4

V

OD

DO

FR

M

ZKLADY FYZIOLOGICK R EGULAN MEDICNY

FYZIOLOGICK R EGULAN MEDICNA

Fyziologick regulan medicna je inovativn p-stup zaloen na obnov fyziologickho stavu nemoc-nho organismu za pomoci stejnch biologicky aktiv-nch molekul, kter jsou ptomny v lidskm tle a kter kontroluj a d fyziologick funkce u zdravho jedin-ce. Tyto biologicky aktivn ltky, intenzivn studovan v molekulrn bio logii, jsou znm molekuly a nazv-me je tak regulan nebo komunikan molekuly. a-dme mezi n neuropeptidy (komunikan molekuly v nervovm systmu), hormony (komunikan mole-kuly v endokrinnm systmu), cytokiny (komunikan molekuly v imunitnm systmu) a rstov faktory, mo-lekuly s regulujcm a stimulujcm inkem.

1. PSYCHO-NEURO-ENDOKRINO-IMUNITN SYSTM

Vzjemn psoben endokrinnho, imunitnho a nervovho systmu vytv pedpoklady pro udren homeostzy organismu. Tato skutenost nen lidstvu zcela neznm, od roku 1940 jsou znmy odborn pr-ce Von Ruleta, Kendala, Reichnera a Henche. Od 70. let se tato koncepce dky nov popsanm cytokinm roziuje o nov vnmn interakce endokrinnho a imunitnho systmu, popsan v pracch Besedovsk-ho, Blalocka a Smithe.

Propojenost a souhra, poppad nesouhra nervov-ho, endokrinnho a imunitnho systmu je doloena mnostvm zajmavch prac. Stres a emoce psobc na osu hypothalamus-hypofza-nadledviny mohou vznamn ovlivnit individuln schopnost pacien-ta vypodat se s infekc, ndorem i autoimunitnm onemocnnm.

Hormony i cytokiny maj inek jak autokrinn (na buku, kter je vyprodukovala), tak i parakrinn (mstn, psobc pedevm na okoln buky) a endo-krinn (systmov). Cytokiny psob v podstatn ni-ch koncentracch ne hormony.

CytokinyCytokiny se povauj za regulan a informan mo-

lekuly secernovan somatickmi bukami. Jsou to polypeptidy, kter se podlej na udren homeostzy celho organismu. Cytokiny se vou na membrno-v receptory a spoutj signalizan kaskdu, pomo-c kter ovlivuj metabolismus dan buky. V prvn

fzi je to vazba nereceptorovch proteinkinz Janu-sova typu ( JAK1, JAK2) a nsledn pevod do j-dra prostednictvm transkripnch faktor STAT-1 (signal transducers and activators of transcrip tion) (obrzek 1).

Obrzek 1. Schma cytokinovho receptoru

2. ETIOPATOGENEZE ONEMOCNN Z POHLEDU FR M

Fyziologick regulan medicna pohl na lidsk organismus jako na oteven, dynamick a ustlen systm, do kterho mohou vnikat exogenn stresory, poppad v nm mohou psobit endogenn faktory, vedouc ke zmn homeostatick rovnovhy.

Cytokinov s udruje bunn funkce ve vzjem-n rovnovze. Tato homeostza petrvv do chvle, dokud nedojde k nadmrnmu vychlen prosted-nictvm stresovch podnt. Napklad znt, infek-

ce, tkov pokozen, fyzick i psychick stres jsou doprovzeny zvenou hladinou interleukinu 1 (IL-1), interferonu (IFN-) a tumor nekrotizujcho fakto-ru (TNF-). Tyto zmny ve vnitnm prosted jsou charakterizovny aktivac imunitnho systmu a do-provodnmi zmnami v nervovch, metabolickch a endokrinnch funkcch, a bez zvislosti na typu vy-volvajcch podmnek. Protrahovan stres me vst k syntze nkterch cytokin (IL-1, IL-6, TNF-), kter aktivuj osu hypothalamus-hypofza-nadledvi-ny, stimuluj sekreci ACTH, oxytocinu a reninu a in-hibuj GH (rstov hormon). Nkter poruchy, ja-ko infertilita, rstov retardace i hypogonadotropn hypogonadismus, mohou bt vsledkem protrahova-nch stav aktivujcch produkci cytokin. Bylo pro-kzno vznamn spolupsoben cytokin na vzniku autoimunitnch onemocnn. Cytokiny umouj ko-munikaci tm na vech rovnch lidskho organis-mu (obrzek 2).

