Zbornik apstrakata

Karcinom dojke kao “pokretna meta”: koje su najvažnije dijagnostičke i terapijske

novine u poslednje dve godine?

10. KONFERENCIJA UDRUŽENJA MEDIKALNIH ONKOLOGA SRBIJE

Beograd, 16. i 17. maj 2015. godine Hotel „M“, Beograd, Srbija

10. KONFERENCIJA UDRUŽENJA MEDIKALNIH ONKOLOGA SRBIJE (PODRŽANA OD STRANE EVROPSKOG UDRUŽENJA MEDIKALNIH ONKOLOGA)

Karcinom dojke kao “pokretna meta”: koje

su najvažnije dijagnostičke i terapijske novine u poslednje dve godine?

Beograd, 16. i 17. maj 2015. godine

UDRUŽENJE MEDIKALNIH ONKOLOGA SRBIJE

Predsednik: Siniša Radulović

Počasni predsednik:

Svetislav Jelić

Sekretar: Marijana Milović – Kovačević

Blagajnik:

Marija Ristić

Kontakt: Udruženje medikalnih onkologa Srbije

Institut za onkologiju i radiologiju Srbije Pasterova 14, 11000 Beograd

e-mail: umos.office@yahoo.com http://www.umos.org.rs

Tehnički urednik: Duško Stojanovski

Štampa: SPRINT, Beograd

Tiraž:

200 komada

mailto:umos.office@yahoo.comhttp://www.umos.org.rs/

Scientific committee:

Zorica Tomašević

Suzana Vasović

Ljiljana Stamatović

Snežana Šušnjar

Organizing committee:

Marijana Milović-Kovačević

Marija Ristić

Sadržaj Strana

Osnovi procesa metastaziranja

Tečna biopsija: dijagnoza tumora i praćenje uspešnosti tretmana u krvi ……………………………………………………………………………………………. 2

Posebna mesta šerenja raka dojke: koštane metastaze

Metastaze u kosnoj srži – uticaj na ishod bolesti …………………………. 10

Prevencija koštanih metastaza: uloga RANKL inhibitora denosumaba ……………………………………………………………………………….. 15

Zašto je metastatski karcinom dojke neizlečiva bolest – prvi deo

Rezistencija na hemioterapiju ……………………………………………………… 24

Mehanizmi hormonske rezistencije u karcinomu dojke …………….…. 28

Mehanizam rezistencije na antitela: fokus na trastuzumab …………. 38

Mehanizmi rezistencije na TKI: fokus na lapatinib ……………………….. 46

Specifični podtipovi raka dojke: trostruko negativni rak dojke

Hemioterapija trostruko negativnog karcinoma dojke: da li je bolje dodavanje platinskih derivata i zašto? ………………………………… 51

Biološka terapija kod trostruko negativnog karcinoma dojke: PARP inhibitori i antiangiogenezna terapija - napušteno ili ne?“ …………… 55

Specijalno predavanje

Prevencija i lečenje emeze uzrokovane hemioterapijom ……………… 64

Mladi onkolozi UMOS-a: prikaz posebnih problema

Veoma mlade žene sa dijagnozom raka dojke (mlađe od 30 godina): incidenca, karakteristike pacijentkinja i lečenje ……………… 70

Karcinom dojke kao hronična bolest: incidenca, karakteristike pacijenata i lečenje ……………………………………………………………………… 74

Algoritam o upravljanju dijareje tokom hemioterapije kancera …… 78

1

Osnovi procesa metastaziranja

2

Tečna biopsija: dijagnoza tumora i praćenje uspešnosti tretmana u krvi

Radmila Janković Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

Jedna od najsloženijih osobina kancera je njegova heterogenost.

Iako su se naše razumevanje biologije tumora, kao i raspoloživost

novih tehnologija za karakterizaciju istih, znatno povećali

poslednjih desetak godina, da li će i kada tumor da metastazira,

ostaje i dalje nepoznato. I ako dođe do pojave metastaza, njihove

molekularne osobine verovatno neće biti iste kao kod primarnog

tumora ili drugih metastaza. U idealnom slučaju, pre odluke o

načinu lečenja, trebalo bi identifikovati sve mikro i makro

metastaze i u biopsijama istih uraditi detaljnu molekularnu analizu.

S obzirom na invazivnost ovih procedura, najnovija istraživanja se

fokusiraju na testove iz krvi koji otkrivaju i karakterišu cirkulišuće

tumorske ćelije (Circulating Tumor Cells – CTC) ili cirkulišuću

slobodnu DNK (Circulating Free DNA – cfDNA)). Ove minimalno

invazivne, “tečne biopsije” se mogu ponavljati u više intervala u

cilju praćenja bolesti i prilagođavanja terapije.

3

Cirkulišuće tumorske ćelije (Circulating Tumor Cells – CTC)

Pre gotovo 150 godina, prvi put je opisano prisustvo epitelnih ćelija

u krvi pacijentkinje sa metastatskim kancerom dojke, sličnih

osobina ćelijama primarnog tumora. Mnogi pacijenti s različitim

vrstama solidnih tumora, uključujući kancer dojke, imaju merljive

cirkulišuće tumorske ćelije. CTC predstavljaju retku populaciju

ćelija u krvi, prosečno manje od 10 ćelija/ml, u poređenju s 1

milion WBC/ml. Kliničke studije temeljene na prvoj generaciji

tehnologije za izolaciju CTC, danas pružaju važan uvid u način kako

tečne biopsije mogu biti integrisane u kliničku praksu. Izuzetno je

značajno da se nove metode analiziranja CTC razvijaju pođednako

brzo kao novi terapijski režimi. Osetljivost CTC tehnologije, praćena

molekularnom karakterizacijom, omogućava merenje

karakteristika tumora koje je i precizno i dešava se u realnom

vremenu. Novije platforme za CTC izolaciju pokazale su veću

osetljivost od trenutno dostupnog CellSearch sistema. Realno je

očekivati da udeo bolesnika sa detektabilnim CTC, kao i dinamički

raspon merenja CTC tokom trajanja terapije, mogu biti znatno

poboljšani. Ono što je najvažnije, nove tehnike izolacije koje se ne

oslanjaju na antitiela naspram epitelnih markera za prepoznavanje

CTC su u mogućnosti da identifikuju ćelije kancera koje su prošle

epitelno-mezenhimalnu tranziciju i predstavljaju značajni udeo u

ukupnom broju CTC ćelija. Među ključnim CTC markerima, za koje

4

je verovatno da će uticati na odluke o lečenju, su konstitutivna

ekspresiju receptora za estrogen i nedavno otkrivena mutacija u

genu receptora za estrogen ESR1, promene u ekspresiji i broju

kopija HER2 gena, kao i mutacije u PIK3CA genu. Svaki od ovih

biomarkera implicira specifičnu ciljanu terapiju, i očekuje se da će

klinička ispitivanja za procenu uticaja ovih analiza u CTC na izbor

terapije, imati veliki uticaj na kliničku praksu. U eri ciljane terapije

kancera dojke, molekularne dijagnostičke studije CTC mogu

olakšati identifikaciju aktivirajućih mutacija, merenje

farmakodinamskog odgovora, kao i višestruko praćenje tumora u

cilju blagovremenog otkrivanja mutacija koje će usloviti

rezistentnost na određenu terapiju. Znatnoj grupi pacijentkinja sa

metastatskim kancerom dojke, ove CTC analize će omogućiti veći

izbor hormonskih i ciljanih terapija pre eventualne indikacije za

uvođenje citotoksične hemoterapije. Sigurno je da će informacije

dobijene iz CTC tečnih biosija imati ključnu ulogu kako u odabiru

terapije tako i u praćenju njene efikasnosti kod pacijentkinja sa

metastaskim kancerom dojke.

Cirkulišuća slobodna DNK (Circulating Free DNA – cfDNA)

Tokom razvoja tumora, tumorske ćelije oslobađaju svoje

nukleinske kiseline u krvotok. Ovaj proces nastaje usled

apoptotske i nekrotične ćelijske smrti, a udružen sa aktivnom

ćelijskom sekrecijom, rezultira visokim nivoima cirkulišuće DNK,

5

mRNK i microRNA u krvi pacijenata sa kancerom dojke. cfDNA

odslikavaju karakteristike kako primarnog tumora, tako i

mikrometastatskih ćelija i kao takve predstavljaju izvanredan

model za skrining kancera dojke. azvoj tumora je često praćen

povećanjem nivoa cfDN u perifernoj krvi. Kod pacijentkinja sa

kancerom dojke, detektovan je širok opseg cfDN (od 100 do 550

ng ) po ml krvi. Veličina cfDN varira između malih fragmenata od

70 do 200 baznih parova, do velikih fragmenata od 21 kb. Izolacija

cfDNA iz seruma ili plazme se sprovodi komercijalno dostupnim

kitovima i upravo ovaj korak predstavlja glavnu prednost u odnosu

na CTC jer ne zahteva skupe tehnologije kakva je na primer

CellSearch platforma. Kod pacijenata sa kancerom dojke

detektovan je veliki broj mutacija u cfDN . Na početku studija na

cfDNA, za analizu mutacija se koristio alel-specifični PC a danas se

uveliko koriste metode nove generacije sekvenciranja koje

omogućavaju sveobuhvatnu i osetljivu analizu. Neinavazivne

analize cfDN na nivou egzoma mogu dopuniti ili nekad čak i

zameniti invazivne biopsije u cilju identifikovanja mutacija koje

dovode do stečene rezistentnosti na terapiju tamoksifenom,

trastuzumabom ili lapatinibom, posebno kod pacijenata sa

odmaklom bolešću. DNK metilacija je rani događaj u karcinogenezi

i predstavlja potencijalni prediktor rizika za nastanak kancera.

Metilacioni profil cfDN takođe može biti korišćen za praćenje

6

uspešnosti terapije. Nakon operacije, terapije tamoksifenom ili

kombinovane terapije, metilacioni profil cfDNA pacijenta sa

kancerom dojke se može promeniti i postati sličan zdravoj kontroli.

Pokazano je da demetilacija RASSF1A u toku terapije

tamoksifenom ukazuje na terapijski odgovor ali da pojava novih

formi u serumu ukazuje na stečenu rezistentnost na adjuvantnu

terapiju tamoksifenom. Rano u toku neoadjuvantne terapije

metilovani RASSF1 postaje nedetektabilan u serumu pacijenata sa

kompletnim patološkim odgovorom, dok metilovani SSF1

opstaje duže kod pacijenata sa parcijalnim ili minimalnim

patološkim odgovorom. Pre uvođenja cfDN kao rutinskih

biomarkera u kanceru dojke, neophodno je standardizovati

različite metodološke pristupe. Ovo se pre svega odnosi na izbor

polaznog materijala (krv ili plazma), i vremena uzimanja tečne

biopsije (pre i posle hirurgije ili primene terapije).

