................................... (1)
Dimana J merupakan fluks atau jumlah obat yang larut per satuan waktu
melalui satu satuan luas permukaan dengan arah tegak lurus (mg.cm-2 det-1), D
merupakan tetapan kecepatan difusi (cm-2 det-1), dan dC/dX merupakan gradien
konsentrasi.
Jika h adalah tebal lapisan jenuh, maka jarak yang ditempuh oleh obat
untuk berdifusi mencapai pelarut dX = h. dC merupakan perubahan kadar obat
pada lapisan jenuh Cs, dan C merupakan kadar obat yang terlarut dalam pelarut.
Substitusinya ke dalam persamaan Fick akan memberikan persamaan :
dWdt
=−DSh
(Cs−C ) ........................................................................................
(2)
Jika W = C x V, maka :
dCdt
=−DSVh
(Cs−C) ........................................................................................
(3)
Jika k’ adalah D/h, maka persamaan ini identik dengan persamaan Noyes-
Whitney (Sinko, 2011) yang secara matematik diungkapkan sebagai berikut :
dWdt
=−k ' S (Cs−C ) ..................................................................................... (4)
16
dW/dt merupakan kecepatan disolusi, k’ merupakan tetapan kecepatan disolusi, S
adalah luas permukaan total efektif partikel, Cs adalah konsentrasi obat pada
lapisan jenuh, dan C yaitu konsentrasi obat dalam pelarut. Pada kondisi sink jika
Cs jauh lebih besar dari C, maka kecepatan pelarutannya menjadi:
= - k’ S Cs ......................................................................................... (5)
Laju pelepasan obat dari matrik seketika (sesaat) pada waktu t adalah sebagai
berikut:
dQdt
=12⌈
D(2 A−Cs)t
⌉1/2
.....................................................................................
(6)
biasanya A>>Cs, maka persamaannya menjadi :
Q = (2ADCst)1/2 ...................................................................................... (7)
Persamaan di atas menunjukkan jumlah obat yang terlepas adalah sebanding
dengan akar kuadrat A (jumlah obat total dalam satuan volume matrik); D
merupakan koefisien difusi obat dalam matrik; Cs merupakan kelarutan obat
dalam matrik polimer; dan t adalah waktu (Sinko 2011).
Persamaan (11) dapat disederhanakan menjadi :
Q = k . t1/2 ................................................................................................... (8)
k adalah tetapan, jika pelepasan obat mengikuti orde nol maka jumlah obat yang
dilepaskan terhadap akar waktu memberikan hubungan yang linear.
Ritger dan Peppas memberikan suatu persamaan untuk menentukan mekanisme
yang dominan dalam proses pelepasan obat, persamaanya sebagai berikut :
17
M t
M ∞
=k . tn ..................................................................................................... (9)
k dan n adalah konstanta yang tergantung dari karakteristik sistem obat-polimer.
Eksponen disfusi, n, tergantung dari geometri bentuk sediaan yang menentukan
mekanisme fisis pelepasan obat. Berdasarkan penentuan eksponen difusi (n) dapat
memberikan informasi tentang mekanisme fisis kontrol pelepasan obat dari
bentuk sediaan (tabel 2). Penggambaran kurva pelepasan obat tersaji pada gambar
2. Anomalous transport terjadi akibat gabungan mekanisme difusi Fick dan
relaksasi polimer (Colombo et al. 2007).
Tabel 2. Mekanisme transport obat dalam hidrogel
Eksponen difusi (n)Tipe transportBentuk Plane
sheetBentuk silinder Bentuk bola
n < 0,5 n < 0,45 n < 0,43 Difusi Fick0,5 < n < 1 0,45 < n < 0,89 0,43 < n < 0,85 Anomalous transport
1 0,89 0,85 Case II transport
n > 1 n > 0,89 n > 0,85Super case II
transport (Colombo et al. 2007)
Gambar 2. Perbandingan sifat pelepasan obat secara difusi Fick (...),anamolous release ( ), dan pelepasan orde nol (zero order release) atau
case II transport () (Colombo et al. 2007)
G. Kinetika Pelepasan Obat
18
1. Orde nol
Persamaan orde nol diasumsikan pelepasan obat adalah konstan. Pelepasan
orde nol bila laju reaksi tidak tergantung pada konsentrasi zat bereaksi. Persamaan
orde nol merupakan persamaan garis lurus antara jumlah obat yang terlepas versus
waktu. Hubungan antara jumlah obat yang terlepas dan waktu adalah linear
apabila pelepasan obat dikontrol oleh erosi matrik, sedangkan hubungan antara
jumlah obat yang lepas dan akar waktu adalah linear apabila pelepasan obat
dikontrol oleh difusi obat melewati matrik. Persamaannya sebagai berikut :
Qt = Q0 + K0.t ............................................................................................. (10)
Qt merupakan jumlah obat yang terlarut dalam waktu tertentu, Q0 merupakan
jumlah awal obat dalam larutan, dan K0 merupakan konstanta pelepasan obat orde
nol (Costa & Lobo 2001).