Je znmo, e regulan molekuly maj rozhoduj-c vznam pro zdrav jedince. Nemoc je dnes vnm-na jako vyjden zmn v koncentracch komunika-nch molekul, a to jak zven, tak snen pot tchto molekul. Mezinrodn lkask vzkum se v souas-nosti zamuje na studium komunikanch molekul; pozitivn (hojen) nebo negativn (nemoc) proces z-le na jejich funkci.

Kad nemoc je projevem a dsledkem zmn v koncentracch komunikanch molekul v organismu

Napklad obnova nefyziologicky fungujcho imu-nitnho systmu pomoc cytokin i endokrinnho systmu pomoc hormon je jednm z velmi inova-

EXOGENN NEBO ENDOGENN STRESORY

ORGANISMUS

ZMNA HOMEOSTZY ADAPTACE

PATOLOGICK PROCES LEN

HYPER NEBO HYPO KOMPENZAN PRODUKCE

HORMON, INTERLEUKIN, NEUROTRANSMITER

HROMADN STRESOR (INTOXIKACE BUNN

MATRIX STRESORY)

ZMNA PNEI ROVNOVHY CHRONIFIKACE

BIO

TERAP

EUTICS

5

BIOTHERAPEUTICS

tivnch objekt zjmu vzkumu molekulrn biologie s praktickmi vstupy pro klinickou medicnu. K li-nick uplatnn tohoto vzkumu vak bv omezen vzhledem k nedoucm doprovodnm inkm vy-sokch dvek komunikanch molekul. Fyziologic-k regulan medicna umouje v souasnosti pod-n nzkch dvek hormon, neuropeptid, cytokin a rstovch faktor k dosaen srovnatelnch terapeu-tickch vsledk jako pi podvn tchto ltek ve far-makologick (vy) koncentraci, avak bez nedou-cch ink.

Bolest se zntlivou slokou z hlediska fyziologick regulan medicny

Pkladem demonstrujcm koncept obnovy rovno-vhy pomoc cytokin je nerovnovha lymfocyt Th1 a Th2. Bhem bolestivch zntlivch proces pevl-d aktivita Th1-lymfocyt (obrzek 3). V tchto ppa-dech se FR M zamuje na dodn tch cytokin, kter podporuj aktivitu Th2 a jsou schopn zptn snio-vat hyperaktivitu Th1, a obnovit tak fyziologickou rov-novhu (obrzek 4) pomoc anti-IL-1, IL4, IL-10. Sou-asn je bolest doprovzen down-regulac receptor pro analgeticky psobc -endorfin, kter je mon v rmci FR M dodvat, a tm regulovat patofyziologii bolesti.

Obrzek 3. Hyperaktivita Th1 lymfocyt a down-regula-ce receptor pro -endorfin pi bolestivch stavech

Obrzek 4. Obnova fyziologick regulace u bolestivch stav

Alergick astma z pohledu fyziologick regulan medicny

Obdobnm ppadem nerovnovhy cytokin jsou alergick onemocnn, charakterizovan zvenou aktivitou Th2-lymfocyt (obrzek 5). Fyziologick regulan medicna nabz podporu Th1-lymfocy-t pomoc perorlnho uvn IL-12 a IFN-, kter v nzkch koncentracch vyvolaj obnovu rovnov-hy mezi Th1 a Th2, co je pedpoklad pro potlae-n alergie (obrzek 6). V roce 2009 byl v prestinm renomovanm odbornm asopise Pulmonary Phar-

Bolest se zn tlivou slokou charakterizovan up-regulac prozn tlivch cytokin a down-regulac -endorfinu