Cirkulišuće tumorske ćelije vs. cirkulišuća slobodna DNK

Koja od ovih tehnologija će preovladati u savremenom lečenju

kancera dojke? Veruje se da će u momentu kada paneli target gena

(tzv. onko-paneli) budu uspešno razvijeni i validirani, klinička

upotrebljivost cfDN biti veća od CTC tehnologije koja u nekim

slučajevima detektuje CTC ćelije samo u 0- 0 pacijenata sa

metastatskim kancerom dojke. Klinički validirani onko-paneli

primenljivi na cfDN će se koristiti za praćenje pacijenata obolelih

7

od kancera dojke tokom lečenja ili dok su u remisiji. Međutim, u

slučaju neefikasnosti primenjene terapije ili ponovnog javljanja

bolesti, analiza CTC može dati precizniju informaciju koja će uticati

na izbor ciljane terapije. Pretpostavlja se da CTC koje duže ostaju u

krvi predstavljaju klonove rezistentne na datu terapiju.

Molekularne analize ovih dugo živećih CTC mogu pomoći u odabiru

novih vidova lečenja, aktivnih naspram ciljnih gena i celih signalnih

puteva, a što ne bi bilo očigledno analizom cfDN iz različitih

izvora.

Udružene molekularne analize na nivou CTC i cfDN , omogućiće

raniju dijagnozu kako primarne tako i metastaske bolesti,

neposredno praćenje uspešnosti terapije u realnom vremenu i

shodno tome primenu optimalnog terapijskog režima.

Literatura:

1. Bidard FC, Peeters DJ, Fehm T, et al. Clinical validity of circulating

tumour cells in patients with metastatic breast cancer: A pooled

analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2014;15:406–414.

2. Smerage JB, Barlow WE, Hortobagyi GN, et al. Circulating tumor cells

and response to chemotherapy in metastatic breast cancer: SWOG

S0500. J Clin Oncol 2014;32:3483–3489.

8

3. Alunni-Fabbroni M, Müller V, Fehm T, et al. Monitoring in metastatic

breast cancer: Is imaging outdated in the era of circulating tumor

cells? Breast Care (Basel) 2014;9:16–21.

4. Schwarzenbach H. Circulating nucleic acids as biomarkers in breast

cancer. Breast Cancer Res 2013;15(5):211-219.

5. Rothé F, Laes J.-F, Lambrechts D, et al. Plasma circulating tumor DNA

as an alternative to metastatic biopsies for mutational analysis in

breast cancer. Ann Oncol 2014;25:1959-1965.

9

Posebna mesta širenja raka dojke: koštane

metastaze

10

Metastaze u kosnoj srži – uticaj na ishod bolesti

Snežana Šušnjar Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

Metastaze karcinoma dojke u kostima predstavljaju jedno od

najčešćih lokalizacija metastaza i javljaju se u 70 - 75%

pacijenktinja sa metastatskim karcinomom dojke (1). Njihov značaj

je u tome što povećavaju rizik od nastanka koštanih događaja

(engl. skeletal-related events) kao što su jaki bolovi, frakture

kostiju, hiperkalcemija i kompresija kičmene moždine. Prosečno

preživljavanje bolesnica sa metastazama raka dojke u kostima je 4

godine (2).

Normalan metabolizam koštanog tkiva podrazumeva uravnoteženi

proces degradacije i formiranja kosti. Osteoklasti, ćelije koje

degradiraju kost, nastaju iz osteoklastnih progenitorskih ćelija koje

se aktiviraju delovanjem faktora stimulacije kolonija makrofaga i

vezivanjem liganda receptora aktiviranog kapa B nuklearnog

faktora ( eceptor ctivator of Nuclear factor ƙB ligand – RANKL).

Mnogi drugi citokini regulišu uravnoteženost procesa degradacije i

stvaranja kostiju, kao što su: prostaglandin-E2 (PGE2), protein

sličan parat hormonu (ParaT Hormon related Protein, PTHrP) i

interleukin 11 (IL-11).

11

Poznato je da je sklonost nastanka metastatskih depozita u

kostima različita kod različitih bioloških podtipova karcinoma

dojke. Hormon receptor (H ) pozitivni karicnomu dojke češće

metastaziraju u kosti (3). Sklonost razvoja sekundarnih depozita u

koštanom sistemu rezultat je složenog međusobnog uticaja između

metastatskih tumorskih ćelija, kostiju i intermedijerne lokalne

mikrosredine. Proces metastaziranja tumorskih ćelija raka dojke

narušava ravnotežu između stvaranja i razgradnje koštanog tkiva

tako što preovladava osteoklastna aktivnost koja uslovljava

resorpciju koštane mase i stvaranje osteoliza. Tumorske ćelije

oslobađaju PTHrP čime se aktiviraju osteoklasti (pojačana sekrecija

RANKL od strane osteoblasta i smanjena sekrecija RANKL decoy

receptora osteoprotogerin (OPG). Osteoblastne metastaze u

kostima nastaju preko brojnih signalnih molekula koji aktiviraju

osteoblaste, kao što su koštani morfogeni proteini (Bone

Morphogenic Proteins – BMP), transformišući faktor Beta (TGFβ),

fibroblastni faktor rasta (Fibroblast Growth Factor – FGF),

endotelin i drugi (4).

Ispitivanja su pokazala da postoje poremećaji na molekularnom

nivou koji mogu da uslove stvaranje tzv. premetastatske niše u

kosnoj srži, ali ovi mehanizmi nisu do kraja razjašnjeni. Od ranije je

prihvaćen koncept da je rak dojke sistemska bolest još u ranom

stadijumu, pre detekcije tumora. Poznato je da postoje

12

diseminovane tumorske ćelije (Disseminated Tumor Cells, DTC) u

kosnoj srži i u cirkulaciji (Circulating Tumor Cells – CTC) i da njihovo

prisustvo predstavlja nezavisni faktor loše prognoze (5). Ove ćelije

mogu se detektovati i godinama nakon operacije primarnog

tumora i većina od njih ostaje permanentno u tzv. dormantnom

stanju, stanju mirovanja. Međutim, oko 15% pacijenata sa

detektovanim DTC u kosnoj srži ipak razvije metastaze u kostima.

Mehanizam koji dovodi do aktivacije dormantnih DTC nije potpuno

razjašnjen. Zbog toga se danas ispituje odnos između DTC, CTC i

tumorskih stem ćelija, kao i uloga stromalnih faktora uključujući

fibroblaste i makrofage (6). Postoji nekoliko pretpostavki o

mehanizmima aktiviranja dormantnih DTC kada one napuštaju

stanje mirovanja i počinju procese koji rezultiraju stvaranje

metastaza u koštanom sistemu. Ovi mehanizmi uključuju

neoangiogenezu, odnosno naglo započinjanje procesa koji dovode

do patolške vaskularizacije, poremećaj nadzora imunskog sistema i

međusobne uticaje sa ekstracelularnim matriksom i stromalnim

ćelijama. Nedavno je publikovan rad gde je na životinjskom

modelu pokazano da prekid RANK- NKL interakcije može da

odloži pojavu metastaziranja u koštani sistem tako što sprećava

aktiviranje dormantnih tumorskih ćelija u kosnoj srži (7).

Identifikacija ovih procesa omogućila je razvoj targetne terapije

usmerene na kost čiji su predstavnici bisfosfonati koji značajno

13

smanjuju rizik od nastanka koštanih događaja kod bolesnica sa

koštanim metastazama raka dojke. Nakon pronalaska bisfosfonata

napravljeni su dalji koraci u targetovanju koštanih ciljeva

sintetisanjem RANKL-inhibitora (humano anti-RANKL antitelo –

denosumab) koji, kao i bisfosfonati, inhibiraju osteoklastnu

aktivnost. i njihova značajna korist dokazana je u lečenju žena sa

metastatskim rakom dojke i sekudnarnim depozitima u koštanom

sistemu. Danas se ovi lekovi ispituje u adjuvantnom pristupu

lečenja žena sa ranim rakom dojke sa ciljem da se potvrdi njihova

efikasnost u značajnom odlaganju razvoja sekundarnih depozita u

kostima u ovih žena ( ).

Literatura:

1. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features,

pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev

2001;27:165–76.

2. Giordano SH, Buzdar AU, Smith TL, et al. Is breast cancer survival

improving? Cancer 2004;100:44-52.

3. Zhang XH-F, Giuliano M, Trivedi MT, Schiff R, Osborne CK.

Metastasis Dormancy in Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer.

Clin Cancer Res 2013;19:6389 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0838.

14

4. Wood SL, Westbrook JA, Brown JE. Omic-profiling in breast cancer

metastasis to bone: Implications for mechanisms, biomarkers and

treatment. Cancer Treat Rev 2014;40:139–52.

5. Muller V, Pantel K. BM micrometastases and circulating tumor cells

in breast cancer patients: where have we been, where are we now

and where does the future Lie? Cytotherapy 2005;7(6):478-82.

6. Patel LR, Camacho DF, Shiozawa Y, Pienta KJ, Taichman RS.

Mechanisms of cancer cell metastasis to the bone: a multistep

process. Future Oncol 2011;7:1285–97.

7. Ottewell PD, Wang N, Brown H, Fowles CA, CroucherPI, Colby L.

Eaton and Ingunn Holen. OPG-Fc inhibits ovariectomy-induced

growth of disseminated breast cancer cells in bone. International

journal of cancer 2015. Article first published online: 2 FEB 2015.

DOI: 10.1002/ijc.29439.

8. Blanchette PS, Pritchard KI. The Role of Bisphosphonates in Early-

and Advanced-Stage Breast Cancer: Have We Finally Optimized

Care? Oncology (Williston Park) 2015;29(1):23-30.

15

Prevencija koštanih metastaza: uloga RANKL inhibitora denosumaba

Marijana Milović-Kovačević Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

Kosti, uključujući kostnu srž, predstavljaju najčešće mesto

metastaza odmaklog karcinoma dojke (svi podtipovi osim basal-

like karcinoma). Oko 3/4 pacijentkinja sa odmaklim karcinomom

dojke će razviti koštane metastaze tokom njihove bolesti, a s

obzirom na to da su koštane metastaze asocirane sa razvojem

skeletnih komplikacija, važno je da se razume patofiziologija

„skeletal-related events (SREs)”, kao i terapijske opcije koje

redukuju njihovu incidence.

Kosti predstavljaju dinamički sistem, balansiranje između stvaranja

i razaranja kosti. Kada je navedeni balans poremećen, dolazi do

razvoja manifestnih kliničkih bolesti. Unutar kosti, tumorske ćelije

sekretuju faktore rasta, citokine, prostaglandin E, koštani

sijaloprotein i hormone kao što je PTHrP (PTH-related peptide), koji

stimulišu osteoblaste da povećavaju produkciju receptor aktivatora

nuklearnog faktora κβ liganda ( NKL), koji aktiviraju osteoklaste

da resorbuju kost. Na osteoklasima RANKL se vezuje za

odgovarajuće receptore, dovodeći do povećane koštane resorpcije

[1].

16

U odsustvu karcinoma, balans i između koštanog stvaranja i

resorpcije je regulisan osteoprotergerin-om, koji predstavlja

prirodni ligand koji se vezuje za RANK receptor, ali ne aktivira

osteoklaste. esorpcija kostiju oslobađa faktore rasta iz kostiju koji

podstiču rast tumora i pokreću proliferaciju tumora i razaranje

kosti [2]. Lekovi koji ciljaju RANKL ili dovode do ushodne regulacije

osteoprotergerin-a bi mogli teoretski poremetiti i zaustaviti

navedeni proces.