2. Orde satu
Pelepasan obat berdasarkan kinetika orde satu menandakan bahwa
pelepasan obat dari dalam sediaan tergantung dari konsentrasi obat didalamnya
Model ini juga telah digunakan untuk menggambarkan penyerapan dan/ atau
eliminasi beberapa obat, meskipun secara teoritis mekanisme ini sulit untuk
dipahami. Persamaannya sebagai berikut :
ln Qt = ln Q0 – K1. t ................................................................................... (11)
Qt merupakan jumlah obat yang terlepas dalam waktu t, Q0 adalah jumlah awal
obat dalam larutan dan Kt adalah pelepasan awal obat secara konstan. Grafik
hubungan antara ln % komulatif obat yang tersisa dengan ln waktu pada kinetika
orde ini akan menunjukkan garis linear (Costa & Lobo 2001).
19
3. Model Hoguchi
Model Higuchi menyatakan mekanisme pelepasan obat ditentukan
berdasarkan koefisien korelasi dari persamaan Higuchi, yaitu persamaan garis
lurus antara jumlah obat yang terlepas versus akar waktu. Model Higuchi adalah
% kumulatif pelepasan obat dibandingkan akar pangkat dua dari waktu. Kinetika
Higuchi menjelaskan profil pelepasan obat secara difusi yang tergantung oleh akar
waktu berdasarkan hukum Fick. Persamaannya sebagai berikut :
Qt = Kh. t1/2 .................................................................................................. (12)
di mana Kh adalah laju disolusi Higuchi secara konstan.
H. Factorial Design
Desain faktorial merupakan aplikasi persamaan regresi, yaitu teknik untuk
memberikan model hubungan antara variabel respon dengan satu atau lebih
variabel bebas. Desain faktorial digunakan dalam percobaan untuk menentukan
secara simulasi efek dari beberapa faktor dan interaksinya yang signifikan
(Bolton, 1997). Desain faktorial dua aras berarti ada dua faktor, misalnya A dan
B, yang masing-masing faktor diuji pada dua aras yang berbeda, yaitu aras rendah
dan aras tinggi. Tablet dapat mengandung lebih dari satu jenis bahan penyusun,
oleh karena itu memprediksi sifat-sifat campuran yang terdiri dari bahan dengan
sifat masing-masing dapat menjadi hal yang penting dan menarik. Suatu
percobaan dapat dirancang dengan desain faktorial untuk mengetahui faktor
dominan yang berpengaruh secara signifikan terhadap suatu respon (Voight,
1995).
20
Desain faktorial memiliki beberapa istilah khusus, yaitu faktor, aras, efek,
dan respon. Faktor merupakan setiap besaran yang mempengaruhi respon (Voight,
1995). Aras merupakan nilai atau tetapan untuk faktor. Pada percobaan dengan
desain faktorial perlu ditetapkan aras yang diteliti yang meliputi aras rendah dan
aras tinggi (Bolton, 1997). Efek adalah perubahan respon yang disebabkan variasi
tingkat dari faktor. Efek faktor atau interaksi merupakan rata-rata respon pada aras
tinggi dikurangi rata-rata respon pada aras rendah. Respon merupakan sifat atau
hasil percobaan yang diamati. Respon yang diukur harus dikuantitatifkan (Bolton,
1997).
Faktorial desain dengan 2 faktor dan 2 level dibutuhkan 4 percobaan.
Persamaan desain faktorial menggunakan 2 faktor dengan 2 level dapat diliihat
pada persamaan 1. B1, B2, dan B12 merupakan koefisien regresi hasil perhitungan,
sedangkan X1 dan X2 merupakan level faktor yang digunakan, sedangkan B0
merupakan intersep dari koefisien regresi hasil perhitungan.
Y= Bo + B1 X1 + B2 X2 + B12 X1 X2 …………………………………. (13)
Nilai level berada pada rentang baku -1 sampai +1, sehingga nilai dalam
desain dapat ditransformasikan ke dalam nilai sebenarnya dengan persamaan 2.
Nilai desain = nilai sebenarnya−purata2 level
12
x perbedaanlevel
…………………………………… (14)
Desain formula dengan 2 level dan 2 faktor dapat dilihat pada Tabel 1 dan Tabel
2.
Tabel 3. Simbol Formula desain faktorial dengan 2 faktor dan 2 level
Simbol Formula
21
1 Low level faktor A dan low level faktor Ba High level faktor A dan low level faktor Bb Low level faktor A dan high level faktor Bab High level faktor A dan high level faktor B
(Bolton & Bon 2004)
Tabel 4. Desain faktorial dengan 2 faktor dan 2 level
Formula Faktor A Faktor B Interaksi1 -1 -1 +1a +1 -1 -1b -1 +1 -1ab +1 +1 +1
(Bolton & Bon 2004)
I. Monografi Bahan
1. Propranolol HCl
Gambar 3. Struktur Molekul Propanolol HCl
Propranolol HCL berbentuk serbuk putih atau hampir putih, tidak berbau,
dan berasa pahit. Kelarutan larut dalam 20 bagian air dan 20 bagian etanol (95%),
sukar larut dalam kloroform (Anonim 1979). Propranolol HCL bekerja terhadap
reseptor β adrenergik non selektif dengan menghambat respon stimulans
adrenergik dan telah banyak digunakan dalam pengobatan hipertensi, angina
pektoris, dan gangguan kardiovaskuler yang lainnya. Propranolol HCL diabsorbsi
dengan baik (>90%) dari saluran cerna tetapi bioavailabilitasnya rendah (tidak
22
lebih dari 50%) serta mempunyai waktu paruh eliminasi yang pendek yakni 2-6
jam (Martindale 1996).