IL-1 TNF- IL-6

-endorfin

UP-REGULACE

DOWN-REGULACE

Zn tliv cytokiny

Protizn tlivcytokiny

IL-1 TNF- IL-6

Anti-IL-1 IL-4 IL-10

Potla en bolesti se zn tlivou slokou pomoc protizn tlivch cytokin anti IL-1 a IL-10

macology & Thera peutics [2009;22:497510] publi-kovn lnek autor Gariboldi S et al. s nzvem Low dose oral administration of cytokines for treatment of allergic asthma (Podvn nzkch dvek cyto-kin v lb alergickho astmatu). Prce objasuje innost nzkch dvek cytokin pipravench tech-nologi SK A (sekvenn kinetick aktivace) v lb alergickho astmatu a poskytuje jasn, zejm a re-produkovateln vsledky. Poukazuje na skutenost, e tyto nzk dvky cytokin vykazuj stejn inek jako dvky vysok, co bylo zjitno na zklad s-rie hodnocen klinickch a laboratornch parametr charakteristickch pro alergick astma.

Obrzek 5. Hyperaktivita Th2-lymfocyt u alergickch stav

Obrzek 6. Fyziologick regulace alergickch stav

Mezi onemocnn se zvenou aktivitou Th1-lym-focyt pat revmatoidn artritida (IL-1, IL-6, TNF-, IL-17), roztrouen sklerza (IL-12. IFN, TNF-), di-

Preskripce cytokin dle etiologieCytokin Poslen

cytokinov cesty

Modulace cytokinov cesty opan psobcm cytokinem

GCSF GCSF IL-10/IL-4IFN-/ IFN-/ IL-4IL-1 IL-1 Anti IL-1/IL-10IL-2 IL-2 IL-11IL-3 IL-3 IL-10IL-4 IL-4 IFN /IL-12IL-5 IL-5 TGF-IL-6 IL-6 Akutn znt:IL-4/IFN-

Chronick znt: IL-6IL-7 IL-7 IL-10IL-10 IL-10 IL-1/TNF-/IL-6IL-11 IL-11 IL-2IL-12 IL-12 IL-4/IL-10TGF- TGF- IL-12TNF TNF- Anti-IL-1 + IL-10

Tabulka 1. Synergick a antagonistick vztah mezi cytokiny

abetes mellitus (IL-1, TNF-, IFN-, IL-17), TBC (IL-12, IL-18), zntliv onemocnn steva (IL-1, IL-6, TNF-, IL-23, IL-17), lupnka (IL-12, IL-23), Cro-hnova nemoc (IL-12, TNF-, IL-18), alopecie (IL-1, TNF-, IL-8) a vitiligo (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-).

Zven aktivita Th2-lymfocyt je popsna u aler-gickch projev (IL-4, IL-5, IL-13), astmatu (IL4, IL-10), atopick dermatitidy (IL-4, IL-10) a sklerodermie (IL-17, IL-6).

Pro regulaci hodnot cytokin se vyuv antagonis-tickho psoben v ppad zven koncentrace cyto-kin v cytokinov sti, naopak synergickho psoben cytokin pi jejich snen koncentraci. Vztahy mezi cytokiny byly zpracovny Mezinrodn akademi pro fyziologickou regulan medicnu a jsou praktickm nvodem pro nastolen fyziologickho stavu v organis-mu (tabulka 1).

Pklady vyuit FR M u jednotlivch indikac dle hladiny cytokin:

Alergick astma se vyznauje zvenou hladinou IL-4 a IL-5, pro regulaci fyziologickch funkc vo-lme IFN-y a IL-12.Crohnova choroba je doprovzena zvenm TNF a IL-12, pro regulaci fyziologickch funkc volme anti-IL-1 a IL-10. Bolest se zntlivou slokou je charakterizovna zvenou expres IL-1 a TNF, proto volme anti-IL-1 a IL-10.

Obdobnm zpsobem jsou zpracovny synergic-k a antagonistick vztahy mezi hormony, zaloen na jejich fyziologickch incch a patofyziologii one-mocnn, kde hraj svou vznamnou roli (tabulka 2).

Pklady vyuit FR M u jednotlivch indikac dle hladiny hormon:

Nedostatenou funkci kry nadledvin lze podpo- it podvnm ACTH (adrenokortikotropnho hor-monu).Hypotenzi lze potlait podvnm ACTH (adreno- kortikotropnho hormonu).Vysokou hladinu FSH (folikulostimulanho hor- monu) lze zptnovazebn regulovat podnm nzk dvky -estrogenu.