Denosumab je u potpunosti humano IgG2 antitelo dizajnirano da

se vezuje sa visokim afinitetom i specifičnošću za NKL(receptor

aktivator nuklearnog faktorar κB liganda). Nakon slobodnog

vezivanja za RANKL, denosumab inhibira osteoklastnu funkciju i

utiče na preživljavanje. Stoga je slična nishodna regulacija i uticaj

na osteoprotegerin i očuvanje kosti [3]. Prevencija NKL-RANK

interakcije inhibira osteoklastne formacije, funkciju i preživljavanje,

čime se smanjuje resorpcija kostiju i prekida karcinomom

indukovano razaranje kostiju. Oštećenje bubrega ne utiče na

farmakokinetiku i farmakodinamiku denosumaba i stoga

prilagođavanje doze u slučaju oštećenja bubrega nije potrebno[1].

Denosumab istovremeno može uticati na inflamatorni odgovor i

imunitet preko RANKL/RANK signalnog puta. RANKL je produkovan

od strane CD4 T ćelije i NK receptor je eksprimiran preko

antigen prezentujućih ćelija (monocita, makrofaga, i dendritičnih

17

ćelija). Na taj način ćelijska signalizacija uticajem na imunitet može

indukovati migraciju kancerskih ćelija, a modulacija OPG / NKL /

NK sistema sprečava skeletne metastaze in vivo [3].

RANK signalni put ima ulogu u razvoju tkiva dojke, angiogeneze i

endotelne propustljivosti, a inhibicija RANK u navedenim

procesima može uticati na patogenezu raka dojke. Hipoteza “seed

and soil” seme i plodno tlo, koja je opisana od strane Paget-a [4]

može pomoći u rasvetljavanju antitumorskih mogućnost lekova

koji predstavljaju modifikatore koštanog odgovora. Seme “seed”

predstavlja tumorsku ćeliju a plodno tlo “soil” predstavlja kostnu

srž, koja je okružena idealnom mikrookolinom koja omogućava

lako preuzimanje tumorskih ćelija. Suportivne stromalne ćelije,

faktori rasta i ostale komponente ekstracelularnog matriksa,

uključujući vaskulaturu čine mikrookolinu kostne srži pogodnim

miljeom odnosno okruženjem za proliferaciju kancerskih ćelija i

propagaciju istih. Istovremeno dokazi zasnovani na predkliničkim

studijama takože sugerišu da kostna srž predstavlja tzv

premetastatsko ležište (engl.“premetastatic niche,”) i usađivanje

tumorskih ćelija na pogodno tlo –kostna srž mikrookolinu bi mogao

biti početak evolucije mikrometastaza u makrometastaze, do

udaljenih, nekoštanih metastaza [4]. Na osnovu navedenog, rana

primena lekova modifikatora koštanog odgovora u adjuvantnom

18

pristupu bi mogao da interferira sa navedenom formacijom

tzv.“premetastatic niche,” i spreči dalju progresiju bolesti [4, 5].

Začarani krug: patofiziologija metastaza na kostima- Razvoj

koštanih metastaza zavisi od interakcije između tumorskih ćelija i

mikrookoline metastatskog mesta. Opisan je model po kome

navedena interakcija predstavlja začarani krug, gde kako tumorske

ćelije u kostima, tako i osteoklasti oslobađaju mnogobrojne

citokine i faktore rasta koji istovremeno stimulišu rast tumora.

Dokazi na osnovu predkliničkih studija sugerišu da inhibicija NKL

može biti racionalna strategija u prevenciji koštanih i visceralnih

metastaza. U predkliničkim modelima na miševima, inhibicija

RANK/RANKL signalnog puta redukuje skeltno tumorsko

opterećenje i poboljšava preživljavanje.

Stopeck i autori [6] su sproveli fazu III studije, koja je komparirala

efekat denosumaba sa zoledronatom na SREs kod 2046

pacijentkinja sa karcinomom dojke i evidencijom najmanje jedne

koštane lezije. Pacijentkinje su bile randomizovane da primaju

denosumab 120 mg subkutano (SC) sa IV placebo ili zoledronate 4

mg IV sa SC placebo primenom na 4 nedelje.

Primarni cilj je vreme do prvog S E (testirano statističkim

analizama neinferiornosti i superiornosti. Definicija SRE je

patološka fraktura, radijaciona terapija kostiju, hirurgija kostiju, ili

19

kompresija kičmene moždine. Komparirano sa zolendronatom,

denosumab signifikantno odlaže vreme do pojave prvog S E za

18% (HR: 0.82; 95% CI: 0.71 to 0.95; p < 0.001 uz test

neinferiornosti i p = 0.01 uz test superiornosti). Medijana vremena

do prvog S E je bio 2 .4 meseci za zoledronate; denosumab još

uvek nije dostigao navedeni endpoint. Zaključeno je da denosumab

pokazuje superiornost u pogledu vremena do prve ili sledstvenih

SREs (HR: 0.77; 95% CI: 0.66- 0.89; p = 0.001). Denosumab je

takođe pokazao superiornost u odnosu na zoledronate u redukciji

markera koštane resorpcije. Ukupno preživljavanje i vreme do

progresije su približno jednaki u obe grupe [7].

Denosumab (Xgeva), monoklonsko antitelo RANKL, je

demonstriralo efikasnost u odlaganju ili preveniranju skeletnih

događaja (S Es) u pacijenata sa koštanim metastazama porekla

karcinoma dojke [ ]. Navedena faza III studija takođe procjenjuje

uticaj denosumaba i zolendronate na bol i kvalitet života [5, 9].

Tokom promatranog razdoblja od 1 mjeseci, u prosjeku 3,2 više

denosumab-tretiranih bolesnika u odnosu na one lečene

zolendronate (raspon: 1% -7 ; p

20

nezavisno od renalne i hepatalne funkcije. Takođe je neophodno

preduzeti sve mere prevencije hipokalcemije i ONJ [1].

U adjuvantnom pristupu, u toku je vise studija. Jedna od njih

studija faze III-farmaceutski sponzorisan trajal pod nazivom D-

CARE [8] [Study of Denosumab as Adjuvant Treatment for Women

With High Risk Early Breast Cancer Receiving Neoadjuvant or

djuvant Therapy]), gde je i naš centar uključen. Navedena studija

analizira mogućnost denosumab-a da prolongira preživljavanje bez

koštanih metastaza (“bone metastasis–free survival (BMFS)) “i

preživljavanje bez bolesti (disease free interval- DFS). Uključujući

kriterijumi su pacijentkinje stadijuma II i III karcinoma dojke, koji su

u visokom riziku za relaps bolesti, a čiji tumori imaju poznat status

steroidnih receprora i HER2 (human epidermal growth factor

receptor 2). Do sada je uključeno oko 4000 pacijentkinja. Uz već

predeterminisanu adjuvantnu ili neoadjuvnantnu hemioterapiju,

endokrina terapija ili HER2 targetna terapija mora biti planirana.

Pacijentkinje su randomizovane na 1:1 da primaju denosumab u

dozi 120 mg ili placebo jedanput mesečno tokom prvih 6 meseci, a

potom na 3 meseca tokom totalnih 5 godina trajanja tretmana.

Primarni cilj je BMFS (preživljavanje bez koštanih metastaza).

Sekundarni ciljevi uključuju DFS i OS. Studija je započeta juna 2010

i očekovano kompletiranje uključenja pacijenata je oktobar 2016

[11]. Druga studija ABCSG 18, randomizovana, duplo slepa,

21

placebo kontrolisana, multicentrična faza 3 u cilju analize

efikasnosti tretmana denosumaba u pacijentkinja sa

nemetastatskim karcinomom dojke koji su primali nesteroidnu

aromataze- inhibitor terapiju.

Literatura:

1. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ et al. Denosumab compared with

zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients

with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J

Clin Oncol.2010; 28 (35):5132- 5139.

2. Dougall WC. Molecular pathways: osteoclast-dependent and

osteoclast-independent roles of theRANKL/RANK/OPG pathway in

tumorigenesis and metastasis. Clin Cancer Res. 2012;18(2):326-335.

3. Hamdy NA. Denosumab: RANKL inhibition in the management of

bone loss. Drugs Today 2008;44(1):7-21.

4. Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis: the `seed and soil'

hypothesis revisited. Nat Rev Cancer 2003;3:453–458.

5. Costa L, Badia X, Chow E, et al. Impact of skeletal complications on

patients’ quality of life, mobility, and functional independence.

Support Care Cancer 2008;16:879–889.

6. Stopeck A, Fallowfield L, Patrick D, et al. Effects of denosumab

versus zoledronic acid (ZA) on pain in patients (pts) with metastatic

breast cancer: results from a phase III clinical trial J Clin Oncol.2010;

[Abstract 1024].

22

7. Fallowfield L, Patrick D, Body J, et al. Effects of denosumab versus

zoledronic acid (ZA) on health-related quality of life (HRQL) in

metastatic breast cancer: results from a randomized phase III trial J

Clin Oncol. 2010;[Abstract 1025].

8. Goss P, Barrios C, Bell R, et al. Denosumab versus placebo as

adjuvant treatment for women with early-stage breast cancer who

are at high risk of disease recurrence (D-CARE): an international,

randomized, double-blind, placebo-controlled phase III clinical trial.

J Clin Oncol. 2012;30(suppl):Abstr TPS670.

9. Amgen Canada. Xgeva (Denosumab) Mississauga. In:Amgen Canada;

2011. [Product monograph].

10. Fallowfield L, Patrick D, Body J, et al. Effects of denosumab versus

zoledronic acid (ZA) on health-related quality of life (HRQL) in

metastatic breast cancer: results from a randomized phase III trial J

Clin Oncol. 2010;[Abstract 1025].

11. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to

zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a

combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J

Cancer 2012;48:3082-3092.

23

Zašto je metastatski karcinom dojke

neizlečiva bolest – prvi deo

24

Rezistencija na hemioterapiju

Zoran Tomašević Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

Samo par decenija unazad istraživači su bili fokusirani ka otkrivanju

novih klasa citotoksičnih agenasa za terapiju kancera. U kliničkoj

praksi, cilj je bio da se isprobaju novi agensi ili nove kombinacije

citotksičnih agenasa u različitim tipovima malignih oboljenja. To je

dovelo do identifikacije „aktivnih“ lekova, od kojih su mnogi bili

odobreni čak i u situacijama kada je i manja frakcija pacijenata

(generalno 15-20%) imala terapijski odogovor na ove lekove. Kod

većine pacijenata dolazi do razvoja rezistencije kancera na

primenjene citotksične lekove, pri čemu gotovo svi pacijenti

ispoljavaju značajne toksične efekte. Drugim rečima, toksični efekti

su, manje više garantovani, ali klinička korist ne. To je bilo i još

uvek jeste izvor značajnih frustracija za sve, posebno za pacijente i

njihove doktore.