2. Hidroksipropil Metilselulosa K15M (HPMC K15M)
HPMC merupakan polimer hidrofilik dan kelarutannya tidak dipengaruhi
oleh pH, mengandung gugus metoksi 19,0-24,0% dan hidroksipropil 4,0-12,0%.
HPMC bersifat stabil meskipun higroskopis setelah pengeringan dan akan
mengalami penurunan viskositas pada kenaikan temperatur yang tinggi (Rowe et
al., 2003).
Gambar 4. Struktur Molekul HPMC (Rowe et al., 2003)
HPMC merupakan serat atau serbuk granul warna putih atau kekuningan,
tidak bebau, dan tidak berasa. HPMC sering dikenal dengan nama hypromellosa,
metochel, metolose, tylopur atau metilselulosa propilen glikoli. HPMC
merupakan polimer hidrofilik. Selain berfungsi untuk mengontrol kecepatan
pelepasan pada sediaan sustainded release, HPMC juga berfungsi sebagai bahan
penyalut tablet atau granul, pembentuk lapisan film, stabilizing agent, suspending
agent, pengikat tablet, dan peningkat viskositas pada sediaan cair. HPMC dengan
23
tingkat viskositas tinggi digunakan dalam sediaan lepas lambat dengan
konsentrasi 10-80% b/b dalam tablet. Spesifikasi HPMC adalah: pH 5,5-8,0 (1%
dalam air), berat jenis ruah 0,341 g/mL; berat jenis mampat 0,557 g/mL, titik leleh
190-200oC, suhu transisi gelas 170-180oC. HPMC larut dalam air dingin
membentuk larutan koloidal kental, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol
95%, eter; larut dalam campuran etanol dan diklorometana, campuran metanol
dan diklorometana, serta campuran alkohol dengan air (Rowe et al., 2009).
3. Etil Selulosa
Gambar 5. Struktur Molekul Etil Selulosa (Rowe et al., 2003)
Etil selulosa merupakan serbuk putih kekuningan tidak berasa dan bersifat
free-flowing, tidak larut air, larut dalam kloroform, etanol 95%, etil asetat,
metanol dan toluen. Etil selulosa dapat memberikan hasil tablet yang keras dan
kerapuhan yang rendah. Konsentrasi 10,0-20,0% etil selulosa dapat digunakan
sebagai mikroenkapsulasi, 3,0-20,0% dapat dugunakan sebagai sustain release
tablet coating, 1,0-3,0% sebagai tablet coating, dan 1,0-3,0% digunakan sebagai
granulasi tablet (Rowe et al 2009).
24
4. Natrim Bikarbonat (NaHCO3)
Natrium bikarbonat digunakan sebagai bahan penghancur dan sumber
timbulnya gas yang berupa karbondioksida pada sistem effervescent. Natrium
bikarbonat lebih banyak digunakan pada sistem effervenscent karena kelarutanya
sangat baik dalam air, non higroskopis serta tersedia secara komersil mulai bentuk
bubuk sampai bentuk granuler (Ansel et al., 1999).
Natrium bikarbonat mempunyai bobot molekul 84,01, mengandung tidak
kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 100,5% NaHCO3, dihitung terhadap zat
yang telah dikeringkan. Natrium bikarbonat berbentuk serbuk hablur, putih, stabil
dalam udara kering tetapi dalam udara lembab perlahan-lahan akan terurai.
Larutan segar dalam air dingin tanpa dikocok, bersifat basa terhadap lakmus.
Kebasaan bertambah bila larutan dibiarkan, digoyangkan kuat atau dipanaskan.
Natrium bikarbonat larut dalam air dan tidak larut dalam etanol (Anonim, 1995).
5. Asam Sitrat (C6H8O7)
Asam sitrat benbentuk anhidrat atau mengandung satu molekul air hidrat.
Mengandung tidak kurang dari 99,5% dan tidak lebih dari 100,5% C6H8O7
dihitung terhadap zat anhidrat. Asam sitrat berbentuk hablur bening, tidak
berwarna atau serbuk hablur granul sampai halus, putih; tidak berbau atau praktis
tidak berbau; rasa sangat asam. Bentuk hidrat mekar dalam udara kering. Asam
sitrat sangat mudah larut dalam air; mudah larut dalam etanol; agak sukar larut
dalam eter (Anonim, 1995).
Asam sitrat digunakan sebagai sumber asam dalam pembuatan sistem
effervescent. Sumber asam meliputi food acid yaitu bahan yang mengandung
25
asam atau yang dapat membuat suasana asam pada campuran effervenscent.
Sumber asam jika direaksikan dengan air akan terhidrolisa kemudian melepaskan
asam yang dalam proses selanjutnya akan bereaksi dengan sumber karbonat
menghasilkan karbondioksida (Mohrle, 1980).
Sumber asam yang umum digunakan dalam pembuatan sistem effervescent
adalah asam sitrat dan asam tartrat. Asam sitrat memiliki kelarutan yang tinggi
dalam air dan mudah diperoleh dalam bentuk granuler. Alasan inilah yang
menyebabkan asam sitrat lebih sering digunakan sebagai sumber asam dalam
pembuatan tablet effervescent (Ansel et al., 1999).
6. Avicel PH 101
Avicel merupakan partikel yang terdepolimerisasi, berbentuk serbuk,
putih, tidak berasa, tidak berbau, dan kristal tersusun atas partikel berpori. Dalam
perdagangan tersedia dalam berbagai ukuran partikel dan mempunyai tingkat
kelembaban yang berbeda, sehingga berbeda dalam penggunaannya tergantung
tingkat kelembabannya.