Preskripce hormon dle etiologie

Hormon Poslen hormonln cesty

Modulace hormonln cesty opan psobcm hormonem

ACTH ACTH TSHBeta-estradiol Beta-estradiol ProgesteronKalcitonin Kalcitonin ParathormonFSH FSH Beta-estradiolGH IGF-1 SomatostatinLH LH ProgesteronParathormon Parathormon KalcitoninProgesteron Progesteron Beta-estradiolProlaktin Prolaktin MelatoninSomatostatin Somatostatin IGF-1TSH TSH ACTH, somatostatinT3 T3 SomatostatinT4 T4 Somatostatin

Tabulka 2. Synergick a antagonistick vztah mezi hormony

BIO

TERAP

EUTICS

6

3. MECHANISMUS INKU NZ-KCH KONCENTR AC KOMUNI-K ANCH MOLEKUL

Psycho-neuro-endorino-imunologick (PNEI) re-gulace je komplexn systm, kter je citliv na jakko-liv radikln ovlivnn. K regulaci tohoto systmu vy-uv FR M nzkch koncentrac biologicky innch ltek, komunikanch molekul, jako jsou cytokiny, hormony nebo rstov faktory. Koncentrace tchto l-tek se pohybuje ve stejnch hodnotch, v jakch se tyto ltky vyskytuj fyziologicky v lidskm organismu, tzn. koncentrace 106 (mikrogramy/ml), 109 (nanogra-my/ml) a 1012 (pikogramy/ml). Ve studich bylo prokzno, e prv tyto nzk koncentrace innch ltek fyziologicky reguluj PNEI a nastoluj fyziologic-k stav organismu, a to dky obnov fungovn mem-brnovch receptor pro regulan molekuly. Mecha-nismus inku nzkch dvek regulanch molekul tedy spov v senzitizaci nebo aktivaci nkterch bu-nnch nebo plazmatickch receptorovch jednotek. Regulan molekuly podvan v koncen traci 106 a 1012 g/ml umon prostednictvm aktivace recep-tor sputn autoregulanch mechanism s nsled-nou obnovou biologick funkce cel neuro-imuno-en-dokrinn st.

SK A technologie zpracovn regulanch molekul

Fyziologick regulan medicna vyuv pi zpraco-vn komunikanch molekul SK A (sequential kine-tic activation) technologii. Jedn se o farmaceutickou technologii vyvinutou laboratoemi spolenosti GU-NA. Zpracovn molekul touto technologi zajiuje, aby bylo dosaeno stejnch terapeutickch vsledk jako pi pouit klasickch vysokch koncentrac, ale bez doprovodnch nedoucch ink.

4. EXTR ACELULR N M ATRIX JAKO AKTIVN KOMUNIK AN TK

Extracelulrn matrix (ECM) je tk vyplujc me-zibunn prostor. Pedstavuje vt st celkovho objemu vtiny tkn. Hlavn komponenty ECM jsou proteiny (zejmna kolageny existuje minimln 27 typ), glykoproteiny (laminin, fibronektin) a gly-kosaminoglykany (hlavn proteoglykany). Znan mnostv ECM je produkovno fibroblasty. Jednou z vznamnch forem ECM jsou bazln lamina (jejich hlavn soust je kolagen IV. typu a laminin), ke kte-rm jsou pipojeny epitelov, svalov i nervov struk-tury. ECM je spojena s bukami prostednictvm inte-grin (obrzek 7).

ECM vak nem jen strukturln vznam, neslou jen k ukotven bunk a zajitn prunosti tkn. M svou vznamnou roli v bunn diferenciaci, a pede-vm je nezbytn pro mezibunnou komunikaci. Pr-v mezibunn komunikace je v poslednch letech podrobn studovna. Prohlubuj se poznatky o komu-nikanch molekulch, pedevm cytokinech a rs-tovch faktorech. Vzkum ukazuje, e souinnost ko-

munikanch molekul a extracelulrn matrix je pro mezibunnou komunikaci a tm i pro funknost ce-lho organismu nepostradateln.

Zsadn roli hraj proteiny ECM, pro jejich stav-bu jsou charakteristick sloit, bohat tvarovan e-tzce s prostorovm uspodnm, kter m svj d a smysl. Nkter domny tchto protein se vou na adhezn receptory, jako jsou integriny, kter zpro-stedkuj adhezi bunk k matrix a zajiuj signalizaci do nitra bunk. Proteiny ECM jsou ale tak schop-ny vzat rstov faktory a regulovat jejich distribuci i aktivaci a prezentovat tyto faktory pslunm bu-km.