Razvoj rezistencije na hemioterapiju predstavlja glavnu prepreku

terapiji kancera. Rezistencija, bilo urođena ili stečena, razvija se u

odnosu na vrlo efikasne antikancerske lekove, brojnim različitim

mehanizmima, uključujući smanjen influks, povećan efluks lekova,

aktivacija mehanizama popravke oštećene DNK, izbegavanje

lekom-indukovane apoptoze. Ovi mehanizmi vode nastanku MDR

25

(multidrug resistance), u kojoj ćelija postaje rezistentna na veći

broj lekova, pored onog koji je primarno primenjen, delujući

individualno ili sinergistički. Ekstenzivna ispitivanja in vitro dovela

su do utvrđivanja karaktera ovih mehaniama, ali još uvek bez jasne

primene u kliničkoj praksi.

Stvaranje rezistentnog fenotipa kancerskih ćelija obuhvata brojne

različite puteve i mehanizme koji deluju sinergistički sprečavajući

citotoksični efekat hemioterapije. Hemioterapijski agensi primarno

deluju na proliferišuće ćelije, uglavnom putem inhibicije specifičnih

faza u procesu replikacije DNK. To može biti rezultat inhibicije

biosinteze nukleozida, direktne interakcije sa DNK ili sprečavanjem

mitoze lekom oštećenih ćelija. Hemiorezistencija nastaje kao

rezultat promena u biologiji kancerskih ćelija, često kao

konsekvenca prethodne hemioterapije ili kao odgovor mikro-

okruženja koje se nalazi unutar tkiva solidnih tumora.

Pored navedenih farakodinamskih aspekata, mehanizmi

hemiorezistencije obuhvataju i brojne farmakokinetičke

karakteristike lekova, koji dovode do razvoja smanjene izloženosti

kancerskih ćelija odgovarajućem leku.

Prekliničke ili in vitro studije pružaju puno informacija o

specifičnim mehanizmima hemiorezistencije, kao i predloge za

prevazilaženje, odnosno reverziju rezistencije. Do sada međutim

26

nije bilo značajnijeg pomaka u kliničkoj praksi. Jedna od glavnih

prepreka predstavlja utvrđivanje dominantnog mehanizma

rezistencije, kako za svaku klasu lekova, tako i za konkrtetnog

pacijenta. Za ostvarivanje progresa u personalizovanom

terapijskom pristupu, neophodno je da se identifikuju geni od

ključnog značaja za razvoj MD u kliničkom uzorku.

Jedan od pokušaja utvrđivanja hemiosenzitivnosti malignog tkiva

na hemioterapijske agense kod konkretnog pacijenta, jeste i razvoj

brojnih testova za utvrđivanje senzitivnosti i rezistencije na

hemioterapiju (Chemotherapy Sensitivity and Resistance Assays –

CS s). Iako su rani rezultati ovakvih ispitivanja privukli pažnju

mnogih onkologa i pacijenata, očekivanja nisu ispunjena jer

rezultati ovih testiranja nisu pružili dovoljno dokaza za kliničku

upotrebu. Stoga je ASCO 2011 godine objavio, da se ne

preporučuje upiotreba CS testiranja u kliničkoj praksi, već samo

u okviru kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Onkolozi treba odluke o

lečenju da donose na osnovu rezultata publikovanih kliničkih

studija uzimajući u obzir stavove i zdravstveno stanje pacijenta.

27

Literatura:

1. Vogelstein B, Kinzler KW: Through the glass lightly. Science

1995;267:1613.

2. Schrag D, Garewal HS, Burstein HJ, et al: American Society of Clinical

Oncology Technology Assessment: Chemotherapy sensitivity and

resistance assays. J Clin Oncol 2004;22:3631-638.

3. Burstein HJ, Mangu PB, Somerfield MR, et al: American Society of

Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of

chemotherapy sensitivity and resistance assays. J Clin Oncol

2011;29:3328-3330.

4. Mellor H, Callaghan R. Resistance to chemotherapy in Cancer: A

complex and integrated cellular response. Pharmacology 2008;81:

275-300.

5. Mimeault M, Hauke R, Batra SK. Recent Advances on the Molecular

Mechanisms Involved in the Drug Resistance of Cancer Cells and

Novel Targeting Therapies. Clin Pharmacol Ther 2008;83:673-691.

28

Mehanizmi hormonske rezistencije u karcinomu dojke

Ljiljana Stamatović Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

Hormon-receptor (H ) pozitivni karcinomi dojke čine veliku većinu

karcinoma dojke jer oko 70-75% pacijenata sa karcinomom dojke

ima tumor koji ispoljava ekspresiju estrogenog (ER) i/ili

progesteronskog receptora (P ). Estrogen receptor α je produkt

ES 1 gena. Estrogen predstavlja ključni podsticaj za rast E -

pozitivnih tumora zbog čega E signalni putevi imaju presudnu

ulogu u nastanku progresije ovih tumora. Hormonska terapija je

važna klasa ciljano usmerene terapije koja blokira estrogen kao

promoter tumorske proliferacije via ER.

Postoje tri osnovne grupe anti-estrogene terapije: selektivni

estrogen receptor modulatori (SERMs), kao tamoksifen, koji

blokiraju aktivnost ER; selektivni estrogen receptor nishodni

“down” regulatori (SE Ds), kao fulvestrant, koji indukuju

destabilizaciju i degradaciju ER; inhibitori aromataze (AIs), koji

uključuju steroidne/ireverzibilne (anastrozol i letrozol) i

nesteroidne/reverzibilne (eksemestan) inhibitore, i koji putem

blokiranja enzima aromataze smanjuju produkciju estrogena u

perifernim tkivima i unutar tumora.

29

Hormonska terapija se pokazala vrlo efikasnom jer u većine

pacijenata sa ER/PR-pozitivnim karcinomom dojke ova terapija, bar

privremeno, popravlja klinički ishod, prvenstveno u smislu dužeg

preživljavanja i boljeg kvaliteta života. Hormonska terapija je

uspostavljena kao okosnica lečenja pacijenata sa E -pozitivnim

karcinomom dojke, u ranoj, a posebno u metastatskoj fazi

oboljenja. Očuvana hormonska responzivnost na prvu liniju

endokrine terapije obično dozvoljava sukcesivnu primenu nekoliko

hormonskih terapijskih opcija čime se produžava vreme do

uvođenja hemioterapije, potencijalno teže tolerisane sistemske

terapije. Međutim, klinička efikasnost hormonske terapije je

ograničena pojavom suštinske, unutrašnje (intrinsic, de novo) ili

stečene (acquired) rezistencije: primarna rezistencija znači da se

tumorski rast nastavlja tokom prve hormonske terapije iako tumor

sadrži visoke nivoe E , dok stečena rezistencija podrazumeva da E

tumori pokazuju hormonsku responzivnost, različitog stepena, ali

da tumor, posle kraćeg ili dužeg vremena, izmiče kontroli

hormonske terapije i nastavlja da raste.

E signalni putevi čine složenu mrežu sa mnogo nivoa kontrole

uključujući ekstenzivni “cross-talk” sa signalnim putevima različitih

faktora rasta. Generalno, kompleks estrogen-ER aktivira ER-

regulisane gene u klasičnom signalnom putu, ali nakon dugotrajne

primene hormonske terapije može se razviti rezistencija sa

30

dvostruko usmerenim “cross-talk”-om između ER i receptora

faktora rasta, pri čemu se membranski-vezani E udružuje sa

receptorima fakotra rasta, i/ili IGFR ili EGFR/HER2 aktivacijom ili ER

fosforilacijom. Modulacija ovih signalnih puteva različitim

inhibitorima signalne transdukcje može prevazići rezistenciju na

hormonsku terapiju. Zbog toga postoje jaki racionalni razlozi da se

identifikuju mehanizmi koji leže u osnovi hormonske rezistencije,

sa ciljem da se rezistencija prevaziđe i poboljša ishod pacijenata sa

HR-pozitivnim karcinomom dojke.

Mehanizmi za koje se pretpostavlja da su odgovorni za nastanak

hormonske rezistencije su raznoliki i vrlo kompleksni:

deregulacija različitih komponenti samog signalnog E puta,

koja uključuje gubitak E ekspresije, posttranslacione

modifikacije ER (fosforilacija, metilacija), deregulaciju ER

koaktivatora (SRC)

aktivacija signalnih puteva izmicanja koji obezbeđuju

tumorima alternativne stimuluse za ćelijsku proliferaciju i

preživljavanje –“cross-talk” između transdukcionih signalnih

puteva može aktivirati estrogene receptore kada su

konvencionalni E putevi blokorani ili inaktivirani: povećana

ekspresija ili pojačani signali receptora tirozin kinaze vode

aktivaciji različitih intraćelijskih puteva uključenih u prenos

signala, proliferaciju i preživljavanje ćelije, obuhvatajući

31

receptore faktora rasta tirozin kinaze, receptor za humani

epidermalni faktor rasta-2, receptor za epidermalni fakor

rasta, fosfatidilinozitol 3-kinaza/AKT/mammalian target of

rapamycin (PI3K/AKT/mTOR), mitogen aktiviranu kinazu

(MAPK)/ERK, receptor za fibroblastni factor rasta, receptor za

insulin-like faktor-1 rasta

alteracije u ćelijskom ciklusu i apoptozi: E -pozitivne ćelije

karcinoma dojke pokazuju veliku učestalost disregulacije

ćelijskog ciklusa usled izmenjene ekspresije ključnih

medijatora – povećana ekspresija ciklina D1, registrovana u

ER-pozitivnim ćelijama karcinoma dojke, može omogućiti

povećanu CDK4/ (cyclin-dependent kinase) aktivnost:

estrogen indukuje ciklin D1-CDK4/6 aktivaciju, što vodi B

fosforilizaciji i progresiji ćelijskog ciklusa

modifikacije epigenetskih mehanizama, koje uključuju

promene u ekspresiji gena usled histonske hipoacetilacije i

disregulacije DN metilacije u promotor regionu važnih gena, i

remodelovanje nukleozoma

izmenjena ekspresija specifičnog mikro N (mi s) profila

“Cross-talk”između ER signala i PI3K/AKT/mTOR puta

doprinosi hormonskoj rezistenciji u metastatskom karcinomu

dojke. Estrogen-zavisne ćelije oslanjaju se na mTO signale u

svom rastu i izuzetno su osetljive na inhibiciju ovog signalnog

32

puta. Inhibicija mTOR obnavlja senzitivnost hormon-

rezistentnih ćelija karcinoma dojke na endokrinu terapiju

sprečavajući ligand-nezavisnu aktivaciju ER. Everolimus,

potentni oralni mTOR inhibitor, pokazao je antitumorsku

aktivnost u ranim fazama ispitivanja i randomizovanim

kliničkim studijama. U studiji BOLE O-2 dodavanje

everolimusa eksemestanu povećalo je efikasnost hormonske

terapije u pacijenata sa HR-pozitivnim uznapredovalim

karcinomom dojke posle progresije na nesteroidne inhibitore

aromataze. Studija je postigla svoj primarni cilj u pogledu

poboljšanja PFS primenom kombinovane terapije

(everolimus/eksemestan) u odnosu na placebo granu (PFS,

prema nezavisnoj proceni, 10,6 vs 4,1 meseca, HR 0,36, p<

0,001).

Nekoliko nedavno prezentovanih studija je istraživalo da li

mutacije estrogenog receptora mogu biti odgovorne za rezistenciju

na hormonsku terapiju, bilo de novo ili stečenu rezistenciju.