Gambar 6. Rumus bangun Avicel pH 101
Avicel pH 101 merupakan nama dagang dari selulosa mikrokristal. Avicel
dibuat dari hidrolisis terkontrol α-selulosa dengan larutan asam mineral encer.
Pada dunia kefarmasiaan avicel pH 101 digunakan sebagai bahan pengisi tablet
26
yang dibuat secara granulasi maupun cetak langsung, bahan penghancur tablet,
adsorben dan bahan anti lekat. Avicel pH 101 mempunyai sifat alir dan
kompresibilitas yang sangat baik (Rowe et al. 2009).
7. Magnesium Stearat
Magnesium stearat berfungsi sebagai bahan pelicin tablet yang merupakan
senyawa magnesium dengan campuran asam-asam organik padat yang diperoleh
dari lemak. Magnesium stearat mengandung atau setara dengan tidak kurang dari
6,8% dan tidak lebih dari 8,3% MgO. Pemerian dari magnesium stearat yaitu
berupa serbuk putih, halus, voluminus, bau khas lemah, mudah melekat di kulit,
bebas dari butiran, tidak larut dalam air, etanol, dan eter (Anonim 1995).
I. Landasan Teoari
Gastroretentive drug delivery system (GRDDS) adalah salah satu bentuk
sediaan yang dapat dipertahankan di dalam lambung. GRDDS dapat dilakukan
menggunakan sistem floating yaitu sediaan tetap terapungkan dalam cairan
lambung untuk menghindari waktu pengosongan lambung. Sistem floating dengan
effervescent menggunakan matrik sebagai pengontrol pelepasan obat dan floating
agent untuk menghasilkan gas yang terperangkap dalam matrik sehingga
menyebabkan sediaan menjadi mengapung. Natrium bikarbonat pada umumnya
digunakan sebagai sumber gas dan kombinasi dengan asam sitrat. Penurunan
konsentrasi asam sitrat yang digunakan dapat meningkatkan waktu tunggu
mengapung, menurunkan waktu mengapung sediaan,dan menyebabkan sistem
pengontrol pelepasan rusak karena gas yang terbentuk dapat merusak sistem
matrik dan menyebabkan tablet hancur.
27
Sistem floating merupakan salah satu sediaan gastroretentive yang
menggunakan sistem dengan densitas kecil, memiliki kemampuan mengambang,
mengapung, dan tetap berada di lambung dalam beberapa waktu. Obat dilepaskan
secara perlahan – lahan dengan kecepatan yang dapat dikendalikan ketika berada
di lambung sehingga gastric residence time (GTR) suatu obat dapat ditingkatkan
dan fluktuasi kadarnya dalam plasma dapat diturunkan.
Propanolol HCl merupakan suatu obat yang digunakan sebagai
antihipertensi, untuk mengobati angina pektoris, dan gangguan kardiovaskuler.
Propranolol HCL diabsorbsi dengan baik yaitu >90% dari saluran cerna tetapi
bioavailabilitasnya rendah yaitu tidak lebih dari 50% serta mempunyai waktu
paruh eliminasi yang pendek yakni 2-6 jam. Hal itu mengakibatkan pemberian
dosis propanolol HCl menjadi besar dan juga pemberiaannya menjadi berkali-kali
dalam sehari sehingga cocok digunakan untuk pembuatan sediaan tablet floating.
Etil selulosa didalam formulasi digunakan sebagai agen pelapis (coating)
pada tablet dan granul karena sifatnya yang hidrofob. Etil selulosa memiliki berat
jenis yang rendah, sehingga dapat digunakan sebagai peningkat daya mengapung
pada sediaan tablet floating. Karena sifatnya yang hidrofob, etil selulosa dapat
digunakan sebagai anti initial burst sehingga dapat menahan gas yang terbentuk
didalam tablet.
Hasil penelitian sebelumnya tentang penggunaan natrium bikarbonat-asam
sitrat sebagai floating agent dan xanthan gum sebagai matriks menunjukkan
bahwa penggunaan matrik HPMC K15M 100-145 mg, natrium bikarbonat 20-80
mg, dan asam sitrat 25-80 mg merupakan daerah formula optimum secara simplex
28
lattice design pada tablet ranitidin gastroretentive dengan sistem floating
(Sulaiman et al. 2011). HPMC K15M 25-40%, asam sitrat 14%, dan natirum
bikarbonat 10% menunjukkan pelepasan tablet propanolol gastroretentive dengan
sistem floating mengikuti kinetika orde nol (Sulaiman et al. 2007). HPMC
K100M : Etil Selulosa (0,3:4) memberikan kemampuan mengapung antara
81.12% to 96.29% (12 jam) (Amol et al 2010). HPMC K15M 150 mg, etil
selulosa (5%, 7.5% and 10%) menunjukkan efek yang sinergis terhadap HPMC
yaitu meningkatkan daya hambat pelepasan dari HPMC (Sakarkar et al 2010).
J. Hipotesis
Pertama, peningkatan etil selulosa dan natrium bikarbonat dapat
menurunkan floating lag time, meningkatkan floating time, meningkatkan
kemampuan swelling, dan meningkatkan jumlah pelepasan obat.
Kedua, kombinasi etil selulosa pada aras atas (80 mg) dan natrium
bikarbonat pada aras bawah (20 mg) dapat membentuk sediaan lepas lambat
propranolol hcl dengan sifat fisik tablet yang optimum dan pola pelepasan obat
yang mendekati orde nol.