Vechny buky bhem sv existence komuniku-j s ECM, a u nepetrit, nebo pechodn v dle-itch fzch svho vvoje. Proteiny ECM hraj roli v diferenciaci, proliferaci, pevn, polarit a mig-raci bunk. Pro realizaci tchto proces jsou stejn dleit signly, kter zajiuje ECM, jako ty, kter zajiuj solubiln signalizan molekuly. A zd se, e u ady proces je signalizace vychzejc z ECM nej-dleitj.

Lymfatick kapilra

Morfo-funkn jednotka: cva-extracelulrn matrix-membrnov receptor

Membrnov receptor

Krevn kapilra Uvolnn hormon, cytokin a neuropeptid

MEMBRNOV RECEPTORY

CVA

EXTRACELULRN MATRIX

Obrzek 7. Extracelulrn prostor ve vztahu k membrnovm receptorm a krevnmu eiti

Funkce ECMJednou z dleitch funkc ECM je vazba s rstov-

mi faktory, napklad FGF (fibroblast growth factor) a VEGF (vascular endothelial growth factor), kter se vou na heparan sulft (soust proteoglykan ECM) a vytvej v matrix rezervor s gradientem potebnm pro regulaci vvoje nkterch bunk. Tato role proteo-glykan a protein ECM vak nen pasivn: napklad vazba FGF na receptory je zvisl na ptomnosti he-paransulftovho etzce, a vazba rstovho faktoru TGF- na receptor probh dokonce pmo prosted-nictvm tohoto etzce. Role protein ECM v rstu a vvoji bunk je tedy aktivn, bez nich by samotn rs-tov faktory nemohly svou funkci realizovat.

Proteiny ECMStejn dleitou roli hraj receptory ECM v peno-

su signl prostednictvm interakce ECM-integrin. Existuje funkn synergie mezi signalizac zajiova-nou integriny a signalizac prostednictvm rznch rstovch faktor. I k penosu signlu z rstovch fak-tor je v nkterch ppadech teba zapojen uritch

BIO

TERAP

EUTICS

7

BIOTHERAPEUTICS

protein ECM, kter moduluj tuto signalizaci (jako je tomu u rstovch faktor EGF a TGF-). Proteiny ECM slou i jako eln lokalizovan multivalentn integrtory signalizace napklad tm, e maj schop-nost koncentrovat rstov faktory vzan na sloky ECM ke specifickm vazebnm mstm na povrchu uritch bunk, a tm zajistit lokalizovanou signaliza-ci. Proteiny ECM maj schopnost synchronizovat tu-to signalizaci se signly, kter pichzej ze solubilnch rstovch faktor. ECM ovlivuje i polarizaci bunk, napklad uspodnm epiteli na bazlnch lami-nech. Poruchy nkter ze sloek ECM vedou k chorob-nm klinickm projevm pkladem je Marfanv syndrom, zapinn mutac genu pro glykoprotein fibrilin.

Funkce ECM jsou pedmtem intenzivnho vzku-mu, kter vede nejen k hlubmu poznn role ECM v organismu za fyziologickch podmnek, ale i k defi-novn odchylek ve funkci jeho sloek jako monch cl terapeutick intervence. Vzkum poslednch let odhaluje, jak komplexn roli hraje ECM v organis-mu, a potvrzuje, e jde o vysoce aktivn tk s mno-ha podstatnmi funkcemi nap. v regulaci imunity. Fy-ziologick sloen extracelulrn matrix s adekvtnm podlem jednotlivch komponent je pedpokladem kvalitn funkce tto tkn, kter je pro organismus ne-postradateln.

5. KLINICKO-TER APEUTICK MODEL F R M

Terapeutick pln FR M se skld z nkolika fz (obrzek 9):

obnova rovnovhy psycho-neuro-endokrino-imu-1. nitnho systmu (PNEI);dren organismu;2. lba symptom.3.