Rezultati ovih studija su pokazali da su ESR1 mutacije nađene u

tumorima pacijenata sa ER-pozitivnim metastatskim karcinomom

dojke i da su ove mutacije generalno vodile hormonskoj

rezistenciji, s tim da je tip mutacije određivao rezistenciju na

različite hormonske agense (mutacije ligand-vezujućeg domena:

33

rezistencija na AI, potencijalno za primenu fulvestranta ili

antiestrogena; genske translokacije: rezistencija na tamoksifen;

genske amplifikacije: rezistencija na AI, potencijalno za primenu

estradiola ili antiestrogena). Zatim, pokazano je da su ESR1

mutacije retke u primarnim tumorima a da se obično registruju

kod progresije bolesti i koreliraju sa većim brojem primenjenih

hormonskih linija. Ova zapažanja, bar delimično, doprinose

objašnjenju nastanka hormonske rezistencije u karcinomu dojke i

mogu pomoći u individualnom terapiskjom pristupu.

Nova, potencijalno efikasna strategija za prevazilaženje hormonske

rezistencije u karcinomu dojke su istraživanja usmerena na

mogućnost ciljanja CDK4/ kao nishodnih meta E signalnog puta

u ER-pozitivnom karcinomu dojke. U studiji PALOMA-1 kombinacija

inhibitora CDK4/ palbocikliba i letrozola pokazala je značajnu

kliničku aktivnost u prvoj liniji u pacijenata sa E -pozitivnim, HER2-

negativnim metastatskim karcinomom dojke, u odnosu na terapiju

samo letrozolom (finalna analiza PFS 20,2 vs 10,2 meseca, HR 0,49,

p= 0,0004). Na osnovu rezultata ove studije FDA je februara

2015.godine odobrila registraciju palbocikliba u navedenoj

indikaciji, a lek se trenutno ispituje u više studija faze III: P LOM -

3 testira palbociklib sa letrozolom i fulvestrantom u metastatskom

karcinomu dojke posle izostanka odgovora na predhodnu

endokrinu terapiju, i PENELOPE-B ispituje palbociklib u kombinaciji

34

sa standardnom hormonskom terapijom u pacijenata sa HR-

pozitivnim karcinomom dojke sa rezidualnom bolešću nakon

neoadjuvantne hemioterapije i hirurgije. Pored palbocikliba,

nekoliko kliničkih studija evaluira i druge CDK4/ inhibitore

(abemaciklib MONARCH2, LEE011 MONALEESA2) u hormon-

rezstentnom karcinomu dojke.

Još jedan pretpostavljeni mehanizam hormonske rezistencije

uključuje epigenetske modifikacije, koje mogu biti modulirane

primenom agenasa kao što su inhibitori histon deacetilaze (HD C).

Usled učestale detekcije epigenetskih alteracija u E -pozitivnom

karcinomu dojke, agensi koji ciljaju ove promene su od velikog

interesa. Studija ENCORE je evaluirala ulogu leka entinostat, HDAC

inhibitora, u kombinaciji sa eksemestanom u terapiji

postmenopauznih pacijentkinja sa karcinomom dojke čija bolest je

progredirala na nesteroidne inhibitore aromataze. Pokazano je

značajno poboljšanje PFS i OS primenom entinostata u poređenju

sa placebom (OS 28.1 vs 19,8 meseci, HR 0,59, p=0,036).

U toku su brojne kliničke studije koje istražuju načine da se iznađu

nove efikasne terapijske opcije za pacijenate sa HR-pozitivnim

metastatskim karcinomom dojke koji progredira na dostupne

hormonske agense. Dalja istraživanja mehanizama rezistencije i

razumevanje signalnih puteva i njihovog kompleksnog ukrštanja

omogućiće identifikaciju novih meta i ciljanih agenasa usmerenih

35

na onkogene signalne puteve. Kombinovanje ovih savremenih

agenasa sa sekvencijalnim hormonskim terapijama može doprineti

prevazilaženju mehanizama hormonske rezistencije i boljem

ukupnom ishodu metastatskog HR-pozitivnog karcinoma dojke.

Literatura:

1. Osborne CK, Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast

cancer. Annu Rev Med 2011;62:233-247.

2. García-Becerra R, Santos N, Díaz L et al. Mechanisms of resistance to

endocrine therapy in breast cancer: focus on signaling pathways,

miRNAs and genetically based resistance. Int J Mol Sci 2013;14:108-

145.

3. Dixon JM. Endocrine resistance in breast cancer. New J Sci 2014;

Article ID 390618,27 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2014/390618

4. Hayes EL, Lewis-Wambi JS. Mechanisms of endocrine resistance in

breast cancer: an overview of the proposed roles of noncoding RNA.

Breast Cancer Res 2015; 17:40. doi:10.1186/s13058-015-0542-y.

5. Robinson DR, Wu YM, Vats P et al. Activating ESR1 mutations in

hormone-resistant metastatic breast cancer. Nat Genet 2013;

45:1446-1451.

6. Li S, Shen D, Shao J et al. Endocrine-therapy-resistant ESR1 variants

revealed by genomic characterization of breast-cancer-derived

xenografts. Cell Rep 2013;4:1116-1130.

http://dx.doi.org/10.1155/2014/390618

36

7. Alluri PG, Speers C, Chinnaiyan AM. Estrogen receptor mutations

and their role in breast cancer progression. Breast Cancer Res 2014;

16:494-502.

8. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits

of human breast tumours. Nature 2012;490:61-70.

9. Miller TW, Hennessy BT, González-Angulo AM et al. Hyperactivation

of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone

dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J

Clin Invest 2010;120:2406-2413.

10. Rugo HS, Keck S. Reversing hormone resistance: have we found the

golden key? J Clin Oncol 2012;30:2707-2709.

11. Ciruelos Gil EM. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in estrogen

receptor-positive breast cancer. Cancer Treat Rev 2014; 40:862-871

12. Baselga J, Campone M, Piccart Met al. Everolimus in

postmenopausal hormone-receptor–positive advanced breast

cancer. N Engl J Med 2012;366:520-529.

13. Finn RS, Crown JP, Lang I et al: The cyclin-dependent kinase 4/6

inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole

alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-

negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): A

randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16:25-35.

14. FDA approves Ibrance for postmenopausal women with advanced

breast cancer.

http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/

ucm432871.htm.

http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm432871.htmhttp://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm432871.htm

37

15. Yardley DA, Ismail-Khan RR, Melichar B et al. Randomized phase II,

double-blind, placebo-controlled study of exemestane with or

without entinostat in postmenopausal women with locally recurrent

or metastatic estrogen receptor-positive breast cancer progressing

on treatment with a nonsteroidal aromatase inhibitor. J Clin Oncol

2013;31:2128-2135.

16. Fu X, Creighton CJ, Biswal NC et al. Overcoming endocrine resistance

due to reduced PTEN levels in estrogen receptor-positive breast

cancer by co-targeting mammalian target of rapamycin, protein

kinase B, or mitogen-activated protein kinase. Breast Cancer Res

2014; 16:430. doi:10.1186/s13058-014-0430-x.

17. Zhao M, Ramaswamy B. Mechanisms and therapeutic advances in

the management of endocrine-resistant breast cancer. World J Clin

Oncol 2014;10:248-262.

38

Mehanizam rezistencije na antitela: fokus na trastuzumab

Zorica Tomasević Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

Tratuzumab je promenio prirodni tok karcinoma dojke u ranim i

odmaklim stadijumima bolesti kod bolesnica sa Her2 3+

karcinomima [1,2].

Prisustvo Her2 overekspresije (dokazane IHC metodama) ili

amplifikacije Her2 gena (dokazane metodama in situ hibridizacije),

osnovni je parametar za selekciju bolesnica kod kojih se može

očekivati odgovor na trastuzumab. Mada u suštini, Her2 negativni

nalaz ukazuje da nema šanse da se ostvari terapijski odgovor, dok

pristutvo Her2 overekspresije ne može garantovati da će bolesnica

sa takvim karcinomom dojke de facto i imati terapijski odgovor na

trastuzumab.

Relaps, odnosno progresija bolesti registruje se kod određenog

procenta bolesnica nakon adjuvantne primene trastuzumaba

odnosno u toku sistemske primene trastuzumaba

Najlogičniji razlog za takav tok bolesti je rezistencija na

trastuzumab .

39

Ipak, rezistenciju na trastuzumab je teško definisati jer jedan

procenat bolesnica sa relapsom nakon adjuvantnog trastuzumaba,

ipak ima terapijski odgovor na ponovnu primenu trastuzumaba u

kombinaciji sa hemioterapijom. Isto važi i za bolesnice kod kojih u

toku lečenja metastatskog Her2 3+ karcinoma dojke dođe do

progresije bolesti.

Do progresije najčešće dolazi u toku prve godine lečenja, ali ipak te

bolesnice mogu imati koristi od nastavka trastuzumaba uz

izmenjenu hemioterapiju [3]. Iako takvi ponovni odgovori nisu

pravilo, ipak se ostvaruju te je očigledno da je pitanje rezistencije

na trastuzumab kompleksno i nedovoljno razjašnjeno.

Iz različitih ispitivanja zna se da oko 30 bolesnica sa metastatskim

Her2 pozitivnm karcinomom dojke ima primarnu rezistenciju na

trastuzumab a kod oko 70% bolesnica sa metastatskim Her2

pozitivnim karcinomom dojke, nakon inicijalnog terapijskog

odgovora, dolazi do progresije bolesti zbog sekundarne rezistencije

na trastuzumab [4].

Prema tome, pitanje rezistencije na trastuzumab kao i mogućnosti

prevazilaženja rezistencije su od izuzetnog značaja u svakodnevnoj

kliničkoj praksi.

40

Da bi se razumela rezistencija, ukratno će biti izneti podaci o

mehanizmu dejstva trastuzumaba, koji i pored višegodišnje

rutinske primene, nije u potpunosti jasan.

Mehanizam dejstva trastuzumaba

Kao najvažniji navodi se od antitela zavisna ćelijska citotoksičnost

(antibody dependant cellular cytotoxicity- ADCC), aktiviranjem

receptora na imunskim efektorskim, pre svega NK ćelijama. Kao

rezultat tog dejstva, dolazi do razaranja Her 2 pozitivnih ćelija

karcinoma dojke za koje je vezan trastuzumab [5].

Trastuzumab inhibira proteolitički izavano “cepanje”

ekstracelularnog dela Her2 receptora (EDC). Smanjenje prisustva

ECD u cirkulaciji tokom primene trastuzumaba, povezano je sa

boljim terapijskim odgovorom u nekoliko kliničkih studija [ ,7].

Trastuzumab inihibra sprovođenje signala za rast i proliferaciju

unutar ćelije prekidajući PI3K/ kt signailni put uz istovremenu up-

reguilaciju PTEN. Time ćelije postaju osetljive na signale apoptoze

[8].

Inhibicija angiogeneze takođe predstavlja jedan od načina

antitumorskog dejstva trastuzumaba [9].

41

Potencijalni mehanizmi rezistencije na trastuzumab

Kako trastuzumab dejstvo ostvaruje vezivanjem za ekstracelularni

deo Her2 receptora, svaka promena u konfiguraciji samog

receptora ometaće vezivanje a time i dejstvo trastuzumaba.