BAB III
METODE PENELITIAN
A. Populasi dan Sampel
Populasi yang digunakan dalam penelitian ini adalah tablet propranolol
HCl dengan etil selulosa dan natrium bikarbonat. Sampel yang digunakan dalam
penelitian ini adalah formula tablet floating propranolol HCl dengan etil selulosa
dan natrium bikarbonat model factorial design.
B. Variabel Penelitian
1. Identifikasi variabel utama
Variabel utama yang pertama dalam penelitian ini adalah etil selulosa dan
natrium bikarbonat sesuai dengan model factorial design.
Variabel utama yang kedua dalam penelitian ini adalah waktu tunggu
mengapung (floating lag time), waktu mengapung (floating time) indeks swelling
dan pelepasan obat (Q60) propranolol HCl.
Variabel utama ketiga dalam penelitian ini adalah metode pembuatan
tablet (alat, jumlah bahan pengikat, suhu dan lama pengeringan granul, lama
pencampuran, kecepatan putaran mixer, ukuran ayakan, kelembaban), tekanan
kompresi, bobot tablet dan metode uji disolusi (suhu, intensitas pengadukan,
volume medium, dan jenis medium).
2. Klasifikasi variabel utama
Variabel utama dalam penelitian ini diklasifikasikan menjadi beberapa
variabel, antara lain: variabel bebas, variabel tergantung, dan variabel kendali.
30
30
Variabel bebas yang dimaksudkan adalah variabel yang dirancang
sedemikian rupa untuk dipelajari pengaruhnya terhadap variabel tergantung.
Variabel bebas dalam penelitian ini adalah etil selulosa dan natrium bikarbonat
menggunakan metode factorial design
Variabel tergantung yang dimaksudkan adalah variabel yang dipengaruhi
oleh variabel bebas. Variabel tergantung dalam penelitian ini adalah waktu tunggu
mengapung, waktu mengapung tablet, indeks swelling, dan pelepasan obat
propranolol HCl.
Variabel kendali yang dimaksudkan adalah variabel yang dapat
dikendalikan yang mempengaruhi variabel tergantung selain variabel bebas.
Variabel kendali dari penelitian ini adalah metode pembuatan tablet (alat, jumlah
bahan pengikat, suhu dan lama pengeringan granul, lama pencampuran, kecepatan
putaran mixer, ukuran ayakan, kelembaban, bobot tablet) dan metode uji disolusi
(suhu, intensitas pengadukan, volume medium, pH medium dan jenis medium)
3. Definisi operasional variabel utama
Tablet floating propranolol HCl merupakan tablet propranolol HCl dengan
pelepasan yang tertahan di lambung (gastroretentive) menggunakan sistem
floating dengan sistem effervescent etil selulosa sebagai anti initialburst dan
natrium bikarbonat dengan model factorial design.
Metode factorial design merupakan metode yang dapat digunakan untuk
menentukan formula optimum dengan 2 faktor (etil selulosa dan natium
bikarbonat) dengan 2 level.
31
Floating lag time merupakan waktu tunggu mengapung tablet floating
propranolol HCl dalam medium sebanyak 100 ml pada 3 kondisi pH (1,2; 3,0 dan
4,5).
Floating time adalah waktu mengapung tablet yang dihitung setelah tablet
mengapung menggunakan medium sebanyak 100 ml pada 3 kondisi pH (1,2; 3,0
dan 4,5).
Indeks swelling merupakan prosentase perubahan bobot tablet floating
propranolol HCl sebelum dan setelah mengembang dalam medium sebanyak 200
ml pada 3 kondisi pH (1,2; 3,0 dan 4,5).
C. Bahan dan Alat
1. Bahan
Bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah propranolol HCl (Dexa
Medica, Indonesia),etil selulosa N-7, Methocel® K15M (Colorcon, USA), Avicel®
PH 101 (Shin-Etsu, Japan), asam sitrat (Weifang Ensign, China), natrium
bikarbonat (Honghe Chemicals, China), magnesium stearat (Peter Greven,
Germany) semua bahan dalam derajat farmasi (pharmaceutical grade), HCl
(Mallinckrodt, Ireland), etanol 96% (Merck, Germany), metanol (Merck,
Germany) semua bahan dengan derajat analisis (pro analysis) dan air bebas
mineral.
2. Alat
Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah timbangan analitik
(Ohaus PA213 ketelitian 1 mg dan Ohaus AV264 ketelitian 0,1 mg), cubemixer
(STC iG5A), ayakan 16 dan 18 mesh, stopwatch, mesin tablet single punch (TDP-
32
01 Shanghai), dissolution tester (Electrolab TDT-08L), hardness-tester (Stokes
Mosanto dan Gouming YD-01), friabilitytester (Erweka GMB-H), moisture
balance (Shimadzu EB-340), spektrofotometer UV-VIS (Hitachi U-2900), alat-
alat gelas serta alat-alat pendukung lainnya.
D. Jalannya Penelitian
1. Formula tablet
Penentuan formula dengan metode optimasi factorial design menggunakan
2 faktor yaitu etil selulosa (X1) dan natrium bikarbonat (X2) menggunakan 2 aras
(aras atas : +1 dan aras bawah: -1). Etil selulosa menggunakan aras bawah 20 mg
dan aras atas 80 mg, sedangkan natrium bikarbonat menggunakan aras bawah 20
mg dan aras atas 60 mg.