TER APEUTICK TROJHELNK

P

N

E

I

NEURO-ENDOKRINO-

IMUNOLOGICK DYSREGULACE

CNS symptomy

Somatick stresor

FUNKN ZMNY

STRUKTURLN ZMNY

ZMNA MEMBRNOVCH RECEPTOR

DYSREGULACE BUNN HOMEOSTZY

BUNN POKOZEN

BUKA

NEUROTRANSMITERY

NEUROENDOKRINN FAKTORY

IMUNITN MEDITORY

MATRIX

Obrzek 8. Vztah mezi prostedm extracelulrn matrix a bukou

FYZIOLOGICK R EGULAN MEDICN YLKY PRO OBNOVU ROV NOVHY PNEI1. DR ENN LKY2. LKY SPECIFICK PRO ORGN NEBO 3. NEMOC

Obnova rovnovhy psycho-neuro-endokrino-imunitnho systmu Modulace PNEI systmu (a to v obou smrech psy-chosomatickm i somatopsychickm) je zkladem FR M. Za podpory ovench biologickch mechanis-m vykazuj mikrodvky cytokin, hormon, neurot-ransmiter a nkterch dalch ltek (minerl a ltek rostlinnho a zvecho pvodu) redukci, modulaci

Obrzek 9. Terapeutick trojhelnk

a stimulaci reaktivity t hlavnch biologickch syst-m (nervovho, imunitnho a endokrinnho), co vede k vyvenmu inku na fyziologick funkce, a to bez inhibin zptnovazebn odpovdi.

Detoxikace organismuDetoxikovan a drenovan extracelulrn prostor

napomh vtmu vyuit kyslku v bukch a efek-tivnjmu pjmu nutrient. Detoxikovan buky maj dokonalej metabolismus. Detoxikan postupy se zamuj na detoxikaci bunk, extracelulrnho pro-storu a eliminanch orgn. Eliminan orgny, akti-vovan specifickmi detoxikanmi ltkami, vykazuj nsledn zvenou, tedy efektivnj exkren schop-nost (obrzek 10).

Detoxikace organismu je nedlnou soust FRM a je nastavena individuln podle klinickho stavu pacienta. V prvn detoxikan fzi volme vdy detoxikaci extrace-lulrnho prostoru, jeho vznam byl popsn v pedch-zejcch kapitolch. Dal fz detoxikace je dren extra-celulrnho prostoru a lymfatickch tkn, a to u pacient, u nich se objevuj klinick pznaky snen funknosti orgn hypertrofie a hyperplazie. Nejvym stupnm detoxikace je dren, kter zasahuje i bunn prosted, v kombinaci obou pedchozch pstup. Paraleln podpo-rou drene eliminanch orgn doclme exkrece toxin a xenobiotik z organismu (obrzek 11).

Kontrola symptomNov terapeutick pstup FR M se opr o moleku-

lrn biologii. Postup vyuvajc nzk dvky ltek je zpsob, jak doclit fyziologickch koncentrac pslu-nch ltek v organismu za pouit ppravk obsahu-jcch nzk koncentrace innch ltek. Tyto mal dvky umouj reaktivovat odpovdajc biologick imunitn reakce, jak dokldaj klinick studie. Nzk dvky cytokin, neurotransmiter a hormon inku-j synergicky a ovlivuj fyziologii bunk.

BIO

TERAP

EUTICS

8

Podpora bunnho metabolismuinek hormon, cytokin a dalch ltek v nzkch

koncentracch na bunn membrnov receptory ne-n dostaten, pokud nejsou vlastn buky v dobrch vivovch podmnkch. Proto je bunn metabolic-k stimulace nutnm pedpokladem spchu terapie. Vitaminy, minerly, oligonutrienty a mikrodvky kom-ponent Krebsova cyklu aktivuj innost mitochondri, tj. bunnch organel zodpovdnch za tvorbu ATP, zdroj bunn energie.

Podpora bunn vivyProteiny, sacharidy a lipidy hraj zkladn lohu v udre-n a obnov zdrav. Nejnovj vzkum v oblasti vivy definuje optimln mnostv jednotlivch nutrient pro bunnou vivu. FR M nabz mal a vyven mno-stv aminokyselin a vitamin nezbytnch pro vlastn bu-nnou vivu. Oligonutrienty jsou integrovny do biolo-gickch struktur a ochrauj tyto struktury proti volnm radiklm, kter pispvaj ke vzniku chronickch a dege-nerativnch onemocnn a urychluj proces strnut.