“Truncated” forma Her2 receptora (p95HER2)

“Truncated” (“skraćen, zaravljen”) forma receptora podrazumeva

da receptor nema ekstracelularni deo. Tako izmenjen receptor

nema vezno mesto za trastuzumab a kada trastuzumab ne može

da se veže ne može ni da ostvari dejstvo. Karcinom dojke sa

ovakvom formom Her2 receptora ima agresivniji tok [10].

Aberantno sprovođenje signala

Iako trastuzumab može dase efikasno veže i blokira Her2 receptor,

kod nekih karcinoma dojke postoje genetske aberacije koje

omogućavaju aberantno sprovođenje signala za rast i proliferaciju.

Time se praktično anulira efekat trastuzumaba. To su inače česte

genetske promene a najčešće se radi o PTEN deleciji. PTEN je

tumor supresor gen i u njegovom odsustvu signali preko PIK3 se

neometano sprovode, jer najčešće postoji i aktivirajuća mutacija

koja ovaj signalni put održava stalno aktivnim. Tumori kod kojih

postoji PTEN delecija/mutacija imaju slabiji odgovor na

trastuzumab [11].

42

Kompenzatorna aktivacija paralelnih signalnih puteva

Kod nekih tumora, tokom primene trastuzumaba može doći do

aktiviranja alternativnh signalnih puteva. Time se anulira dejstvo

ostvareno primenom trastuzumaba. lternativni putevi najčešće

podrazumevaju aktivaciju IGFIR i Her3 receptora. Aktivacija IGFIR

inače je prva opisana kao mogući uzrok nastanka rezistencije na

trastuzumab. Pertuzumab koji sprečava dimerizaciju Her2 i Her3

svakako predstavlja potentnu terapijsku opciju u navednom slučaju

[12].

“Prepreka” na Her2 receptoru

U ovom slučaju receptor je očuvane konfiguracije, ali je vezivanje

trastuzumaba ometeno prisustvom mucina 4 (MUC4). Kod nekih

tumora postoji overekspresija MUC4 dokazana na ćelijskim

linijama koje su rezistentne na trasatuzumab [13].

Važno je napomenuti da se ništa od navedenog ne primenjuje u

kliničkoj praksi u cilju bolje selekcije bolesnica za anti Her 2

terapiju.

Ni kod jedne bolesnice sa dokazanom Her2 overekspresijom ne

sme se uskratiti primena trastuzumaba ukoliko nema

kontraindikacija za njegovu primenu.

43

Sažetak

Metastatski karcinom dojke i dalje je neizlečiva bolest, uglavnom

zbog razvoja rezistencije na onkološku terapiju. i pored činjenice

da kod nekih bolesnica terapijski odgovori mogu biti zaista

dugotrajni, rezistencija na bilo koju terapijsku opciju

(hemio/hormono/antiHer2) je samo pitanje vremena.

I pored visoke efikasnosti i revolucionarnog doprinosa

trastuzumaba u lečenju Her2 pozitivnog karcinoma dojke bez

obzira na stadijum bolesti, trastuzumab ipak nije efikasan kod svih

bolesnica zbog primarne ili sekundarne (stečene) rezistencije.

Čak i kod progresije bolesti zbog primarne ili sekundarne

rezistencije na trastuzumab, Her2 overeksprimirani receptor ostaje

važan za dalju progresiju karcinoma dojke, te je dodatna anti Her2

terapija neophodna.

Dugi niz godina trastuzumab je bio jedina anti Her2 terapija ali od

pre izvesnog vremena nekoliko novih anti Her2 terapijskih opcija i

kombinacija je postalo dostupno čime se može prevazići

rezistencija:

lapatinib, kombinacija trastuzumaba sa lapatinibom, konjugat

trastuzumaba sa hemioterapijskim agensom TDM-1, kao i

monklonsko antitela koje sprečava dimerizaciju Her2 i Her3

receptora, pertuzumab.

44

Nažalost, u našoj zelji trenutno je dostupan samo lapatinib, čija

kombinacija sa trastuzumabom kod nas nije dozvoljena.

Literatura:

1. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus

a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer

that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-792.

2. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant

chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J

Med 2005;353:1673-1684.

3. Tripathy D, Slamon DJ, Cobleigh M, et al. Safety of treatment of

metastatic breast cancer with trastuzumab beyond disease

progression. J Clin Oncol 2004;22:1063-1070.

4. Arribas J, Baselga J, Pedersen K, Parra-Palau JL. P95HER2 and breast

cancer. Cancer Res 2011;71(5):1515–1519.

5. Spector NL, Blackwell KL. Understanding the mechanisms behind

trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor

2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009;27(34):5838–5847.

6. Fornier MN, Seidman AD, Schwartz MK, et al. Serum HER2

extracellular domain in metastatic breast cancer patients treated

with weekly trastuzumab and paclitaxel association with HER2

status by immunohistochemistry and fluorescence in situ

hybridization and with response rate. Ann Oncol 2005;16(2):234–

239.

45

7. Kostler WJ, Schwab B, Singer CF et al. Monitoring of Serum Her-

2/neu Predicts Response and Progression-Free Survival to

Trastuzumab-Based Treatment in Patients with Metastatic Breast

Cancer. Clin Cancer Res 2004;10(5):1618–1624.

8. Nagata Y, Lan KH, Zhou X et al. PTEN activation contributes to tumor

inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab

resistance in patients. Cancer Cell 2004;6(2):117–127.

9. Klos KS, Zhou X, Lee S et al. Combined trastuzumab and paclitaxel

treatment better inhibits ErbB-2-mediated angiogenesis in breast

carcinoma through a more effective inhibition of Akt than either

treatment alone. Cancer 2003;98(7):1377–1385.

10. Sperinde J, Jin X, Banerjee J et al. Quantization of p95HER2 in

paraffin sections by using a p95-specific antibody and correlation

with outcome in a cohort of trastuzumab-treated breast cancer

patients. Clin Cancer Res 2010;16(16):4226–4235.

11. Razis E, Bobos M, Kotoula V et al. Evaluation of the association of

PIK3CA mutations and PTEN loss with efficacy of trastuzumab

therapy in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat

2011;128(2):447–456.

12. Lee-Hoeflich ST,Crocker L, Yao E et al. A central role for HER3 in

HER2-amplified breast cancer: implications for targeted therapy.

Cancer Res 2008;68(14):5878–5887.

13. Nagy P, Friedlander E, Tanner M et al. Decreased accessibility and

lack of activation of ErbB2 in JIMT-1, a Herceptin resistant, MUC4-

expressing cancer cell line. Cancer Res 2005;65(2):473–482.

46

Mehanizmi rezistencije na TKI: fokus na lapatinib

Suzana Vasović Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

HE 2 pozitivni karcinom dojke, koji se javlja sa učestalošću od 15-

23 , karakteriše genska mutacija HE 2 gena sa posledičnom

overekspresijom HER2 proteina, koji uzrokuje aktivaciju signalnih

puteva koji stimulišu proliferaciju i preživljavanje maligne ćelije i

uzrok su agresivnog kliničkog toka i kraćeg preživljavanja. Ciljana,

targetovana anti HE 2 terapija, izmenila je klinički tok ovog

podtipa karcinoma dojke, i danas je standard u lečenju svih

stadijuma HER2 pozitivnog karcinoma dojke.

U kliničkoj praksi, postoji problem rezistencije na anti HE 2

terapiju, bilo izostanak odgovora na anti-HER2 terapiju (de novo

rezistencija) ili progresija nakon prethodnog terapijskog odgovora

(stečena rezistencija).

Lapatinib, selektivni mali molekul koji inhibira receptornu tirozin-

kinazu HE 2 i HE 1 receptora (takozvanu unutrašnju jedinicu),

danas je u kombinaciji sa kapecitabinom, standard u lečenju HE 2

pozitivnog metastatskog karcinoma dojke koji je progredirao na

trastuzumab baziranu prvu liniju terapije. Efikasnost lapatiniba je

ograničena obzirom na razvoj stečene rezistencije koja se tipično

47

razvija u periodu od 12 meseci od početka primene. Nasuprot

rezistencije koja se razvija kod drugih vrsta inhibitora receptorne

tirozin kinaze (erlotinib, gefitinib) kod kojih je rezistencija posledica

mutacije targetovanog receptora, stečena rezistencija na lapatinib

posledica je aktivacije mehanizama preživljavanja maligne ćelije

kao posledice inhibicije HER2 kinazne aktivnosti. Inhibicija PI3K-

AKT (fozfaditilinozitol 3 kinaze-akt) signalnog puta uzrokuje

neželjenu kompenzatornu aktivaciju faktora preživljavanja poput

survivina i XIAP-a, kao i aktivaciju FOXO3A, transkripcionog faktora,

koji je odgovoran za aktivaciju ER (estrogen receptor) signalnog

puta. Survivin i XIAP, pripadaju familiji proteina, inhibitora

apoptoze. Lapatinib, ali ne i trastuzumab, uzrokuje down regulaciju

survivina i XIAP-a, jedan od najznačajnijih mehanizama

antitumorskog dejstva lapatiniba. S druge starne, dolazi do

aktivacije FOXO3 i povećane ekspresije estrogenog receptora i

njegovih genski regulisanih proteina, Na taj način aktivira se

kompenzatorni novi put ćelijskog preživljavanja, te se sada u

rezistentnom klonu eksprimira ne samo HE 2 već i E .

Eksperimentalni podaci ukazuju da kada se u kulturi lapatinib-

rezistentnih ćelija, primarno neosetljivih na antiestrogenu terapiju

fulvestrantom, primeni kombinovano lapatinib sa antiestrogenim

agensima poput fulvestranta ili inhibitora aromataze -letrozola,

maligne ćelije postanu apoptotične. Lapatinib-rezistentne ćelije

48

nisu u potpunosti izgubile HER2 signalni put, već su razvile dodatnu

ko- zavisnost između HER2 i ER signalnih puteva. Ovakvi rezultati

daju osnovu za kombinovanu primenu lapatiniba i antiestrogene

hormonske terapije, koja se sada testira u kliničkim studijama u

neoadjuvantnom lečenju, ali i u lečenju metastatskog HER2/ER

pozitivnog karcinoma dojke.

Eksperimentalni podaci ukazuju da postoji i novi mehanizam

rezistencije na lapatinib, aktivacija AXL receptora, sa tirozin

kinazom unutrašnjom jedinicom, koja je u bliskoj povezanosti sa

MET-om i sa ekstracelularnim domenom za koji se najverovatnije

vezuju neuralni ćelijski adhezivni molekuli. Overekspresija XL

receptora je prediktor loše prognoze i invazivnosti humanih

karcinoma i nađena je ne samo u karcinomu dojke već i karcinomu

debelog creva, jednjaka, štitaste žlezde, jajnika, želuca, bubrega,

pluća i CNS (gliomima). Smatra se i da je XL overekspresija

odgovorna za razvoj rezistencije na različite tipove antikancerske

terapije. U lapatinib-rezistentnom klonu ćelija, HE 2+, E +, P +

pranađena je povećana ekspresija AXL receptora kao novog

mehanizma razvoja rezistencije na lapatinib i trastuzumab. U

lapatinib-rezistentnom klonu inhibicija AXL kinaze novim lekom,

multikinaznim inhibitorom koji targetuje AXL, MET i VEGFR

(foretinib: GSK 1363089) obnovljena je senzitivnost na lapatinib i

trastuzumab. ER deprivacija ili blokada takođe obnavlja osetljivost

49

na lapatinib, i to na taj način što down-regulacijom snižava XL u

tim ćelijama. Ovi podaci o intereakciji (crosstalk) između ER, AXL, i

HER familije receptora pružaju značajne informacije i podržavaju

klinički razvoj primene kombinovane terapije u lečenju HE 2

pozitivnog karcinoma dojke.