Tabel 5. Rancangan formula desain factorial
FormulaDesain/Kode AktualX1 X2 X1 (mg) X2
1 +1 -1 80 20A -1 +1 20 60B -1 -1 20 20
Ab +1 +1 80 60
Keterangan :+1 = aras atas, -1 = aras bawahX1 = etil selulosaX2 = natrium bikarbonat
Tabel 6. Formula tablet floating propranolol HCl
BahanFormula (mg)
1 A B AbPropranolol HCl 120 120 120 120Methocel® K15M 100 100 100 100Etil selulosa 80 20 20 80Asam sitrat 24 24 24 24Avicel®PH 101 52 72 112 12Na bikarbonat 20 60 20 60Mg stearat 4 4 4 4Bobot tablet 400 400 400 400
33
2. Pembuatan tablet dengan metode granulasi basah
Propranolol HCl, Methocel® K15M, etil selulosa diayak dengan ayakan 30
mesh secara terpisah dan dicampur dalam cubemixer selama 15 menit dengan
kecepatan 30 rpm. Massa yang telah tercampur homogen ditambahkan dengan
etanol absolut (etanol 96%) sampai terbentuk massa elastis. Massa elastis
kemudian digranul dengan ayakan 16 mesh, kemudian dikeringkan menggunakan
oven selama 3 jam pada suhu 40oC. Granul yang telah kering diseragamkan
ukurannya dengan ayakan 18 mesh, kemudian ditambahkan asam sitrat, natrium
bikarbonat dan magnesium stearat dicampur dalam cubemixer selama 5 menit
dengan kecepatan 30 rpm.
3. Karakterisasi sifat fisik granul dan massa tablet
3.1. Kandungan lembab. Sebanyak 2 gram granul dimasukkan ke dalam
alat moisture balance sampai alat selesai beroperasi dan menunjukkan % angka
yang konstan. Persentase angka yang ditunjukkan merupakan nilai kandungan
lembab granul. Pengujian dilakukan sebanyak 3 kali dan dihitung puratanya.
3.2. Waktu alir. Granul sebanyak 100 gram, dituangkan ke dalam corong
yang tertutup bagian bawahnya. Penutup corong dibuka waktu yang dibutuhkan
granul untuk melewati corong dicatat sebagai waktu alir. Pengujian dilakukan 6
kali dan dihitung puratanya.
4. Pembuatan kurva kalibrasi dan validasi metode analisis
4.1. Pembuatan larutan induk. Pembuatan larutan induk propranolol
HCl dengan cara menimbang propranolol HCl sebanyak 100 mg, kemudian
dilarutkan dengan HCl 0,1N sampai 100 ml. Sebanyak 5 ml larutan induk
34
diambil dan diencerkan sampai 50 ml dengan larutan HCl 0,1N sehingga
diperoleh larutan induk dengan kadar 100 µg/ml.
4.2. Penetapan panjang gelombang maksimum. Larutan induk
propranolol HCl dibaca dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang
gelombang 400-200 nm. Panjang gelombang maksimum ditunjukkan dengan
nilai serapan yang paling tinggi.
4.3. Penetapan operating time. Larutan induk dibaca pada panjang
gelombang maksimum propranolol dari menit awal sampai menit tertentu hingga
diperoleh serapan yang stabil.
4.4. Pembuatan seri larutan kurva kalibrasi. Larutan induk
propranolol HCl diambil 3,0; 4,0; 5,0; 6,0; 7,0; dan 8,0 ml, kemudian masing-
masing diencerkan sampai 25 ml dengan larutan HCl 0,1N. Seri larutan tersebut
diukur serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum
propranolol HCl. Serapan yang diperoleh dibuat persamaan regresi linear antara
kadar propranolol HCl dan serapannya.
5. Pemeriksaan sifat fisik tablet
5.1. Penetapan kadar. Sebanyak 20 tablet ditimbang satu persatu dan
dihitung bobot rata-ratanya, kemudian digerus dan ditimbang setara dengan 120
mg propranolol HCl dilarutkan dalam 100 ml metanol dan disaring kemudian
diambil 1 ml diencerkan dalam 50 ml HCl 0,1N. Larutan dibaca pada panjang
gelombang maksimum dan operating time propranolol HCl. Kadar propranolol
HCl dihitung dari hasil serapan menggunakan persamaan kurva kalibrasi.
35
5.2. Kekerasan tablet. Tablet diletakkan dengan posisi tegak lurus pada
hardness tester. Skala kekerasannya diatur pada posisi nol, kemudian pengungkit
ditekan hingga tablet pecah atau hancur. Kekerasan tablet (kg) ditunjukkan pada
skala yang sampai tablet hancur atau pecah. Pengujian dilakukan 6 kali dan
dihitung puratanya.
5.3. Kerapuhan tablet. Sebanyak 20 tablet dibebas debukan dan
ditimbang kemudian dimasukkan dalam alat friability tester diputar dengan
kecepatan 25 putaran per menit selama 4 menit. Tablet dibebas debukan dan
ditimbang kembali. Kerapuhan dihitung dengan persentase perbandingan antara
selisih bobot sebelum dan sesudah pengujian dengan bobot awal. Pengujian
dilakukan 3 kali dan dihitung puratanya.