6. BEZPENOSTN PROFIL FR M: MO-LEKULY SOCS JAKO R EGULTORY FYZIOLOGICK HO PSOBEN CYTOKIN

Pro udren homeostzy organismu je potebn in-tegrace innosti efektorovch a regulanch bunk, kter je vtinou zajiovna zptnovazebnmi me-chanismy. Pkladem je imunitn systm. Zsadn roli v rstu, diferenciaci a funkci (aktivaci, inhibici) bunk imunitnho systmu hraj cytokiny (interleukiny, in-terferony a hematopoetick rstov faktory). Vznam-nou cestou nitrobunn signalizace, kterou cytokiny psob, je mechanismus oznaovan jako tzv. JAK-STAT ( Janus kinase-signal transducer and activator of transcription). Prv ovlivnnm tto signalizan cesty je psoben cytokin regulovno, a je tak zajit-no jejich pimen a eln psoben.

Adekvtn reakce bunk na cytokinov podnty (aby nedolo k nekontrolovanmu pehnn bunn re-akce) je zajitna nitrobunnmi inhibinmi mo-lekulami oznaovanmi jako SOCS (supressors of cytokine signalling) proteiny. Tyto intracelulrn pro-teinov molekuly jsou negativnmi regultory, kter reguluj psoben cytokin tm, e inhibuj mechanis-mus signalizace JAK-STAT, tedy hlavn signln cestu inku cytokin (obrzky 12, 13 a 14). Studie ukza-ly, e SOCS jsou klovmi fyziologickmi regultory vrozen i zskan imunity, pozitivn i negativn regu-luj napklad aktivaci makrofg a dendritickch bu-nk a jsou zsadnm faktorem pro adekvtn vvoj a di-ferenciaci T-bunk.

Psoben SOCS je indukovno cytokinovou signali-zac a moduluje ji tak, aby inek cytokin na innost buky zstval ve fyziologickch mezch. Bylo identi-fikovno celkem 8 typ SOCS, z nich kad m svj specifick okruh cytokin, jejich signalizaci reguluje. Tm je zajitno takov psoben cytokin, aby bylo pro udren homeostzy prospn a eln.

Literatura u autora.

STRATEGIE DRENE

DETOXIFIKACE MATRIX

GUNA-MATRIXGUNA-LYMPHO

BUNN DETOXIFIKACE

GUNA-CELL

DREN VYLUOVACCH

ORGN

GUNA-LIVERGUNA-BOWELGUNA-KIDNEY

Obrzek 10. Koncepce drene organismu na rovni bunk, extracelulrnho prostoru a eliminanch orgn

1. STUPE INTOXIKACEZnt a znmky

hyperfunkce

2. STUPE INTOXIKACEZnmky snen

funkce: hypertrofi e a hyperplazie

3. STUPE INTOXIKACEZnmky alterace: ztrta struktury

a funkce

GUNA-LYMPHO GUNA-LYMPHO + GUNA MATRIX

GUNA-LYMPHO + GUNA MATRIX +

GUNA-CELL

DREN SOUVISEJCCH ORGN

Dobr funkce jater:GUNA-LIVER

Dobr funkce stev: GUNA-BOWEL

Dobr funkce ledvin GUNA-KIDNEY

Obrzek 11. Ti rovn drene organismu

TH1TH2DC

IL-12 IL-4 IFN

STAT

4

STAT6

STAT

1

SOCS3 SOCS1

Obrzek 12. Suprese aktivity Th1 psobenm Th2 lymfocy-t (nature.com)

TH1TH2

IL-12 IL-4 IFN

STAT4

STAT

6

STAT1

SOCS5 SOCS1

Obrzek 13. Suprese aktivity Th2 psobenm Th1 lymfocy-t (nature.com)

DC

SOCS3

SOCS1

TH2 ? TH1

IL-4 IL-27 IFNIL-6IL-23

STAT

6

STAT

1

STAT

3

Supression of TH17 cells by TH1 and TH2 cells

SOCS3

Obrzek 14. Suprese aktivity Th17 psobenm Th1 a Th2 lymfocyt (nature.com)

BIO

TERAP

EUTICS