Literatura:

1. Chen FL, Xia W, Spector NL. Acquired Resistance to Small Molecule

ErbB2 Tyrosine Kinase Inhibitors. Clin Cancer Res 2008;(21):6730-

6735.

2. Liu L, Gregor J, Shi H et al. Novel Mechanism of Lapatinib Resistance

in HER2-Positive Breast Tumor Cells: Aktivation of AXL. Cancer Res

2009;69(17):6871-6878.

3. Charial MSN, Crown J, Hennessy BT. Overcoming resistance and

restoring sensitivity to HER2-targeted therapies in breast cancer.

Annals of Oncology 2012;23(12):3007-3016.

50

Specifični podtipovi raka dojke: trostruko

negativni rak dojke

51

Hemioterapija trostruko negativnog karcinoma dojke: da li je bolje dodavanje platinskih derivata i zašto?

Zafir Murtezani KBC Bežanijska Kosa, Beograd

Trostruko negativni (eng triple negative) rak dojke karakterišu

tumori koji ne ispoljavaju receptor estrogena (ER), receptor

progesterona (P ) i receptor HE 2 gena, predstavljaju značajni

klinički izazov jer ovi kanceri ne reaguju na endokrinu terapiju i

druge dostupne ciljane agense. Čine ga 10-20% pacijentkinja. Ovi

tumori povezani sa kraćim srednjim vremenom do recidiva i smrti.

Zbog toga je važno identifikovati prognostičke faktore i markere da

bi pouzdano izvojili grupe sa visokim i niskim rizikom u okviru

trostruko negatvnih tumora, a radi različitog pristupa lečenju.

Trenutno ne postoji jasno definisan dokazani agens koji ciljano

deluje kod trostruko negativne bolesti.

Neka ispitivanja ukazuju da primena neoadjuvantne terapije može

da bude dobra opcija za žene sa trostruko negativnim rakom dojke.

Hemoterapija je i dalje oslonac lečenja trostruko negativnog raka

dojke, ali njena ograničenja treba da se prevaziđu u narednih

nekoliko godina. Sadašnje strategije za lečenje uključuju

antracikline, taksane, iksabepilone, platinu i biološke agense. U

52

skorije vreme, inhibicija EGF predložena je kao terapijska mera u

trostruko negativnoj bolesti, sa mešovitim rezultatima. gensi koji

deluju preko poli (ADP-riboza) polimeraze i androgeni su takođe

predloženi, ali rezulti ovih ispitivanja se tek očekuju.

Novije studije pokazuju patološki kompletan odgovor u ranom

stadijumu trostruko negativnog raka dojke kada se Karboplatin

doda standardnoj hemioterapiji sa antraciklinima i taksanima.

Dve randomizovane studije faze II sa neoadjuvantnom

hemioterapijom, GeparSixto i CALGB (Cancer and Leukemia Group

B) 40603 (Alliance) prijavile su da je patološki kompletan odgovor

bio oko 15 veći kada se karbplatin doda antraciklinima i

taksanima.

GeparSixto je randomzivao pacijetkinje sa trostrukonegativnim

karcinomom da dobijaju nedeljni Paklitaksel i lipozomalni

doksorubicin sa ili bez nedeljnog davanja Karboplatine, tokom 18

nedelja. Pacijenti su takođe dobijali Bevacizumab. Stopa

patološkog kompletnog odgovora pacijenata bila je značajno veća

u grupi koja je primala Karboplatinu (53,2% protiv 36.9%; P= .005).

C LGB 40 03 ( lliance), takođe pokazuje veću stopu patološkog

kompletnog odgovora u fazi II i III TNBC sa dodavanjem

Karboplatine (jednom svake tri nedelje četiri ciklusa) paklitakselu i i

53

dose dense doksorubicinu i ciklofosfamidu. (54% protiv 41%; P=

.0029).

Žene u II i IIIa stadijumu sa HE -2 negativnim karcinomom dojke

tretirane su neoadjuvantnom hemioterapijom sa Paklitakselom u

nedeljnom režimu i Karboplatinom, nakon toga HT u sastavu FEC,

pokazalo se da imaju značajno bolji patološki kompletan odgovor u

poređenju sa pacijentkinjama koje su primale istu hemioterapju

bez Karboplatine. Od 181 pacijentkinje, 75 su imale trosturko

negativni karcinom (Tamura i saradnici).

Dodavanje Karboplatine Docetaxelu u neoadjuvantnom režimu, 32

od 49 pacijentkinja sa trostruko negativnim karcinomom dojke

( 5 ) postiglo je patološki kompletan odgovor na primenjenu

hemioterapiju, uključujući i 22 od 3 pacijentkinja ( 1 ) sa B C 1

i 2 wild type bolešću i 10 od 13 pacijentkinja (77 ) sa B C

mutacijom (Sharma i saradnici).

Takođe, pokazano je da B C status utiče na sistemski odgovor na

hemiterapiju kod trostruko negativnog raka dojke. Viši stepen

patološkog kompletnog odgovora imale su pacijentkinje sa

genetskim mutacijama i one sa porodičnom istorijom raka dojke.

Žene sa trostruko negativnim rakom dojke su pod većim rizikom od

recidiva za svaku fazu raka dojke, pa je jasno da moramo poboljšati

sistemsku terapiju. Postoje jasni podaci od benefita u dodavanju

54

platine u neaoadjuvantnom režimu. Dugoročna korist od

dodavanje platinskih derivata još uvek nije poznata, a podaci

vezani za preživljavanje se iščekuju.

55

Biološka terapija kod trostruko negativnog karcinoma dojke: PARP inhibitori i antiangiogenezna terapija - napušteno ili ne?

Ivana Božović-Spasojević Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

Trostruko negativni ili tzv. triple-negative karcinom dojke (TNKD)

čini oko 15 svih fenotipova karcinoma dojke i karakteriše se

odsustvom ekspresije receptora za estrogen (ER) i progesteron

(PR), kao i odsustvom ekspresije humanog epidermalnog faktora

rasta 2 (HE 2) receptora. TNKD čini heterogena grupa tumora sa

zajedničkom karakteristikom veoma agresivne prirode i toka

bolesti, visokom stopom relapsa bolesti kao i kraćim

preživljavanjem u poređenju sa ostalim podtipovima KD.

Za razliku od hormon receptor pozitivnog ili HER2 pozitivnog KD,

kod TNKD nemamo još uvek klinički primenjivu targetovanu ili

ciljanu terapiju, što čini da je hemioterapija (CT) jedina terapijska

opcija. U metastaskom pristupu, nakon prve ili druge linije CT

klinički značajni odgovori su retki, a medijana preživljavanja je

manja od godinu dana uprkos agresivnom sistemskom lečenju. Iz

tog razloga identifikacija molekularnih meta je kritična za

unapređenje preživljavanja ovih pacijenata. Međutim, brojne

studije genske ekpresije su pokazale izrazitu heterogenost TNKD,

56

kako intratumorsku tako i intertumorsku, i praktično nemogućnost

izolovanja jedne jedine alteracije koja je opšte prisutna kod svih

podtipova TNKD. Nedavno je Lehmann i autori (1) analizirao profil

genske ekspresije TNKD i potvrdio značajnu heterogenost ove

grupe tumora uspevši da izoluje različitih molekularnih podtipova

unutar TNKD: dva basal-like podtipa (BL1 i BL2),

imunomodulatorni, mezenhimalni, mezenhimalni stem-like i

luminal androgen receptor podtip. azumljivo je stoga zašto su

dosadašnji napori kroz brojne kliničke studije na TNKD, definišući

ovaj fenotip samo na osnovu imunohistohemijskog profila, i

ispitujući samo određeni receptor ili molekularni put tzv. pathway,

pokazali skromne rezultate.

Uzajamni odnos između mutacija u B C genu i TNKD je odavno

poznat. Postoji fenotipska i molekularna sličnost između B C

udruženih KD i sporadičnih TNKD, dok 10 do 20 TNKD (do 5

svih KD) nosi germinativne BRCA mutacije. Sa druge strane

somatski BRCA1 homologo-rekombinantni defekti mogu biti

prisutni u preko 50 TNKD. Takođe, oko 70 B C 1 mutiranih i

20% BRCA2 mutiranih KD klinički odnosno imunohistohemijski se

prezentuju kao TNKD.

B C geni igraju važnu ulogu u održavanju stabilnosti DNK

posredujući u homologo-rekombinantnom mehanizmu obnavljanja

DNK. B C deficijentni tumori mnogo više zavise od poly-AD-

57

ribose polymerase (PARP) koja takođe posreduje u obnavljanju

DNK, s obzirom na to da je kod ovih pacijenata homologo-

rekombinantni mehanizam obnove već poremećen te su P P

enzimi kritični za obnavljanje pokidanih lanaca DNK. Upravo

inhibicija PARP enzima dovodi do hromozomske nestabilnosti,

ćelijskog aresta i posledične apoptoze odnosno vodi ka visoko

selektivnoj toksičnost posebno kod B C 1 i B C 2 mutiranih

tumora – koncept poznat pod nazivom synthetic lethality (5). PARP

inhibitori su najviše ispitivani kod pacijenata sa KD i BRCA

mutacijom s obzirom na to da je KD najčešća manifestacija bolesti

kod nosilaca ovih mutacija, ali i kod TNKD uzevši u obzir genotipsku

i fenotipsku sličnost sa B C deficijentnim tumorima.

Brojne kliničke studije faze 2 koristeći P P inhibitor inaparib kod

pacijenata sa metastaskim BRCA deficijentnim TNKD su pokazale

impresivne odgovore ( ), pa ipak uspeh nije ponovljen kroz kliničku

studiju faze 3 (7). Objašenjenje je potraženo u činjenici da olaparib

nema profil tipičnog P P inhibitora, te su dalja istraživanja

nastavljena sa drugim predstavnicima iz grupe PARP inhibitora.