5.4. Uji floating lag time dan floating time. Tablet dimasukkan pada 100
ml HCl 0,1N (pH 1,2; 3,0 dan 4,5) di dalam gelas beker. Waktu yang dibutuhkan
tablet untuk mengapung dan konstan dipermukaan dicatat sebagai floating lag
time, sedangkan lama tablet mengapung disebut dengan floating time. Pengujian
dilakukan 6 kali dan dihitung puratanya.
5.5. Uji swelling floating tablet. Tablet ditimbang kemudian dimasukkan
pada 200 mL HCl 0,1N (pH 1,2; 3,0 dan 4,5) di dalam gelas beker dan diinkubasi
pada suhu 37°C±1°C selama 24 jam. Tiap 1 jam pada rentang waktu 24 jam,
tablet diambil dari beker dan dihilangkan air dipermukaan tablet menggunakan
kertas saring. Tablet kemudian ditimbang kembali dan dihitung indeks swelling
menggunakan persamaan sebagai berikut:
36
S1 = (W 2−W 1)
W 1x 100…………………………………………………..
(19)
Keterangan :S1 = indeks swellingW1 = bobot tablet awal W2 = bobot tablet mengembang
6. Pengujian disolusi tablet
6.1. Pembuatan medium disolusi. Asam klorida pekat (p.a 37,8%, BJ
1,18 gram/ml) sebanyak 8,18 ml diencerkan dalam labu ukur 1000 ml
ditambahkan dengan air bebas mineral dan diperoleh HCl 0,1N (pH 1,2).
6.2. Uji disolusi. Uji disolusi menggunakan apparatus II USP model
paddle dengan menggunakan medium larutan HCl 0,1N sebanyak 900 ml,
kecepatan pengadukan 50 rpm pada suhu 37 ± 0,5oC. Tablet dimasukkan dalam
sinker dan pengujian ini dilakukan selama 6 jam, dengan mengambil sampel
sebanyak 10 ml pada menit ke-5, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, dan 360.
Sampel diganti dengan medium yang baru agar volume media tetap. Sampel
dibaca serapannya pada spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang
maksimum propranolol HCl.
E. Analisa Hasil
1. Optimasi berdasarkan metode desain faktorial
Data hasil percobaan yang meliputi: floating lag time (detik) pada 3 yaitu
pH 1,2; 3,0 dan 4,5, floating time (jam) pada 3 yaitu pH 1,2; 3,0 dan 4,5;
presentase kumulatif obat terlarut selama 60 menit (Q60) (%), dan indeks swelling
dimasukkan ke dalam persamaan matematis untuk model factorial design.
Berdasarkan persamaan masing-masing parameter yang diperoleh dibuat contour
37
plotnya. Contour plot parameter floating lag time, floating time, indeks swelling
dan Q60 dijadikan satu (superimposed contour plot) sehingga dapat ditentukan
daerah optimum dengan sifat tablet yang dikehendaki (Bolton & Bon 2004).
Pengolahan data optimasi menggunakan software Design Expert® (Stat-Ease Inc,
Minneapolis, MN, USA) versi 7.1.5” .
Verifikasi persamaan yang diperoleh dengan metode desain faktorial
dilakukan dengan uji t-test satu sampel (one sample t-test) (confidence interval
99%, uji 2 sisi nilai p = 0,005) terhadap parameter yang diuji floating lag time,
floating time, indeks swelling dan Q60 ) antara nilai teoritik dengan hasil
percobaan, persamaan terverifikasi jika tidak terdapat perbedaan yang bermakna
antara nilai hasil teoritik (dari persamaan) dan hasil percobaan formula optimum.
F. Skema Penelitian
Formula optimum
Uji sifat fisik tablet:1. Uji daya mengapung
2. Uji swelling
Analisa data
Kesimpulan
Massa campuran granul
Pengempaan
Tablet
Uji sifat fisik granul:
1. Waktu alir2. Sudut diam3. Daya serap4. Kandungan
lembab
38
Gambar 7 . Skema Pembuatan Formula Optimum Tablet Lepas Lambat Propranolol hydrochloride
G. Jadwal Penelitian
No ParameterTahun 2015
Sept Okt Nov Desember Januari Februari
1 Studi Pustaka
2
Preformulasi,
Pengumpulan Bahan
dan Orientasi
Formula
3Granulasi dan
Karakterisasi
4Penabletan dan
Karakterisasi
5 Uji disolusi
6Penentuan Formula
Optimum
39
7Validasi Formula
Optimum
8 Penyusunan Laporan
DAFTAR PUSTAKA
Amidon GE, Secreast PJ, Mudie D. 2009. Particle, Powder, and Compact Characterization. Di dalam : Zhang GGZ, Chen Y, Qiu Y, editor. Developing Solid Oral Dosage Form ; Pharmaceutical Theory and Practice. Burlington-London-San Diego-New York : Elsevier Inc.
Amol V. Pande, Pravin D. Vaidya, Aseem Arora, Madhura V. Dhoka
40
Anonim. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Ansel HC, Allen LVJr, Popovich NG. 2011. Ansel’s Pharmaceutical Dosage Form adan Drug Delivery 9th Ed. Baltimore-Philadelphia : Lippincot Williams and Wilkins.
Ansel, H,C. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmas edisi IV. Jakarta: Universitas Indonesia Press.
Armstrong NA. 2006. Pharmaceutical Experimental Design and Interpretation 2nd Ed. Boca Raton-London-New York : Taylor & Francis Group, LLC.
Arora S, Ali J, Ahuja A, Khar RK, Baboota S. 2005. Floating drug delivery system : a review. AAPS Pharm. Sci. Tech.