Nedavno su predstavljeni rezultati i-SPY 2 studije koja je kod visoko

rizičnih pacijenata, shodno MammaPrint testu ( gendia Inc., Irvine,

Calif), sa TNKD poredila efekat CT paklitakselom sekvencijalno sa

antraciklinskom terapijom u odnosu na istu terapiju uz dodatak

karboplatine i PARP inhibitora velapariba. Rezultati ove studije su

58

pokazali da je pCR u grani sa samo CT svega 26% dok je u grani sa

CT uz karboplatinu i velaparib taj odgovor iznosio 52% (8). I pored

značajnih rezultata P P inhibitori danas nisu standard u lečenju

TNKD niti B C mutiranih KD uzevši u obzir činjenicu da

sprovedene studije imale malu i heterogenu grupu pacijenata sa

KD. Pa ipak, na osnovu dosadašnjih podataka najimpresivniji

rezultati su dobijeni u grupi pacijenata sa BRCA mutiranim KD. Iz

tog razloga nedavno je inicirana nova klinička studija pod nazivom

OlympiA (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02032823) kod visoko

rizičnih pacijenata sa mutacijom BRCA gena koja u adjuvantnom

pristupu kod pacijenata čiji su tumori bili veći od 2.5cm i/ili nodus

pozitivni, kao i kod pacijenata sa značajnom rezidualnom bolešću

nakon sprovedene neoadjuvante terapije taxanima i

antraciklinima, primenjuje PARP inhibitor olaparib kao adjuvantnu

terapiju održavanja u trajanju od godinu dana. Iniciranje ovakve

studije je u najmanju ruku neuobičajeno i kosi se sa dosadašnjom

praksom s obzirom na to da nemamo rezultate velikih kliničkih

studija faze 3 u metastatskom pristupu koje bi dokazale efikasnost

i bezbednost primene PARP inhibitora.

Podtipovi TNKD su bogato vaskularizovani tumori sa uglavnom

visokom ekspresijom vaskularnog endotelnog faktora rasta tzv.

VEGF što je poslužilo kao osnova za ispitivanje antiangiogeneznih

agenasa u ovoj podgrupi KD. Iako su kliničke studije u

59

metastatskom KD pokazale ohrabrujuće rezultate sa primenom

bevacizumaba (9), BEATRICE studija(10) koja je ispitivala dodatak

bevacizumaba adjuvantnoj CT kod pacijenata sa TNKD nije

potvrdila značajnu razliku u preživljavanju bez bolesti (H =0. 7;

3god. DFS 82.7% CT vs 83.7% CT plus bevacizumab, p 0.18)(10).

Novembra 2011.god američka agencija za hranu i lekove tzv. FD

odlučila je da povuče odobrenje upotrebe bevacizumaba za

metastatski karcinom dojke s obzirom na malu kliničku korist i

potencijalnu ozbiljnu toksičnost.

Primena antiangiogeneznih agenasa u kombinaciji sa standarnom

CT sa ili bez dodatka platinskih derivata danas se posebno ispituje i

u neoadjuvantnom pristupu. Tako je nedavno GeparSixto studija

pokazala da dodatak karboplatine neoadjuvantnoj terapiji u

sastavu paklitaksel, antraciklin i bevacizumab dovodi do

poboljšanja u patološkom kompletnom odgovoru sa 37.9 na

53.2% u podgrupi pacijenata sa TNKD (2). Korelativna analiza

biomarkera u istoj studiji je pokazala da germinativna mutacija

B C 1/2 gena uz pozitivnu porodičnu anamnezu o KD ili

karcinomu ovarijuma, može izdvojiti podgrupu pacijenata koja je

imala najveću korist od dodavanja platine i čiji je procenat

postignutih pCR iznosio do 63.6% (3). Randomizovan studija faze 2,

CALGB40603, koja je uključila 454 pacijenata sa stadijumom II i III

TNKD, ispitivala je dodatak karboplatine i/ili bevacizumaba

60

nedeljnom neoadjuvantnom paklitakselu praćenim

doksorubicinom i ciklofosfamidom. Studija je pokazala značajnu

korist od dodavanja karboplatine standardnoj hemioterapiji koja se

ogledala u značajno boljem pC bilo samo u dojci (pC - 46%-60%)

ili u dojci i aksili (pCR- 41%-54%), s tim da je korist od karboplatine

bila nezavisna od dodavanja bevacizumaba, uz značajno veću

toksičnost (4). Klinička neefikasnost bevacizumaba u KD delimično

se može objasniti činjenicom da se bevacizumab specifično vezuje

sa VEGF-A receptor i time ne dovodi do kompletne blokade svih

potencijalnih liganada za VEGF, te su danas u toku kliničke studije

faze 3 koje ispituju novije VEGF 2 blokatore poput ramucirumaba

kompletnog blokatora VEGF receptora(11).

Impresivna heterogenost TNKD zahteva bolju selekciju pacijenata,

koja ne mora biti velika ali mora biti precizno i jasno definisana, za

buduća klinička istraživanja koja konačno mogu pružiti nove i bolje

terapijske opcije od CT koja ostaje jedini standrad u lečenju ove

grupe pacijenata.

61

Literatura:

1. Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, et al. Identification of human triple-

negative breast cancer subtypes and preclinical models for

selec¬tion of targeted therapies. J Clin Invest 2011;121(7):2750–

2767.

2. Von Minckwitz G, Schneeweiss A, Salat C, et al. A randomized phase

II trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvant

therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer

(GeparSixto) [abstract]. J Clin Oncol 2013;31(suppl). Absract 1004

3. von Minckwitz G, Hahnen E, Fasching PA, et al: Pathological

complete response (pCR) rates after carboplatin-containing

neoadjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA (gBRCA)

mutation and triple-negative breast cancer (TNBC): Results from

GeparSixto. ASCO Annual Meeting. Abstract 1005.

4. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of the addition of

carboplatin (Cb) and/or bevacizumab (B) to neoadjuvant weekly

paclitaxel (P) followed by dose-dense AC on pathologic complete

response (pCR) rates in triple-negative breast cancer (TNBC): CALGB

40603 (Alliance). Paper presented at: The 2013 San Antonio Breast

Cancer Symposium; December 10-14, 2013;San Antonio, Texas.

Abstract S5-01.

5. Lord CJ, Garrett MD, Ashworth A. Targeting the double-strand DNA

break repair pathway as a therapeutic strategy. Clin Cancer Res

2006;12:4463-4468.

62

6. Tutt A, Robson M, Garber JE, et al. Oral poly(ADP-ribose)

polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2

mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial.

Lancet 2010;376:235-244.

7. O’Shaughnessy J, Schwartzberg LS, Danso M , et al.

randomizedphase III study of iniparib (BSI-201) in combination with

gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast

cancer (TNBC) [abstract]. J Clin Oncol 2011;29(suppl). Abstract 1007.

8. Rugo HS, Olopade O, DeMichele A, et al. Veliparib/carboplatin plus

standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer: first

efficacy results from the I-SPY 2 trial. Paper presented at: The 2013

San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2013; San

Antonio, Texas. Abstract S5-02.

9. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus

paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med

2007;357(26):2666–2676.

10. Cameron D, Brown J, Dent R, et al. Adjuvant bevacizumab-

containing therapy in triple-negative breast cancer (BEATRICE):

primary results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol

2013;14(10):933–942.

11. Phase III study of docetaxel + ramucirumab or placebo in breast

cancer. In: ClinicalTrials.gov [website on the Internet]. Bethseda,

MD: US National Library of Medicine.

63

Specijalno predavanje

64

Prevencija i lečenje emeze uzrokovane hemioterapijom

Snežana Bošnjak Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, Beograd

Mučnina i povraćanje simbolizuju neželjena dejstva hemioterapije

i, uprkos velikom napretku u prevenciji, i dalje su neželjeno dejstvo

koga se pacijenti najviše plaše i koje bi najradije želeli da izbegnu.

Posladnjih 25 godina ostvaren je veliki napredak u kontroli

emetogenosti hemioterapije (engl. chemotherapy induced nausea

and vomiting, CINV). Intenzivna istraživanja doprinela su boljem

razumevanju patofiziologije CINV, klasifikovani su antineoplastični

lekovi prema težini CINV i obrascu povraćanja, definisani su faktori

rizika za ispoljavanje CINV i objavljeni su vodiči sa smernicama za

kliničku praksu. Emetogenost hemioterapije ispoljava se kao

akutna, odložena ili anticipatorna. Cilj prevencije CINV je potpuna

zaštita od mučnine i povraćanja posle hemioterapije (0-120h).

Uopšte uzev, prevencija povraćanja je efikasnija od prevencije

mučnine, naročito odložene mučnine.

Najvažniji faktor za ispoljavanje CINV jeste emetogenost

antineoplastičnih lekova i njome se treba rukovoditi kada se

planira antiemetička zaštita. Najemetogeniji lekovi su cisplatin kao

i kombinacija antraciklina i ciklofosfamida koji osim visoke

65

incidence CINV izazivaju i tzv. odloženu emezu. Među umereno

emetogenim lekovima, odloženu emezu izazivaju doksorubicin,

epirubicin, karboplatin kao i oksaliplatin (FOLFOX, ali ne i

irinotekan (FOLFIRI). Određene karakteristike pacijenta kao što su

ženski pol, starost do 50 godina, izražena mučnina i povraćanje u

trudnoći, izražena anksioznost povećavaju rizik, dok zloupotreba

alkoholnih pića, smanjuje rizik za nastanak CINV.

Tri najvažnije kategorije antiemetika su: antagonisti 5-HT3

receptora za serotonin (tzv. setroni), antagonisti NK1 receptora za

supstancu P (aprepitant, fosaprepitant) i kortikosteroidi (na prvom

mestu deksametazon). Ovi lekovi se koriste u kombinacijama (tzv.

antiemetički protokoli) ili sami (deksametazon) u zavisnosti od

emetogenosti hemioterapije (visoka, umerena, niska ili minimalna

emetogenost) i faze CINV (akutna, odložena), a u skladu sa

savremenim preporukama iz antiemetičkih vodiča ( SCO 2011,

MASCC/ ESMO 2013, CCO 2013, NCCN 2014). Među lekovima prve

generacije sterona nema razlike u efikasnosti kada se koriste u

preporučenim dozama. Palonosetron (5HT-3 antagonost druge

generacije) je efikasniji od setrona prve generacije naročito u

prevenciji odložene emeze sa potencijalno boljom podnošljvošću

(ne produžava QTc interval) i prepručuje se kao setron izbora za

prevenciju CINV kod umereno emetogene hemioterapije.

Uvođenje u terapiju antagonista NK1 receptora (aprepitant i

66

fosaprepitant) značajno je unapredilo prevenciju i akutne i

odložene CINV. prepitant ili fosaprepitant su sastavni deo

antiemetičkih protokola za prevenciju CINV posle hemioterapije

cisplatinom, odnosno protokola koji sadrže kombinaciju

antraciklina i ciklofosfamida. Smernice NCCN (2014) preporučuju

antiemetički protokol koji sadrži antipsihotik olanzapin kao

alternativu aprepitantu za prevenciju CINV posle visoko i umereno

emetogene hemioterapije i olanzapin sam kao interventnu

antiemetičku terapiju u slučaju nekontrolisane mučnine i

povraćanja (engl. breakthrough emesis).

Najnovija istraživanja usmerena su na bolju prevenciju mučnine,

efikasniju interventnu antiemetičku terapiju, nove antiemetike

(rolapitant) i kombinacije antiemetika (fiksna kombinacija

netupitanta i palonosetrona u jednoj tableti), nove načine primene

antiemetika (transdermalni granisetron) kao i na komplementarne

pristupe (akupunktura).

Očuvanje kvaliteta života bolesnika je o