Banker, G.S. and Rhodes, C.T. 1990. Modern Pharmaceutics. Second Edition. Revised and Expanded. Marcel Dekker, Inc.
Baumgartner, S., Kristel. J., Vreer, F., Vodopivec, P. and Zorko, B. 2000. Optimization of Floating Matrix Tablets and Evaluation of Their Gastric Residence Time. Int. J. Pharm.
Bolton, S. 1997. Pharmaceutical Statistics: Practical and Clinical Applications 3th
Ed. New York: Marcel Dekker Inc.
Bolton S, Bon C. 2004. Pharmaceutical Statistics : Practical and Clinical Applications 4th Ed. New York : Marcel Dekker Inc.
Chawla, Gupta, Koradadia, and Bansal. 2003. Gastroretention : A Means to Adress Regional Variability in Intestinal Drug Absorption. Pharmaceutical Technology.
Colombo I, Lapasin R, Grassi G, Grassi M. 2007. Understanding Drug Release and Absorbtion Mecanisms : A Physical and Mathematical Approach. Boca Raton-London-New York : Taylor & Francis Group LLC.
Costa P, Lobo JMS. 2001. Modeling and comparasion of dissolution profiles : review. Eur. J.Pharm. Sci
Davies P. 2009. Oral Solid Dosage Form. Di dalam Gibson M, Editor. Pharmaceutical Preformulation and Formulation 2nd Ed. New York. Informa Healthcare USA Inc.
Dhiman S, Singh TG. 2012. Design And Optimization Of Floating Matrix Tablets Of Famotidine By Central Composite Design. Asian J of Pharm and Clinical Research.
41
Garg S, Sharma S. 2003. Gastroretentive drug delivery systems. Buss. Brief. Pharm. Tech.
Garg, R. dan Gupta, G.D. (2008). Progress in Controlled Gastroretentive Delivery Systems. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, pp.
Gennaro, A. 2000. Remington’s Pharmaceutical Sciences. 20th Edition. Lippincot Williams and Wilkins.
Hoffman A, Qadri BA. 2007. Gastro-Retentive System. Di dalam Swarbrick J, Editor. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 3rd Ed. New York-London : Informa Healthcare USA Inc.
Jaimini M, Rana AC, Tanwar YS. 2007. Formulation and evaluation of famotidine floating tablets. Cur. Drug. Del.
Jamaluddin AW. 2013. Profil Disolusi Granul Lepas Lambat Propranolol Hcl Menggunakan Matriks Selulosa Nata Kelapa. Stikes Nani Hasanudin Makassar.
Jantzen, G.M.dan Robinson, J.R.1996. Sustained dan Controlled-Release Drug Delivery Systems, in: Banker, G.S., dan Rhosed, C.T.: Modern Pharmaceutics, 2nd ed. Marcel Dekker Inc, New York.
John WI, Ramasamy C, Anisree GS. 2014. Formulation Of Controlled Release Effervescent Floating Tablets Of Ciprofloxacin Hydrochloride: Optimization And In-Vitro In-Vivo Evaluation. Int J Biopharmaceutics
Lachman L, Lieberman, HA, Kanig JL. 1986. Teori dan Praktek Farmasi Industri. Volume ke-1. Jakarta: Universitas Indonesia Press.
Mohrle, R., 1980, Effervescent Tablets in Lieberman, H.A., Lachman, L., (Eds), Pharmaceutical Dosage Form: Tablet, Vol. 1, Marcel Dekker Inc., New York.
Nur, A.O., and Zhang, J.S. 2000. Captopril Floating and/or Bioadhesive Tablets: Design and Release Kinetics. Drug. Dev. Ind. Pharm.
Parrot EL. 1971. Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics. Ed ke-3. Minneapolis: Burgess Publishing Company.
Rocca JG, Omodian H, Shah K. 2003. Progresses in gastroretentive drug delivery systems. Buss. Brief. Pharm. Tech.
42
Sakarkar DM, Kshirsagar RV, Deshbhratar RM. 2010. Studies On Formulation And Invitro Evaluation Of Gastroretentive Drug Delivery System Of Carbamazepine. Int J ChemTech Research.
Shargel L, Yu ABC, Wu-Pong S. 2007. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 5th Ed. New York : The McGraw-Hill Companies Inc.
Shojaei AH, Berner B. 2006. Gastric Retentive Dosage Form. Di dalam Jasti BR, Xiaoling Li, editor. Design of Controlled Release Drug Delivery System. New York : The McGraw-Hill Companies Inc.
Singh, B.N. and Kim K.H., 2000, Floating Drug Delivery Systems: An Approach to Oral Controlled Drug Delivery Via Gastric Retention, J. Control Release.
Sinko JP. 2011. Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Science. Philadelphia-Baltimore-New York-London-Buesnos Aires-Hongkong-Sydney-Tokyo : Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business.
Siregar CJP, Wikarsa S. 2010. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet Dasar-Dasar Praktis, Cetakan 2. Jakarta : EGC.
Sulaiman TNS, Fudholi A, Nugroho AK. 2011. Optimasi formula tablet gastroretentive ranitidine HCl dengan sistem floating. Maj. Farm. Indonesia.
Sweetman SC. 2009. Martindale : The Complete Drug Reference 36th Ed. London-Chicago : Pharmaceutical Press.
Voight, R. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Yogyakarta: Gajah Mada University Press